EP0120741B1 - Nouveaux médicaments dérivés de la chloro-4 dithiole-1,2 one-3 et les compositions médicinales qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux médicaments dérivés de la chloro-4 dithiole-1,2 one-3 et les compositions médicinales qui les contiennent Download PDF

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EP0120741B1
EP0120741B1 EP19840400366 EP84400366A EP0120741B1 EP 0120741 B1 EP0120741 B1 EP 0120741B1 EP 19840400366 EP19840400366 EP 19840400366 EP 84400366 A EP84400366 A EP 84400366A EP 0120741 B1 EP0120741 B1 EP 0120741B1
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EP
European Patent Office
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chloro
dithiole
general formula
radical
dithiol
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EP19840400366
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German (de)
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EP0120741A1 (fr
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Jean-Dominique Bourzat
Claude Cotrel
Daniel Farge
Jean-Marc Paris
Gérard Taurand
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Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid

Definitions

  • an organic solvent such as an alcohol such as methanol, or dimethylformamide
  • an acid acceptor such as an alkali carbonate or bicarbonate such as potassium carbonate or bicarbonate
  • an organic base such as nitrilo-tris (propanol-2) at a temperature between 0 and 80 ° C.
  • R 1 represents an alkyl radical and R 2 is defined as above
  • R 2 represents an alkylating agent of general formula: in which R , 1 represents an alkyl radical containing 1 to 5 carbon atoms in a straight or branched chain and X represents a halogen atom or a reactive ester residue such as mesyloxy or tosyloxy, on a product of general formula (1 ) in which R i represents a hydrogen atom and R 2 is defined as above, that is to say a product of general formula:
  • reaction is carried out by any method known to a person skilled in the art for carrying out an N-alkylation of amine without affecting the rest of the molecule. It is generally advantageous to operate in the presence of a condensing agent such as sodium hydride and to carry out the condensation in dimethylformamide.
  • a condensing agent such as sodium hydride
  • the dichloro-4,5-dithiole-1,2 one-3 of formula (III) can be prepared according to the method described by F. BOBERG, Ann. Chem. 681, 169 (1965).
  • the products of general formula (I) have a low toxicity.
  • Their LD 50 is generally greater than 900 mg / kg orally in the single administration mouse.
  • salts may be mentioned for example the addition salts with mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates or organic such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isethionates, theophyllineacetates, salicylates, phenolphthalina - tes, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoates or derivatives of these compounds.
  • mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates or organic such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isethionates, theophyllineacetates, salicylates, phenolphthalina - tes, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoates or derivatives of these compounds.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a phenyl radical which is unsubstituted or substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 with 4 carbon atoms (in straight or branched chain), amino and phenyl, ie Ri and R 2 form together with the nitrogen atom to which they are linked a piperidine or morpholine ring.
  • the dichloro-4, 5 dithiole-1,2 one-3 can be prepared according to F. BOBERG, Ann. Chem. 681.169 (1965).
  • Chloro-4 (2-isopropyl phenylamino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a yellow powder melting at 136 ° C.
  • Chloro-4 [(ethyl-1 propyll-4 phenylamino] -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a beige powder melting at 135 ° C.
  • Chloro-4 (4-methylphenylamino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a light yellow powder melting at 174 ° C.
  • Chloro-4 (3-hydroxyphenylamino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a brown powder melting at 134 to 135 ° C.
  • Chloro-4 (4-fluoro phenylamino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a yellow powder melting at 193 ° C.
  • Chloro-4 (3,4-dichloro phenylamino) -5 dithiole - 1,2 one-3 in the form of a yellow powder melting at 238 ° C.
  • Chloro-4 (chloro-3 methyl-4 phenylamino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a yellow powder melting at 191 ° C.
  • Chloro-4 (chloro-3 isopropyl-4 phenylamino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a yellow powder melting at 162 ° C.
  • Chloro-4 (biphenylyl-4 amino) -5 dithiole-1,2 one-3 in the form of a yellow powder melting at 167 ° C.
  • the present invention therefore relates to medicaments consisting of a product of general formula (1), in free form, or when they exist, in the form of addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of 'a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (especially in gelatin capsules) can be used or tablets) or granules.
  • the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica.
  • these compositions can also include substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a colorant, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions may also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration may preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting, isotonizing, emulsifying, dispersing and stabilizing agents. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in a sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules, which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the products according to the invention are particularly useful in the background treatment of rheumatic disease.
  • the doses depend on the desired effect and on the duration of the treatment; they are generally between 50 and 1000 mg per day orally for an adult in one or more doses.
  • the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.

