KR960011775B1 - 새로운 피롤 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

새로운 피롤 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 새로운 피롤 유도체 및 존재한다면 이들의 약제학적으로 허용가능한 염과 광학 이성체들을 제공한다 :
Figure kpo00001
상기 식에서 A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리-시스템을 형성하고, Het는 할로겐 또는 (1-4개의 C)알킬, (1-4개의 C)알킬옥시 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된 1,8-나프티리디닐, 또는 2-퀴놀릴 라디칼을 나타내고, Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼을 나타내고, R은 3-6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 또는 3-6개의 탄소를 갖는 시클로알킬, 디알킬아미노로 치환되거나 또는 비치환된 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 1-위치에 (1-4개의 C)알킬로 치환되거나 또는 비치환된 4-피페리딜 라디칼을 나타내며, 상기 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 라디칼이고, 특정한 언급이 없는 한, 1-10개의 탄소원자를 포함한다.
본 발명의 특징에 따라서, Y는 CO 라디칼을 나타내고, 다른 기호들은, Het가 7-위치에서 할로겐에 의해 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는, 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 하기 일반식 (Ⅱ)의 케톤
Figure kpo00002
(여기서, R은 상기와 같음)을 하기 일반식(Ⅲ)의 3-히드록시이소인돌리논 :
Figure kpo00003
(여기서, Het가 7-위치에서 할로겐에 의하여 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 A 및 Het가 상기와 같음)과 작용시키므로써 얻어진다.
일반적으로 반응은 -10 및 +60℃ 사이의 온도에서, 수소화 알카리 금속, 예컨대, 수소화 나트륨같은 염기 존재하에, 디메틸포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 같은 쌍극자 비양자성 용매에서 수행된다.
일반식(Ⅲ)의 생성물은 벨기에 특허 제793,851호, 제835,325호 및 제815,019호에 기술된 방법의 적용 또는 적응에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 상기 일반식(Ⅰ)의 생성물은, Y가 CO 라디칼을 나타내고, 다른 기호들은, Het가 7-위치에서 알킬옥시로 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는, 하기 구조식과 같은 β-케토 에스테르 :
Figure kpo00004
(여기서, R1은 알킬이며 R은 상기와 같음)를 하기 구조식의 화합물 :
Figure kpo00005
(여기서, Het'은 7-위치에서 알킬 옥시에 의해 치환된 1,8-나프티리딘-2-일을 나타내지 않는다는 것을 제외하곤, Het에 대한 상기 정의를 갖고 있으며, A는 상술한 바와 같음)와 반응시킨 후, 형성된 중간체 에스테르를 탈알킬옥시카르보닐화시킴으로써 제조된다.
일반적으로, 일반식(Ⅳ)의 케토-에스테르와 일반식(Ⅴ)의 화합물의 축합은 0℃ 및 60℃ 사이, 바람직하게는 20℃ 및 60℃ 사이의 온도에서, 수소화 나트륨같은 수소화 알카리 금속의 존재하에, 염기 존재하의 유기용매, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 안에서 수행된다.
차후의 탈알킬옥시카르보닐화 반응은 당업자에게 알려진 모든 방법, 특히 알카리 비누화 반응에 뒤이은 산성화 반응 및 100°및 200℃ 사이의 온도로의 가열에 의하여, 산가수분해 및 100℃ 및 200℃ 사이 온도에서 수반되는 탈카르복실화 반응에 의하여 또는 150°및 180℃ 사이 온도에서, 할로겐화 알카리 금속, 예컨대 염화 리튬의 존재하에, 디메틸설폭시드 안에서의 가열에 의해 수행될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 생성물은 일반식(Ⅲ)의 생성물의 염소화 반응에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로 반응은 20℃ 및 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 촉매적인 양의 디메틸포름아미드, 또는 나머지 분자에 영향을 주는 일없이, 히드록시 라디칼은 염소-라디칼로 전환시킬 수 있는 당업자들에게 알려진 모든 다른 시약의 존재하에, 염화 설피닐 또는 옥시염화 인과 같은 염소화제의 존재 안에서 수행된다.
상기 두가지 공정에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 생성물은 통상적인 방법에 따라 다음과 같은 일반식(Ⅰ)의 다른 생성물로 전환될 수 있다.
a) Y가 C=NOH 라디칼을 나타내고, 다른 기호들이 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 생성물은, 20℃와 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서, 수성-알콜성 혼합물과 같은 용매 안에서, Y가 CO 라디칼을 나타내고, 다른 기호들이 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 생성물 상에서 히드록실아민과 작용시켜 얻을 수 있다.
b) Het가 7-위치에서 브롬 또는 염소원자로 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼로 나타내고, 다른 기호들은 상기한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 생성물은, Het가 7-위치에서 알킬옥시 라디칼로 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내고, 다른 기호들이 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 생성물 상에서, 옥시 브롬화인 또는 옥시 염화인과 같은 할로겐화제의 작용에 의해 제조할 수 있다(반응 혼합물의 환류하에서 작동시키면서).
c) Y가 CHOH 라디칼을 나타내고, 다른 기호들이 상기와 같은 일반식(Ⅰ)의 생성물은, Y가 CO 라디칼을 나타내고, 다른 기호들이 상기와 같은 상응하는 생성물의 환원에 의해 제조될 수 있다.
환원 반응은 나머지 분자에 영향을 주는 일없이, 케톤을 알콜로 환원시키는데 대한 당업자들에게 알려져 있는 모든 방법, 예컨대, 20℃ 영역의 온도에서, 알콜 및 물의 혼합물 안에서의 보로수소화 칼륨에 의해 수행된다.
당업자들이라면 잘 알 수 있듯이, 기호 R의 정의에 속하는 몇몇 라디칼은 반응 동안 사용되는 반응 물질과 부합되지 않으며, 상기 공정들 또는 공정들의 몇몇 단계를 수행하기에 앞서 보호되어야만 한다.
