Nouveaux dérivés de furylurées, leur préparation
et composition pharmaceutiques les contenant.
<EMI ID=1.1>
On sait que certains dérivés guanidinés de tertcarbinamines possèdent une activité anti-hypertensive(hypotensive). Comme exemples particuliers de ces composés, on citera des tert-alkyl-cyanoguanidines telles que la 1-tert-amyl-3cyanoguanidine décrites par S.M. Gadekar, S. Nibi et E. Cohen
<EMI ID=2.1>
J. Med. Chem., 11 1129 (1968).
Cependant, les dérivés de l'urée ne sont pas mentionnés dans des revues d'ensemble des agents anti-hypertenseurs, telles que celles de W.T. Comer et A.W. Gomoll, Medecinal Chemistry, 3ème édition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 1019-1064, et de Médicinal Chemistry, Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Académie Press, New York, 1967. Les dérivés de l'urée de l'invention assurent un traitement efficace de l'hypertension, mais diffèrent structurellement et chimiquement des agents antihypertenseurs connus. Le composé représentatif 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo3-furyl)urée présente en outre une activité herbicide en tant que retardateur de la croissance de certaines plantes.
L'invention concerne (a) des composés de la formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
R3 peuvent être liés pour former un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle;
X est -CH2-, un radical méthylène substitué par un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle; et
R4 est l'hydrogène ou un radical méthyle, avec la condition que, lorsque R4 est un radical méthyle, X est un radical méthylène;et
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés
(a) dans lesquels X est un radical méthylène ou méthylène substitué par un radical méthyle ou éthyle. <EMI ID=5.1>
sont des radicaux alcoyle en Ci-04 et X est -CH2- ou
-CH(CH3)-.
Les composés de l'invention sont utiles comme antihypertenseurs lorsqu'on les administre à des êtres à sang chaud. De plus, le composé 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo3-furyl)urée possède une activité retardatrice de la croissance de plantes.
Comme il a été mentionné ci-dessus, les composés; de l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
précédemment.
On notera également que des sels de métaux des composés définis ci-dessus entrent dans le cadre de l'invention. Ces métaux peuvent être, à titre illustratif, le sodium, le potassium et le calcium.
On prépare facilement les composés de l'invention conformément à la réaction suivante :
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
On prépare les composés en chauffant des quantités équimolaires de la tert-alcoylurée désirée et de la 2,4furannedione adéquate dans du benzène, en prévoyant des
moyens d'élimination de l'eau tels que, par exemple, un séparateur d'eau Dean-Stark.
Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire d'éliminer l'eau. On ajoute habituellement une quantité catalytique d'un acide fort (par exemple, l'acide p-toluène sulfonique) pour accélérer la réaction. Bien que le benzène soit le solvant préféré, on peut utiliser d'autres solvants tels que le toluène. On poursuit le chauffage au reflux jusqu'à ce que la condensation d'eau dans le piège Dean-Stark soit terminée. Le produit précipite souvent au cours de la réaction et peut être ultérieurement séparé par filtration. Dans le cas contraire, on l'isole par chromatographie et/ou par cristallisation.
En variante, on peut préparer un grand nombre des furannylurées de l'invention en chauffant des quantités équimolaires de la tert-alcoylurée désirée et l'ester de l'acide 4-halogénoalcanoylacétique adéquat (par exemple, le 4-bromoacétoacétate d'éthyle) avec une quantité catalytique d'acide dans du benzène chauffé au reflux et avec un séparateur d'eau, selon le mode opératoire décrit ci-dessus.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE la :
1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée
<EMI ID=10.1>
(0,04 mole) de tert-butyl-urée et de 4,0 � (0,04 mole) de 2,4furannedione(acide tétronique) dans 60 cm de benzène, dans un récipient équipé d'un séparateur d'eau Dean-Stark. Au début, il se forme une solution limpide; au fur et à mesure que la réaction progresse, un solide lourd précipite. Lorsque l'accumulation d'eau dans le séparateur est terminée, on laisse refroidir le récipient à la température ambiante. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther ou au benzène et on le sèche, ce qui donne 6,7 g de solide, p.f.
<EMI ID=11.1>
furyl)urée, p.f. 197-198[deg.]C.
<EMI ID=12.1>
EXEMPLE 1b :
<EMI ID=13.1>
On chauffe au reflux un mélange agité de 20,9 g
(0,1 mole) de 4-bromoacétoacétate d'éthyle et de 11,6 g
<EMI ID=14.1>
flacon équipé d'un séparateur d'eau Dean-Stark jusqu'à ce que la séparation d'eau soit terminée. On recueille le solide par filtration, on le lave à l'éther ou au benzène et on le <EMI ID=15.1>
Deux ou trois recristallisations dans un mélange eau-alcool de la même manière que dans l'exemple la donnent 3,9 g (20%) de 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)-urée, p.f. 196-
<EMI ID=16.1>
ple la et le point de fusion n'est pas.abaissé. Le spectre de RMN correspond à la structure attribuée au composé.
