Dérivés de thiénylurées et de thiéthylurées,
leur préparation et compositions pharmaceutiques
les contenant.
On sait que certains dérivés guanidinés de -tertcarbinamines possèdent une activité anti-hypertensive(hypotensive). Comme exemples particuliers de ces composés, on citera
<EMI ID=1.1>
des tert-alkyl-guanidines telles que les tert-butyl-guanidines décrites par J.H. Short, C.W. Ours et W.J. Ranus, Jr. dans le
J. Med. Chem., 11 1129 (1968).
Cependant, les dérivés de l'urée ne sont pas mentionnés dans des revues d'ensemble des agents anti-hypertenseurs, telles que celles de W.T. Corner et A,W. Gomoll, Medecinal Chemistry, 3ème édition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 1019-1064, et de Médicinal Chemistry, Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Académie Press, New York,
1967. Les dérivés de l'urée de l'invention assurent un traitement efficace de l'hypertension, mais diffèrent structurellement et chimiquement des agents antihypertenseurs connus.
La présente invention concerne (a) des composés de
la formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
ou alcényle en C2-C3, avec les conditions que le nombre total
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle;
<EMI ID=6.1>
R4 est H ou CH avec la condition que, lorsque R4 est CH , X
<EMI ID=7.1>
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés (a).
Des composés préférés entrant dans le cadre de la
<EMI ID=8.1>
L'invention concerne .aussi un procédé de traitement le l'hypertension chez des êtres à sang chaud qui consiste à leur administrer une quantité antihypertensive d'un composé
de l'invention.
L'invention concerne en outré des compositions pharmaceutiques qui contiennent un composé de l'invention en combinaison avec des adjuvants et des modificateurs pharmaceutiquement acceptables.
<EMI ID=9.1>
l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
précédemment.
On notera également que des sels de métaux des
<EMI ID=12.1>
Ces métaux peuvent être, à titre illustratif, le sodium,
le potassium et le calcium. Ces sels son.- facilement hydrolysés pour donner les composés libres respectifs.
On prépare facilement les composés de l'invention conformément à la réaction suivante :
<EMI ID=13.1>
On prépare les composés en chauffant des quantités équimolaires des réactifs dans du benzène en prévoyant des moyens d'élimination de l'eau tels qu'un séparateur d'eau Dean Stark. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire d'éliminer l'eau. On ajoute habituellement une quantité catalytique d'un acide fort (par exemple, l'acide p-toluène sulfonique) pour accélérer la réaction. Bien que le benzène soit le solvant préféré, on peut utiliser d'autres solvants tels que le toluène. On poursuit le chauffage au reflux jusqu'à ce que la condensation d'eau dans le piège DeanStark soit terminée. Le produit précipite souvent-au cours
de la réaction et peut être ultérieurement séparé par filtration. Dans le cas contraire, on l'isole par chromatographie et/ou par cristallisation.
On peut préparer les-sels des'composés de l'invention en traitant le composé par une solution alcoolique ou aqueuse d'une quantité équimolaire de l'hydroxyde du métal correspondant et en l'évaporant jusqu'à siccité. En général, du fait que les sels de ces composés s'hydrolysent facilement, ces sels sont moins désirables pour utilisation dans la formulation de compositions pharmaceutiques de l'invention que les composés (a).
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1 :
<EMI ID=14.1>
A une solution de 6,7 g de S,S-dioxyde de 3-oxotétrahydrothiophène [J. Chem. Soc. (C), 2171 (1967)J dans
100 cm de benzène, on ajoute 5,6 g de tert-butylurée et
<EMI ID=15.1>
reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau pendant
3 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on la concentre. On recristallise le produit résiduaire dans de l'acétonitrile, ce qui donne 6,8 g de S,S-dioxyde
de 1-tert-butyl-3-(4,5..dihydro-3-thiényl)urée, p.f. 195-
197[deg.]C.
Les spectres infra-rouge et de RMN correspondent à la structure attribuée au composé.
EXEMPLES 2-12 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention mentionnés dans la colonne 2. Dans certains cas, il est préférable de purifier le produit par chromatographie.
