JPS63154681A - ピロール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、６゜７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピラジン、２，３
，６．７−チトラヒドロー５Ｈ−［１，４］　オキサチ
イノ［２，３−ｅ］　ピロールまたは２，３，６．７−
チトラヒドロー５Ｈ−［１，４１ジチイノ［２，３−ｃ
ｌ　ピロールの環系を形成し、Ｈｅｔはす７チリジニル
、ピリジルまたはキノリル基であり、前記基は置換され
ていないか、あるいはハロゲン、ＣＩ　　Ｃ４アルキル
、Ｃｌ−Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ，−Ｃ。

アルキルチオまたはトリ７ルオロメチルで置換３ｉてお
Ｑ、Ｙ　ハＣＯ％Ｃ＝　Ｎ　ＯＨ＊　ｈ　ハＣＨＯＨ基
であり、そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ
，ｏアルケニルまたはアルキルであり、前記アルキルは
置換されでいないが、あるいはヒドロキシ、アルキルオ
キシ、アルキル＝１１− チオ、Ｃｙ　−Ｃｉシクロアルキル、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ
、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼチジニル、モル
ホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、アルキルカルバ
モイル、シアル斗ルカルバモイル、（１−ピペラジニル
）カルボニル、ピベリノニ７カルボニル、ピロリクツカ
ルボニル、フェニル、ピリノルまたは１−イミダゾリル
で置換されており、あるいはＲは２−ピロリジニル、３
−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル
、４−ピペリジニル、Ｃ，−Ｃ，シフ四アルキルまたは
フェニルであり、前記フェニルは置換されていないか、
あるいはハロゲン、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ。

アルキルオキシまたはＣ，−Ｃ，アルキルチオで置換さ
れており、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝
鎖状の基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜
１０個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、
ピペリジノ、ピペリジル、ピロリノニルお上りアゼチジ
ニル基は、置換されていないか、あるいはアルキル、ア
ルキルカルボニル、ペンシルまたはヒドロキシアルキル
で任意の位置において置換されているか、あるいは前記
環の窒素原子とラクタム基を形成することができる、 の新規なピロール誘導体類ならびに、存在する場合、そ
れらの製薬学的に許容されうる塩類および光学異性体類
を提供する。

本発明の１つの面によれば、ｙ　ｆＪｅ　ｃ　ｏ基であ
り、そして他の記号が上に定義した通りであり、ただし
Ｈｅｔが７−位置においてハデンで置換された１゜８−
ナフチリジン−２−イル基ではない、式（Ｉ）の化合物
は、式： ％式％） 式中、Ｒは上に定義した通りである、 の化合物を、式： 式中、ＡおよびＨｅｔは上に定義した通りであが、ただ
しＨｅｔは７−位置においてハロゲンで置換された１、
８−ナフチリジン−２−イル基ではない、 の３−ヒドロキシイソインドリノンに作用させることに
よって調製される。

この反応は、一般に、二極性非プロトン性溶媒、例えば
、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリ
ドン中で、塩基、例えば、アルカリ金属水素化物、例え
ば、水素化ナトリウムの存在下に、−１０〜＋６０℃の
温度において実施する。

一般式（ＩＩＩ）の生成物は、ベルギー国特許第７９３
，８５１号、ベルギー国特許第８３５゜３２５号および
ベルギー国特許第８１５，０１９号に記載される方法を
適用または適合させることによって調製できる。

本発明の他の面によれば、ＹがＣＯ基であり、そして他
の記号が上に定義した通りであり、ただしＨｅｔが７−
位置においてフルキルオキシまたはアルキルチオで置換
された１、８−ナフチリジン−１ぺ一 −２−イル基ではない、一般式（Ｉ）の生成物は、式： ％式％ 式中、Ｒは上に定義した通りであり、そしてＲ５はアル
キルである、 のβ−ケトエステルを、式： 式中、Ｈｅｔ’は上にＨｅｔについて定義した通りであ
るが、ただし７−位置においてアルキルオキシまたはア
ルキルチオで置換された１、８−ナフチリジン−２−イ
ル基ではなく、そしてＡは上にＨｅＬについて定義した
通りである、の化合物に作用させ、次いで生成した中間
体のエステルを脱アルキルオキシカルボニル化すること
によって調製される。

