NL8302134A - Pyrazolopyridine-derivaat, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische samenstellingen, die dit derivaat bevatten. - Google Patents

Description

N.o. 31*881 t f’ „ *

Pyrazolopyridine-derivaat, werkwijze voor de bereiding ervan als-mede farmaceutische samenstellingen, die dit derivaat bevatten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuw, therapeutisch toepasbaar pyrazolopyridine-derivaat, op een werkwijze voor de bereiding ervan, op farmaceutische samenstellingen die dit derivaat bevatten en op de toepassing ervan als farma-5 ceuticum.

Het nieuwe pyrazolopyridinederivaat is 3-(N,N-dimethyl-carbamoyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine met de formule 1.

De verbinding heeft waardevolle farmacologische eigenschappen, in het bijzonder eigenschappen die duiden op een voortreffe-heid 10 lijke toepasbaar/bij de behandeling van arthritische aandoeningen, zoals rheumatoïde arthritis. Bij laboratoriumproeven blijkt de verbinding in het bijzonder de verslechtering van gewrichten in de poten van konijnen tegen te gaan. Deze resultaten zijn bijzonder belangrijk, omdat de tegenwoordig bij de behandeling van 15 arthritische aandoeningen gebruikte verbindingen op de eerste plaats anti-inflamraatoir zijn en niet het vermogen bezitten verslechtering van gewrichten tegen te gaan. Verder is de verbinding met de formule 1 verrassenderwijs opmerkelijk beter wat betreft de anti-arthritische eigenschappen, zelfs in vergelijking met zeer 20 nauw verwante verbindingen.

De voordelige eigenschappen van de verbinding met de formule 1 worden versterkt door het feit, dat deze slechts een zeer geringe giftigheid ten opzichte van zoogdieren bezit.

Gezien het feit, dat de verbinding met de formule 1 oplos-23 baar is in water, is deze bijzonder geschikt voor toediening aan de patient in farmaceutische samenstellingen, zoals in het onderstaande wordt beschreven.

Bij proeven verminderde de verbinding met de formule 1, wanneer deze tweemaal oraal aan muizen wordt toegediend, telkens in 30 de in de onderstaande tabel A weergegeven dosis, met 50 % de inhibitie van de migratie van geïncubeerde macrofaagcellen van muizen. Dit is een maat van het antagonisme of de vermindering van de niveaus van de lymfokinese en is indicatief met betrekking tot heid de toepasbaarybij de behandeling van arthritische patiënten. .

35 8302134

V

2

Tabel A

Proef nr. Orale dosis mg/kg lichaamsgewicht van het dier 1 5,0 2 2,5 3 5,5 k i+,0 5 5,5

Bij acute orale toxiciteitsproeven kregen muizen een orale dosis van de verbinding met de formule 1 en werden ze gedurende 5 dagen geobserveerd. De resulterende LD50-waarde was 5&k mg/kg lichaamsgewicht van het dier.

5 De verbinding met de formule 1 kan door toepassing of aanpas sing van bekende werkwijzen worden bereid.

Derhalve wordt, als een aspect van de onderhavige uitvinding, de verbinding met de formule 1 bereid door omzetting van een zuur halogenide met de algemene formule 2, waarin X een halogeenatoom, 10 bijvoorbeeld een chlooratoom voorstelt, met dimethylamine. In het algemeen wordt de omzetting uitgevoerd in een organisch oplosmid-delmilieu, bijvoorbeeld een mengsel van ethanol en dichloormethaan, bij een temperatuur tussen 0°C en kamertemperatuur, en bij aanwezigheid van een overmaat van het dimethylamine.

15 Verbindingen met de formule 2 kunnen uit het overeenkomstige zuur met de formule 5 worden bereid door toepassing of aanpassing van bekende werkwijzen, bijvoorbeeld omzetting in een alkalimetaal-zout, bijvoorbeeld het kaliumzout, door omzetting met een oplossing van een alkalimetaalhydroxide, bijvoorbeeld kaliumhydroxide, in 20 een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol, gevolgd door omzetting van het gevormde zout met het geschikte oxalylhalogenide, bijvoorbeeld oxalylchloride, wanneer X in de formule 2 een chlooratoom voorstelt.

De verbinding met de formule 5 is een bekende verbinding en 25 kan worden bereid door toepassing van bekende werkwijzen.