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
EXEMPLE 13 :
S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4-méthyl-4,5-dihydro-3-thiényl)urée
A une solution de 6,4 g de S,S-dioxyde de 4-méthyl3-oxo-tétrahydrothiophène [E. Eigenberger, J. Prakt. Chem.
<EMI ID=20.1>
de tert-butylurée et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique.. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau à l'aide d'un piège Dean-Stark pendant 18 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on la concentre . On chromatographie le produit résiduaire
sur 400 g d'acide silicique en utilisant un mélange benzène-acétate d'éthyl-méthanol (6:3:1). On recristallise le produit obtenu après chromatographie dans de l'acétonitrile, ce qui donne 4,5 g de S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4-méthyl-4,5dihydro-3-thiènyl)urée, p.f. 195[deg.]C, déc. La structure est confirmée par les spectres infra-rouge et de RMN et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLES 14 à 17 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 13, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention mentionnés dans la colonne 2.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
On prépare ce composé en trois étapes de la manière suivante :
<EMI ID=23.1>
thiophène dans 150 cm<3> de benzène, on ajoute 15 g de pyrrolidine et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau ) pendant 4 heures. On refroidit' la solution, on filtre le précipité gommeux et on le recristallise dans de l'acétonitrile,
ce qui donne 15 g de S,S-dioxyde de 3-pyrrolidino-4,5-dihydro-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
d'iodure de méthyle. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote et en agitant pendant 20 heures. A la fin de cette période, on ajoute 25 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acide acétique et on chauffe la solution au reflux pendant 6 heures. On refroidit' alors- la solution et on la concentre. On extrait
<EMI ID=26.1>
bouillant. On concentre la solution benzénique et on chromatographie le produit résiduaire sur 100 g d'acide silicique. L'élution par une solution d'acétate d'éthyle, de toluène et d'hexane (6:3:1) donne un produit cristallin. On recristallise ce produit dans de l'éthanol pour obtenir le S,S-dioxyde de 2-méthyl-3-oxotétrahydrothiophène, p.f. 83-85[deg.]C. La structure
<EMI ID=27.1>
l'analyse élémentaire.
(3) En remplacant dans l'exemple 13 le S,S-dioxyde de 4-méthyl3-oxo-tétrahydrothiophène par du S,S-dioxyde de 2-méthyl-3-oxotétrahydrothiophène, on obtient le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl3-(2-méthyl-4,5-dihydro-3-thiényl)urée, p.f. 160-162[deg.]C. La structure est-confirmée par les spectres infra-rouge et de RMN et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 19 :
S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(5-méthyl-4,5-dihydro-3thiényl)urée
On prépare le S,S-dioxyde de 5-méthyl-3-oxo-tétra-hydrothiophène, l'un des produits de départ pour la synthèse
du S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(5-méthyl-4,5-dihydro-3-thiényl) urée, de la manière suivante :
<EMI ID=28.1>
On utilise le mode opératoire de l'exemple 13 excepté qu'on remplace le S,S-dioxyde de 4-méthyl-3-oxo-tétrahydrothiophène par du S,S-dioxyde de 5-méthyl-3-oxo-tétra-hydrothiophène pour obtenir du S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-
<EMI ID=29.1>
EXEMPLES 20-28 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 13, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention mentionnés dans la colonne 2. On prépare le S,S-dioxyde de 3-thiétanone de départ de la manière
<EMI ID=30.1>
(1966).
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
EXEMPLES 29-33 :
<EMI ID=33.1>
les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention indiqués dans la colonne 2. On prépare le S,S-dioxyde de 2-méthyl-3-thiétanone de départ
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
On peut administrer les composés de l'invention dans le traitement de l'hypertension, conformément à l'invention, par n'importe quel moyen qui permette de réaliser
un contact de l'ingrédient actif avec le site d'action
dans le corps d'un être à sang chaud. L'administration peut, par exemple, s'effectuer par voie parentérale, c'est-à-
dire de façon sous-cutanée, intra-veineuse, intra-musculaire ou intra-péritonéale, et/ou par voie orale.