式（Ｉ　Ｖ）のβ−ケトエステルと式（Ｖ）の化合物と
の縮合は、一般に、有機溶媒中で塩基の存在下に、例え
ば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム
の存在下に０〜６０℃、好ましくは２０〜６０℃の温度
において実施する。

引続く脱アルキルオキシカルボニル化は、この分野にお
いて既知の方法によって、とくにアルカリ性けん化およ
び引続く酸性化および１００〜２００℃の温度への加熱
によって、加水分解および付随する１００〜２００℃の
温度における脱カルボキシル化によって、あるいはジメ
チルスルホイキシド中のアルカリ金属ハロゲン化物、例
えば、塩化リチウムの存在下の１５０〜１８０℃の温度
への加熱によって調製でトる。

一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（ＩＩＩ）の生成物を
塩素化することによって調製できる。

この反応は、一般に、塩素化剤、例えば、塩化スルフィ
ニルまたはオキシ塩化リンの存在下に、触媒量のジメチ
ルホルムアミドの存在下に、２０℃と反応混合物の還流
温度との間の温度においてにおいて実施するか、あるい
はこの分子の残部に影響を及ぼさないで、ヒドロキシ基
をクロロ基に転化できる、この分野において既知の他の
物質の存在下に実施する。

前述の方法に従って調製される一般式（Ｉ）の生成物は
、通常の方法によって一般式（Ｉ）の他の生成物に転化
することができる。こうして、ａ）　ＹがＣ＝ＮＯＨで
ありそして他の記号が上に定義した通りである、一般式
（Ｉ）の生成物は、ＹがＣＯ基でありそして他の記号が
上に定義した通りである、一般式（Ｉ）の生成物に、２
０℃と反応混合物の還流温度との間の温度において、ヒ
ドロキシルアミンを作用させることによって得ることが
で終る。

ｂ）　Ｈｅｔが７−位置において臭素または塩素原子で
置換された１、８−ナフチリジン−２−イル基であり、
そして他の記号が上に定義した通りである、一般式（Ｉ
）の生成物は、Ｈｅｔが７−位置においてアルキルオキ
シまたはアルキルチオ基で置換された１、８−ナフチリ
ジン−２−イル基であり、そして他の記号が上に定義し
た通りである、一般式（Ｉ）の生成物に、ハロゲン化剤
、例えば、オキシ臭化リンまたはオキシ塩化リンを作用
させ、反応混合物の還流温度において、実施することに
よって調製できる。

ｃ）　ＹがＣＨＯＨ基でありそして他の記号が」二に定
義した通りである、一般式（Ｉ）の生成物は、ＹがＣＯ
基でありそして他の記号が上に定義した通りである、一
般式（Ｉ）の生成物を還元することによって調製できる
。

この還元は、分子の残部に影響を及ぼさないで、ケトン
ヲアルコールに還元するための、この分野において知ら
れてるいる手段によって、例えば、アルコールと水との
混合物中において２０付近の温度においてホウ水素化カ
リウムによって実施する。

この分野において認識されているように、記号Ｒの定義
の範囲内に入る基のあるものはこの反応に使用する反応
成分と不適合性であり、そしてこれらの方法、あるいは
前述の方法のある相を実施する前に保護しなくてはなら
ない。これは、とくに、金属水素化物またはハロゲン化
反応成分の存在下に副反応を生じうる、第一または第ニ
アミ７基またはヒドロキシル後をＲが含有すると島、当
てはまる。この場合において、前記基は、この分野にお
いて知られている任意の方法で保護し、次いで反応後説
保護しなくてはならない。

一般式（Ｉ）の新規な生成物は、通常の既知の方法によ
り、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは酸性お
よび塩基性の媒質中の連続的抽出によって精製すること
がで終る。