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Description

  • La présente invention concerne, à titre de médicament, les dérivés de la chloro-4 dithiole-1,2 one-3 de formule générale:
    Figure imgb0001
    dans laquelle
    • - soit Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. et R2 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite au ramifiée, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxy, al- coylthio, alcoylsulfinyle, alcanoyle, alcoyloxycar- bonyle, carbamoyle, sulfamoyle, cyano, nitro, tri- fluorométhyle et phényle,
    • - soit R1 et Rz forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcolye cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides lorsqu'ils existent.
  • Les produits de formule générale (1) sont déjà connus par F. BOBERG, Annalen der Chemie 681 , 169-177 (1965) ainsi que par les brevets allemands 1 242 324 et 1 278 701 et le certificat d'addition n° 94 485 au brevet français 1 498 374. Pour autant que les composés de formule générale (1) ne sont pas expressément décrits dans les documents ci-dessus, ils peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale:
    Figure imgb0002
    sur la dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 de formule:
    Figure imgb0003
  • On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, ou le diméthyl- formamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate ou le bicarbonate de potassium, ou encore une base organique comme le nitrilo-tris(propanol-2) à une température comprise entre 0 et 80°C. Les produits de formule générale (1) dans laquelle R, représente un radical alcoyle et R2 est défini comme précédemment peuvent également être préparés par action d'un agent d'alcoylation de formule générale:
    Figure imgb0004
    dans laquelle R, 1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif tel que mésyloxy ou tosyloxy, sur un produit de formule générale (1) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène et R2 est défini comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale:
    Figure imgb0005
  • La réaction s'effectue par toute méthode connue de l'homme du métier pour effectuer une N-alcoylation d'amine sans toucher au reste de la molécule. Il est généralement avantageux d'opérer en présence d'un agent de condensation tel que l'hydrure de sodium et d'effectuer la condensation dans le diméthyl- formamide.
  • La dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3 de formule (III) peut être préparée selon la méthode décrite par F. BOBERG, Ann. Chem. 681, 169 (1965).
  • Comme il a été dit précédemment, les produits de formule générale (I) sont connus par la publication de BOBERG (déjà cité), par les brevets allemands 1 242 324 et 1 278 701 et par le certificat d'addition n° 94 485 au brevet français 1 498 374. Le premier document ne donne aucune application pour les produits décrits, et les trois brevets mentionnés enseignent que les produits revendiqués possèdent des propriétés pesticides, fongicides et antimicro- biens agricoles c'est-à-dire des propriétés rendant les produits utilisables dans le domaine phytosanitaire.
  • Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait la caractéristique principale de l'invention, que les produits de formule générale (1) ainsi que leurs sels, lorsqu'ils existent, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes susceptibles de les rendre utiles dans le traitement de fond de la maladie rhumatismale.
  • Ainsi les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à des concentrations de 10-5 à 10-6M dans le test de J. SCHNYDER et M. BAGGIOLINI (J. Exp. Med. 148,1449,1978) permettant de mesurer l'effet de produits sur l'activation des macrophages in vitro.
  • En outre, les produits de formule générale (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 900 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique.
  • Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des produits de formule générale (1) tels quels ou, lorsqu'ils existent, à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
  • Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités par exemple les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fuma- rates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalina- tes, méthylène-bis-β-oxynaphtoates ou des dérivés de ces composés.
  • Sont particulièrement intéressants les produits de formule générale (I) dans laquelle soit Ri représente un atome d'hydrogène et R2 représente un radical phényle non subsitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alxoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (en chaîne droite ou ramifiée), amino et phényle, soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un cycle pipéri- dine ou morpholine.