Un être à sang chaud est un membre du règne animal possédant un mécanisme homéostatique et comprend les mammifères et les oiseaux.
La dose administrée dépend de l'âge, de la santé
<EMI ID=37.1>
de traitement concomitant éventuel, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet souhaité. La dose journalière de l'ingrédient actif sera généralement d'environ 0,1 à 50 mg/ kg de poids dû-corps. Pour obtenir les- résultats souhaités,
une dose de 0,5 à'40 et, de préférence, de 1,0 à 20 mg/kg
par jour en une ou plusieurs applications par jour sera ordinairement efficace. Pour les composés les plus puissants de 'l'invention, par exemple le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(4,5,3thiényl)urée, la dose journalière est dans la gamme d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence de 0,5 à 15 mg/kg et, avantageusement, de 1,0 à 10 mg/kg.
L'activité antihypertensive des composés de l'inven-
<EMI ID=38.1>
rats hypertensifs et par d'autres essais qui montrent un effet d'abaissement de la pression sanguine chez des chiens à tension normale.
Dans ces essais, on rend hypertendus des rats par des injections répétées d'acétate de désoxycorticostérone (DOCA)
<EMI ID=39.1>
à la méthode décrite par Stanton et White [Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965)]. On administre oralement des doses échelonnés de chaque composé à des groupes de huit rats hypertensifs. On formule le composé dans un véhicule aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et on l'administre suivant un rapport volume/poids du corps de 5,0 cm<3>/kg. 16 rats hypertendus recevant le véhicule aqueux par la même voie servent
<EMI ID=40.1>
après le traitement habituellement 90 minutes, on détermine
la pression artérielle systolique de chaque rat par une
modification de la technique au microphone-manomètre
[Friedman, M. et Fried, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol. and lied.,
<EMI ID=41.1>
tion de la pression sanguine de 30 mm de mercure (mm de Hg)
par rapport à la pression artérielle systolique moyenne des animaux témoins est ensuite déterminée (Dose Efficace 30).
On obtient, par exemple, une DE 30 de 6,0 mg/kg par voie orale avec le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(4,5-dihydro-3-thiényl)urée.
On obtient une DE^ de 12,0 avec le S,S-dioxyde de 1-tert- <EMI ID=42.1>
1,7 avec le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-(4-méthyl-4,5-dihydro3-thiényl)urée.
Dans un essai mettant en jeu des chiens, on administre ces composés par voie intraveineuse (i.v.) à huit chiens nonne-tendus anesthésiés suivant un programme de doses cumulées.
On enregistre la pression artérielle directement par l'intermédiaire d'une canule artérielle et d'un polygraphe et on détermine ainsi que le composé produit statistiquement un abaissement de la pression sanguine notable par comparaison
à la valeur témoin avant administration et à l'effet du véhicule sur des animaux témoins. On peut utiliser les composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques utiles conformément à la présente invention dans des formes de dosage telles que des comprimés, des capsules, des sachets de poudre, des solutions, des suspensions ou des élixirs pour une administration par voie orale ou des liquides pour une utilisation parentérale, et dans certains cas, des suspensions pour une utilisation parentérale (excepté pour les injections intraveineuses). Dans ces compositions, la quantité d'ingrédient actif
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
Outre l'ingrédient actif de l'invention, la composition anti-hypertension peut contenir un véhicule pharmaceutique non toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type en géla-
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est mis sous forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation, on met l'ingrédient actif dans des sachets de poudre qu'on utilise. Ces capsules, comprimés et poudres
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
formes de dosage contiennent, de préférence, environ 5 à environ
<EMI ID=49.1>
250 mg d'ingrédient actif.
Le véhicule pharmaceutique peut, comme il a été
<EMI ID=50.1> une huile, y compris les huiles de pétrole, animales, végétales d'origine synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Comme véhicule liquide, on préfère en général une solution saline aqueuse, du dextrose aqueux (glucose) et des solutions de sucre apparentées, et des glycols tels que le propylène glycol ou des polyéthylène/glycols, en particulier pour des solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles que les
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
dient actif.