一般式（Ｉ）の新規な生成物は、水中で、あるいは有機
溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩
素化溶媒中で酸を作用させることによって、酸類との付
加塩類に転化することができる。形成する塩は、適当な
らば、その溶液の濃縮後に、沈殿させる。それを濾過に
より、あるいは沈降が起こった後分離する。

一般式（１）の新規な生成物は、ことに有利な薬理学的
性質を有し、不安解消、催眠、抗痙！、抗てんかんおよ
び筋肉緩和の活性を示す。こうしで、それらは、次の文
献に記載される技術に従い、ベンゾジアゼピン受容体部
位について、生体外で適当な親和性を示し、その時の濃
度の値は０．　４〜２００ナノモルである：スクウィア
ーズ（ＳＱＵ　Ｉ　ＲＥＳ）およびブラエストルプ（Ｂ
ＲＡＥＳＴＲＵＰ）　、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　
、２６６、？３２（１９７７）の研究をモデル化した、
Ｊ。

Ｃ，ブランチヤード（ＢＬＡＮＣＨＡＲＤ）およびり、
シュロウ（ＪＵＬＯＵ）　、神経化学雑誌（Ｊ、　　　
　ｏｆ　　　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　、　
　４０−１６０１（１９Ｂ３）の技術。

動物（マウス）において、それらは、次の文献に記載さ
れる技術に密接な技術に従い、ベンテトラゾール誘発痰
中に関して、一般に３〜２００ｍｇ／ｋｇ（経口）の投
与量で、活性であることを示す：エバーレット（ＥＶＥ
ＲＥＴＴ）およびリチャーズ（ＲＩＣＨＡＲＤＳ）　、
薬理学雑誌（Ｊ。

Ｐｈａｒｖ＋ａｅｏ１．　）　、８１．４０２（１９４
４）。

上の実験における本発明の代表的化合物についてのデー
タを下表に示す。

一般式（Ｉ）の新規な生成物およびそれらの塩類は、さ
らに、低い毒性を有する。それらの経口的Ｌ　Ｄ　ｓ　
ｏは、一般に、マウスにおいて３００　ｍｇ／ｋｇより
大きい。

医学的用途のため、一般式（Ｉ）の新規な生成物は、そ
のままで、あるいは製薬学的に許容されうる塩類、すな
わち、使用する投与量において無毒である塩類の状態で
使用できる。

製薬学的に許容されうる塩類の例として、次のものを述
べることができる：無８！酸との付加塩類、例えば、塩
酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類およびリン酸塩類、または
有機酸類との付加塩類、例えば、酢酸塩類、プロピオン
酸塩類、コハク酸塩類、安息香酸塩類、フマル酸塩類、
マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、イセチオン酸
塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸塩類、フェノ
ール７タリネート類およびメチレンビス（β−オキシナ
フトエ−））！、あるいはこれらの置換誘導体類。

一般式（Ｉ）のうち、各記号が次の意味を有するもの特
別に価値がある：Ａはピロール環とイソインドリン、６
，７−ジヒドロ−５８−１’ロロ［３，４−ｂ］ピラジ
ン環系を形成し、Ｈｅｔは１゜８−ナフチリジン−２−
イルまたは２−キノリル基であり、前記基はハロゲン、
ＣＩ　　Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシまたはＣ
Ｉ　　Ｃ４アルキルチオで置換されており、ＹはＣＯ５
Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＨＯＨ基であり、モしでＲは直鎖状
もしくは分枝鎖状のＣ３−Ｃ６アルケニルまたはアルキ
ルであり、前記フルキルは置換されていないか、あるい
はアルキルオキシ、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、ジアル
キルアミノ、ジアルキルカルバモイルまたはフェニルで
置換されており、あるいはＲは４−ピペリジルまたはシ
クロヘキシルであり、そして前記アルキル基は直鎖状も
しくは分枝鎖状であり、そして、特記しないかぎり、１
〜１０個の炭素原子を含有し、そして前記ピペリジル基
は１−位置においてアルキルで置換されることができる
。