EXEMPLE 2 :
<EMI ID=17.1>
concentre la solution. On recristallise le produit résiduaire dans de l'acétonitrile, ce qui donne 2,5 g de 1-tert-amyl-
<EMI ID=18.1>
attribuée au composé.
EXEMPLE 3 :
<EMI ID=19.1>
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, 3 g de 2,4-furannedione et 4 g de 1-méthyl-cyclopentylurée, on
<EMI ID=20.1>
3-furyl)urée, p.f. 170[deg.]C (décomposition).
EXEMPLE 4 :
<EMI ID=21.1>
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, 5 g de 2,4-furannedione et 6 g de 1-méthyl-cyclohexylurée, on obtient 3,5 g de 1-(1-méthylcyclohexyl)-3-(2,5-dihydro5-oxo-3-furyl)urée, p.f. 183[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=22.1>
A une solution de 5 g de 2,4-furannedione dans
100 cm de benzène, on ajoute 6 g de 1,1-diméthylpropargylurée. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures en éliminant l'eau. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on la concentre. On dissout le
<EMI ID=23.1> d'éthyle (30%) et de méthanol (10%) donne un produit cristallin Des recristallisations de ce produit dans de l'acétonitrile donne 2,5 g de 1-(1,1-diméthylpropargyl)-3-(2,5-dihydro-5oxo-3-furyl)urée, p.f. 178[deg.]C (déc).
EXEMPLE 6 :
<EMI ID=24.1>
A une solution de 22 g de 4-bromoacétoacétate de méthyle dans 200 cm<3> de benzène on ajoute 14,4 g de 1,1diméthylbutylurée et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique . On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 heures en éliminant l'eau. A la fin de cette période, on refroidit la solution- et on la concentre. On chromatographie le produit résiduaire sur 400 g d'acide silicique. L'élution par une solution de benzène (60%), d'acétate d'éthyle (30%) et de méthanol (10%) donne un produit cristallin. Une recristallisation de ce produit dans de l'acétate d'éthyle donne
<EMI ID=25.1>
urée, p.f. 130-132[deg.]C.
EXEMPLES 7-15 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, la réaction du composé
<EMI ID=26.1>
avec les réactifs respectifs mentionnés dans la colonne 1 cidessous, en utilisant une trace d'acide p-toluènesulfonique, si désiré, produit les composés correspondants de l'invention mentionnés dans la colonne 2.
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
EXEMPLES <1>6-20 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, la.réaction du composé
<EMI ID=30.1>
avec les réactifs mentionnés dans la colonne 1 ci-dessous,
en utilisant, si désiré, une trace d'acide p-toluènesulfonique, produit lés composés correspondants de l'invention mentionné dans la colonns 2.
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
EXEMPLES 21-23 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 5, la réaction du composé
<EMI ID=33.1>
avec les réactifs respectifs mentionnés dans la colonne 1 cidessous, en utilisant, si désiré, une trace d'acide p-toluènesulfonique, produit les composés correspondants de l'invention mentionnés dans la colonne 2.
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
EXEMPLE 24 :
<EMI ID=36.1>
et de 0,2 g d'acide p-toluènesulfonique. On refroidit le mélange et, on élimine le benzène par.évaporation. On triture le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée et de l'éther. On sépare le solide par filtration et on l'identifie comme étant de la tert-butylurée non modifiée. On sèche la solution éthérée et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur de l'acide silicique avec un mélange 60:40 de
<EMI ID=37.1>
la 1-tert-butyl-3C(2,5-dihydro-5-oxo-2-n-propyl)-3-furyl]urée. La structure est confirmée par les spectres infra-rouge et
de RMN et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 25 :
<EMI ID=38.1>
La 5-n-butyl-2,4-furannedione est préparée par le procédé de préparation des 2,4-furannediones substituées de
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
On utilise le mode opératoire de l'exemple 24 avec la 5-nbutyl-2,4-furannedione au lieu de la 5-n-propyl-2,4-furannedione. La 1-tert-butyl-3(2-n-butyl-2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urée ainsi formée fond à 125-126[deg.]C (frittage préliminaire). La
<EMI ID=42.1>
de benzène un mélange de 30,4 g de 3-méthylfurannedione [préparée de la manière décrite par Svendsen et Boll, Tetrahedron 29, 4251 (1973)]. On refroidit le mélange et on élimine le benzène par évaporation. On triture le résidu avec une solution de bicarbonate de potassium dilué. On sépare
le solide par filtration et on le triture avec 50 cm<3> d'une
<EMI ID=43.1>
Lorsqu'on refroidit la solution et qu'on la laisse reposer, il se dépose des cristaux. On identifie les cristaux, p.f. 253-
254[deg.]C (déc), comme étant de la 1-tert-butyl-3(2,5-dihydro-4méthyl-3-furyl)urée, par les spectres infra-rouge et de PION et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 27 :
Sel de sodium de la 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urée
A une solution de 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans
<EMI ID=44.1>
dihydro-5-oxo-3-furyl)urée. On agite le mélange jusqu'à homo-généité, puis on l'évapore, ce qui laisse un résidu vitreux du sel de sodium. La structure est confirmée par les spectres infra-rouge et de RMN. Par exemple, le pic correspondant au NH acide du spectre de RMN de la 1-tert-butyl-3(2,5-dihydro5-oxo-3-furyl)urée se trouve à 9,2 ppm, mais est absent dans
le spectre du sel de sodium.