Comme il a été mentionné ci-dessus, l'administration orale peut se faire dans une suspension ou un sirop adéquat, dans lequel l'ingrédient actif constituera ordinairement
<EMI ID=53.1>
Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique.
Des véhicules pharmaceutiques adéquats sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine.
EXEMPLE A :
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules de gélatine dure en 2 parties avec
250 mg de S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4,5-dihydro-3-thiényl) urée en poudre, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE B :
On prépare un mélange de S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-
<EMI ID=54.1>
l'injecte au moyen d'une pompe à déplacement positif dans de
la gélatine pour former des capsules de gélatine molle contenant
35 mg de l'ingrédient actif. On lave les capsules dans de l'éther de pétrole et on les sèche.
EXEMPLE 0 :
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques de sorte que l'unité de dosage soit constituée de 100 mg d'ingrédient actif, de 7 mg d'éthyle cellulose, le 0,2 mg de silice colloïdale, de 7 mg de stéarate de magnésium, de 11 mg de cellulose microcristalline, de 11 mg d'amidon de mais, et de 98,8 mg de lactose. On applique des revêtements appropriés pour augmenter l'agrément pour le palais ou retarder l'absorption.
EXEMPLE D :
On prépare une composition parentérale convenant à une administration par injection en agitant 1,5% en poids de S,S-dioxyde de 1-(1-méthylcyclopentyl)-3-(4,5-dihydro-3-thiényl) urée dans 10% en volume de propylène glycol et dans de l'eau. On stérilise la solution par filtration.
EXEMPLE E :
On prépare une suspension aqueuse pour administration
<EMI ID=55.1>
S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4,5-dihydro-3-thiényl)urée finement divisée, 500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodée et 0,025 cet de teinture de vanille.
EXEMPLE F :
On prépare une composition parentérale convenant à
<EMI ID=56.1>
de S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3(4,5-dihydro-3-thiényl)urée dans une solution pour injection de chlorure de sodium et en ajustant le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution
par filtration.
<EMI ID=57.1>
1. Composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
(a) les composés de la formule :
<EMI ID=58.1>
dans laquelle
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
former un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle;
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés (a).
Derivatives of thienylureas and thiethylureas,
their preparation and pharmaceutical compositions
containing them.
It is known that certain guanidine derivatives of -tertcarbinamines have anti-hypertensive (hypotensive) activity. As specific examples of these compounds, we will mention
<EMI ID = 1.1>
tert-alkyl-guanidines such as the tert-butyl-guanidines described by J.H. Short, C.W. Ours and W.J. Ranus, Jr. in the
J. Med. Chem., 111129 (1968).
However, urea derivatives are not mentioned in comprehensive reviews of antihypertensive agents, such as those by W.T. Corner and A, W. Gomoll, Medecinal Chemistry, 3rd edition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 1019-1064, and Medicinal Chemistry, Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Academy Press, New York,
1967. The urea derivatives of the invention provide effective treatment of hypertension, but differ structurally and chemically from known antihypertensive agents.
The present invention relates to (a) compounds of
the formula :
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
or C2-C3 alkenyl, with the conditions that the total number
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
a cycloalkyl or cycloalkenyl group;
<EMI ID = 6.1>
R4 is H or CH with the proviso that when R4 is CH, X
<EMI ID = 7.1>
(b) the sodium, potassium or calcium salts of compounds (a).
Preferred compounds coming within the scope of
<EMI ID = 8.1>
The invention also relates to a method of treating hypertension in warm blooded beings which comprises administering to them an antihypertensive amount of a compound.
of the invention.
The invention further relates to pharmaceutical compositions which contain a compound of the invention in combination with pharmaceutically acceptable adjuvants and modifiers.
<EMI ID = 9.1>
the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
previously.
It will also be noted that metal salts of
<EMI ID = 12.1>
These metals can be, by way of illustration, sodium,
potassium and calcium. These salts are easily hydrolyzed to give the respective free compounds.