次の生成物は、非常に特別の価値がある＝２−（７−ク
ロロ−１ｔ８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−
メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン
、 ２−（７−７トキシー１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノ
ン、 ２−（７−メトキシ−１．８−す７チリゾンー２−イル
）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イ
ソインドリノン、 ２−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−へブテニル）
−１−イソインドリノン、２−（７−メトキシ−１．８
−ナフチリジン−２−イル）−３−（６−メチル−２−
オキソヘプチル）−１−イソインドリノン、 ３−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）−２
−（７−７トキシー１．８−ナフチリジン−２−イル）
−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−（３−イソブロボコキシー２−オキソプロピル）
−１−イソインドリノン、２−（７−クロロ−２−キノ
リル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１
−イソインドリノン、および ２−（７−７７レオロー１．８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン。

次の実施例により、本発明の実施方法を説明する。

実施例１ 無水ジメチルホルムアミド（２０ｃｃ）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−１−イソインドリノン（１，６ｇ）の、アル
ゴン雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度に
おいて、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；
０．５ｇ）を少しずつ添加し、そして得られた懸濁液を
３０分間−５°Ｃ付近の温度において攪拌する。次いで
、無水ジメチルホルムアミド（５ｃｃ）中の５−メチル
−２−ヘキサノン（１，２ｇ＞を添加し、そして攪拌を
５時間２０℃付近の温度において続ける。

次いで、この反応混合物を蒸留水（２００ｃｃ）中に注
ぎ、そしてジクロロメタン（３Ｘ１００ｃｃ）で抽出す
る。有機相を一緒にし、蒸留水（５Ｘ２０ｃｃ）で洗浄
し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する
。得られる油状残留物を、直径１．５ｃｍのカラム中に
含有されるシリカゲル（１５ｇ）のクロマトグラフィー
［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９９：１容量
）］によって精製する。溶離は、まず、３０ｃｃの溶媒
で実施する：対応する溶離液を廃棄する；次いで、１０
０ｃｃの溶媒で実施する：対応する溶離液を４０℃で減
圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を酢
酸エチル中で再結晶化した後、２−（７−メトキシ−１
，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−
２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン（１，，
３ｇ）、融点１５０℃、が得られる。

実施例２ 無水ジメチルホルムアミド（１２５ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−１−イソインドリノン（８，０ｇ）の、ア
ルゴン雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度
においで、水素化ナトリウム（０，７ｇ）を少しずつ添
加する。得られる懸濁液を３０分間−５℃付近の温度に
おいて攪拌し、次いで無水ジメチルホルムアミド（５ｃ
ｃ）中の４−ツメチルアミノ−２−ブタノン（３，５と
）の溶液で処理する。この混合物を３時間２０℃付近の
温度において攪拌し、次いで蒸留水（５００ｃｃ）中に
注ぎ、そしてジクロロメタン（３×２００ｃｃ）で抽出
する。有機相を一緒にし、蒸留水（４Ｘ２５（！（りで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで４
０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる油
状残留物を酢酸エチル（４００ｃｃ）中に溶解し、得ら
れる溶液をＩＮの水性塩酸溶液（２Ｘ１００ｃｃ）で抽
出する。

水相を一緒にし、酢酸エチル（で洗浄し、１．　ＯＮの
水性水酸化ナトリウム溶液で１１付近のｐ　Ｉ−１にア
ルカリ性にし、そして酢酸エチル（２Ｘ２５０ｃｃ）で
抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ　５０　ｃ
ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次
いで６０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。アセ
トニトリル中で再結晶化後、３−（４−ジメチルアミノ
−２−オキソブチル）−２−（７−メトキシ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（２
，６ｇ）、融点１４０℃、が得られる。

４−ジメチルアミノ−２−ブタノンは、マンニヒ（ＭＡ
ＮＮ　Ｉ　ＣＨ）　Ｃ，、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍ、、
（１９１７）、２５５．２６１に記載される方法によっ
て得ることができる。