La 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée est utile comme retardateur de la croissance de plantes. On peut l'utiliser pour retarder la croissance de broussailles poussant sous des lignes à haute tension et le long de pistes. Les
taux utilisés varieront de 1 à 50 kg/ha suivant les espèces à traiter, la durée du retard désirée, le climat, et d'autres facteurs de l'environnement. Les spécialistes pourront sans difficulté choisir les taux à utiliser.
On peut également l'utiliser pour retarder la croissance du coton tard dans la saison, facilitant ainsi la récolte. Les taux à utiliser sont dans la gamme de 1-10 kg/ha suivant
le climat, la variété de coton et la durée du retard souhaitée. Les spécialistes dans la technique pourront sélectionner facilement le taux à utiliser.
Les essais suivants montrent l'utilité de ce composé comme retardateur de croissance.
EXEMPLE A :
On traite un troène (Ligustrum sp.) d'une hauteur d'environ 40 cm par une pulvérisation folière du composé à l'essai dissous dans un solvant non phytotoxique. On maintient les plantes traitées et des témoins identiques dans une serre pendant 8 semaines, puis on effectue les cotations visuelles
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
G. = Retard de croissance
0 = Aucune réaction; 10 = réponse maximale
EXEMPLE B :
On traite un feuillage de coton vieux de 5 semaines constitué de 5 feuilles par le composé à l'essai dans un solvant non phytotoxique. On dispose les plantes traitées et les témoins dans une serre pendant 16 jours, puis on les observe et on effectue des cotations de leurs réactions. Le tableau ci-dessous donne les résultats :
<EMI ID=47.1>
G = retard de croissance;
C = chlorose, nécrose;
0 = aucune réaction;
<1>0 = réponse maximale*
On peut administrer les composés de l'invention dans le traitement de l'hypertension, conformément à l'invention, par n'importe quel moyen qui permette de réaliser un contact de l'ingrédient actif avec le site d'action dans le corps
d'un être à sang chaud.. L'administration peut, par exemple, s'effectuer par voie parentérale, c'est-à-dire de façon souscutanée, intra-veineuse, intra-musculaire ou intra-péritonéale, et/ou par voie orale.
Un être à sang chaud est un membre du règne animal possédant un mécanisme homéostatique et comprend les mammifères
<EMI ID=48.1>
La dose administrée dépend de l'âge, de la santé et du poids du patient, de l'étendue de la maladie, du type de traitement concomitant éventuel, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet souhaité. La dose journalière de l'ingrédient actif sera généralement d'environ 0,1 à 50 mg/kg de poids du corps. Pour obtenir les résultats souhaités, une dose de 0,5 à 40 et, de préférence, de 1,0 à 20 mg/kg par jour en une ou plusieurs applications par jour sera ordinairement efficace. Pour les composés les plus puissants de l'invention, par exemple la 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3furyl)urée, la dose journalière est dans la gamme d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence de 0,5 à 15 mg/kg et, avantageusement de 1,0 à 10 mg/kg.
L'activité antihypertensive des composés de l'invention est mise en évidence par des essais effectués chez des rats hypertensifs et par d'autres essais qui montrent un effet d'abaissement de la pression sanguine chez des chiens à tension normale.