The compounds of the invention are easily prepared according to the following reaction:
<EMI ID = 13.1>
The compounds are prepared by heating equimolar amounts of the reactants in benzene with the provision of water removal means such as a Dean Stark water separator. In many cases, it is not necessary to remove the water. Usually, a catalytic amount of a strong acid (eg, p-toluene sulfonic acid) is added to accelerate the reaction. Although benzene is the preferred solvent, other solvents such as toluene can be used. Heating at reflux is continued until water condensation in the DeanStark trap is complete. The product often precipitates during
of the reaction and can be subsequently separated by filtration. Otherwise, it is isolated by chromatography and / or by crystallization.
The salts of the compounds of the invention can be prepared by treating the compound with an alcoholic or aqueous solution of an equimolar amount of the hydroxide of the corresponding metal and evaporating it to dryness. In general, because the salts of these compounds readily hydrolyze, these salts are less desirable for use in formulating pharmaceutical compositions of the invention than compounds (a).
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention.
EXAMPLE 1:
<EMI ID = 14.1>
To a solution of 6.7 g of 3-oxotetrahydrothiophene S, S-dioxide [J. Chem. Soc. (C), 2171 (1967) J in
100 cm 3 of benzene, 5.6 g of tert-butylurea are added and
<EMI ID = 15.1>
reflux under a nitrogen atmosphere removing water for
3 hours. At the end of this period, the solution is cooled and concentrated. The residual product is recrystallized from acetonitrile to give 6.8 g of S, S-dioxide.
of 1-tert-butyl-3- (4,5..dihydro-3-thienyl) urea, m.p. 195-
197 [deg.] C.
The infrared and NMR spectra correspond to the structure attributed to the compound.
EXAMPLES 2-12:
Using the procedure of Example 1, the reagents given in column 1 give the respective products of the invention mentioned in column 2. In some cases, it is preferable to purify the product by chromatography.
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
EXAMPLE 13:
S, S-1-tert-butyl-3- (4-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl) urea
Has a solution of 6.4 g of 4-methyl3-oxo-tetrahydrothiophene S, S-dioxide [E. Eigenberger, J. Prakt. Chem.
<EMI ID = 20.1>
of tert-butylurea and 100 mg of p-toluenesulphonic acid. The solution is heated to reflux under a nitrogen atmosphere while removing water using a Dean-Stark trap for 18 hours. At the end of this period, the solution is cooled and concentrated. The residual product is chromatographed
on 400 g of silicic acid using a mixture of benzene-ethyl-methanol acetate (6: 3: 1). The product obtained is recrystallized after chromatography in acetonitrile, which gives 4.5 g of S, S-dioxide of 1-tert-butyl-3- (4-methyl-4,5dihydro-3-thienyl) urea, pf 195 [deg.] C, dec. The structure is confirmed by infrared and NMR spectra and by elemental analysis.
EXAMPLES 14 to 17:
Using the procedure of Example 13, the reagents indicated in column 1 give the respective products of the invention mentioned in column 2.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
This compound is prepared in three steps as follows:
<EMI ID = 23.1>
thiophene in 150 cm <3> of benzene, 15 g of pyrrolidine and 100 mg of p-toluenesulfonic acid are added. The solution is heated under reflux under a nitrogen atmosphere with the water removed) for 4 hours. The solution is cooled, the gummy precipitate is filtered off and recrystallized from acetonitrile,
which gives 15 g of S, S-dioxide of 3-pyrrolidino-4,5-dihydro-
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
of methyl iodide. The solution is heated to reflux under a nitrogen atmosphere and with stirring for 20 hours. At the end of this period, 25 cm3 of water and 3 cm3 of acetic acid are added and the solution is heated under reflux for 6 hours. The solution is then cooled and concentrated. We extract
<EMI ID = 26.1>
boiling. The benzene solution is concentrated and the waste product is chromatographed on 100 g of silicic acid. Elution with a solution of ethyl acetate, toluene and hexane (6: 3: 1) gives a crystalline product. This product is recrystallized from ethanol to give 2-methyl-3-oxotetrahydrothiophene S, S-dioxide, m.p. 83-85 [deg.] C. The structure
<EMI ID = 27.1>
elementary analysis.