３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１．８−ナフチ
リジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギ
ー国特許第８１５．０１９号に記載される方法によって
ａ！ｉ！できる。

実施例３ エタノール（５０ｃｃ）中の２−（７−メトキシ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２
−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン（３，０ｇ
）の懸濁液に、２０℃付近の２８一 温度において、蒸留水（１２ｃｃ）中に溶解したホウ水
素化ナトリウム（ｏ、４１ｇ）を添加し、そして懸濁液
を１６時間２０℃付近の温度において攪拌する。次いで
、反応混合物を、０℃付近の温度に冷却されである蒸留
水（３００ｃｃ）およびジクロロメタン（１５０ｃｃ）
の混合物中に注ぐ。沈降が起こった後、水相を分離し、
そしてジクロロメタン（２Ｘ１５０ｃｃ）で再抽出する
。有機相を一緒にし、蒸留水（２Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で
減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる生成物を
ジイソプロピルエーテル中で２回抽出する。３−（２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）−２−（７−メトキ
シ−１．８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソイン
ドリノン（２，０ｇ）、融点１１０℃、が得られる。

実施例４ 無水テトラヒドロ７ラン（１８５ｅｅ）中の３−（５ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソペン
チル）−２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−１−イソインドリノン（９，２ｇ）の溶液
に、０℃付近の温度において、７ツ化テトラブチルアン
モニウム（１１゜５ｇ）を少しずつ添加し、そして得ら
れる溶液を５分間０℃付近の温度において攪拌する。次
いで、反応混合物を１時間３０分間攪拌し、次いで氷（
２００ｇ）および水（６００ｃｃ）の混合物中に注ぐ。

不溶性生成物をろ過により分離し、順次に水（５Ｘ　２
５　ｃｃ）およびジイソプロピルエーテル（２×２０ｃ
ｃ）で洗浄し、そして空気乾燥する。アセトニトリル中
で再結晶化後、３−（５−ヒドロキシ−２−オキソペン
チル）−２−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−
２−イル）−１−イソインドリノン（５，６ｇ）、融点
１５２℃、が得られる。

３−（５−１ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−オキソペンチル）−２−（７−メトキシ＝１．８−ナ
フチリジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、実
施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−ヒ
ドロキシ−２−（７−メトキシ−１，８−す７チリツン
ー２−イル）−１−イソインドリノン（１２，４ｇ）、
水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；３．９ｇ
）および５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−オキソペンタノン（１７，６ｇ）を使用して出発す
る。ジイソプロピルエーテル中で再結晶化後、３−（５
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソペ
ンチル）−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノン（８，９ｇ）、融
点１２５℃、が得られる。

３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１．８−ナフチ
リジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギ
ー国特許第８１５，０１９号に記載される方法によって
調製できる。

５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキ
ソペンタノンは、犬の方法で１１１製できる：無水ジメ
チルホルムアミド（２０ｃｃ）中のクロロ−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシラン（９，４ｇ）の、アルゴン雰囲気
下に維持した、溶液に、２０付近の温度において、イミ
ダゾール（８，５＋ｒ）および５−ヒドロキシ−２−プ
ロパノン（５，１ｇ）を順次に添加する。この反応混合
物を攪拌しながら３５℃付近の温度に１５時間加熱し、
次いで氷（４０ｇ）および水（６０ｃｃ）の混合物中に
注ぐ０次いで、生成物を酢酸エチル（３Ｘ８０ｃｃ）で
処理する。有機相を一緒にし、蒸留水（５Ｘ１０ｃｃ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで
４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。

残留物を減圧下に蒸留することによって、５−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソペンタノン
（５ｇ）は無色の液体、沸点６９−７０”Ｃ１０，０４
ｋＰａ、の形態で得られる。