Dans ces essais, on rend hypertendus des rats par des injections répétées d'acétate de désoxycorticostérone
(DOCA) et en donnant à boire aux rats une solution saline conformément à la méthode décrite par Stanton et White
<EMI ID=49.1>
oralement des doses échelonnées de chaque composé à des groupes de huit rats hypertensifs. On formule le composé dans un véhicule aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et on l'administre suivant un rapport volume/poids du corps de
5,0 cm<3>/kg. 16 rats hypertendus recevant le véhicule aqueux par la même voie servent de témoin pour chaque essai. A divers intervalles de temps après le traitement, habituellement 90 minutes, on détermine la pression artérielle systolique de chaque rat par une modification de la technique au microphonemanomètre [Friedman, M. et Fried, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol.
<EMI ID=50.1>
une diminution de la pression sanguine de 30 mm de mercure
(mm de Hg) par rapport à la pression artérielle systolique moyenne des animaux témoins est ensuite déterminée (Dose Efficace 30). On obtient par exemple une DE30 de 2,5 mg/kg par voie orale, avec la 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3furyl)urée. On obtient des DE30 de 4,2, 4,9, 2,0 et 2,5 avec
<EMI ID=51.1>
la 1-tert-amyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée et la 1-(1,1diméthylbutyl)-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée, respectivement.
Dans un essai mettant en jeu des chiens, on administre ces composés par voie intraveineuse (i.v.) à huit chiens normotendus anesthésiés suivant un programme de doses cumulées. On enregistre la pression artérielle directement par l'intermédiaire d'une canule artérielle et d'un polygraphe et on détermine ainsi que le composé produit statistiquement un abaissement de la pression sanguine notable par comparaison à la valeur témoin avant administration et à l'effet du véhicule sur des animaux témoins. On peut utiliser les composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques utiles conformément
<EMI ID=52.1>
des comprimés, des capsules, des sachets de poudre, des solucions, des suspensions ou des élixirs pour une administration par voie orale ou des liquides pour une utilisation parentérale, et dans certains cas, des suspensions pour une utilisation parentérale (excepté pour les injections intraveineuses).
Dans ces compositions, la quantité d'ingrédient actif sera toujours d'au'moins 0,5 % en poids par rapport au poids total
<EMI ID=53.1>
Outre l'ingrédient actif de l'invention, la composition anti-hypertension peut contenir un véhicule pharmaceutique non toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type en gélatine ordinaire. Les capsules contiendront d'environ 5 à 90%
en poids d'un composé de l'invention et 95 à 10% d'un véhicule.
Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est mis sous forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation, on met l'ingrédient actif dans des sachets de poudre qu'on utilise. Ces capsules, comprimés et poudres seront généralement constituées d'environ 1% à environ 95% et,
<EMI ID=54.1>
formes de dosage contiennent, de préférence, environ 5 à environ
500 mg d'ingrédient actif, et, mieux encore, environ 7 à environ 250 mg d'ingrédient actif.
Le véhicule.pharmaceutique peut, comme il a été indiqué précédemment, être un liquide stérile tel que l'eau et une huile, y compris les huiles de pétrole, animales, végé-
<EMI ID=55.1>
l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Comme véhicule liquide, on préfère en général une solution saline aqueuse, du dextrose aqueux (glucose) et des solutions de sucre apparentées, et des glycols tels que le propylène
<EMI ID=56.1>
solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles que les solutions salines, contiendront ordinairement
<EMI ID=57.1>
de l'ingrédient actif.
Comme il a été mentionné ci-dessus, l'administration orale peut se faire dans une suspension ou un sirop adéquat, dans lequel l'ingrédient actif constituera ordinairement
<EMI ID=58.1>
Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique.
Des véhicules pharmaceutiques adéquats sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine.
EXEMPLE C :
On prépare un grand nombre de capsules unitaires
en remplissant des capsules de gélatine dure en 2 parties avec
250 mg de 1-tert-butyl-3-(2,5-dihydro-5-cxo-3-furyl)urée en poudre, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE D :
On prépare un mélange de 1-tert-amyl-3-(2,5-dihydro5-oxo-3-furyl)urée dans de l'huile de soja et on l'injecte au moye� d'une pompe à déplacement positif dans de la gélatine pour former des capsules de gélatine molle contenant 35 mg de l'ingrédient actif. On lave les capsules dans de l'éther de pétrole et on les sèche.
EXEMPLE E :
Or. prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques de sorte que l'unité de dosage soit constituée de 100 mg d'ingrédient actif, de 7 mg d'éthyl -cellulose , de 0,2 mg de silice, colloïdale, de 7 mg de stéarate de magnésium, de 11 mg de cellulose microcristalline, de 11 mg d'amidon de mais, et de 98,8 mg de lactose. On applique des revêtements appropriés pour augmenter l'agrément pour le palais ou retarder l'absorption.
EXEMPLE F :
On prépare une composition parentérale convenant à une
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
en volume de propylène glycol et dans de l'eau. On stérilise la solution par filtration.
