Dérivés de thiénylurées et de thiéthylurées,
leur préparation et compositions pharmaceutiques
les contenant.
On sait que certains dérivés guanidinés de -tertcarbinamines possèdent une activité anti-hypertensive(hypotensive). Comme exemples particuliers de ces composés, on citera
<EMI ID=1.1>
des tert-alkyl-guanidines telles que les tert-butyl-guanidines décrites par J.H. Short, C.W. Ours et W.J. Ranus, Jr. dans le
J. Med. Chem., 11 1129 (1968).
Cependant, les dérivés de l'urée ne sont pas mentionnés dans des revues d'ensemble des agents anti-hypertenseurs, telles que celles de W.T. Corner et A,W. Gomoll, Medecinal Chemistry, 3ème édition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 1019-1064, et de Médicinal Chemistry, Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Académie Press, New York,
1967. Les dérivés de l'urée de l'invention assurent un traitement efficace de l'hypertension, mais diffèrent structurellement et chimiquement des agents antihypertenseurs connus.
La présente invention concerne (a) des composés de
la formule :
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
ou alcényle en C2-C3, avec les conditions que le nombre total
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle;
<EMI ID=6.1>
R4 est H ou CH avec la condition que, lorsque R4 est CH , X
<EMI ID=7.1>
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés (a).
Des composés préférés entrant dans le cadre de la
<EMI ID=8.1>
L'invention concerne .aussi un procédé de traitement le l'hypertension chez des êtres à sang chaud qui consiste à leur administrer une quantité antihypertensive d'un composé
de l'invention.
L'invention concerne en outré des compositions pharmaceutiques qui contiennent un composé de l'invention en combinaison avec des adjuvants et des modificateurs pharmaceutiquement acceptables.
<EMI ID=9.1>
l'invention répondent à la formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
précédemment.
On notera également que des sels de métaux des
<EMI ID=12.1>
Ces métaux peuvent être, à titre illustratif, le sodium,
le potassium et le calcium. Ces sels son.- facilement hydrolysés pour donner les composés libres respectifs.
On prépare facilement les composés de l'invention conformément à la réaction suivante :
<EMI ID=13.1>
On prépare les composés en chauffant des quantités équimolaires des réactifs dans du benzène en prévoyant des moyens d'élimination de l'eau tels qu'un séparateur d'eau Dean Stark. Dans de nombreux cas, il n'est pas nécessaire d'éliminer l'eau. On ajoute habituellement une quantité catalytique d'un acide fort (par exemple, l'acide p-toluène sulfonique) pour accélérer la réaction. Bien que le benzène soit le solvant préféré, on peut utiliser d'autres solvants tels que le toluène. On poursuit le chauffage au reflux jusqu'à ce que la condensation d'eau dans le piège DeanStark soit terminée. Le produit précipite souvent-au cours
de la réaction et peut être ultérieurement séparé par filtration. Dans le cas contraire, on l'isole par chromatographie et/ou par cristallisation.
On peut préparer les-sels des'composés de l'invention en traitant le composé par une solution alcoolique ou aqueuse d'une quantité équimolaire de l'hydroxyde du métal correspondant et en l'évaporant jusqu'à siccité. En général, du fait que les sels de ces composés s'hydrolysent facilement, ces sels sont moins désirables pour utilisation dans la formulation de compositions pharmaceutiques de l'invention que les composés (a).
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1 :
<EMI ID=14.1>
A une solution de 6,7 g de S,S-dioxyde de 3-oxotétrahydrothiophène [J. Chem. Soc. (C), 2171 (1967)J dans
100 cm de benzène, on ajoute 5,6 g de tert-butylurée et
<EMI ID=15.1>
reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau pendant
3 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on la concentre. On recristallise le produit résiduaire dans de l'acétonitrile, ce qui donne 6,8 g de S,S-dioxyde
de 1-tert-butyl-3-(4,5..dihydro-3-thiényl)urée, p.f. 195-
197[deg.]C.
Les spectres infra-rouge et de RMN correspondent à la structure attribuée au composé.
EXEMPLES 2-12 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention mentionnés dans la colonne 2. Dans certains cas, il est préférable de purifier le produit par chromatographie.
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
EXEMPLE 13 :
S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4-méthyl-4,5-dihydro-3-thiényl)urée
A une solution de 6,4 g de S,S-dioxyde de 4-méthyl3-oxo-tétrahydrothiophène [E. Eigenberger, J. Prakt. Chem.
