Dérivés-de cyclohexénylurées, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
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sive). Comme exemples particuliers de ces composés, on citera des tert-alkyl-cyanoguanidines telles que la 1-tert-amyl-3cyanoguanidine décrites par S.M. Gadekar, S. Nibi et E.Cohen
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des tert-alkyl-guanidines telles que les tert-butyl-guanidines décrites par J.H. Short, C.W. Ours et W.J. Ranus, Jr. dans
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Cependant, les dérivés de l'urée ne sont pas mentionnés dans des revues d'ensemble des agents anti-hypertenseurs, telles que celles de W.T. Comer et A.W. Gomoll,
Medecinal Chemistry, 3ème édition, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, pp. 1019-1064, et de Médicinal Chemistry,
Volume 7 "Hypertensive agents", E. Schlittler, Académie
Press, New York, 1967. Les dérivés de l'urée de l'invention assurent un traitement efficace de l'hypertension, mais diffèrent structurellement et chimiquement des agents antihypertenseurs connus.
L'invention concerne des composés de la formule :
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dans laquelle
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radical cycloalcoyle ou cycloalcényle, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, tels que les sels de sodium, de potassium et de calcium.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et leurs procédés d'utilisation.
Les composés antihype rtenseurs particulièrement préférés du fait de leur forte activité antihypertensive sont:
la 1-tert-butyl-3-(oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée,
la 1-tert-amyl-3-(3-oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée, et
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1-yl)urée.
On prépare facilement les composés de l'invention par la réaction suivante :
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On chauffe les réactifs au reflux dans du benzène avec de l'acide p-toluène sulfonique comme catalyseur. L'éli-
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On peut préparer les sels des composés de l'invention en traitant le composé par une solution alcoolique ou aqueuse d'une quantité équimolaire de l'hydroxyde du métal correspondant et en l'évaporant jusqu'à siccité. En général, du fait que les sels de ces composés s'hydrolysent facilement, ces sels sont moins désirables pour utilisation dans la formulation
de compositions pharmaceutiques de l'invention que les composés (a).
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1 :
1-tert-butyl-3-(3-1-cyclohexèn-1-yl)urée
A une solution de 11,2 g de 1,3-cyclohexanedione dans 250 cm de benzène, on ajoute 11,6 g de tert-butylurée
et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe la solution au reflux sous atmosphère d'azote en éliminant l'eau pendant
3 heures. A la fin de cette période, on refroidit la solution, et on sépare le précipité par filtration. On recristallise le précipité dans'de l'acétonitrile, ce qui donne 14 g de 1-tertbutyl-3(3-oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée, p.f. 223-225[deg.]C.
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la structure attribuée au composé.
EXEMPLES 2-9 :
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, les réactifs indiqués dans la colonne 1 donnent les produits respectifs indiqués dans la colonne 2.
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On peut administrer les composés de l'invention
dans le traitement de l'hypertension, conformément à l'invention, par n'importe quel moyen qui permette de réaliser un contact de l'ingrédient actif avec le site d'action dans
le corps d'un être à sang chaud. L'administration peut, par exemple, s'effectuer par voie parentérale, c'est-à-dire de façon sous-cutanée, intra-veineuse, intra-musculaire ou intrapéritonéale, et/ou par voie orale.
Un être à sang chaud est un membre du règne animal possédant un mécanisme homéostatique et comprend les mammifères et les oiseaux.
La dose administrée dépend de l'âge, de la santé
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traitement concomitant éventuel, de la fréquence du traitement, et de la nature de l'effet souhaité. La dose journalière de l'ingrédient actif sera généralement d'environ 0,1 à 50 mg/kg
de poids du corps. Pour obtenir les résultats souhaités, une dose de 0,5 à 40 et, de préférence, de 1,0 à 20 mg/kg par jour
en une ou plusieurs applications par jour sera ordinairement efficace- Pour les composés les plus puissants de l'invention,
<EMI ID=13.1>
1-yl)urée, la 1-tert-butyl-3-(3-oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée �t la 1-tert-amyl-3-(3-oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée, la dose journalière est dans la gamme d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence de 0,5 à 15 mg/kg et, avantageusement, de 1,0 à
10 mg/kg.
L'activité antihypertensive des composés de l'invention est mise en évidence par des essais effectués chez des rats hypertensifs et par d'autres essais qui montrent un effet d'abaissement de la pression sanguine chez des chiens à tension normale.
Dans ces essais, on rend hypertendus des rats par des injections répétées d'acétate de désoxycorticostérone
(DOCA) et en donnant à boire aux rats une solution saline conformément à la méthode décrite par Stanton et White
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oralement des doses échelonnées de chaque composé à des groupes de huit rats hypertensifs. On formule le composé
dans un véhicule aqueux alcool polyvinylique/gomme arabique et on l'administre suivant un rapport volume/poids du corps
de 5,0 cm<3>/kg. 16 rats hypertendus recevant le véhicule aqueux par la même voie servent de témoin pour chaque essai. A divers intervalles de temps après le traitement, habituellement 90 minutes, on détermine la pression artérielle systolique de chaque rat par une modification de la technique au microphonemanomètre [Friedman, M. et Fried, S.C., Proc, Soc. Exp. Biol.
