NL8403874A - Pyrazolopyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten de toepassing ervan als farmaceutica. - Google Patents

Description

N.0. 32920

Pyrazolopyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten de toepassing er-van als farmaceutica.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op therapeutisch geschikte pyrazolopyridinederivaten, op werkwijzen ter bereiding ervan, op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten en op hun gebruik als farmaceutica· 5 De pyrazolopyridinederivaten zijn de verbindingen met de algemene formule 1, waarin R* een carboxyl-, alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, al-kylcarbamoyl- of dialkylcarbamoylgroep voorstelt, R^ een halogeenatoom, bijvoorbeeld fluor, chloor of broom, of een alkyl-, cyaan-, alkoxycarbonyl-, carboxyl-, carbamoyl-, alkylcarbamoyl-, dialkylcarbamoyl-, ni-10 tro-, hydroxy-, alkoxy-, aryloxy-, aralkyl-, trifluormethyl-, alkyl-thio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, arylthio-, arylsulfinyl-, aryl-sulfonyl-, alfcanoyl-, aroyl- of arylgroep of een aminogroep voorstelt, die met een of twee groepen gesubstitueerd kan zijn gekozen uit alkyl-en arylgroepen, en n 0, 1, 2, 3 of 4, bij voorkeur 1 of 2 voorstelt, en 15 indien toepasbaar, farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bijvoorbeeld wanneer R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstelt, zouten daarvan, meer in het bijzonder alkalimetaalzouten, bijv. natriumzouten, onder voorwaarde dat: (i) R^ alkylcarbamoyl is wanneer n 0 is, 20 (ii) R^* anders is dan een dialkylcarbamoylgroep wanneer η 1 is en R^ een methylgroep is, (iii) R^· anders is dan een carboxyl- of ethoxycarbonylgroep wanneer η 1 is en R^ een methylgroep op plaats 7 voorstelt en (iv) R*· anders dan dimetHylcarbamoyl is, wanneer (R^)n een 25 methoxy- of tert«butylgroep op de plaats 5 of twee methylgroepen op de plaatsen 6 en 7 voorstelt.

Wanneer n 2, 3 of 4 voorstelt kunnen de substituenten R^ gelijk of verschillend zijn. =

Arylgroepen en delen binnen de definitie van R^ zijn bij voorkeur 30 fenylgroepen, die een of meer substituenten kunnen dragen gekozen uit bijvoorbeeld halogeena tomen en alkyl-, alkoxy-, nitro- en trifluorme-thylgroepen.

Alkylgroepen en delen binnen de definities van R^ en R^ kunnen recht of vertakt zijn en ten hoogste 6 koolstofatomen bevatten.

35 Wanneer de context het toelaat bedoelt verwijzing in de onderhavi ge beschrijving naar de verbindingen met de algemene formule 1 verwij- 8403874 2 B ·» zing naar de hiervoor vermelde zouten te omvatten.

De verbindingen hebben waardevolle farmacologische eigenschappen, in het bijzonder eigenschappen die indicatief zijn voor de bruikbaarheid bij de behandeling van artritisziekten en verwante auto-immune 5 ziekten, zoals reumatoïde artritis, osteo—artritis, seronegatieve ar-tritiden zoals gewrichtsverstijvende spondylitis, psoriasis-artritis en enteropatische artropathie, bindweefselziekten zoals systemische lupus erythematosus en polymyotis en de neiging transplantaten af te stoten. In het bijzonder hebben in laboratoriumproeven verbindingen met formule 10 1 getoond de verslechtering van gewrichten in ledematen van knaagdieren tegen te gaan. Deze resultaten zijn bijzonder belangrijk doordat zij contrasteren met verbindingen die thans toegepast worden bij de behandeling van artritisziekten, die primair anti-inflammatoria zijn en niet het vermogen bezitten de gewrichtsverslechtering tegen te gaan. Voorts 15 zijn de verbindingen met formule 1 verrassend opmerkelijk beter in hun farmacologische eigenschappen in vergelijking met nauw verwante verbindingen.

De gunstige eigenschappen van de verbindingen met formule 1 worden vergroot door het feit, dat zij slechts een zeer geringe toxiciteit 20 voor zoogdieren hebben.

Tot voorkeursklassen verbindingen met formule 1 behoren die, waarin βΛ een dialkylcarbamoylgroep, die ten hoogste 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld een dimethylcarbamoylgroep) bevat en die, waarin een t alkyl- (bijvoorbeeld methyl, ethyl of tert.butyl), alkoxy- (bijvoor-25 beeld methoxy), fenyl-, cyaan- of alkoxycarbonyl- (bijvoorbeeld ethoxy-carbonyl) groep voorstelt.