<EMI ID=20.1>
de tert-butylurée et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique.. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau à l'aide d'un piège Dean-Stark pendant 18 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution et on la concentre . On chromatographie le produit résiduaire
sur 400 g d'acide silicique en utilisant un mélange benzène-acétate d'éthyl-méthanol (6:3:1). On recristallise le produit obtenu après chromatographie dans de l'acétonitrile, ce qui donne 4,5 g de S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4-méthyl-4,5dihydro-3-thiènyl)urée, p.f. 195[deg.]C, déc. La structure est confirmée par les spectres infra-rouge et de RMN et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLES 14 à 17 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 13, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention mentionnés dans la colonne 2.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
On prépare ce composé en trois étapes de la manière suivante :
<EMI ID=23.1>
thiophène dans 150 cm<3> de benzène, on ajoute 15 g de pyrrolidine et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau ) pendant 4 heures. On refroidit' la solution, on filtre le précipité gommeux et on le recristallise dans de l'acétonitrile,
ce qui donne 15 g de S,S-dioxyde de 3-pyrrolidino-4,5-dihydro-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
d'iodure de méthyle. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote et en agitant pendant 20 heures. A la fin de cette période, on ajoute 25 cm3 d'eau et 3 cm3 d'acide acétique et on chauffe la solution au reflux pendant 6 heures. On refroidit' alors- la solution et on la concentre. On extrait
<EMI ID=26.1>
bouillant. On concentre la solution benzénique et on chromatographie le produit résiduaire sur 100 g d'acide silicique. L'élution par une solution d'acétate d'éthyle, de toluène et d'hexane (6:3:1) donne un produit cristallin. On recristallise ce produit dans de l'éthanol pour obtenir le S,S-dioxyde de 2-méthyl-3-oxotétrahydrothiophène, p.f. 83-85[deg.]C. La structure
<EMI ID=27.1>
l'analyse élémentaire.
(3) En remplacant dans l'exemple 13 le S,S-dioxyde de 4-méthyl3-oxo-tétrahydrothiophène par du S,S-dioxyde de 2-méthyl-3-oxotétrahydrothiophène, on obtient le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl3-(2-méthyl-4,5-dihydro-3-thiényl)urée, p.f. 160-162[deg.]C. La structure est-confirmée par les spectres infra-rouge et de RMN et par l'analyse élémentaire.
EXEMPLE 19 :
S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(5-méthyl-4,5-dihydro-3thiényl)urée
On prépare le S,S-dioxyde de 5-méthyl-3-oxo-tétra-hydrothiophène, l'un des produits de départ pour la synthèse
du S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(5-méthyl-4,5-dihydro-3-thiényl) urée, de la manière suivante :
<EMI ID=28.1>
On utilise le mode opératoire de l'exemple 13 excepté qu'on remplace le S,S-dioxyde de 4-méthyl-3-oxo-tétrahydrothiophène par du S,S-dioxyde de 5-méthyl-3-oxo-tétra-hydrothiophène pour obtenir du S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-
<EMI ID=29.1>
EXEMPLES 20-28 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 13, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention mentionnés dans la colonne 2. On prépare le S,S-dioxyde de 3-thiétanone de départ de la manière
<EMI ID=30.1>
(1966).
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
EXEMPLES 29-33 :
<EMI ID=33.1>
les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs de l'invention indiqués dans la colonne 2. On prépare le S,S-dioxyde de 2-méthyl-3-thiétanone de départ
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
On peut administrer les composés de l'invention dans le traitement de l'hypertension, conformément à l'invention, par n'importe quel moyen qui permette de réaliser
un contact de l'ingrédient actif avec le site d'action
dans le corps d'un être à sang chaud. L'administration peut, par exemple, s'effectuer par voie parentérale, c'est-à-
dire de façon sous-cutanée, intra-veineuse, intra-musculaire ou intra-péritonéale, et/ou par voie orale.
Un être à sang chaud est un membre du règne animal possédant un mécanisme homéostatique et comprend les mammifères et les oiseaux.
La dose administrée dépend de l'âge, de la santé
<EMI ID=37.1>
de traitement concomitant éventuel, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet souhaité. La dose journalière de l'ingrédient actif sera généralement d'environ 0,1 à 50 mg/ kg de poids dû-corps. Pour obtenir les- résultats souhaités,
une dose de 0,5 à'40 et, de préférence, de 1,0 à 20 mg/kg
par jour en une ou plusieurs applications par jour sera ordinairement efficace. Pour les composés les plus puissants de 'l'invention, par exemple le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(4,5,3thiényl)urée, la dose journalière est dans la gamme d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence de 0,5 à 15 mg/kg et, avantageusement, de 1,0 à 10 mg/kg.
L'activité antihypertensive des composés de l'inven-
<EMI ID=38.1>
rats hypertensifs et par d'autres essais qui montrent un effet d'abaissement de la pression sanguine chez des chiens à tension normale.
Dans ces essais, on rend hypertendus des rats par des injections répétées d'acétate de désoxycorticostérone (DOCA)
<EMI ID=39.1>
à la méthode décrite par Stanton et White [Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965)]. On administre oralement des doses échelonnés de chaque composé à des groupes de huit rats hypertensifs. On formule le composé dans un véhicule aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et on l'administre suivant un rapport volume/poids du corps de 5,0 cm<3>/kg. 16 rats hypertendus recevant le véhicule aqueux par la même voie servent
<EMI ID=40.1>
après le traitement habituellement 90 minutes, on détermine
la pression artérielle systolique de chaque rat par une
modification de la technique au microphone-manomètre
[Friedman, M. et Fried, S.C., Proc. Soc. Exp. Biol. and lied.,
<EMI ID=41.1>
tion de la pression sanguine de 30 mm de mercure (mm de Hg)
par rapport à la pression artérielle systolique moyenne des animaux témoins est ensuite déterminée (Dose Efficace 30).