EXEMPLE G : .
On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque 5 cm<3> contiennent 50 mg de 1-tertbutyl-3-(2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl)urée finement divisée,
500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g
le solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodée et 0,025 cm<3> le teinture de vanille.
<EMI ID=61.1>
On prépare une composition parentérale convenant à une administration par injection en dissolvant 1% en poids
<EMI ID=62.1>
par filtration.
REVENDICATIONS
1. Composes caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
(a) les composés répondant à la formule :
<EMI ID=63.1>
dans laquelle
<EMI ID=64.1>
peuvent être liés pour former un radical cycloalcoyle ou cyclôalcènyle;
<EMI ID=65.1>
radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle; et
R4 est l'hydrogène ou un radical méthyle avec la condition que, lorsque R4 est un radical méthyle, X est un radical méthylène; et
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés (a) dans lesquels X est le radical méthylène ou un radical méthylène substitué par un radical méthyle ou éthyle.
New derivatives of furylureas, their preparation
and pharmaceutical composition containing them.
<EMI ID = 1.1>
It is known that certain guanidine derivatives of tertcarbinamines have anti-hypertensive (hypotensive) activity. As specific examples of these compounds, there will be mentioned tert-alkyl-cyanoguanidines such as 1-tert-amyl-3cyanoguanidine described by S.M. Gadekar, S. Nibi and E. Cohen
<EMI ID = 2.1>
J. Med. Chem., 111129 (1968).
However, urea derivatives are not mentioned in comprehensive reviews of antihypertensive agents, such as those by WT Comer and AW Gomoll, Medecinal Chemistry, 3rd edition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York. , 1970, pp. 1019-1064, and Medicinal Chemistry, Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Academy Press, New York, 1967. The urea derivatives of the invention provide effective treatment of hypertension, but differ structurally. and chemically known antihypertensive agents. The representative compound 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo3-furyl) urea further exhibits herbicidal activity as a growth retarder in certain plants.
The invention relates to (a) compounds of the formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
R3 can be linked to form a cycloalkyl or cycloalkenyl group;
X is -CH2-, a methylene radical substituted by a methyl, ethyl, propyl or butyl radical; and
R4 is hydrogen or a methyl radical, with the proviso that when R4 is a methyl radical, X is a methylene radical; and
(b) the sodium, potassium or calcium salts of the compounds
(a) in which X is a methylene or methylene radical substituted by a methyl or ethyl radical. <EMI ID = 5.1>
are C1-C4 alkyl radicals and X is -CH2- or
-CH (CH3) -.
The compounds of the invention are useful as antihypertensives when administered to warm-blooded beings. In addition, the compound 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo3-furyl) urea possesses plant growth retarding activity.
As mentioned above, the compounds; of the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
previously.
It will also be noted that metal salts of the compounds defined above come within the scope of the invention. These metals can be, by way of illustration, sodium, potassium and calcium.
The compounds of the invention are easily prepared according to the following reaction:
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
The compounds are prepared by heating equimolar amounts of the desired tert-alkylurea and the adequate 2,4furannedione in benzene, allowing for
means of removing water such as, for example, a Dean-Stark water separator.
In many cases, it is not necessary to remove the water. Usually, a catalytic amount of a strong acid (eg, p-toluene sulfonic acid) is added to accelerate the reaction. Although benzene is the preferred solvent, other solvents such as toluene can be used. Heating at reflux is continued until water condensation in the Dean-Stark trap is complete. The product often precipitates during the reaction and can be subsequently separated by filtration. Otherwise, it is isolated by chromatography and / or by crystallization.
Alternatively, many of the furannylureas of the invention can be prepared by heating equimolar amounts of the desired tert-alkylurea and the appropriate 4-haloalkanoylacetic acid ester (eg, ethyl 4-bromoacetoacetate). with a catalytic amount of acid in benzene heated to reflux and with a water separator, according to the procedure described above.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention.
EXAMPLE la:
1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea
<EMI ID = 10.1>
(0.04 mole) tert-butyl urea and 4.0% (0.04 mol) of 2,4furannedione (tetronic acid) in 60 cm of benzene, in a container fitted with a Dean-Stark water separator. At first, a clear solution forms; As the reaction progresses, a heavy solid precipitates. When the water accumulation in the separator is complete, the vessel is allowed to cool to room temperature. The solid was collected by filtration, washed with ether or benzene and dried to give 6.7 g of solid, m.p.
<EMI ID = 11.1>
furyl) urea, m.p. 197-198 [deg.] C.
<EMI ID = 12.1>
EXAMPLE 1b:
<EMI ID = 13.1>
A stirred mixture of 20.9 g is heated to reflux.