Tot verbindingen met formule 1, die bijzonder belangrijk zijn, behóren de volgende:

3-ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AA

30 5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur, AB

3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, AC

3“carboxy-5 5 7-dimethylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AD

5,7-dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[ 1,5-a]pyridine, AE

3-carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine, AF

35 3“(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-7-methylpyrazolo[1,5-a]-

pyridine, AG

3-(N-propylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AH

3-(N,N-diëthylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AI

5-cyaan-3-methoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, AJ

40 3,5-bis(methoxycarbonyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine, AK

8403874 • ft * 3

5-methoxypyrazolo[1 * 5-a]pyridine-3-carbonzuur, AL

5-tert.butyl-3--ethoxycarbonylpyrazolo[l,5-a] pyridine, AM "

5-tert.butylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur, AN

6.7- dimethylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur, AO

5 5,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a] pyridine, AP

3-ethoxycarbonyl-5-ffiethoxy-7-methylpyrazolo[l, 5-a] pyridine, AQ

3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo [ 1,5-a] pyridine, AR

5-methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo [ 1,5-a] pyridine, AS

6.7- dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l, 5-a] pyridine, en AT

10 6,7-dime thyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo [ 1,5-a] pyr id ine . AU

De verbindingen AA, AB, AC, AE en AG zijn van uitzonderlijk belang.

De letters AA tot AU worden aan de verbindingen toegekend voor een latere gemakkelijke referentie in de beschrijving.

15 In de proeven verminderden de verbindingen met formule 1, bij tweemaal orale toediening aan muizen, elke keer bij de in tabel A vermelde dosis, met 50% de remming van migratie van geïncubeerde macrofage cellen van de muis. Dit is een maat voor het antagonisme of de vermindering van de gehalten van lymfokinen en is indicatief voor de bruik-20 baarheid bij de behandeling van artritispatiënten.

Tabel A

Proef- Orale dosis verbinding _(mg/kg lichaamsgewicht van het dier) 25 AA_10______ AB_15_ AC_10_: _ AE_;_10_ AG_;_lj5_ 30

De verbindingen met formule 1 worden bereid door toepassing of aanpassing van bekende methoden, bijvoorbeeld als een kenmerk van de onderhavige uitvinding, methoden beschreven in de voorbeelden en refe-rentievoorbeelden hierna.

35 Derhalve worden volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding verbindingen met formule 1, waarin R^- een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel (R^ en n zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, bereid door reactie van een oplossing van een verbinding met de algemene formule 2 (waarin 40 R^ en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn en xV een anion, bijvoor- t- -- 8403874 \ J -· 4 beeld een jodide- of mesityleensulfonaation voorstelt) in een ..geschikt organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, met een base, bijvoorbeeld watervrij kaliumcarbonaat, gevolgd door reactie met een verbinding met de algemene formule 3, waarin een alkylgroep met 5 rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt.

Volgens een kenmerk van de uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R^· een carboxylgroep voorstelt (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) bereid door de hydrolyse van verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte 10 keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkaxydeél bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, bijvoorbeeld door behandeling met een water bevattend alkali, bijvoorbeeld een water bevattende ka-liumhydroxide-oplossing of een water bevattende natriumhydroxide-oplos-sing, gevolgd door behandeling met een water bevattend zuur, bijvoor-15 beeld verdund zoutzuur.

Volgens een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R* carbamoyl, alkylcarbamoyl of dialkyl-carbamoyl voorstelt, waarin de alkyldelen recht of vertakt zijn en elk 1 tot 6 koolstofatomen bevatten (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefi-20 nieerd) bereid uit verbindingen met formule 1, waarin Jl* een carboxylgroep of een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, door toepassing of aanpassing van bekende methoden.

25 Volgens één aspect wordt een verbinding met formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt (r^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) omgezet door toepassing of aanpassing van bekende methoden, tot het overeenkomstige zuurhalogenidé of zuuranhydride met de algemene formule 4 of 5 (waarin een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor, voorstelt en 30 R^ en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn) dat vervolgens wordt omgezet met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ en R^ elk een waterstofatoom of een alkylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt. De reactie wordt bij voorkeur in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, uitgevoerd, bij 35 voorkeur beneden kamertemperatuur, bijvoorbeeld bij 0-10°C.

Volgens een ander aspect wordt een verbinding met formule 1, waarin R^· een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt, direct omgezet met een verbinding*met de alge-40 mene formule 6 (R^ en R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd), even- 8403874 * * 5 tueel In een oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol, bij voorkeur in een afgesloten ketel.

Volgens een verder kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R*· een alkoxycarbonylgroep met 5 rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstof atomen in het alkoxydeel bevat (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd) bereid door de veres-tering van verbindingen met formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd), door de toepassing of aanpassing van bekende methoden van verestering van carbonzu- 10 ren, bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met formule 4 of 5 (waarin X^, en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn), afgeleid daarvan, met een alcohol met de algemene formule 7, waarin R® een alkyl— groep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt.

