CH658053A5 - Derive de la pyrazolo (1,5-a) pyridine sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pyrazo-lopyridine thérapeutiquement utile, un procédé pour sa préparation, les compositions pharmaceutiques et les médicaments qui le contiennent.
Le nouveau dérivé de la pyrazolopyridine est la N,N-diméthyl-carbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine de formule:
çon(ch3)2
dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le chlore. Généralement, la réaction a lieu dans un solvant organique tel qu'un 40 mélange d'éthanol et de dichlorométhane à une température comprise entre 0°C et la température ambiante, en présence d'un excès de diméthylamine.
Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés à partir de l'acide correspondant de formule:
45
cooh
(I)
50
(III)
n n
Le composé a des propriétés pharmacologiques remarquables, en particulier des propriétés permettant d'envisager une utilité intéressante dans le traitement des maladies arthritiques telles que l'arthrite rhumatoïde. En particulier, au laboratoire, le composé s'est montré actif dans le test de l'inhibition de la détérioration des articulations des membres chez le lapin. Ces résultats sont particulièrement importants du fait que les composés concurremment employés dans le traitement des maladies arthritiques sont avant tout des anti-inflammatoires et ne possèdent pas ladite particularité d'inhiber la détérioration des articulations. De plus, le produit de formule (I) est de façon surprenante remarquablement supérieur dans ses propriétés antiarthritiques même lorsqu'on le compare à des composés très étroitement apparentés.
Les propriétés bénéfiques du composé de formule (I) sont renforcées par le fait qu'il ne présente qu'une très faible toxicité chez les mammifères.
par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple 55 conversion en sel de métal alcalin (tel que le sel de potassium) par action d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin (tel que la potasse) dans un solvant convenable (tel que le méthanol), suivie de l'action du sel résultant sur un halogénure d'oxalyle approprié tel que le chlorure d'oxalyle quand X représente un atome de chlore 60 dans la formule (II).
Le composé de formule (III) est un composé connu et peut être préparé par application de méthodes connues.
Par expression «méthodes connues» telle qu'employée dans la présente description, on entend les méthodes déjà utilisées ou décri-65 tes dans la littérature.
L'exemple suivant illustre la préparation du composé de formule (I) et l'exemple de référence illustre la préparation des intermédiaires de formule (II).
Exemple 1:
A 1100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 300 cm3 d'une solution à 35% (poids/volume) de diméthylamine dans l'éthanol. La solution obtenue est agitée à 0' C et traitée lentement par une solution de 61 g de chlorure de pyrazolo [1,5-a] pyridinecarbonyle-3 dans 1100 cm3 de dichlorométhane sec. Quand l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on laisse reposer une nuit. Le mélange est ensuite lavé deux fois à l'eau; la solution organique est ensuite séchée sur du sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. L'huile brune obtenue est cristallisée dans le cyclohexane pour donner 42,0 g de N,N-dimé-thylcarbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine fondant à 86-87°C.
Exemple de référence 1 :
On dissout 9,72 g d'acide pyrazolo [1,5-a] pyridinecarboxylique-3 dans 225 cm3 de méthanol et l'on traite la solution obtenue avec une solution de 3,73 g de potasse dans 45 cm3 de méthanol anhydre sous agitation. La solution orange obtenue est évaporée à sec sous pression réduite pour donner un solide incolore.
Ce solide est traité par 300 cm3 de toluène anhydre et le mélange est agité et traité par 10,2 cm3 de chlorure d'oxalyle, sous agitation et à température ambiante. Après avoir été agité pendant encore 15 minutes, le mélange est traité par 45 gouttes de pyridine et agité vigoureusement pendant une nuit. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat évaporé sous pression réduite pour donner 10,6 g de chlorure de pyrazolo [1,5-a] pyridinecarbonyle-3 fondant à 119-120°C (en tube scellé).
La présente invention inclut dans son champ d'application les compositions pharmaceutiques qui comprennent le composé de formule (I) en association avec un diluant ou un enrobage pharma-ceutiquement acceptable. Dans la pratique clinique, les compositions de la présente invention seront normalement administrées par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie topique ou intra-articulaire.
Les solutions aqueuses et les compositions les contenant conviennent particulièrement bien comme moyens d'administration du composé de formule (I).
Les compositions solides pour administration orale comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés.