일반식(Ⅰ)의 새로운 생성물은 통상적으로 알려진 방법, 예컨대, 산성 및 염기성 배지 안에서의 결정화, 크로마토그래피 또는 연속적인 추출에 의해 정제될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 새로운 생성물은 물 안에서, 또는 알콜, 케톤, 에테르와 같은 유기 용매 또는 염소화된 용매 안에서의 산 첨가에 의한, 산 부가염으로 전환될 수 있다. 형성된 염은 이 용액의 농축 후 적절한 때에 침전하고; 여과 또는 응고가 일어난 후에 분리된다.
일반식(Ⅰ)의 생성물은 근본적으로 유리한 약제학적 성질을 포함하고 있으며, 안시오리틱(anxiolytic), 최면제, 진정제, 항간질병약 활성을 갖는다. 이처럼, 이들은 SQUIRES 및 BRAESTRUP, Nature의 연구, 266, 732(1977)를 본뜬 J. C. BLANCHARD 및 L. JULOU. J의 신경화학에 기재된 기술에 따라 시험관내에서 0.4와 200mm 사이의 농도에서 벤조디아제핀 수용체 부위에 대한 감지할만한 친화력을 나타낸다.
동물(쥐)에서, 이들은 에버트와 리챠드, 약리학, 81, 402(1944)의 방법과 밀접한 연관이 있는 방법에 따른 펜테트라졸-유도 경련에 대해, 0.5-200mg/kg의 경구적 투여량에서 활성이 있는 것으로 나타났다.
덧붙여서, 일반식(Ⅰ)의 생성물과 그 염들은 낮은 독성을 갖는다. 이들의 경구적 LD50은 쥐에서의 300mg/kg 보다 일반적으로 더 크다.
치료적으로 사용하기 위해, 일반식(Ⅰ)의 생성물은 그 자체 또는 약제학적으로 허용되는 염, 즉, 사용되는 투여량에서 비독성인 염의 상태로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염의 예로는, 염화 수소, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 무기산과의 부가염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 이세티온산염, 테오필린아세트산염, 살리실산염, 페놀프탈린산염 및 메틸렌비스(β-옥시 나프토산염) 또는 이런 화합물들의 치환 유도체와 같은 유기산과의 부가염을 언겁할 수 있다.
다음 생성물들은 매우 특별하게 중요하다 :
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소-헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-옥소헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소-헵테닐)-1-이소인돌리논
2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소-헵틸)-1-이소인돌리논
3-(3-시클로헥실-2-옥소프로필)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-2-퀴놀릴)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소-헥실)-1-이소인돌리논.
다음 실시예들은 본 발명을 예증해 주고 있다.
[실시예 1]
수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 0.5g)을 무수 디메틸포름아미드(20cc)내 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(1.6g)의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 유지시키면서, -50℃ 부근의 온도에서 작은 분량으로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 -5℃ 부근의 온도에서 30분 동안 휘저어 섞어준다. 무수 디메틸포름아미드(5cc)내 5-메틸-2-헥사논(1.2g) 용액을 그 다음 첨가하고 20℃ 부근의 온도에서 5시간 동안 휘저어 섞기를 계속한다. 그 다음 반응 혼합물을 증류수(200cc) 안에 쏟아 붓고, 디클로로메탄(3×100cc)으로 추출시킨다. 유기상을 혼합하고, 증류수(5×20cc)로 세척하고나서, 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다.
얻어진 기름성 잔류물들 지름 1.5cm 컬럼 안에 포함된 실리카 겔(15g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다[용출액 : 디클로로메탄/메탄올(99 : 1부피비)]. 30cc의 용매로 첫번째 용출시키고 : 상응하는 용출물을 버리고; 그 다음 100cc의 용매로 용출시키고; 상응하는 용출물을 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 안에서 재결정화시키고; 이렇게 하여 융점 150℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(1.3g)을 얻는다.
[실시예 2]
아르곤 분위기 하에 유지시키면서, -5℃ 부근의 온도에서 무수 디메틸포름아미드(125cc)내 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(8.0g)의 용액에 수소화 나트륨(0.7g)을 적은 분량으로 첨가한다. 얻어진 현탁액을 -5℃ 부근의 온도에서 30분 동안 휘저어 섞어준 다음, 무수 디메틸포름아미드(5cc)내 4-디메틸아미노-2-부타논(3.5g) 용액으로 처리해 준다. 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 휘저어 섞어준 다음, 증류수(500cc)에 쏟아 붓고, 디클로로메탄(3×200cc)으로 추출시킨다. 유기상을 혼합하고, 증류수(4×25cc)로 세척하고 나서, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 기름성 잔류물을 에틸 아세테이트(400cc)안에 용해시키고, 얻어진 용액을 1N 염산 수용액(2×100cc)으로 추출시킨다. 수성 상들을 혼합하여, 에틸 아세테이트(50cc)로 세척하고, 10N 수산화나트륨 수용액으로, 11부근의 pH로 알카리화시키고, 에틸 아세테이트(2×250cc)로 추출한다. 유기상들은 혼합하여, 증류수(3×30cc)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 60℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 아세토니트릴 안에서 재결정화시킨 후에, 융점 140℃인 3-(4-디메틸아미노-2-옥소부틸)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(2.6g)을 얻는다.
4-디메틸아미노-2-부타논은 MANNICH C., Arch. Pharm., (1917), 255, 261에 기재된 방법에 의해 얻어질 수 있다.