15 Verbindingen met formule 1 kunnen eveneens bereid worden door om zetting van andere verbindingen met formule 1, door modificatie van het deel of de delen (R^)n, bijvoorbeeld als volgt: (1) Als een kenmerk van de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule 1, waarin R^ tenminste één alkoxycarbonylgroep met 20 rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R*·, n en eventuele andere substituenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd) voorstelt en verbindingen met formule 1, waarin R^ een carboxylgroep voorstelt (R^, n en eventueel andere substituenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd) onderling omgezet door toepassing of 25 aanpassing van hiervoor beschreven methoden voor de onderlinge omzetting van verbindingen met formule 1, waarin R* een alkoxycarbonylgroep voorstelt en verbindingen met formule 1, waarin .R* een carboxylgroep voorstelt (R^ en n zijn zoals hiervoor gedefinieerd).

(2) Als een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding worden 30 verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat (R^, n en eventueel andere substituenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd) bereid door de hydrolyse van verbindingen met formule 1, waarin een cyaangroep voorstelt (R^·, n en eventueel andere substi- 35 tuenten R^ zijn zoals hiervoor gedefinieerd), bijvoorbeeld door reactie met een water bevattend alkali, bijvoorbeeld een water bevattende na-triumhydroxide-oplossing of een water bevattende kaliumhydroxide-oplos-sing, bij aanwezigheid van de geschikte alcohol met formule 7 (R^ is zoals hiervoor gedefinieerd, bij voorkeur methyl of ethyl).

40 De hiervoor vermelde zouten van bepaalde verbindingen met formule 8403874 I « 6 1 worden bereid door toepassing of aanpassing van op zichzelf „bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van de moederverbinding met formule " 1 met een alkalimetaalhydroxide, -carbonaat of bij voorkeur -waterstof-carbonaat, in een water bevattend of water bevattend organisch milieu, 5 gevolgd door afscheiding van het zout volgens op zichzelf bekende methoden.

Onder de uitdrukking "bekende methoden" zoals in de beschrijving toegepast, worden methoden verstaan die tot dusverre werden gebruikt of in de literatuur zijn beschreven.

10 De volgende voorbeelden lichten de bereiding van verbindingen met formule 1 toe en de referentievoorbeelden lichten de bereiding van tus-senprodukten toe.

Voorbeeld I Verbinding AA

15 Een geroerde oplossing van l-amino-4-fenylpyridiniumjodide (2,0 g) in watervrij N,N-dimethylformamide (20 ml) werd bij kamertemperatuur behandeld met watervrij kaliumcarbonaat (1,01 g), 30 minuten later gevolgd door druppelsgewijze behandeling met ethylpropanol (1,31 g). Het mengsel werd nog eens 1 uur geroerd en vervolgens werd het in een meng-20 sel van ijs en water (75 ml) gegoten en met diëthylether geëxtraheerd.

Het etherextract werd met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder vorming van een donkerrood residu. Een deel van dit residu werd met petroleumether (kookpunt 40-60eC) fijngewreven en werd vervolgens aan chromatografie over silicagel, onder elutie met 25 chloroform, onderworpen gevolgd door herkristallisatie uit cyclohexaan onder vorming van 3-ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, in de vorm van witte naalden met een smeltpunt van 96-97°C.

Voorbeeld II

Verbindingen AB,*AC, AD, AE, AF, AG, AH en AI 30 Een suspensie van 3-ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine (1,0 g, bereid zoals beschreven in voorbeeld I) in ethanol (5 ml) werd behandeld met een oplossing van kaliumhydroxide (0,4 g) in water (2 ml) en werd vervolgens 45 minuten onder terugvloeikoeling verhit. De doorzichtige oplossing werd in water (50 ml) gegoten en met di’éthylether 35 (3 x 15 ml) gewassen en vervolgens werd de oplossing aangezuurd tot een pH van 1 door behandeling met geconcentreerd zoutzuur. Het verkregen witte neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en herkristalli-seerd uit een mengsel van Ν,Ν-dimethylformamide en water onder vorming van 5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur (0,45 g) in de vorm van 40 een witte vaste stof met een smeltpunt van 252-254°C (met ontleding).

8403874 • * 7

Een suspensie van 5-fenylpyrazolo[l,5-a] pyridine-3'-carbonzuur (1,54 g, bereid zoals hiervoor beschreven) in warme watervrije methanol (40 ml) werd met een kaliumhydroxide (0,36 g) in watervrije methanol (8 ml) behandeld. De verkregen doorzichtige oplossing werd onder verminr 5 derde druk tot droog ingedampt en de achtergebleven vaste stof werd in watervrij tolueen- (50 ml) gesuspendeerd. De geroerde suspensie werd bij kamertemperatuur met oxalylchloride (1,43 ml) behandeld en na 30 minuten werd het mengsel met droog pyridine (4 druppels) behandeld en één nacht geroerd. Bet mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder 10 een verminderde druk ingedampt onder vorming van 5-fenylpyrazolo- [1,5-a]pyridine-3-carbonylchloride (0,9 g), dat zonder verdere zuivering in de volgende trap werd gebruikt.