Dans ces compositions solides, on trouve le produit actif en mélange avec au moins un diluant inerte tel que carbonate de calcium, fécule de pommes de terre, acide alginique ou lactose. Ces compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Parmi les compositions liquides pour administration orale, on peut citer les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceu-tiquement acceptables contenant des diluants inertes d'usage courant tel que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension, édulcorants, aromatisants, parfums et agents de conservation.
Parmi les compositions pour administration orale, on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la gélatine qui contiennent le produit actif avec ou sans addition de diluants ou autres excipients.
3 658 053
Parmi les compositions pour administration rectale, on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant le produit actif.
Des compositions selon l'invention pour administration parenté-5 raie comprennent des solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme exemples de solvants ou véhicules non aqueux, on peut citer: propylène glycol, huiles végétales (par exemple huile d'olive) ou esters organiques injectables (par exemple oléate d'éthyle).
io Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants.
Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration aseptisante, par addition d'agents stérilisants, par irradiation ou par ' chauffage. On peut également les préparer sous forme de composi-15 tions solides stériles qui seront dissoutes, au moment de leur emploi, dans un milieu injectable stérile.
Les compositions peuvent être administrées par injection intra-articulaire aussi bien que par les voies intraveineuse et intramusculaire habituelles.
20 Sont également incluses dans l'invention les compositions sous forme de solutions ou suspensions (comprenant éventuellement des additifs comme décrit précédemment) dans l'eau ou dans des graisses (végétales ou autres), la vaseline ou autres cires, laques, crèmes ou lotions, destinées à être appliquées par voie topique, par exemple 25 sur la surface de la peau entourant l'articulation affectée pour supprimer l'arthrite. Elles peuvent également comprendre des additifs tels que la nicotinamide pour favoriser l'adsorption.
La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans la mesure où elle permet d'obtenir un 30 dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Naturellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général, les compositions doivent contenir de 0,1 à 80% en poids de matière active, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés.
La dose employée dépend de l'effet antiarthritique désiré, la voie 35 d'administration et la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg.(de préférence entre 0,1 et 10 mg) du composé de formule (I) par kilo de poids corporel par jour.
Le composé de formule (I) peut être administré quotidiennement 40 ou, selon les désirs du médecin traitant, moins souvent, par exemple à un rythme hebdomadaire.
Les exemples de compositions suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
45 Exemple de composition 1 :
On prépare des capsules pour administration orale de la manière habituelle en remplissant des capsules en gélatine de taille N° 2 renfermant chacune 155 mg de la composition suivante:
N,N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine 50 mg so fécule de pommes de terre 100 mg stéarate de magnésium 2,5 mg
Aérosil 2,5 mg
Exemple de composition 2:
55 On prépare de la manière habituelle une solution aqueuse de 10 g de N-N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine dans 100 cm3 d'eau.
R
Claims (5)
- 658 0532REVENDICATIONS1. Composé, caractérisé en ce qu'il consiste en la N,N-diméthyl-carbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine de formule:çon(ch3)2
- 2. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la diméthylamine sur un halogénure d'acide de formule générale:coxDe plus, le fait qu'il soit soluble dans l'eau le rend particulièrement apte à être administré aux patients sous forme de compositions pharmaceutiques comme décrit ci-après.Le produit de formule (I), administré à la souris par voie orale deux fois aux doses indiquées dans le tableau I ci-après, réduit de 50% l'inhibition de la migration des cellules de macrophage incubées à la souris.Il s'agit là d'une mesure de l'antagonisme ou de la réduction des niveaux de Iymphokines qui est indicative de l'utilité du produit dans le traitement de malades arthritiques.Tableau Idans laquelle X représente un atome d'halogène, puis isole le produit obtenu.
- 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le symbole X représenté dans la formule écrite à la revendication 2 est un atome de chlore.
- 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif la N,N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine en association avec un adjuvant ou enrobage phar-maceutiquement acceptable.
- 5. Médicament pour le traitement des maladies arthritiques constitué par la N,N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo [1,5-a] pyridine selon la revendication 1.20Essai N°Dose orale (mg/kg)15,0■ 2. 2,533,54 '4,053,5Dans les essais de toxicité aiguë par voie orale, le produit de formule (I) est administré à des souris et les animaux sont observés pendant trois jours. La DL50 est de 584 mg/kg de poids d'animal.Le composé de formule (I) peut être préparé par application ou adaptation de méthodes connues.Ainsi, et cela constitue une caractéristique de l'invention, le composé de formule (I) est préparé par action de la diméthylamine sur un halogénure d'acide de formule générale:cox35(II)n n
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