(0.1 mol) of ethyl 4-bromoacetoacetate and 11.6 g
<EMI ID = 14.1>
bottle fitted with Dean-Stark water separator until water separation is complete. The solid is collected by filtration, washed with ether or benzene and <EMI ID = 15.1>
Two or three recrystallizations from a water-alcohol mixture in the same way as in the example gives 3.9 g (20%) of 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3 -furyl) -urea, pf 196-
<EMI ID = 16.1>
ple la and the melting point is not lowered. The NMR spectrum corresponds to the structure attributed to the compound.
EXAMPLE 2:
<EMI ID = 17.1>
concentrate the solution. The residual product is recrystallized from acetonitrile to give 2.5 g of 1-tert-amyl-
<EMI ID = 18.1>
assigned to the compound.
EXAMPLE 3:
<EMI ID = 19.1>
Using the procedure of Example 2, 3 g of 2,4-furannedione and 4 g of 1-methyl-cyclopentylurea, we
<EMI ID = 20.1>
3-furyl) urea, m.p. 170 [deg.] C (decomposition).
EXAMPLE 4:
<EMI ID = 21.1>
Using the procedure of Example 2, 5 g of 2,4-furannedione and 6 g of 1-methyl-cyclohexylurea, 3.5 g of 1- (1-methylcyclohexyl) -3- (2,5 -dihydro5-oxo-3-furyl) urea, mp 183 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 22.1>
Has a solution of 5 g of 2,4-furannedione in
100 cm of benzene, 6 g of 1,1-dimethylpropargylurea are added. The solution is heated under reflux under a nitrogen atmosphere for 3 hours while removing water. At the end of this period, the solution is cooled and concentrated. We dissolve the
<EMI ID = 23.1> of ethyl (30%) and methanol (10%) gives a crystalline product Recrystallizations of this product from acetonitrile gives 2.5 g of 1- (1,1-dimethylpropargyl) - 3- (2,5-dihydro-5oxo-3-furyl) urea, mp 178 [deg.] C (dec).
EXAMPLE 6:
<EMI ID = 24.1>
To a solution of 22 g of methyl 4-bromoacetoacetate in 200 cm 3 of benzene are added 14.4 g of 1,1dimethylbutylurea and 100 mg of p-toluenesulfonic acid. The solution is heated under reflux under a nitrogen atmosphere for 4 hours while removing water. At the end of this period, the solution is cooled and concentrated. The residual product is chromatographed on 400 g of silicic acid. Elution with a solution of benzene (60%), ethyl acetate (30%) and methanol (10%) gives a crystalline product. Recrystallization of this product from ethyl acetate gives
<EMI ID = 25.1>
urea, m.p. 130-132 [deg.] C.
EXAMPLES 7-15:
Using the procedure of Example 5, the reaction of the compound
<EMI ID = 26.1>
with the respective reagents mentioned in column 1 below, using a trace of p-toluenesulfonic acid, if desired, produces the corresponding compounds of the invention mentioned in column 2.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
EXAMPLES <1> 6-20:
Using the procedure of Example 5, the reaction of the compound
<EMI ID = 30.1>
with the reagents mentioned in column 1 below,
using, if desired, a trace of p-toluenesulfonic acid, produces the corresponding compounds of the invention mentioned in column 2.
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
EXAMPLES 21-23:
Using the procedure of Example 5, the reaction of the compound
<EMI ID = 33.1>
with the respective reagents mentioned in column 1 below, using, if desired, a trace of p-toluenesulfonic acid, produces the corresponding compounds of the invention mentioned in column 2.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
EXAMPLE 24:
<EMI ID = 36.1>
and 0.2 g of p-toluenesulfonic acid. The mixture is cooled and the benzene is removed by evaporation. The residue is triturated with dilute sodium hydroxide solution and ether. The solid is separated by filtration and identified as unmodified tert-butylurea. The ethereal solution is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silicic acid with a 60:40 mixture of
<EMI ID = 37.1>
1-tert-butyl-3C (2,5-dihydro-5-oxo-2-n-propyl) -3-furyl] urea. The structure is confirmed by infrared spectra and
by NMR and by elemental analysis.