Een geroerde oplossing van 5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-car-bonylchloride (0,9 g) in droog dichloo methaan (25 ml) werd bij 0°C be-15 handeld met een oplossing van dimethylamine in ethanol (33 gew./vol.%, 12 ml). Wanneer de toevoeging voltooid was liet men het mengsel op kamertemperatuur komen en het mengsel werd één nacht op kamertemperatuur gehouden. Vervolgens werd het mengsel met water gewassen en de organische oplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder een ver-20 minderde druk drooggedampt. Bet verkregen residu werd met petroleum-ether (kookpunt 40-60°G) fijngewreven en uit een mengsel van koolstof-tetrachloride en hexaan herkristalliseerd onder vorming van 3-(N,N-di-methylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine (0,3 g) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 88-90°C.

25 Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan, maar het 3-ethoxy- carbonyl-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, dat als uitgangsprodukt werd gebruikt, te vervangen door de geschikte hoeveelheden .5,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a] pyridine en 3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine, elk bereid'zoals in voorbeeld IX be-30 schreven, werden de volgende verbindingen bereid: 3-carboxy-5,7-dimethylpyrazoio[l,5-a]pyridine, smeltpunt 167-170°G (met ontleding), 3-carboxy-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine, 5,7-dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[ 1,5-a] pyridine, smelt-35 punt 124-127°C (onderworpen aan chromatografie over silicagel met ethylacetaat als elueermiddel en herkristalliseerd uit cyclohexaan) en 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l, 5-a] pyridine, smeltpunt 126-129°C (herkristalliseerd uit hexaan).

Door opnieuw op een soortgelijke wijze te werk te gaan, maat het 40 dimethylamine als uitgangsprodukt te vervangen door de geschikte hoe- 8403874 8 I * veelheden propylamine respectievelijk diëthylamine werden bereid: 3-(N-propylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, smeltpunt 132-133eC (onderworpen aan chromatografie over silicagel met ethylace-taat als elueermiddel) en 5 3-(N,N-di‘éthylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine, smeltpunt 102-103°C (onderworpen aan chromatografie over silicagel met ethylace-taat als elueermiddel)«

Voorbeeld III Verbinding AJ

10 Een gekoelde oplossing van l-amino-4-cyaanpyridiniummesityleensul- fonaat (0,64 g, bereid zoals beschreven in referentievoorbeeld 1) bij 0°C in droog N,N-dimethylformamide (5 ml) werd met watervrij kaliumcar-bonaat (0,41 g) en methylpropanolaat (0,34 g) behandeld en gedurende 30 minuten bij 0°C en vervolgens gedurende 5 uren bij kamertemperatuur ge-15 roerd en één nacht bij kamertemperatuur bewaard. Het oplosmiddel werd onder een verminderde druk verwijderd en het residu werd met chloroform (25 ml) fijngewreven. Het onoplosbare produkt werd afgefiltreerd. Het filtraat werd tot droog ingedampt en het verkregen residu werd aan chromatografie met middelmatige druk onderworpen, onder elueren met 20 ethylacetaat onder vorming van 5-cyaan-3-methoxycarbonylpyrazolo-[1,5-a]pyridine (80 mg) met een smeltpunt van 184-186°C.

Voorbeeld IV Verbinding AK

Een oplossing van 5-cyaan-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine 25 (25 mg, bereid zoals beschreven in voorbeeld III) in methanol (3 ml), die 5 druppels watervrij natriumhydroxide-oplossing (2N) bevatte, werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit en werd vervolgens onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het verkregen residu werd in water (3 ml) opgelost en door behandeling met geconcentreerd zoutzuur 30 aangezuurd. Hat neerslag werd afgefiltreerd en aan chromatografie met middelmatige druk onderworpen onder elueren met chloroform onder vorming van 3,5-bis(methoxycarbonyl)pyrazolo[l,5-a]pyridine [massaspectrum 234; NMR (in gedeutereerd dimethylsulfoxide) 3,90, 3,98, 7,52, 8,62, 8,66 en 9,04 dpm].

35 Voorbeeld V Verbinding AL’

Een suspensie van 3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridine (1,89 g, bereid zoals beschreven in voorbeeld IX) in methanol (21 ml) werd met een oplossing van kaliumhydroxide (1,56 g) in water (2,2 40 ml) behandeld en vervolgens werd gedurende 100 minuten onder terug- «3 8403874 «· „ *" * 9 vloeikoeling verhit. De doorzichtige oplossing werd gekoeld en onder een verminderde druk ingedampt en vervolgens in water (10 ml) opgelost en met diëthylether gewassen en vervolgens door behandeling met verdund zoutzuur (2N) aangezuurd, let verkregen witte neerslag werd afgefil-5 treerd onder vorming van 5-methoxypyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonzuur (1*5 g) met een smeltpunt van 228-229°C.