実施例５ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（９，２ｇ）、
水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；　２．９
ｇ）および１−シクロプロピル−２−プロパノン（６ｇ
）を使用して出発すると、アセトニトリル中で再結晶化
後、３−（３−シクロプロピル−２−オキツブａピル）
−２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（３，９ｇ）、融点１６５
℃、が得られる。

１−シクロプロピル−２−プロパノンは、日本特許？　
９　７３．７５７［Ｃｈｅｗ、　Ａｂｓｔｒ、　）、９
１．１７４８９５ｇ１に記載する方法によって調製でき
る。

実施例６ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メチルチオ−１゜８−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−イソインドリノン（１３，３ｇ
＞、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；　４
．Ｉｇ）および５−メチル−２−ヘキサノン（９，４ｇ
＞を使用して出発し、反応混合物を４時間−５℃付近の
温度において攪拌すると、酢酸エチル中で再結晶化後、
３−（５−メチルチオ−２−オキソヘキシル）−２−（
７−メチルチオ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
１−イソインドリノン（４，３ｇ）、融、α１６０℃、
が得られる。

３−ヒドロキシ−２−（７−メチルチオ−１゜８−ナフ
チリジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、次の
方法で調製できる：テトラヒドロフラン（２５０ｃｃ）
および水（２５ｃｃ）の混合物中の２−（７−メチルチ
オ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソイン
ドリノン（１６゜６ｇ）の懸濁液に、２０℃付近の温度
において、ホウ水素化ナトリウム（０，４１ｇ）を少し
ずつ添加し、そしてこの懸濁液を４時間２０℃付近の温
度において攪拌する。次いで、この反応混合物を氷（４
０ｇ）および水（６０ｃｃ）の混合物中に注ぎ、ＩＮの
水性塩酸溶液で中和する。不溶性生成物をろ過により分
離し、水（５Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、そして空気乾燥す
る。これにより、３−ヒドロキシ−２−（７−メチルチ
オ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソイン
ドリノン（１３ｇ）、融点２１０℃、が得られる。

２−（７−メチルチオ−１，８−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノンは、次の方法で調製できる
：　Ｄ　ｏｗｔｈｅｒｍＡ　（登録商標）（２７５ｃｃ
）中の２−アミノ−７−メチル千オー１゜８−ナフチリ
ジン（９，６ｇ）の懸濁液に、無水７タル酸（７，５ｇ
）を添加する。この反応混合物を攪拌しかつ１５５℃に
３時間加熱し、次いで２０℃付近の温度に冷却し、そし
てジイソプロピルエーテル（１７５ｃｃ）で処理し、そ
して１時間攪件する。次いで、不溶性生成物をろ過によ
り分離し、ジイソプロピルエーテル（３Ｘ４０ｅｅ）で
洗浄し、そして空気乾燥する。これにより、２−（７−
メチルチオ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−
イソインドリノン（１５，２ｇ）、融点２３５℃、が得
られる。

２−アミノ−７−メチルチオ−１，８−す７チリジンは
、欧州特許出願公開節１７２．０８３５号に記載される
ようにして調製できる。

実施例７ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、２−
（７−クロロ−２−キノリル）−３−ヒドロキシ−１−
イソインドリノン（ｅ、２ｇ）、水素化ナトリウムの油
状懸濁液（５０重量％；２ｇ）および５−メチル−２−
ヘキサノン（４，６ｇ）を使用して出発し、反応混合物
を４時間−１０℃付近の温度において攪拌すると、エタ
ノール中で再結晶化後、２−（７−クロロ−２−キノリ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン（１，４ｇ）、融ｉ、１２７℃、が得
られる。

２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−ヒドロキシ−
１−イソインドリノンは、ベルギー国特許第７９３，８
５１号に記載される方法によって調製できる。

実施例８ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−カッチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（６，２ｇ）、
水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；２ｇ）お
よび１−シクロヘキシル−２−プロパノン（３，１ｇ）
を使用して出発すると、アセトニトリル中で再結晶化後
、３−（３−シクロヘキシル−２−オキソヘキシル）−
２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−１−イソインドリノン（５ｇ）、融点１３９℃、が
得られる。