(3) By replacing in Example 13 the S, S-dioxide of 4-methyl3-oxo-tetrahydrothiophene by S, S-dioxide of 2-methyl-3-oxotetrahydrothiophene, one obtains the S, S-dioxide of 1 -tert-amyl3- (2-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl) urea, mp 160-162 [deg.] C. The structure is confirmed by infrared and NMR spectra and by elemental analysis.
EXAMPLE 19:
S, S-1-tert-amyl-3- (5-methyl-4,5-dihydro-3thienyl) urea
5-methyl-3-oxo-tetra-hydrothiophene S, S-dioxide is prepared, one of the starting materials for the synthesis.
1-tert-amyl-3- (5-methyl-4,5-dihydro-3-thienyl) S, S-dioxide, as follows:
<EMI ID = 28.1>
The procedure of Example 13 is used except that the S, S-dioxide of 4-methyl-3-oxo-tetrahydrothiophene is replaced by S, S-dioxide of 5-methyl-3-oxo-tetra-hydrothiophene. to obtain S, S-dioxide of 1-tert-amyl-3-
<EMI ID = 29.1>
EXAMPLES 20-28:
Using the procedure of Example 13, the reagents indicated in column 1 give the respective products of the invention mentioned in column 2. The starting S, S-3-thietanone dioxide is prepared as
<EMI ID = 30.1>
(1966).
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
EXAMPLES 29-33:
<EMI ID = 33.1>
the reagents indicated in column 1 give the respective products of the invention indicated in column 2. The starting S, S-dioxide of 2-methyl-3-thietanone is prepared.
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
The compounds of the invention can be administered in the treatment of hypertension, according to the invention, by any means capable of achieving
contact of the active ingredient with the site of action
in the body of a warm-blooded being. The administration can, for example, be carried out parenterally, that is to say
say subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperitoneally, and / or orally.
A warm-blooded being is a member of the animal kingdom with a homeostatic mechanism and includes mammals and birds.
The dose administered depends on age, health
<EMI ID = 37.1>
concomitant treatment, the frequency of treatment, and the nature of the effect desired. The daily dose of the active ingredient will generally be about 0.1 to 50 mg / kg body weight. To obtain the desired results,
a dose of 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg
per day in one or more applications per day will usually be effective. For the more potent compounds of the invention, for example 1-tert-amyl-3- (4,5,3thienyl) urea S, S-dioxide, the daily dose is in the range of about 0. 1 to 20 mg / kg, preferably 0.5 to 15 mg / kg and, advantageously, 1.0 to 10 mg / kg.
The antihypertensive activity of the compounds of the invention
<EMI ID = 38.1>
hypertensive rats and by other tests which show an effect of lowering blood pressure in dogs with normal tension.
In these tests, rats are made hypertensive by repeated injections of deoxycorticosterone acetate (DOCA)
<EMI ID = 39.1>
to the method described by Stanton and White [Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965)]. Staggered doses of each compound were orally administered to groups of eight hypertensive rats. The compound is formulated in a polyvinyl alcohol / gum arabic aqueous vehicle and administered at a volume / body weight ratio of 5.0 cm 3 / kg. 16 hypertensive rats receiving the aqueous vehicle by the same route serve
<EMI ID = 40.1>
after the treatment usually 90 minutes, we determine
systolic blood pressure of each rat by a
modification of the microphone-pressure gauge technique
[Friedman, M. and Fried, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol. and lied.,
<EMI ID = 41.1>
tion of blood pressure of 30 mm Hg (mm Hg)
relative to the mean systolic arterial pressure of the control animals is then determined (Effective Dose 30).
For example, an ED of 6.0 mg / kg is obtained orally with 1-tert-amyl-3- (4,5-dihydro-3-thienyl) S, S-dioxide.
A DE ^ of 12.0 is obtained with S, S-dioxide of 1-tert- <EMI ID = 42.1>
1.7 with S, S-dioxide of 1-tert-amyl- (4-methyl-4,5-dihydro3-thienyl) urea.
In a trial involving dogs, these compounds were administered intravenously (i.v.) to eight anesthetized non-strained dogs on a cumulative dose schedule.