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논은 벨기에 특허 제815,019호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 3]
증류수(12cc) 안에 용해된 보로수소화 칼륨(0.41g)을 20℃ 부근의 온도에서 에탄올(50cc)내 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(3.0g)의 현탁액에 첨가하고, 현탁액을 20℃ 부근의 온도에서 16시간 동안 휘저어 섞어준다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃ 부근의 온도로 냉각시켜 둔 증류수(300cc) 및 디클로로메탄(150cc)의 혼합물 안에 쏟아 붓는다. 수성상을 응고가 일어난 후에 분리시키고, 디클로로메탄(2×150cc)으로 재추출시킨다. 유기상을 혼합하고, 증류수(3×25cc)로 세척하고나서, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과시킨 다음, 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 생성물을 디이소프로필 에테르로 재결정화시킨다. 이렇게 하여 융점 110℃인 3-(2-히드록시-5-메틸헥실)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-인돌리논(2.0g)을 얻는다.
[실시예 4]
불화 테트라부틸 암모늄(11.5g)을, 0℃ 부근의 온도에서, 무수 테트라히드로푸란(185cc)내 3-(5-삼차-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소펜틸)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(9.2g)의 용액에 작은 양으로 첨가하고, 얻어진 용액을 0℃ 부근의 온도에서 5분 동안 휘저어 섞어준다. 그 다음, 반응 혼합물을 20℃ 부근의 온도에서 1시간 30분동안 휘저어 섞어준 다음, 얼음(200g) 및 물(600cc)의 혼합물에 쏟아 붓는다. 불용성 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 연속적으로 물(5×25cc)과 디이소프로필 에테르(2×10cc)로 세척하고나서 공기중에서 건조시킨다. 아세토니트릴 안에서 재결정화시킨 후에, 융점 152℃인 3-(5-히드록시-2-옥소펜틸)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(5.6g)을 얻는다.
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(12.4g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 3.9g) 및 5-삼차-부틸디메틸실릴옥시-2-펜타논(17.6g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여 3-(5-삼차-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소펜틸)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다. 디이소프로필 에테르 안에서 재결정화시킨 후에, 융점 125℃인 3-(5-삼차-부틸-디메틸실릴옥시-2-옥소펜틸)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(8.9g)을 얻는다.
벨기에 특허 제815,019호에 기술된 방법에 의해 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다.
5-삼차-부틸디메틸실릴옥시-2-펜타논을 다음 방법으로 제조할 수 있다 : 아르곤 분위기하에서 유지시키면서 20℃ 부근의 온도에서 무수 디메틸포름아미드(20cc)내 클로로-삼차-부틸디메틸실란(9.4g)의 용액에 이미다졸(8.5g) 및 5-히드록시-2-프로파논(5.1g)을 계속해서 첨가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 35℃의 온도로 휘저어 섞어주면서 가열한 다음, 얼음(40g)과 물(60cc)의 혼합물에 쏟아 붓는다. 그 다음 생성물을 에틸 아세테이트(3×80cc)로 추출시킨다. 유기상들을 혼합하여 물(5×10cc)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과시켜 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 감압하에 잔류물의 증류에 의해, 5-삼차-부틸디메틸실릴옥시-2-펜타논(5g)을 0.04kPa에서 비점 69-70℃인 무색 액체 형태로 얻는다.
[실시예 5]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(9.2g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 2.9g) 및 1-시클로프로필-2-프로파논(6g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 융점 165℃인 3-(3-시클로프로필-2-옥소프로필)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(3.9g)을 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에 얻는다.
1-시클로프로필-2-프로파논을 일본특허 제7,973,757호[Chem. Abstr. (1979), 91, 174895p]에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 6]
2-(7-클로로-2-퀴놀릴)-3-히드록시-1-이소인돌리논(6.2g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 2g) 및 5-메틸-2-헥사논(4.6g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, -10℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어주어, 에탄올 안에서의 재결정화 이후에 융점 127℃인 2-(7-클로로-2-퀴놀릴)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(1.4g)을 얻는다.
2-(7-클로로-2-퀴놀릴)-3-히드록시-1-이소인돌리논을 벨기에 특허 제793,851호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 7]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(6.2g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 2g) 및 1-시클로헥실-2-프로파논(3.1g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 아세토니트릴 안에서의 재결정화 이후에 융점 139℃인 3-(3-시클로헥실-2-옥소프로필)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(5g))을 얻는다.
1-시클로헥실-2-프로파논을 GUERBET M., C.R. Acad, Sc, Paris, (1917, 164, 952에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 8]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(3.11g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 1g) 및 6-메틸-2-헵타논(2.6g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, -5℃ 부근의 온도에서 4시간 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어, 아세토니트릴 안에서의 재결정화 이후에 융점 140℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소헵틸)-1-이소인돌리논(4.4g)을 얻는다.
6-메틸-2-헵타논을 BRUNIE J.C 및 COLNGE J., C.R. Acad. Sc. Paris(1962), 255, 1621에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 9]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(3.1g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 1g) 및 4-메틸-2-헥사논(2.4g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 0℃ 부근의 온도에서 20시간 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어 주어, 아세토니트릴 안에서의 재결정화 이후에 융점 120℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(4-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(2.2g)을 얻는다.
4-메틸-2-헥사놀을 JOHNSON J.R 및 HAGER F.D, Org·Syath., Coll.Vol.i, 351에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 10]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(6.2g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 1.92g) 및 3-메틸-2-헥사논(4.5g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 이소프로필 에테르 안에서의 두번의 연속적인 재결정화 반응 후에, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(3-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(2.1g)을 얻는다.
3-메틸-2-헥사논을 JONES E.J., Ann. Chem. Pharm. (1884), 226, 287에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 11]
질소 분위기하에서 유지시키면서, -5℃ 부근의 온도에서 무수 디메틸포름아미드(195cc)내 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(10g)의 용액에 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%, 3.1g)을 작은 양으로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 -5℃ 부근의 온도에서 30분 동안 휘저어 섞어준다. 그 다음 무수 디메틸포름아미드(5cc)내 2-헥사논(6.5g)의 용액을 첨가하고 0℃ 부근의 온도에서 8시간 동안, 그 다음에는 20℃ 부근의 온도에서 16시간동안 휘저어 섞기를 계속한다. 그 다음 반응 혼합물을 물(1.5ℓ)에 쏟아 붓는다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 에탄올 안에서의 재결정화 후에, 융점 161℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(3.6g)을 얻는다.