EXAMPLE 25:
<EMI ID = 38.1>
5-n-Butyl-2,4-furannedione is prepared by the process for preparing substituted 2,4-furannediones from
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
The procedure of Example 24 was used with 5-nbutyl-2,4-furannedione instead of 5-n-propyl-2,4-furannedione. The 1-tert-butyl-3 (2-n-butyl-2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea thus formed melts at 125-126 [deg.] C (preliminary sintering). The
<EMI ID = 42.1>
of benzene a mixture of 30.4 g of 3-methylfurannedione [prepared as described by Svendsen and Boll, Tetrahedron 29, 4251 (1973)]. The mixture is cooled and the benzene is removed by evaporation. The residue is triturated with a solution of dilute potassium bicarbonate. We separate
the solid by filtration and triturated with 50 cm <3> of a
<EMI ID = 43.1>
When the solution is cooled and allowed to stand, crystals will settle. Identify crystals, m.p. 253-
254 [deg.] C (dec), as being 1-tert-butyl-3 (2,5-dihydro-4methyl-3-furyl) urea, by the infrared and PION spectra and by the analysis elementary.
EXAMPLE 27:
Sodium salt of 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea
Has a solution of 0.8 g of sodium hydroxide in
<EMI ID = 44.1>
dihydro-5-oxo-3-furyl) urea. The mixture is stirred until homogeneous, then evaporated, leaving a glassy residue of the sodium salt. The structure is confirmed by infrared and NMR spectra. For example, the peak corresponding to the acidic NH of the NMR spectrum of 1-tert-butyl-3 (2,5-dihydro5-oxo-3-furyl) urea is found at 9.2 ppm, but is absent in
the spectrum of sodium salt.
1-tert-Butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea is useful as a plant growth retarder. It can be used to retard the growth of brush growing under power lines and along tracks. The
rates used will vary from 1 to 50 kg / ha depending on the species to be treated, the length of the delay desired, the climate, and other environmental factors. Specialists can easily choose the rates to use.
It can also be used to retard the growth of cotton late in the season, making harvesting easier. The rates to be used are in the range of 1-10 kg / ha following
the climate, the variety of cotton and the length of the delay desired. Those skilled in the art will easily be able to select the rate to use.
The following tests show the utility of this compound as a growth retarder.
EXAMPLE A:
A privet (Ligustrum sp.) About 40 cm high is treated by a blank spray of the test compound dissolved in a non-phytotoxic solvent. The treated plants and identical controls are kept in a greenhouse for 8 weeks, then visual ratings are carried out.
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
G. = Growth retardation
0 = No reaction; 10 = maximum response
EXAMPLE B:
5 week old cotton foliage consisting of 5 leaves is treated with the test compound in a non-phytotoxic solvent. The treated plants and controls were placed in a greenhouse for 16 days, then observed and their reactions rated. The table below gives the results:
<EMI ID = 47.1>
G = growth retardation;
C = chlorosis, necrosis;
0 = no reaction;
<1> 0 = maximum response *
The compounds of the invention can be administered in the treatment of hypertension according to the invention by any means which allows contact of the active ingredient with the site of action in the body.
of a warm-blooded being. The administration can, for example, be carried out parenterally, that is to say subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally, and / or orally.
A warm-blooded being is a member of the animal kingdom with a homeostatic mechanism and includes mammals
<EMI ID = 48.1>
The dose administered will depend on the age, health and weight of the patient, the extent of the disease, the type of concomitant treatment, if any, the frequency of treatment, and the nature of the effect desired. The daily dose of the active ingredient will generally be about 0.1 to 50 mg / kg of body weight. To obtain the desired results, a dose of 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg per day in one or more applications per day will ordinarily be effective. For the more potent compounds of the invention, for example 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3furyl) urea, the daily dose is in the range of about 0.1 at 20 mg / kg, preferably from 0.5 to 15 mg / kg and, advantageously from 1.0 to 10 mg / kg.
The antihypertensive activity of the compounds of the invention is demonstrated by tests carried out in hypertensive rats and by other tests which show an effect of lowering blood pressure in dogs with normal tension.
In these tests, rats are made hypertensive by repeated injections of deoxycorticosterone acetate.
(DOCA) and giving the rats a saline solution to drink according to the method described by Stanton and White
<EMI ID = 49.1>
orally scaled doses of each compound to groups of eight hypertensive rats. The compound is formulated in an aqueous polyvinyl alcohol / gum arabic vehicle and administered at a volume / body weight ratio of
5.0 cm <3> / kg. 16 hypertensive rats receiving the aqueous vehicle by the same route served as control for each test. At various time intervals after treatment, usually 90 minutes, the systolic blood pressure of each rat is determined by a modification of the microphonemanometer technique [Friedman, M. and Fried, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol.
<EMI ID = 50.1>
a decrease in blood pressure of 30 mm of mercury
(mm of Hg) relative to the mean systolic blood pressure of the control animals is then determined (Effective Dose 30). For example, an ED30 of 2.5 mg / kg is obtained orally, with 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3furyl) urea. ED30s of 4.2, 4.9, 2.0 and 2.5 are obtained with
<EMI ID = 51.1>
1-tert-amyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea and 1- (1,1dimethylbutyl) -3- (2,5-dihydro-5-oxo-3- furyl) urea, respectively.