Voorbeeld VI Verbinding AM

Een geroerde oplossing van l-amino-4-tert.butylpyridiniumjodide 10 [10 g, bereid door toepassing van methoden beschreven in J. Org. Chem., 1968, 33_ (5), 2062-2064] in watervrij N,N-dimethylformamide (70 ml) werd bij kamertemperatuur met watervrij kaliumcarbonaat (5 g) behandeld, na 30 minuten gevolgd door druppelsgewijze behandeling met een oplossing van ethylpropanolaat (10 g) in dimethylformamide (20 ml), lat 15 mengsel werd één nacht bewaard en vervolgens werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt en werd met water (250 ml) behandeld en met di'éthylether geëxtraheerd. ïfet etherextract werd met water gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt onder vorming van een donker residu. Dit residu werd aan chromatografie met middelmatige druk 20 over silicagel onderworpen, onder elueren met chloroform, onder vorm van 5-tert.butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine (2,1 g) in de vorm van een licht oranje vaste stof [NMR (in deuterochloroform): 8,35 dpm (1H, doublet, J 7Hz), 8,28 dpm (1H, singlet), 8,0 dpm (1H, doublet, J 2Hz), 7,9 dpm (1H, doublet van doubletten, J * 7Hz en 2Hz), 25 4,3 dpm (2H, kwartet, J * 7Hz), 1,4 dpm (12H, multiplët)].

Voorbeeld VII Verbinding AN

Een suspensie van 5-tert.butyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine (2,0 g, bereid zoals beschreven in voorbeeld VI) in methanol (25 30 ml) werd met een oplossing van kaliumhydroxide (1,5 g) in water (5 ml) behandeld en vervolgens werd één nacht onder terugvloeikoeling verhit.

Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd met water (25 ml) behandeld en met diëthylether gewassen en vervolgens werd door behandeling met verdund zoutzuur (2N) aangezuurd. Het verkre-35 gen witte neerslag werd afgefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 5-tert.butylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur (1,6 g) met een smeltpunt van 189-190°C (met ontleding).

Voorbeeld VIII Verbinding AO

40 Een suspensie van 6,7-dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]py~ 8403874 4 · 10 ridine (4,05 g, bereid zoels beschreven in voorbeeld IX) in methanol (45 ml) werd met een oplossing van kaliumhydroxide (3,38 g) in water (5 ml) behandeld en vervolgens werd gedurende 100 minuten onder terug-vloeikoeling verhit. De doorzichtige oplossing werd gekoeld en onder 5 een verminderde druk ingedampt en vervolgens in water opgelost en met diëthylether gewassen en vervolgens door behandeling met verdund zoutzuur (2N) aangezuurd. Het· verkregen neerslag werd afgefiltreerd onder vorming van 6,7-dimethylpyrazolo[l,5-a]pyridine-3-carbonzuur (2,29 g) met een smeltpunt van 229-232°C (met ontleding).

10 Voorbeeld IX

Verbindingen AP, AQ, AR, AS, AT en AU

Door op een soortgelijke wijze te werk te gaan zoals hiervoor en in J. Org. Chem., 1968, 33^ (5), 2062-2064, beschreven en onder toepassing van de geschikte uitgangsprodukten werden bereid: 15 5,7-dimethyl-3~methoxycarbonylpyrazolo[l,5-a]pyridine, kookpunt 116-146°C/0,027 kPa, 3-ethoxycarbonyl-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]pyridine [NMR (in deuterochloroform): 8,25 dpm (1H, singlet), 7,3 dpm (1H, doublet, J = 2Hz), 6,4 dpm (1H, doublet, J = 2Hz), 4,35 dpm (2H, kwartet, J = 7Hz), 20 3,9 dpm (3H, singlet), 2,7 dpm (3H, singlet), 1,4 dpm (3H, triplet, J = 7Hz)], 3-methoxycarbonyl-5-methoxypyrazolo[l,5-a]pyridine, smeltpunt 98-100°C (uit cyclohexaan), 5-methoxy-3-ethoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, smeltpunt 25 109-110°C, 6.7- dimethyl-3-methoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, kookpunt 110-134°C/0,0067 kPa en .

6.7- dimethyl-3-ethoxycarbonylpyrazolo[1,5-a]pyridine, kookpunt 140-145eC/0,067 kPa.

30 Referentievoorbeeld 1

Een oplossing van 4-cyaanpyridine (1,82 g) in dichloormethaan (20 ml) werd gedurende 15 minuten bij 0°C behandeld met een oplossing van mesityleensulfonylhydroxylamine (3,7 g) in dichloormethaan (40 ml). Het reactiemengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd 35 en werd vervolgens met diëthylether (30 ml) verdund. De witte vaste stof, die ontstond, werd afgefiltreerd en goed met diëthylether gewassen onder vorming van l-amino-4-cyaanpyridiniummesityleensulfonaat (3,6 g) met een smeltpunt van 136-138°C.

De onderhavige omvat eveneens farmaceutische samenstellingen, die 40 tenminste êên verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaard- * 8403874 * % 11 • Γ baar zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of bekleding bevatten. In de klinische praktijk zullen de samenstellingen volgens de uitvinding normaliter oraal of rectaal, of parenteraal, bijvoorbeeld intraveneus, intramusculair of meer in het bijzonder topicaal 5 of intra-articulair, worden toegediend.