  • Les exemples suivants montrent comment peuvent être préparés les produits servant de matière active pour la préparation des médicaments selon l'invention.
    • Exemple 1
  • A une suspension de 11 g d'hydrogénocarbonate de potassium dans 150 cm3 de méthanol contenant 14,9 g d'isopropyl-4 aniline, on ajoute 18,7 g de dichloro-4,5 dithiole-1,2 one-3. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite 750 cm3 d'eau distillée et l'émulsion obtenue est extraite par 2 fois 500 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies et séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 Pa) à 40°C. Après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther iso- propylique (9/1 en volume), on obtient 20 g de chloro-4 (isopropyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme de cristaux jaunes fondant à 114°C.
  • La dichloro-4, 5 dithiole-1,2 one-3 peut être préparée selon F. BOBERG, Ann. Chem. 681,169 (1965).
  • En opérant de la même manière mais à partir des amines correspondantes, on peut préparer les produits suivants:
    • Exemple 2
  • Chloro-4 (isopropyl-2 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 136°C.
    • Exemple 3
  • Chloro-4 [(éthyl-1 propyll-4 phénylamino]-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre beige fondant à 135°C.
    • Exemple 4
  • Chloro-4 phénylamino-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 164°C.
    • Exemple 5
  • Chloro-4 (méthyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 174°C.
    • Exemple 6
  • Chloro-4 (t-butyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 134°C.
    • Exemple 7
  • Chloro-4 (hydroxy-4 phényl)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune clair fondant à 215°C.
    • Exemple 8
  • Chloro-4 (hydroxy-3 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre brune fondant à 134 à 135°C.
    • Exemple 9
  • Chloro-4 (fluoro-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 193°C.
    • Exemple 10
  • Chloro-4 (dichloro-3,4 phénylamino)-5 dithiole--1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 238°C.
    • Exemple 11
  • Chloro-4 (chloro-3 méthyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 191°C.
    • Exemple 12
  • Chloro-4 (chloro-3 isopropyl-4 phénylamino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 162°C.
    • Exemple 13
  • (Amino-4 phénylamino)-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 195°C.
    • Exemple 14
  • Chloro-4 (biphénylyl-4 amino)-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune fondant à 167°C.
    • Exemple 15
  • Chloro-4 pipéridino-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre marron fondant à 76°C.
    • Exemple 16
  • Chloro-4 morpholino-5 dithiole-1,2 one-3 sous forme d'une poudre jaune orangé fondant à 117°C.
  • La présente invention concerne donc les médicaments constitués par un produit de formule générale (1), sous forme libre, ou lorsqu'ils existent, sous forme de sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
  • Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
  • Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprende des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
  • Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylène- glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
  • Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
  • Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
  • En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement de fond de la maladie rhumatismale. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises.
  • D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
  • L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
    • Exemple
  • On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
    • - (Amino-4 phénylamino)-5 chloro-4 dithiole-1,2 one-3 50 mg
    • - amidon 60 mg
    • - lactose 50 mg
    • - stéarate de magnésium 2 mg

Claims (2)

1. A titre de médicament, les dérivés de la chloro-4 dithiole-1,2 one-3 de formule générale:
Figure imgb0006
dans laquelle
- soit R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R2 représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite au ramifiée, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyloxy, al- coylthio, alcoylsulfinyle, alcanoyle, alcoyloxycar- bonyle, carbamoyle, sulfamoyle, cyano, nitro, tri- fluorométhyle et phényle,
- soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote éventuellement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
2. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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FR2541575A1 (fr) 1984-08-31
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