Blood pressure is recorded directly through an arterial cannula and a polygraph and it is thus determined that the compound statistically produces a significant lowering of blood pressure by comparison.
to the control value before administration and to the effect of the vehicle on control animals. The compounds of the invention may be used in pharmaceutical compositions useful in accordance with the present invention in dosage forms such as tablets, capsules, sachets of powder, solutions, suspensions or elixirs for administration by the route. oral or fluids for parenteral use, and in some cases suspensions for parenteral use (except for intravenous injections). In these compositions, the amount of active ingredient
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
In addition to the active ingredient of the invention, the anti-hypertension composition may contain a solid or liquid non-toxic pharmaceutical carrier for the active ingredient.
In one embodiment of the invention, the solid vehicle is a capsule which may be of the gel type.
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
In another embodiment, the active ingredient is tableted with or without adjuvants. In another embodiment, the active ingredient is put into powder sachets for use. These capsules, tablets and powders
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
dosage forms preferably contain from about 5 to about
<EMI ID = 49.1>
250 mg of active ingredient.
The pharmaceutical vehicle can, as it has been
<EMI ID = 50.1> an oil, including petroleum, animal, vegetable oils of synthetic origin, for example peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. As the liquid vehicle, aqueous saline solution, aqueous dextrose (glucose) and related sugar solutions, and glycols such as propylene glycol or polyethylene / glycols are generally preferred, particularly for injectable solutions. Sterile injectable solutions such as
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
active dient.
As mentioned above, oral administration can be in a suitable suspension or syrup, in which the active ingredient will ordinarily constitute
<EMI ID = 53.1>
The pharmaceutical vehicle in this composition can be an aqueous vehicle, such as flavored water, syrup or pharmaceutical mucilage.
Suitable pharmaceutical vehicles are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, a well known reference text in the art.
EXAMPLE A:
A large number of single capsules are prepared by filling 2 part hard gelatin capsules with
250 mg of S, S-dioxide of 1-tert-butyl-3- (4,5-dihydro-3-thienyl) urea powder, 110 mg of lactose, 32 mg of talc and 8 mg of magnesium stearate.
EXAMPLE B:
A mixture of S, S-1-tert-amyl- dioxide is prepared.
<EMI ID = 54.1>
injects it by means of a positive displacement pump into
gelatin to form soft gelatin capsules containing
35 mg of the active ingredient. The capsules are washed in petroleum ether and dried.
EXAMPLE 0:
A large number of tablets are prepared by conventional methods such that the dosage unit consists of 100 mg of active ingredient, 7 mg of ethyl cellulose, 0.2 mg of colloidal silica, 7 mg of magnesium stearate, 11 mg of microcrystalline cellulose, 11 mg of corn starch, and 98.8 mg of lactose. Appropriate coatings are applied to increase palate comfort or delay absorption.
EXAMPLE D:
A parenteral composition suitable for administration by injection is prepared by stirring 1.5% by weight of 1- (1-methylcyclopentyl) -3- (4,5-dihydro-3-thienyl) S, S-dioxide in 10 % by volume of propylene glycol and in water. The solution is sterilized by filtration.
EXAMPLE E:
An aqueous suspension is prepared for administration
<EMI ID = 55.1>
Finely divided S, S-1-tert-butyl-3- (4,5-dihydro-3-thienyl) urea, 500 mg of gum arabic, 5 mg of sodium benzoate, 1.0 g of sorbitol solution , 5 mg of sodium saccharin and 0.025 cc of vanilla tincture.
EXAMPLE F:
A parenteral composition suitable for
<EMI ID = 56.1>
of S, S-dioxide of 1-tert-amyl-3 (4,5-dihydro-3-thienyl) urea in a solution for injection of sodium chloride and adjusting the pH of the solution between 6 and 7. It is sterilized the solution
by filtration.
<EMI ID = 57.1>
1. Compounds characterized in that they are chosen from:
(a) compounds of the formula:
<EMI ID = 58.1>
in which
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
forming a cycloalkyl or cycloalkenyl group;
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
(b) the sodium, potassium or calcium salts of compounds (a).