Water bevattende oplossingen en samenstellingen, die deze bevatten, zijn bijzonder geschikte middelen van toediening van enkele van de verbindingen met formule 1.

Tot vaste samenstellingen voor orale toediening behoren gecompri-10 meerde tabletten, pillen, dispergeerbare poeders en granules. In dergelijke vaste samenstellingen worden de actieve verbinding of verbindingen gemengd met tenminste één inert verdunningsmiddel, zoals calcium-carbonaat, aardappelzetmeel, alginezuur of lactose. De samenstellingen kunnen tevens, zoals normale praktijk is, additionele stoffen anders 15 dan inerte verdunningsmiddelen bevatten, bijvoorbeeld glijmiddelen, zoals magnesiumstearaat. Tot vloeibare samenstellingen voor orale toediening behoren farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies en elixers, die in de techniek algemeen gebruikte inerte verdunningsmiddelen, zoals water en vloeibaar paraffine bevatten. Naast iner-20 te verdunningsmiddelen kunnen dergelijke samenstellingen eveneens toevoegsels bevatten, zoals bevochtiglngs- en suspendeermiddelen, zoetstoffen, smaakstoffen, parfums en conserveermiddelen.

De samenstellingen volgens de uitvinding voor orale toediening omvatten eveneens capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, 25 die de werkzame verbindingen met of zonder de toevoeging van verdunningsmiddelen of versnijdingsmiddelen bevatten.

Tot vaste samenstellingen voor rectale toediening behoren supposi-toria, die op op zichzelf bekende wijze zijn geformuleerd en de werkzame verbinding of verbindingen bevatten.

30 Tot preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening behoren steriele water bevattende of niet water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies. Voorbeelden van niet water bevattende oplosmiddelen of suspensiemilieus zijn propyleenglycol, plantaardige oli'én zoals olijfolie en injecteerbare organische esters zoals ethylöleaat. De-35 ze samenstellingen kunnen eveneens toevoegsels bevatten, zoals conserveer-, bevochtiglngs-, emulgeer- en dispergeermiddelen. Zij kunnen bijvoorbeeld gesteriliseerd worden door filtratie door een filter, dat bacteri'én tegenhoudt, door opname van steriliserende middelen in de samenstellingen, door bestraling of door verhitting. Zij kunnen ook be-40 reid worden in de vorm van steriele vaste samenstellingen, die onmid- 8403874 'j ·* 12 dellijk voor gebruik in een steriel injecteerbaar milieu kunnen worden opgelost. Evenals de meer gebruikelijke intraveneuze en intramusculaire wegen kunnen de samenstellingen door intra-articulaire injectie worden toegediend.

5 Samenstellingen in de vorm van oplossingen of suspensies, desge wenst tezamen met toevoegsels zoals hiervoor beschreven, in plantaardige of andere vetten, paraffine of andere wassen of lakken of crèmes, die topicaal moeten worden toegepast, bijvoorbeeld op het huidgebied rond een aangetast gewricht om artritis te verlichten, behoren eveneens 10 tot de uitvinding.

Het percentage werkzame bestanddelen in de samenstellingen volgens de uitvinding kan gevarieerd worden, waarbij het noodzakelijk is, dat zij een zodanige verhouding zullen vormen, dat een geschikte dosering voor het gewenste effect zal worden bereikt. Voor de hand liggend kun-15 nen verschillende eenheidsdoseringsvormen ongeveer tegelijkertijd worden toegediend. In het algemeen dienen de samenstellingen 0,1 tot 80 gew.% werkzaam bestanddeel, in het bijzonder in tabletvorm, te bevatten»

De toegepaste dosis hangt af van het gewenste effect, de toedie-20 ningsweg en de duur van de behandeling. Bij de volwassene liggen de doses in het algemeen tussen 0,01 en 100 mg (bij voorkeur tussen 0,1 en 10 mg, meer in het bijzonder tussen 1 en 10 mg) van de verbinding met formule 1 per kg lichaamsgewicht per dag.

Bijvoorbeeld kunnen geschikte dagelijkse doses voor een volwassene 25 mét een gewicht van ongeveer 80 kg 8-50 mg intraveneus, 50-200 mg in-tramusculair, 20-100 mg intra-articulair en 250-800 mg oraal of topicaal zijn.

De verbindingen met formule '1 kunnen elke dag worden toegediend of, afhankelijk van de wensen van de praktiserende arts, minder vaak, 30 bijvoorbeeld wekelijks.

De onderhavige uitvinding verschaft een methode voor de behandeling van artritis ziekten en verwante auto-immune ziekten bij de mens, die toediening aan de patiënt van een hoeveelheid van een verbinding of verbindingen met formule 1, voldoende om een dergelijke ziekte te be-35 strijden, omvat.