On obtient, par exemple, une DE 30 de 6,0 mg/kg par voie orale avec le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3-(4,5-dihydro-3-thiényl)urée.
On obtient une DE^ de 12,0 avec le S,S-dioxyde de 1-tert- <EMI ID=42.1>
1,7 avec le S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-(4-méthyl-4,5-dihydro3-thiényl)urée.
Dans un essai mettant en jeu des chiens, on administre ces composés par voie intraveineuse (i.v.) à huit chiens nonne-tendus anesthésiés suivant un programme de doses cumulées.
On enregistre la pression artérielle directement par l'intermédiaire d'une canule artérielle et d'un polygraphe et on détermine ainsi que le composé produit statistiquement un abaissement de la pression sanguine notable par comparaison
à la valeur témoin avant administration et à l'effet du véhicule sur des animaux témoins. On peut utiliser les composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques utiles conformément à la présente invention dans des formes de dosage telles que des comprimés, des capsules, des sachets de poudre, des solutions, des suspensions ou des élixirs pour une administration par voie orale ou des liquides pour une utilisation parentérale, et dans certains cas, des suspensions pour une utilisation parentérale (excepté pour les injections intraveineuses). Dans ces compositions, la quantité d'ingrédient actif
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
Outre l'ingrédient actif de l'invention, la composition anti-hypertension peut contenir un véhicule pharmaceutique non toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le véhicule solide est une capsule qui peut être du type en géla-
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
Dans un autre mode de réalisation, l'ingrédient actif est mis sous forme de comprimés avec ou sans adjuvants. Dans un autre mode de réalisation, on met l'ingrédient actif dans des sachets de poudre qu'on utilise. Ces capsules, comprimés et poudres
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
formes de dosage contiennent, de préférence, environ 5 à environ
<EMI ID=49.1>
250 mg d'ingrédient actif.
Le véhicule pharmaceutique peut, comme il a été
<EMI ID=50.1> une huile, y compris les huiles de pétrole, animales, végétales d'origine synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Comme véhicule liquide, on préfère en général une solution saline aqueuse, du dextrose aqueux (glucose) et des solutions de sucre apparentées, et des glycols tels que le propylène glycol ou des polyéthylène/glycols, en particulier pour des solutions injectables. Des solutions injectables stériles telles que les
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
dient actif.
Comme il a été mentionné ci-dessus, l'administration orale peut se faire dans une suspension ou un sirop adéquat, dans lequel l'ingrédient actif constituera ordinairement
<EMI ID=53.1>
Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique.
Des véhicules pharmaceutiques adéquats sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine.
EXEMPLE A :
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules de gélatine dure en 2 parties avec
250 mg de S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4,5-dihydro-3-thiényl) urée en poudre, 110 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de magnésium.
EXEMPLE B :
On prépare un mélange de S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-
<EMI ID=54.1>
l'injecte au moyen d'une pompe à déplacement positif dans de
la gélatine pour former des capsules de gélatine molle contenant
35 mg de l'ingrédient actif. On lave les capsules dans de l'éther de pétrole et on les sèche.
EXEMPLE 0 :
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques de sorte que l'unité de dosage soit constituée de 100 mg d'ingrédient actif, de 7 mg d'éthyle cellulose, le 0,2 mg de silice colloïdale, de 7 mg de stéarate de magnésium, de 11 mg de cellulose microcristalline, de 11 mg d'amidon de mais, et de 98,8 mg de lactose. On applique des revêtements appropriés pour augmenter l'agrément pour le palais ou retarder l'absorption.
EXEMPLE D :
On prépare une composition parentérale convenant à une administration par injection en agitant 1,5% en poids de S,S-dioxyde de 1-(1-méthylcyclopentyl)-3-(4,5-dihydro-3-thiényl) urée dans 10% en volume de propylène glycol et dans de l'eau. On stérilise la solution par filtration.
EXEMPLE E :
On prépare une suspension aqueuse pour administration
<EMI ID=55.1>
S,S-dioxyde de 1-tert-butyl-3-(4,5-dihydro-3-thiényl)urée finement divisée, 500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodée et 0,025 cet de teinture de vanille.
EXEMPLE F :
On prépare une composition parentérale convenant à
<EMI ID=56.1>
de S,S-dioxyde de 1-tert-amyl-3(4,5-dihydro-3-thiényl)urée dans une solution pour injection de chlorure de sodium et en ajustant le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution
par filtration.
<EMI ID=57.1>
1. Composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
(a) les composés de la formule :
<EMI ID=58.1>
dans laquelle
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
former un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle;
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
(b) les sels de sodium, de potassium ou de calcium des composés (a).