In a dog test, these compounds were administered intravenously (i.v.) to eight anesthetized normotensive dogs on a cumulative dose schedule. The blood pressure is recorded directly through an arterial cannula and a polygraph and it is thus determined that the compound statistically produces a significant lowering of the blood pressure compared to the control value before administration and to the effect of the drug. vehicle on control animals. The compounds of the invention can be used in pharmaceutical compositions useful in accordance with
<EMI ID = 52.1>
tablets, capsules, sachets of powder, solucions, suspensions or elixirs for oral administration or liquids for parenteral use, and in some cases suspensions for parenteral use (except for intravenous injections ).
In these compositions, the amount of active ingredient will always be at least 0.5% by weight based on the total weight.
<EMI ID = 53.1>
In addition to the active ingredient of the invention, the anti-hypertension composition may contain a solid or liquid non-toxic pharmaceutical carrier for the active ingredient.
In one embodiment of the invention, the solid carrier is a capsule which may be of the regular gelatin type. The capsules will contain approximately 5 to 90%
by weight of a compound of the invention and 95 to 10% of a vehicle.
In another embodiment, the active ingredient is tableted with or without adjuvants. In another embodiment, the active ingredient is put into powder sachets for use. These capsules, tablets and powders will generally consist of about 1% to about 95% and,
<EMI ID = 54.1>
dosage forms preferably contain from about 5 to about
500 mg of active ingredient, and more preferably about 7 to about 250 mg of active ingredient.
The pharmaceutical vehicle can, as previously indicated, be a sterile liquid such as water and an oil, including petroleum, animal, vegetable oils.
<EMI ID = 55.1>
soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. As the liquid vehicle, generally preferred are aqueous saline, aqueous dextrose (glucose) and related sugar solutions, and glycols such as propylene
<EMI ID = 56.1>
injectable solutions. Sterile injectable solutions, such as saline solutions, will usually contain
<EMI ID = 57.1>
of the active ingredient.
As mentioned above, oral administration can be in a suitable suspension or syrup, in which the active ingredient will ordinarily constitute
<EMI ID = 58.1>
The pharmaceutical vehicle in this composition can be an aqueous vehicle, such as flavored water, syrup or pharmaceutical mucilage.
Suitable pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, a well known reference text in the art.
EXAMPLE C:
We prepare a large number of single capsules
by filling 2-part hard gelatin capsules with
250 mg of 1-tert-butyl-3- (2,5-dihydro-5-cxo-3-furyl) urea powder, 110 mg of lactose, 32 mg of talc and 8 mg of magnesium stearate.
EXAMPLE D:
Prepare a mixture of 1-tert-amyl-3- (2,5-dihydro5-oxo-3-furyl) urea in soybean oil and inject it with a positive displacement pump in gelatin to form soft gelatin capsules containing 35 mg of the active ingredient. The capsules are washed in petroleum ether and dried.
EXAMPLE E:
Or. Prepares a large number of tablets by conventional methods so that the dosage unit consists of 100 mg of active ingredient, 7 mg of ethyl cellulose, 0.2 mg of silica, colloidal, of 7 mg of magnesium stearate, 11 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of corn starch, and 98.8 mg of lactose. Appropriate coatings are applied to increase palate comfort or delay absorption.
EXAMPLE F:
A parenteral composition is prepared suitable for
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
by volume of propylene glycol and in water. The solution is sterilized by filtration.
EXAMPLE G:.
An aqueous suspension for oral administration is prepared so that each 5 cm <3> contains 50 mg of finely divided 1-tertbutyl-3- (2,5-dihydro-5-oxo-3-furyl) urea,
500 mg arabic gum, 5 mg sodium benzoate, 1.0 g
the sorbitol solution, 5 mg of saccharin sodium and 0.025 cm <3> the tincture of vanilla.
<EMI ID = 61.1>
A parenteral composition suitable for administration by injection is prepared by dissolving 1% by weight
<EMI ID = 62.1>
by filtration.
CLAIMS
1. Compounds characterized in that they are chosen from:
(a) the compounds corresponding to the formula:
<EMI ID = 63.1>
in which
<EMI ID = 64.1>
can be linked to form a cycloalkyl or cycloalkenyl radical;
<EMI ID = 65.1>
methyl, ethyl, propyl or butyl radical; and
R4 is hydrogen or a methyl radical with the proviso that when R4 is a methyl radical, X is a methylene radical; and
(b) sodium, potassium or calcium salts of compounds (a) in which X is the methylene radical or a methylene radical substituted by a methyl or ethyl radical.