Met de in deze beschrijving gebruikte uitdrukking ’’bekende werkwijzen” worden tot dusver toegepaste of in de literatuur beschreven werkwijzen bedoeld.

In de volgende voorbeelden wordt de bereiding van de verbin-30 ding met de formule 1 en de bereiding van de tussenprodukten met de formule 2 toegelicht.

8302134 3 <f --<Γ

Voorbeeld I

Ben oplossing van dimethylamine in ethanol (35 % gew./vol; 300 ml) werd toegevoegd aan dichloormethaan (1100 ml) en de verkregen oplossing werd bij 0°C geroerd en langzaam behandeld met 5 een oplossing van pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonylchloride (61,0 g) in droge dichloormethaan (1100 ml). Nadat alles was toegevoegd liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en gedurende één nacht bij kamertemperatuur staan. Het mengsel werd vervolgens tweemaal met water gewassen en de organische oplossing 10 werd gedroogd op natriumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. De verkregen bruine olie werd herkristalliseerd uit cyclo-hexaan, wat 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine (42,0 g), smeltpunt 86-87°C gaf.

Voorbeeld II

15 Fyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonzuur (9,72 g) werd opgelost in hete watervrije methanol (225 ml) en onder roeren behandeld met een oplossing van kaliumhydroxide (3»73 g) in droge methanol (45 ml). De verkregen oranje oplossing werd onder verminderde druk ingedampt tot droog, wat een kleurloze vaste stof gaf. Deze vaste 20 stof werd behandeld met droge tolueen (300 ml) en het mengsel werd geroerd en bij kamertemperatuur onder roeren behandeld met oxalyl-chloride (10,2 ml). Na roeren gedurende een verdere periode van 15 minuten werd het mengsel behandeld met pyridine (45 druppels) en werd het mengsel gedurende één nacht krachtig geroerd. Het 25 mengsel werd vervolgens gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt, wat pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonyl-chloride (10,6 g), smeltpunt 119-120°C (in een afgesloten buis) gaf.

Tot het gebied van de onderhavige uitvinding behoren farmaceutische samenstellingen, die de verbinding met de formule 1 in 30 combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding omvatten. In de klinische praktijk zullen de samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding normaliter oraal of rectaal of parenteraal, bijvoorbeeld plaatselijk of intra-articulair, worden toegediend.

35 Oplossingen in water en samenstellingen, die deze bevatten, zijn bijzonder geschikte middelen voor het toedienen van de verbinding met de formule 1.

Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren samengeperste tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en korrels. In 40 dergelijke vaste samenstellingen wordt de werkzame verbinding met 8302134 Τι k tenminste een inert verdunningsmiddel, zoals calciumcarbonaat, aardappelzetmeel, alginezuur of lactose gemengd. Zoals gebruikelijk is kunnen de samenstellingen ook aanvullende stoffen, die verschillen van inerte verdunningsmiddelen bevatten, bijvoorbeeld 5 smeermiddelen zoals magnesiumstearaat. Tot vloeibare samenstellingen voor orale toediening behoren farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies en elixers, die de op dit gebied gewoonlijk toegepaste inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen 10 kunnen dergelijke samenstellingen ook adjuvantia bevatten, zoals bevochtigingst en suspendeermiddelen, en zoet-, smaak-, reukstoffen en verduurzamingsmiddelen.

Tot de voor orale toediening geschikte samenstellingen volgens de uitvinding behoren ook capsules van absorbeerbaar mate-, 15 riaal, zoals gelatine, die de werkzame verbinding al dan niet in combinatie met verdunningsmiddelen en/of exipientia bevatten.

Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren op op zichzelf bekende wijze geformuleerde suppositoria, die de werkzame verbinding bevatten.

2Ó Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toedie ning behoren steriele>water of geen water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies. Voorbeelden van geen water bevattende oplosmiddelen of suspendeermiddelen zijn propyleenglycol, plantaardige oliën zoals olijfolie en injecteerbare organische esters zoals 25 ethyloleaat. Deze samenstellingen kunnen ook adjuvantia bevatten, zoals verduurzamings-, bevochtigings-, emulgeer- en dispergeermid-delen. Ze kunnen bijvoorbeeld worden gesteriliseerd door filtratie door een filter dat bacteriën tegenhoudt, door opnemen van steri-liseermiddelen in de samenstellingen, door bestraling of door ver-30 hitting. Ze kunnen ook in de vorm van steriele vaste samenstellingen worden bereid, die onmiddellijk voor de toepassing kunnen worden opgelost in een steriel injecteerbaar middel. Naast de meer gebruikelijke intraveneuze en intramusculaire toedieningswijzen kunnen de samenstellingen door intra-articulaire injectie worden 35 toegediend.