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une diminution de la pression sanguine de 30 mm de mercure
(mm de Hg) par rapport à la pression artérielle systolique moyenne des animaux témoins est ensuite déterminée (Dose
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par voie orale avec la 1-tert-butyl-3-(3-oxo-1-cyclchexèn-1yl)urée et une DE 30 de 8,5 mg/kg par voie orale avec la 1-(1-méthylcyclopentyl)-3-(3-oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée.
Dans un essai mettant en jeu des chiens, on administre ces composés par voie intraveineuse (i.v.) à huit chiens normotendus anesthésiés suivant un programme de doses cumulées.
On enregistre la pression artérielle directement par l'intermédiaire d'une canule artérielle et d'un polygraphe et on détermine ainsi que le composé produit statistiquement un abaissement de la pression sanguine notable par comparaison
à la valeur témoin avant administration et à l'effet du véhicule sur des animaux témoins. On peut utiliser les composés de l'invention dans des compositions pharmaceutiques utiles conformément à la présente invention dans des formes de dosage telles que des comprimés, des capsules, des sachets de poudre, des solutions, des suspensions ou des élixirs pour une administration par voie orale ou des liquides pour une utilisation parentérale, et dans certains cas, des suspensions pour une utilisation parentérale (excepté pour les injections intraveineuses). Dans ces compositions, la quantité d'ingrédient actif sera toujours d'au moins 0,5 % en poids par rapport au poids total de la composition et ne dépassera pas
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Outre l'ingrédient actif de l'invention, la composition anti-hypertension peut contenir un véhicule pharmaceutique non toxique solide ou liquide pour l'ingrédient actif.
Les capsules, comprimés et poudres contiendront généralement environ 1% à environ.95% et, -de préférence, environ
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contiennent, de préférence, environ 5 mg à environ 500 mg d'ingrédient actif et, mieux encore, environ 7 mg à environ
250 mg d'ingrédient actif.
Le véhicule pharmaceutique peut, comme il a été indiqué précédemment, être un liquide stérile tel que l'eau
et une huile, y compris les huiles de pétrole, animales, végétales d'origine synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, une huile minérale, l'huile de sésame, etc.. Comme véhicule liquide, on préfère en général une solution saline aqueuse, du dextrose aqueux (glucose) et des solutions de sucre apparentées, et des glycols tels que le propylène glycol ou des polyéthylène/glycols, en particulier pour des solutions-injectables: Des solutions injectables stériles telles que les solutions salines, contiendront ordinairement
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de l'ingrédient actif.
Comme il a été mentionné ci-dessus, l'administration orale peut se faire dans une suspension ou un sirop adéquat, dans lequel l'ingrédient actif constituera ordinairement
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Le véhicule pharmaceutique dans cette composition peut être un véhicule aqueux, tel qu'une eau aromatisée, un sirop ou un mucilage pharmaceutique.
Des véhicules pharmaceutiques adéquats sont décrits dans "Remington's Pharmaceutical Sciences" par E.W. Martin, un texte de référence bien connu dans ce domaine.
EXEMPLE A :
On prépare un grand nombre de capsules unitaires
en remplissant des capsules de gélatine dure en 2 parties avec
250 mg de 1-tert-butyl-3-(3-Gxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée en
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magnésium*
EXEMPLE B :
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(3-oxo-1-cyclohexèn-1-yl)urée.dans de l'huile de soja et on l'injecte au moyen d'une pompe à déplacement positif dans de
la gélatine pour former des capsules de gélatine molle conte.nant 35 mg de l'ingrédient actif. On lave les capsules dans
de l'éther de pétrole et on les sèche.
EXEMPLE C :
On prépare un grand nombre de comprimés par des procédés classiques de sorte que l'unité de dosage soit constituée de 100 mg d'ingrédient actif, de 7 mg d'éthyle cellulose, de 0,2 mg de silice colloïdale, de 7 mg de stéarate de magnésium, de 11 mg de cellulose microcristalline, de 11 mg d'amidon de mais, et de 98,8 mg de lactose. On applique
des revêtements appropriés pour augmenter l'agrément pour
le palais ou retarder l'absorption.
EXEMPLE D :
On prépare une composition parentérale convenant
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volume de propylène glycol et dans de l'eau. On stérilise la solution par filtration..
EXEMPLE E :
On prépare une suspension aqueuse pour administration
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tert-butyl-3-(3-oxo-cyclohexèn-1-yl)urée finement divisée,
500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g
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de teinture de vanille.
EXEMPLE F :
On prépare une composition parentérale convenant à une administration par injection en dissolvant 1% en poids de
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pour injection de chlorure de sodium et en ajustant le pH de la solution entre 6 et 7. On stérilise la solution par filtration.
REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
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dans laquelle
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former un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.