De volgende samenstellingsvoorbeelden lichten farmaceutische samenstellingen volgens de onderhavige uitvinding toe. Samenstellingsvoorbeeld 1

Capsules voor orale toediening werden op de gebruikelijke wijze 40 vervaardigd door gelatinecapsules nr. 2 elk te vullen met 155 mg van de 3403874 «3

«I

^ c 13 volgende samenstelling: 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l, 5-a] pyridine 50 mg aardappelzetmeel 100 mg 5 magnesiumstearaat 2,5 mg

Aerosil 2,5 mg

Soortgelijke samenstellingen kannen bereid worden door gebruik van andere verbindingen met formule 1.

10 Samenstellingsvoorbeeld 2

Een water bevattende oplossing werd op de gebruikelijke wijze bereid uit 3-(N, N-dimethylcarbamoyl) -5 -methoxy-7 -methylpyrazolof 1,5-a] pyridine (2 g) en water (100 ml).

15 Soortgelijke samenstellingen kannen bereid worden door toepassing van andere verbindingen met formule 1.

S 4 0 3 8 7 4

Claims (23)

1. Pyrazolopyridinederivaat met de algemene formule 1, waarin R*· een carboxyl-, alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, alkylcarbamoyl- of dialkylcarbamoylgroep voorstelt, een balogeenatoom of een alkyl-, cyaan-, 5 alkoxycarbonyl-, carboxyl-, carbamoyl-, alkylcarbamoyl-, dialkylcarb-amoyl-, nitro-, hydroxy-, alkoxy-, aryloxy-, aralkyl-, trifluormethyl-, alkylthio-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-, arylthio-, arylsulfinyl-, arylsulfonyl-, alkanoyl-, aroyl- of arylgroep of een aminogroep voorstelt, die met een of twee alkyl- en/of arylgroepen gesubstitueerd kan 10 zijn ennO, 1, 2, 3 of 4 voorstelt en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, onder de voorwaarden dat: (i) R^· alkylcarbamoyl is wanneer n 0 is, (ii) R^- anders is dan een dialkylcarbamoylgroep wanneer η 1 is en R^ een methylgroep is, 15 (iii) R^" anders is dan een carboxyl- of ethoxycarbonylgroep wan neer η 1 is en R^ een methylgroep op plaats 7 voorstelt en (iv) R^· anders dan dimethylcarbamoyl is, wanneer (R*)n een methoxy- of tert.butylgroep op de plaats 5 of twee methylgroepen op de plaatsen 6 en 7 voorstelt. 20 2o Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat η 1, 2, 3 of 4 voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat η 1 of 2 voorstelt.

4. Verbinding volgens conclusie .1, 2 of 3, met het kenmerk, dat 25 arylgroepen en delen binnen de definitie van R^ fenylgroepen zijn, die een of meer substituenten kunnen bevatten, gekozen uit balogeenatomen en alkyl-, alkoxy-, nitro- en trifluormethylgroepen. .

5. Verbinding volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat R^· een dialkylcarbamoylgroep voorstelt, die ten 30 hoogste 4 koolstofatomen bevat.

6. Verbinding volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat R·*· een dimethylcarbamoylgroep voorstelt.

7. Verbinding volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat R^ een alkylcarbamoyl-, dialkylcarbamoyl-, carb- 35 oxy- of alkoxycarbonylgroep voorstelt en R^ een alkyl-, alkoxy-, fe-nyl-, cyaan- of alkoxycarbonylgroep voorstelt. 8. 3-Ethoxycarbonyl-5-fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine. 9. 5-Fenylpyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonzuur. 10. 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-fenylpyrazolo[l,5-a]pyridine. 40 11.5,7-Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine. «ft 8403874 v ε * 12. 3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-5-methoxy-7-methylpyrazolo[l,5-a]-pyridine.

13. Verbinding volgens conclusie 1, hiervoor geïdentificeerd als een van de verbindingen AD, AF en AH tot AU.

14. Werkwijze ter bereiding van een pyrazolopyridinederivaat vol gens conclusie 1, waarin R·*· een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot' 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat, voorstelt, met het kenmerk, dat men een oplossing van een verbinding met de algemene formule 2, waarin en n als in conclusie 1 gedefΙ-ΙΟ nieerd zijn en een anion voorstelt, in een organisch oplosmiddel, omzet met een base, gevolgd door reactie met een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^ een alkylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstelt.

15. Werkwijze volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat X” een 15 jodide- of mesityleensulfonaation is.

16. Werkwijze volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat men als organisch oplosmiddel Ν,Ν-dimethylformamide en als base watervrij kaliumcarbonaat toepast.

17. Werkwijze ter bereiding van een pyrazolopyridinederivaat vol-20 gens conclusie 1, waarin R* een carboxylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met de 'algemene formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat, voorstelt, hydrolyseert.