[실시예 12]
질소 분위기하에 유지시키면서, -5℃ 부근의 온도에서 무수 디메틸포름아미드(180cc)내 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(10g)의 용액에 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 3.1g)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 0℃ 부근의 온도에서 30분 동안 휘저어 섞어준다. 그 다음 무수 디메틸포름아미드(20cc)내 시클로헥실 메틸케톤(8, 2g) 용액을 첨가하고 0℃ 부근의 온도에서 6시간 동안, 그 다음에는 20℃부호의 온도에서 16시간 동안 휘전어 섞기를 계속한다. 그 다음 반응 혼합물을 증류수(800cc)안에 쏟아 붓는다. 얻어진 고체를 여과에 의해 분리시키고, 물로 세척하고, 공기중에서 건조시킨 다음 아세토니트릴 안에서 재결정화시키고, 최종적으로 2.8cm 지름의 컬럼 암에 포함된 실리카 겔(0.04-0.063mm; 140g) 상에서 감압(50kPa)하에 크로마토그래피에 의해 정제한다. 염화 메틸렌으로 용출을 수행하고, 20cc 분류물을 수집한다. 25-62 분류물을 혼합하고 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 고체를 에틸 에테르(100cc)로 취한 다음 여과에 의해 분리시킨다. 융점 140℃인, 3-(2-시클릭헥실-2-옥소에틸)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(4.8g)을 얻는다.
[실시예 13]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(15g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 4.7g) 및 6-메틸-5-헵텐-2-온(12.4g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 에탄올 안에서의 재결정화 후에 실시예 12와 같이 행하여, 융점 160℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소-5-헵테닐)-1-이소인돌리논(7.6g)을 얻는다.
[실시예 14]
3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(10g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 3.1g) 및 4-아세틸-1-메틸피페리딘(9.2g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 11과 같이 행하여, 에탄올 안에서의 재결정화 후에 융점 172℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-[2-(1-메틸-4-피페리딜)-2-옥소에틸]-1-이소인돌리논(4.8g)을 얻는다.
다른 방법으로 4-아세틸-1-메틸피페리딘을 제조할 수 있다 : 5℃ 부근의 온도에서 포름산(3.9cc), 그 다음에는 포름알데히드의 35% 농도 수용액(8.2cc)을 5℃ 부근의 온도에서 증류수(10cc)내 4-아세틸피페리딘(5.2g) 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열한다. 그 다음 1N 수산화 나트륨 수용액(50cc)을 첨가하고 얻어진 수용액을 염화 메틸렌(3×60cc)으로 추출한다. 유기상들을 혼합하고, 물(2×40cc)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 4-아세틸-1-메틸피페리딘(1.4g)은 이렇게 하여 얻어지고, 이는 다음 합성에서 조원료 상태로 이용된다.
[실시예 15]
질소 분위기하에 유지시키면서, 0℃ 부근의 온도에서 무수 디메틸포름아미드(280cc)내 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(15g)의 용액에 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 4.7g)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 0℃ 부근의 온도에서 30분 동안 휘저어 섞어준다. 무수 디메틸포름아미드(20cc)내 벤질 아세톤(14.4g) 용액을 첨가하고, 0℃ 부근의 온도에서 21시간동안 휘저어 섞기를 계속해 준다. 그 다음 반응 혼합물을 증류수(1.5ℓ)안에 쏟아 붓는다. 4N 염산 수용액을 첨가하므로써 수성상의 pH를 약 5로 가져온다. 생성물을 염화 메틸렌(3×500cc)으로 추출한다. 유기상들을 혼합하고 증류수(3×80cc)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한 다음 감압(2.7kPa)하에 40℃에서 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 기름성 잔류물을 2.8cm 지름의 컬럼 안에 포함된 실리카 겔(0.040-0.063mm; 200g)상에서 압력(50kPa)하에 크로마토그래피에 의해 정제한다. 염화 메틸렌으로 용출을 수행하고, 50cc 분류물을 수집한다. 분류물 9-21을 혼합하고 감압(2.7kPa)하에 40℃에서 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 고체를 에탄올 안에서 재결정화시킨 후에, 융점 180℃인 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-옥소-4-페닐부틸)-1-이소인돌리논(3.4g)을 얻는다.
[실시예 16]
얼음-냉각수욕 0℃에서 유지시키면서, 물과 에탄올(50 : 50부피비의) 혼합물(100cc) 안에 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(4.3g)의 현탁액에 히드록실아민 염화 수소(0.9g)를 첨가한다. 얻어진 현탁액을 20℃ 부근의 온도로 되돌려주고 증류수(10cc)내 탄산 나트륨(0.7g) 용액을 첨가해 준다. 얻어진 현탁액을 22시간 동안 환류로 가열시킨다. 이 기간 동안, 두 분량으로 에탄올(80cc)을 첨가해 준다. 12시간 동안 환류를 유지시키고, 또한 히드록실아민 염화 수소(1.35g) 및 탄산 나트륨(1.05g)을 세 분량으로 첨가한다. 그 다음 반응 혼합물을 물(1ℓ)에 쏟아 붓는다. 수성상을 염화 메틸렌(3×300cc)으로 추출한다. 유기상들을 혼합하고, 증류수(2×100cc)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 건조 상태로 농축시킨다. 2-프로판올 안에서의 재결정화 후에, 융점 200℃ 인 3-(2-히드록시이미노-5-메틸헥실)-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(1g)을 얻는다.