Samenstellingen in de vorm van oplossingen of suspensies, desgewenst samen met toevoegsels zoals boven wordt beschreven, in water of in plantaardige of andere vetten, paraffine of andere wassen, of lakken of cremes of lotions, die bedoeld zijn voor ifO plaatselijke toepassing, bijvoorbeeld op het gebied van de huid 8302134 5' £? __ rond een aangetast gewricht voor het verlichten van arthritis» bekoren ook tot de uitvinding. Ze kunnen ook toevoegsels zoals nicotinamide bevatten om de absorptie te verbeteren.

De percentages van het werkzame bestanddeel in de samenstel-5 lingen volgens de uitvinding kunnen worden gevarieerd, waarbij het noodzakelijk is dat ze een zodanig deel moeten vormen, dat een geschikte dosering voor het gewenste anti-arthritische effect zal worden verkregen. Natuurlijk kunnen verscheidene eenheids-doseringsvórmen op ongeveer hetzelfde moment worden toegediend.

10 In het algemeen moeten de samenstellingen 0,1 - 80 gew.$ werkzaam bestanddeel bevatten, in het bijzonder wanneer de samenstellingen in tabletvorm verkeren.

De toegepaste dosis is afhankelijk van het gewenste anti-arthritische effect, de toedieningswijze en de duur van de behan-15 deling. Bij volwassenen liggen de doses in het algemeen tussen 0,01 en 100 mg (bij voorkeur tussen 0,1 en 10 mg) van de verbinding met de formule 1 per kg lichaamsgewicht per dag.

De verbinding met de formule 1 kan dagelijks of, afhankelijk van de opvatting van de behandelend geneesheer minder vaak, bij-20 voorbeeld wekelijks worden toegediend.

De onderhavige uitvinding verschaft een methode voor de behandeling van arthritische aandoeningen bij de mens, welke de toediening aan een patient van een hoeveelheid van de verbinding met de formule 1, die voldoende is voor het bestrijden van een 25 arthritische aandoening, omvat.

In de volgende voorbeelden worden farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding toegelicht.

Voorbeeld III

Capsules voor orale toediening werden op gebruikelijke wijze 30 geproduceerd door gèlatinecapsules met grootte no. 2 elk te vullen met 155 mg van de volgende samenstelling: 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine 50 mg aardappelzetmeel 100 mg magnesiumstearaat 2,5 mg 35 aerosil 2,5 mg

Voorbeeld IV

Op gebruikelijke wijze werd een oplossing in water bereid uit 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine (10 g) en water (100 ml).

8302134

Claims (3)

1. Verbinding, gekenmerkt doordat deze bestaat uit 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[1,5-aJpyridine met de formule 1.

2. Werkwijze voor de bereiding van de verbinding met de for mule 1, met het kenmerk, dat men een zuurhalogenide met de algemene formule 2, waarin X een halogeenatoom voorstelt, omzet met dimethylamine, en vervolgens het verkregen produkt isoleert. 10 3* Werkwijze volgens conclusie 2, met het ken merk, dat men een zuurhalogenide met de algemene formule 2, waarin X een chlooratoom voorstelt, omzet. k· farmaceutische samenstellingen gekenmerkt, doordat deze als werkzaam bestanddeel 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-15 pyrazolo[1,5-a]pyridine in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding omvatten.

5. Werkwijze voor de behandeling van arthritische aandoeningen, met het kenmerk, dat men hiervoor 3-(N,N-di-methylcarbamoyl)pyrazolo[1,3-aJpyridine respectievelijk een farma-20 ceutische samenstelling volgens conclusie k gebruikt. ****** 4 * 8302134 * 3L I 10 AUG 1983 Yerbetering van errata in de beschrijving, behorende bij de octrooiaanvrage No» 8302134 voorgesteld door aanvraagster, onder datum 9 augustus 1983. Blz. 4> regel 17 "orale" wijzigen in "rectale" 8302134 * L CON(CH ) 3 2 rV> z_ CO—-X οΛ S^'N-n/ «* 1. COOH s^-N~.y 8302134