18. Werkwijze ter bereiding van een pyrazolopyridinederivaat vol-25 gens conclusie 1, waarin R·*· een carbamoyl-, alkylcarbamoyl- of dial- kylcarbamoylgroep voorstelt, waarin de alkyldelen recht of vertakt zijn en elk 1 tot 6 koolstofatomen bevatten, met het kenmerk, dat men (A) een overeenkomstig zuurhalögenide of zuuranhydride met de algemene formulé 4 of 5, waarin R^ en n als in conclusie 1 gedefinieerd zijn en

30 X^ een halogeenatoom voorstelt, omzet met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ en R^ elk een waterstofatoom of een alkylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen bevat, voorstellen, of (B) een verbinding met de algemene formule 1 volgens conclusie 1, waar-35 in R^· een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatonen in het alkoxydeel bevat, voorstelt, eventueel in een oplosmiddel omzet met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ en R^ als hiervoor gedefinieerd zijn.

19. Werkwijze volgens conclusie 18 (A) , met het kenmerk, dat men 40 de reactie in een organisch oplosmiddel beneden kamertemperatuur uit- * < « 3 8 7 4 3 v voert.

20. Werkwijze volgens conclusie 18 (B), met het kenmerk, dat men de reactie in een gesloten ketel uitvoert.

21. Werkwijze ter bereiding van een pyrazolopyridinederivaat vol-5 gens conclusie 1, waarin R·*· een alkoxycarbonylgroep, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat, voorstelt, met het kenmerk, dat men de verestering van een overeenkomstige verbinding met de algenene formule 1, waarin een carboxylgroep voorstelt, volgens bekende methoden uitvoert.

22. Werkwijze ter bereiding van een pyrazolopyridinederivaat vol gens conclusie 1, (A) waarin R^ tenminste een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat, voorstelt, uit een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ een carb- 15 oxylgroep voorstelt, volgens bekende methoden voor de omzetting van een carboxylgroep in een alkoxycarbonylgroep, (B) waarin R^ een carboxylgroep voorstelt, uit een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat, 20 voorstelt, volgens bekende methoden voor de omzetting van een alkoxycarbonylgroep tot een carboxylgroep, (C) waarin R^ een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten, die 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel bevat, voorstelt, uit een overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R^ een cyaangroep 25 voorstelt, volgens bekende methoden voor de omzetting van een cyaangroep tot een alkoxycarbonylgroep.

23. Verbinding volgens conclusie 1 bereid volgens een werkwijze vólgens een of meer van de concltisies 14 tot 22.

24. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat de samen-30 stelling als werkzaam bestanddeel een pyrazolopyridinederivaat volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutische drager of bekleding bevat. =

25. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat de samenstelling als werkzaam bestanddeel een pyrazolopy- 35 ridinederivaat volgens een of meer van de conclusies 8 tot 12 bevat.

26. Pyrazolopyridinederivaat met de algemene formule volgens conclusie 1, waarin R·^, R^ en n als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor therapeutische toepassing.

27. Pyrazolopyridinederivaat met de algemene formule volgens con- 8403874 « vf £ r * clusie 1, waarin R1, R^ en n als in conclusie 1 gedefinieerd zijn, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor toepassing bij de behandeling van artritisziekten en verwante auto-immune ziekten.

11. H-t I- 84033/4 3 · «** IMederlandschOctrooibureau Ir .F.vanderBeek DrsP.deJorig ! Ir A. D. Baarslag DrsD. H.Serlui-Koarts Anne lees DrsC.H.J. van Soest IrG.J.SIot DrsJ.J. Hagen IrJ.J. Brammeijer DrsJ. B. J.Klijberg MrlrD.Hijmans IrF.Valdhuijsen " IrA.PIaisier IrLH.G.M.Bauwens IrH.G.Leonhardt Ir C. J. A. Soutendam Ir F. H. J. F. Janssen ^_ IrLC.deBruiin Ir F. Kraag· " ......... DrsA.vanGrafhorst IrJ.H.M.Coppens B. y 1 J J 1 IrB.Hijmans MrG. Borst Aan de Octrooiraad 1 V F E B1985 Rijswijk Uw ref: Onze ref. Den Haag Johan de Wittlaan 15 @514541* Kl/MJ-c 19.02.1985 Betreft: Octrooiaanvrage nr. 84.03874 tn.v. May & Baker Limited Antwoord op termijn: — Met betrekking tot opgemelde octrooiaanvrage verzoekt en machtigtigt gemachtigde u de volgende correcties aan te brengen. a) blz. 1, regel 24 M(Rl)n" wordt·"(R2)n" b) blz. 6, regel 18 "ethylpropanol" wordt "ethylpropionaat" c) blz. 8, regel 13 "methylpropanolaat" wordt "methylpropionaat" d) blz. 9, regel 14 "ethylpropanolaat" wordt "ethylpropionaat" e) blz. 14, regel 17 "(Rl)n" wordt *(R2)n". De gemachtigde, Λ /7 Drs J.B.J. Klijberg , 8403874 5A1-83 Ί ν ί. 1 R1 (r2)d a. L· »2)„—Γ I® (χ1)® ^νη, L· 2 H-CSC-COOR3 4 2 — C03T (r2)s— &_ 0=c—0—G=0 ^-€ό Ó3~<*% £. 2. NHR4R5 r6OH 84 03 87 4