실시예 1에 기술된 바와 같이 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다.
[실시예 17]
3-히드록시-2-(1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(4.5g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 1.2g) 및 5-메틸-2-헥사논(3.7g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, -10℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어 주어, 에탄올 안에서의 재결정화 이후에, 융점 166℃인 3-(5-메틸-2-옥소헥실)-2-(1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(4.1g)을 제조할 수 있다.
벨기에 특허 815,019호에 기술된 방법에 의해 3-히드록시-2-(1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다.
[실시예 18]
3-히드록시-2-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(7.9g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 2g) 및 5-메틸-2-헥사논(6.2g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로행하여, -5℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 반응 혼합물을 휘저어 섞어 주어, 에탄올 안에서의 재결정화 후에, 융점 155℃인 2-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(1g)을 얻는다.
벨기에 특허 815,019호에 기술된 방법에 의해 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다.
[실시예 19]
아르곤 분위기하에 유지시키면서, 20℃ 부근의 온도에서 디메틸 설폭시드(50cc)내 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄 산염용액에 염화 리튬(6.4g) 및 증류수(3.2cc)를 첨가한다. 반응 혼합물 30분 동안 환류로 가열한 다음, 40℃ 부근의 온도로 냉각 시키고, 물(150cc)로 처리하고 1시간 동안 휘저어 섞어준다. 침전하는 고체를 여과에 의해 분리시키고, 물(5×10cc)로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에, 융점 180℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(3.3g)을 얻는다.
다음 방법으로 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산 염을 제조할 수 있다 : 0℃ 부근의 온도에서 아르곤 분위기하에 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 1.73g)을 무수 디메틸포름아미드(150cc)에 첨가한다. 그 다음 무수 디메틸포름아미드(10cc)내 에틸 6-메틸-3-옥소헵탄 산(8.37g) 용액을 첨가하고 얻어진 용액을 35분 동안 휘저어 섞어주고, 온도를 20℃로 올려준다. 그 다음 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(10g)을 첨가하고, 20℃ 부근의 온도에서 6시간 동안 휘저어 섞기를 계속해 준다. 그 다음 반응 혼합물을 물(800cc)에 쏟아 붓는다. 1N 염산 수용액으로 수성상을 6부근의 pH로 산성화시키고 나서, 다클로로메탄(3×300cc)으로 추출한다. 유기상들을 혼합하고, 물(3×200cc)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압(2.kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 끓는 에탄올(100cc) 안에서 재결정화시키고, 융점 140℃인 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산 염(7g)을 얻는다.
KOGL F. 및 SALEMINK C.A., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas(1952), 71, 779에 기술된 방법으로 에틸 6-메틸-3-옥소헵탄산 염을 제조할 수 있다.
다음 방법으로 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다 : 3-히드록시-2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(15.5g)에 염화 설피닐(200cc)을 휘저어 섞어주면서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 휘저어 섞어주면서 환류로 가열한 다음, 디메틸포름아미드(0.5cc)로 처리하고, 다시 3시간 동안 환류로 가열하고 나서, 60℃ 부근의 온도로 냉각시키고, 60℃에서 감압(2.7kPa)하에, 건조 상태로 농축시킨다. 디클로로메탄(100cc)을 얻어진 잔류물에 첨가시키고, 혼합물을 60℃에서 감압(2.7kPa)하에, 건조 상태로 농축시킨다. 디클로로케탈(100cc)을 얻어진 잔류 고체에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 휘저어 섞어준다. 불용성 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 디클로로메탄(15cc), 그 다음에는 디이소프로필 에테르(2×25cc)로 세척하고 나서, 공기중서 건조시킨다. 300℃에서 용융되지 않는 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(12.4g)을 이렇게 하여 얻는다.
[실시예 20]
아르곤 분위기하에 유지시키면서 20℃ 부근의 온도에서 디메틸설폭시드(230cc)내 메틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닌]-3-옥소-4-페닐부탄산 염(3g) 용액에 염화 리튬(4.2g) 및 물(1.8cc)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 환류로 가열한다. 혼합물을 40℃ 부근의 온도로 냉각시킨 후에, 얼음-냉각수(1500cc)를 첨가한다. 15분 동안 휘저어 섞은 후에, 첨가하는 고체를 여과에 의해 분리시키고, 증류수(5×25cc)로 세척하고, 공기중에서 건조시킨다. 얻어진 고체를 3.4cm 지름의 컬럼 안에 포함된 실리카 겔(140g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다[(용출액 : 디클로로메탄/메탄올(98 : 2부피비)]. 첫번째 200cc의 용매로 용출을 수행하고; 상응하는 용출물을 버린다. 그 다음 900cc의 용매로 수행하고; 상응하는 용출물을 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에, 융점 182℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(3-페닐-2-옥소프로필)-1-이소인돌리논(1.2g)을 얻는다.
다음 방법으로 메틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리논]-3-옥소-4-페닐부탄산 염을 제조할 수 있다 : 아르곤 분위기하에, -5℃ 부근의 온도에서 무수 디메틸포름아미드(130cc)내 메틸 3-옥소-4-페닐 부탄산 염(10.1g) 용액에 작은 분량으로 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 2g)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 얻어진 현탁액을 휘저어 섞어준다. 그 다음 무수 디메틸포름아미드(100cc)내 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(11.6g) 용액을 첨가하고 20℃ 부근의 온도에서 2시간 동안 휘저어 섞기를 계속한다. 그 다음 60℃ 부근의 온도에서 반응 혼합물을 30분 동안 휘저어 섞어준 다음, 냉각 후, 물(800cc)에 쏟아붓고, 5N 염산 수용액으로 2부근의 pH로 산성화시키고, 디클로로메탄(3×300cc)으로 추출시킨다. 유기상들을 혼합하고, 물(4×150cc)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 에탄올 안에서의 재결정화 후에, 융점 185℃인 메틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-3-옥소-4-페닐부탄산 염(10.1g)을 얻는다.
HUNSDIECKER H., Chem. Ber., (1942), 75, 447에 기술된 방법에 의해 메틸 3-옥소-4-페닐 부탄산염을 제조할 수 있다.
[실시예 21]
에틸-2-[2-(클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-2-이소인돌리닐]-5-메틸-3-옥소-헥산산 염(6.1g) 염화 리튬(8.3g) 및 증류수(4.2cc)를 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에, 융점 172℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(4-메틸-2-옥소펜틸)-1-이소인돌리논(3,4g)을 얻는다.
에틸 5-메틸-3-옥소헥산산 염(2.6g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 0.6g) 및 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(3.3g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-2-이소인돌리닐]-5-메틸-3-옥소헥산산 염을 제조할 수 있다. 디이소프로필 에테르 안에서의 재결정화 후에, 융점 145℃인 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-2-이소인돌리논]-5-메틸-3-옥소헥산산 염(3.2g)을 이렇게 하여 얻는다.
KAGAN H.B. 및 SUEN Y. H., Bull, Soc. Chim. France(1966), 6, 1819에 기술된 방법으로 에틸-5-매틸-3-옥소헥산산 염을 제조할 수 있다.
[실시예 22]
에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-4-메틸-3-옥소-펜탄산 염(7.1g), 염화 리듐(10g) 및 증류수(5.1cc)를 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 융점 212℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(3-메틸-2-옥소부틸)-1-이소인돌리논(2.5g)을 얻는다.
메틸 4-메틸-3-옥소펜틴산 염(4.7g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량%; 1.2g) 및 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(6.6g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하므로써 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-4-메틸-3-옥소펜틴산 염을 제조할 수 있다. 디이소프로필 에테르 안에서의 재결정화 후에, 융점 146℃인 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-4-메틸-3-옥소펜틴산염(7g)을 이렇게 하여 얻는다.
MOUREU C. 및 DELANGE R., Bull. Soc. Chim. France, (1903), 29(3), 666에 기술된 방법으로 에틸 4-메틸-3-옥소펜탄산 염을 제조할 수 있다.
[실시예 23]
에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-7-메틸-3-옥소옥탄산염(14.5g), 염화 리튬(18.7g) 및 증류수(9.5cc)를 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 융점 157℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소헵틸)-1-이소인돌리논(8.7g)을 얻는다.
에틸 7-메틸-3-옥소옥탄산 염(12g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량; 2.3g) 및 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(13.2g)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하므로써 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-7-메틸-3-옥소옥탄산 염을 제조할 수 있다. 디이소프로필 에테르 안에서의 재결정화 후에, 융점 135℃인 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-7-메틸-3-옥소옥탄산 염(11.6g)을 이렇게 하여 얻는다.
MUHERJI G. 및 BARDHAN J.C., J. Chem. Soc., (1963), 2407에 기술된 방법에 의해 에틸 7-메틸-3-옥소옥탄산 염을 제조할 수 있다.
[실시예 24]
에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-8-메틸-3-옥소노난산염, 염화 리튬(17.2g) 및 물(8.8cc)을 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에 융점 126℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(7-메틸-2-옥소옥틸)-1-이소인돌리논(8.7g)을 얻는다.
에틸 8-메틸-3-옥소노난산 염(16.1g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량; 2.9g) 및 3-클로로-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(16.5g)을 출발 원료로 하는 것을 제외하곤, 실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하므로써 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-8-메틸-3-옥소노난산 염을 제조할 수 있다. 에탄올 안에서의 재결정화 후에, 융점 136℃인 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-8-메틸-3-옥소난산 염(13.7g)을 이렇게 하여 얻는다.
다음 방법으로 에틸 8-메틸-3-옥소노난산 염을 제조할 수 있다 : 아르곤 분위기하에 유지시키면서, 무수 디메틸 에테르(250cc)에 0℃ 부근의 온도에서 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량; 48g)과 뒤이어서 탄산 디에틸(118g)을 작은 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃ 부근의 온도로 휘저어 섞어주면서 가열한다. 그다음 7-메틸-2-옥타논(71g)을 2시간 30분에 걸쳐 첨가하고, 이 온도를 유지시킨다. 45℃에서 1시간 동안 더 휘저어 섞어준 후에, 반응 혼합물을 10℃ 부근의 온도로 냉각시키고 에탄올(25cc)로 처리한 다음, 4N 염산 수용액에 의해 부근의 pH로 오게 한다. 응고가 일어난 후에 수성상을 분리하고, 디에틸 에테르(3×100cc)로 재추출시킨다. 유기상들을 혼합하여, 물(2×100cc)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃에서 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 감압하에 증류에 의해 정제한다. 0.13kPa에서 비점 97-98℃인 무색 액체 형태로, 에틸 8-메틸-3-옥소노난산 염(78g)을 이렇게 하여 얻는다.
HEILBRON I.M. JONES E.R.H 및 WEEDON B.C.L., J. Chem. Soc., (1944), 140에 기술된 방법에 의해 에틸 7-메틸-옥타논을 제조할 수 있다.
[실시예 25]
에틸 2-[2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산 염(5.2g), 염화 리튬(7.1g) 및 증류수(3.6cc)를 출발 물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하여, 에탄올 안에서의 재결정화 후에 융점 162℃인 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(2.8g)을 얻는다.
에틸 6-메틸-3-옥소헵탄산 염(3.8g), 수소화 나트륨의 기름성 현탁액(50중량; 0.75g) 및 3-클로로-2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(4.2g)을 출발 원료로 하는 것을 제외하곤, 실시예 20에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하므로써 에틸 2-[2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산 염을 제조할 수 있다. 디이소프로필 에테르 안에서의 재결정화 후에, 융점 140℃인 에틸 2-[2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산 염(4g)을 이렇게 하여 얻는다.
KOGL F. 및 SALEMINK C.A., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas(1952), 71, 779에 기술된 방법에 따라 에틸 6-메틸-3-옥소헵탄산 염을 제조할 수 있다.
2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-히드록시-1-이소인돌리논(6.6g), 염화 설피닐(40cc) 및 무수 디메틸포름아미드(1.5cc)를 출발물질로 하는 것을 제외하곤, 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 행하므로써, 3-클로로-2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다. 이렇게 하여, 265℃에서 용융되지 않는 3-클로로-2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논(4.4g)을 얻는다.
다음 방법으로 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-히드록시-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다 : 20℃ 부근의 온도에서 무수 에탄올(90cc) 및 디옥산(90cc)의 혼합물내 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-1,8-이소인돌린디온(16.6g)의 현탁액에 보로수소화 칼륨(2.3g)을 작은 분량으로 첨가하고, 얻어진 현탁액을 20℃ 부근의 온도에서 3시간 동안 휘저어 섞어준다. 그다음 반응 혼합물을 얼음(120g) 및 물(240cc)의 혼합물에 쏟어 붓는다. 불용성 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 물(3×50cc)로 세척하고, 공기중에서 건조시키고나서 아세토니트릴 안에서 재결정화시킨다. 이렇게 하여 융점 246℃인 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-히드록시-1-이소인돌리논(10.3g)을 얻는다.
다음 방법으로 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-1,3-이소인돌리디온을 제조할 수 있다 : 아르곤 분위기하에 유지시키면서, 무수 니트로벤전(270cc)내 2-(7-클로로-1,8-니프티리딘-2-일)-1,3-이소인돌리디온(20.6g)의 현탁액에 불화 칼륨(15g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 22시간 동안 휘저어 섞으면서 환류로 가열한다. 80℃ 부근의 온도로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 80℃에서 감압(0.13kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 얻어진 잔류물에 에틸 아세테이트(170cc)로 취한다. 불용성 생성물을 여과에 의해 분리시키고, 연속적으로 에틸 아세테이트(30cc) 및 물(6×30cc)로 세척하고나서 공기중에서 건조시킨다. 이렇게 하여 융점 264℃인 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-1,3-이소인돌린디온(16.9g)을 얻는다.
벨기에 특허 제835,325호에 기술된 방법에 의해 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-1,3-이소인돌린디온을 제조할 수 있다.
[실시예 26]
아르곤 분위기하에 유지시키면서, 20℃ 부근의 온도에서 디클로로메탄(30cc)내 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(3g) 용액에 디클로로메탄(30cc)내 브롬화포스포릴(10.8g) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류로 가열시킨 다음, 16시간 동안 20℃ 부근의 온도에서 휘저어 섞어준다. 그다음 혼합물을 얼음(50g), 물(100cc) 및 디클로로메탄(200cc)에 쏟아붓고나서, 포화된 탄산나트륨 수용액으로 10부근의 pH로 알카리화 시켜준다. 응고가 일어난 후에 수성상을 분리시키고 디클로로메탄(100cc)으로 재 추출시킨다. 유기상들을 혼합하여, 물(6×50cc)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압(2.7kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 아세토니트릴 안에서의 재결정화 후에, 융점 166℃인 2-(7-브로모-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(2.4)을 얻는다.
실시예 1에 기술된 것처럼, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다.
[실시예 27]
염화 포스포릴(160cc)내 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(16.2g) 용액을 6시간 동안 100℃로 가열한다. 그다음 혼합물을 50℃ 부근의 온도로 냉각시키고, 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 얼음(150g) 및 물(150g)로 처리한다. 그 다음, 혼합물을 암모니아 수용액(d=0.92)으로, 12부근의 pH로 알카리화 시키고나서, 에틸 아세테이트(3×300cc)로 추출시킨다. 유기상들을 혼합하고, 물(4×100cc)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 얻어진 잔류물에 4cm 지름의 컬럼 안에 포화된 실리카(300g)상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다(융출액 : 디클로로메탄). 우선 400cc의 용매로 용출을 수행하고 : 상응하는 용출물을 버리고 ; 그 다음에 1800cc의 용매로 용출을 수행하고 상응하는 용출물을 감압(2.7kPa)하에 건조상태로 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 안에서 재결정화시킨 후에, 융점 180℃인 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논(6.4g)을 얻는다.
실시예 1에 기술된 바와 같이, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 적합하고 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 코우팅과 함께 하는 일반식(Ⅰ)의 피롤 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이런 조성물들은 경구적, 직장적, 비경구적 또는 경피적으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환약, 분말(일반적으로 젤라틴 캡슐 안의) 또는 과립이 사용될 수 있다. 이런 조성물 안에서, 본 발명에 따른 활성 생성물을 수크로스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 또는 그 이상의 불활성 희석제와 혼합시킨다. 이런 조성물은 또는 희석제가 아닌 다른 물질, 예컨대, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
경구적 투여용 액체 조성물로서, 물 또는 액체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 사용될 수 있다. 이런 조성물들은 또한 희석제가 아닌 다른 물질, 예컨대, 습윤, 감미 또는 향미 생성물을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 대한 본 발명에 따른 조성물은 현탁액, 에멀션 또는 무균의 수용액 또는 비수용액일 수 있다. 용매 또는 부형제로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 특히 올리브유 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 올레산에틸을 사용하는 것이 가능하다. 이런 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 에멀션화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 살균은 여러 방식, 예컨대 세균학적 여과기를 사용하여, 조성물 안에 살균제를 도입시키므로써, 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 살균수 또는 모든 다른 주사가능한 살균 매체에 용해될 수 있는 무균의 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 활성 생성물이 액체 또는 풀같은 부형제, 바람직하게는 경피적 이동을 촉진시키는 부형제와 결합되어 있는 크림, 연고, 로션 및 리나멘트(linaments)이다.
본 발명에 따른 의약 생성물 및 조성물은 이들의 안시오리틱, 최면약, 진경제 및 항간질병약 활성 때문에, 인간의 치류에 있어서 특히 유용하다.
인간의 치료에 있어서, 복용량은 구하려는 효과 및 치료기간에 따라 다르다 : 이들은 일반적으로 성인에 대해 경구적으로 10-500m/day이다.
일반적으로, 의사는 나이와 몸무게 및 치료하려는 환자에게 특별한 다른 모든 요소들에 관해 가장 적합하다고 생각하는 복용량을 결정할 것이다.
다음 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 예증하고 있다.
[실시예 A]
10-mg 분량의 활성 생성물을 포함하고, 하기 조성물을 갖는 정제를 통상적인 방법에 따라 제조한다 :
2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-
1-이소인돌리논 0.01g
스타치 0.200g
침전된 실리카 0.036g
스테아르산 마그네슘 0.004g
같은 방법으로 행하여, 활성 성분이 하기 생성물들로 이루어진 정제를 제조할 수 있다 :
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소-헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-옥소헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소-5-헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소-5-헵테닐)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소-헵틸)-1-이소인돌리논
3-(3-시클로헥실-2-옥소프로필)-2-(7-메톡시-1,8-옥소-헵틸)-1-이소인돌리논
2-(7-클로로-2-퀴놀릴)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논
2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소-헥실)-1-이소인돌리논

Claims (12)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 피롤 유도체 및 존재한다면, 이들의 약제학적으로 이용가능한 염과 광학 이성체들 :
    Figure kpo00006
    상기 식에서 A는 피롤 고리와 함께 이소인돌린 고리-시스템을 형성하고, Het는 할로겐 또는 (1-4개의 C)알킬, (1-4개의 C)알킬옥시 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된 1,8-나프티리디닐, 또는 2-퀴놀릴 라디칼을 나타내고, Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼을 나타내고, R은 3-6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 라디칼, 또는 3-6개의 탄소를 갖는 시클로알킬, 각가의 알킬기의 탄소수가 1-4개인 디알킬아미노기, 또는 페닐기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 1위치에 (1-4개의 C)알킬로 치환되거나 또는 비치환된 4-피페리딜 라디칼을 나타내며, 상기 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 라디칼이고, 특정한 언급이 없는 한, 각각 1-10개의 탄소원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  3. 제1항에 있어서, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(2-옥소헥실)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  4. 제1항에 있어서, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  5. 제1항에 있어서, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소헵테닐)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  6. 제1항에 있어서, 2-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(6-메틸-2-옥소헵틸)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  7. 제1항에 있어서, 3-(3-시클로헥실-2-옥소프로필)-2-(5-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  8. 제1항에 있어서, 2-(7-메톡시-퀴놀릴)-3-(5-메틸-2-옥소섹실)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  9. 제1항에 있어서, 2-(7-플루오로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논인 피롤 유도체.
  10. R이 제1항에 정의된 바와 같은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, Het가 7-위치에서 할로겐에 의해 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 A 및 Het가 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 일반식(Ⅲ)의 3-히드록시이소인돌리논과 반응시키고, 얻어진 생성물을 분리하여, 또다른 피롤 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성체가 필요한 경우에는, 알려진 방법에 따라 이를 일반식(Ⅰ)의 또다른 피롤 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성체로 전환시키는 것으로 이루어지는, Y가 CO 라디칼을 나타내고 다른 기호들은 Het가 7-위치에서 할로겐에 의해 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 정의된 바와 같은, 제1항의 피롤 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
  11. R이 제1항에 정의된 바와 같고, R1이 알킬을 나타내는 하기 일반식(Ⅳ)의 β-케토 에스테르를, Het이 7-위치에서 알킬옥시로 치환된 1,8-나프티리딘-2-일을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 제1항에서 Het에 대해 주어진 정의를 갖고, A는 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 형성된 중간 물질인 에스테르를 탈알킬옥시카르보닐화시키고, 얻어진 생성물을 분리하며, 또다른 피롤 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성체가 필요한 경우에는, 알려진 방법에 따라 이를 일반식(Ⅰ)의 또다른 피롤 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성체로 전환시키는 것으로 이루어지는, Y가 CO 라디칼을 나타내고 다른 기호들은 Het가 7-위치에서 알킬옥시로 치환된 1,8-나프티리딘-2-일 라디칼을 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 제1항에서 정의된 바와 같은, 제1항의 피롤 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
  12. 안시오리틱(Anxiolytic), 최면제, 진정제 또는 항간질병제에 사용할 수 있는, 하기 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 피롤 유도체를 포함하여 구성되는 약제학적 조성물 :
    Figure kpo00010
    상기 식에서 A는 피롤 고리와 함꼐 이소인돌린 고리-시스템을 형성하고, Het는 할로겐 또는 (1-4개의 C)알킬, 또는 (1-4개의 C)알킬옥시 라디칼로 치환되거나 또는 비치환된 1,8-나프티리디닐 또는 2-퀴놀린 라디칼을 나타내고, Y는 CO, C=NOH 또는 CHOH 라디칼을 나타내고, R은 3-6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 라디칼, 또는 3-6개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬, 각각의 알킬의 탄소수가 1-4개인 디알킬아미노기 또는 페닐기로 치환되거나 또는 비치환된 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 1위치에 (1-4개의 C)알킬로 치환되거나 또는 비치환된 4-피페리딜 라디칼을 나타내며, 상기 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄 라디칼이고, 특정한 언급이 없는 한, 1-1-개의 탄소원자를 포함한다.
KR1019870013648A 1986-12-02 1987-12-01 새로운 피롤 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 KR960011775B1 (ko)

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