１−シクロへキシル−２−プロパノンは、グエルベ）（
ＧＵＥＲＢＥＴ）Ｍ、　、Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ。

Ｓｃ、Ｐｒ１ｓ、（１９７１）、１６４．９５２に記載
される方法によって調製できる。

実施例９ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（９，４ｇ）、
水素化ナトリウムの油状患ｍａ（５０ｆｉ量９６：　４
．４ｇ）　オ！ｔ／４　−ｔ　＊　ソーＮ、Ｎ−ジメチ
ルペンタンアミド（４，８ｇ）を使用して出発し、そし
て反応混合物を４時間０°Ｃ付近の温度において攪拌す
ると、アセトニトリル中で再結晶化後、５−［２−（７
−ノドキシ−１菅　８−カッチリジン−２−イル）−３
−オキソ１−イソインドリル１−４−オキソ−Ｎ、Ｎ−
ジメチルペンタンアミド（３，１ｇ）、融点１８４℃、
が得られる。

４−オキソ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンタンアミドは、ルー
クス（ＬＵＫＥＳ）　Ｒ，、ＣＯ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅ
ｅｈ、　　Ｃｈｅｍ、　　ＣＯｍｍｕｎ、　　（１９６
３）　、２８．　２１８２に記載される方法によって調
製できる。

実施例１０ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（３，１１ｇ）
、水素化ナトリウムの油状懸濁［（５０重量％；１ｇ）
お上り６−メチル−２−へブタメン（３，１ｇ）を使用
して出発し、そして反応混合物を４時間−５℃付近の温
度において攪拌するすると、アセトニトリル中で再結晶
化後、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−（６−メチル−２−オキソヘキシル）−
１−イソインドリノン（４，４ｇ）、融点１４０℃、が
得られる。

６−メチル−２−ヘプタノンは、プルニー（Ｂ−Ｑ〇− ＲＵＮＩＥ）Ｊ、およびコロング（Ｃ０ＬＯＮＧＥ）　
　Ｊ、　、Ｃ０Ｒ０Ａｃａｃ１．　　Ｓｅ、　　Ｐｒ１
ｓ、　（１９６２）、２５５．１７２１に記載される方
法によって調製できる。

実施例１１ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従）が、３−
ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（３，１ｇ）、
水素化ナトリウムの油状患ｔ［（５０重量％；　Ｉｇ）
　オＪ、ヒ４−）ｆルー２−ヘキサノン（２，４ｇ）を
使用して出発し、そして反応混合物を２０時間０℃付近
の温度において攪拌するすると、アセトニトリル中で再
結晶化後、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（４−メチル−２−オキソヘキシル
）−１−イソインドリノン（２，２ｇ）、融点１２０℃
、が得られる。

４−メチル−２−ヘキサノンは、ジョンソン（ＪＯＨＮ
ＳＯＮ）Ｊ、Ｒ，およびヘイガー（ＨＡＧＥＲ）Ｆ、Ｄ
、　、○ｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　ＣＯ１１、■０１゜■
、３５１に記載される方法によって！Ｒ製できる。

実施例１２ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（６，２ｇ）、
水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１．９２
ｇ）および３−メチル−２−ヘキサノン（４，５ｇ）を
使用して出発し、そして反応混合物を２０時間θ℃付近
の温度において攪拌するすると、イソプロピルエーテル
中で順次に２回再結晶化後、２−（７−メトキシ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−（３−メチル−２
−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン（２，１ｇ
）、融点８６℃、が得られる。

３−メチル−２−ヘキサノンは、ジョーズ（ＪＯＮＥＳ
）　Ｅ、　Ｊ、　、Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
、　（１８８４）、２２６．２８７に記載される方法に
よって調製できる。

実施例１３ 無水ジメチルホルムアミド（１，９５ｃｃ）中の３一ヒ
ドロキシ−２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノン（１０ｇ）の、窒
素雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度にお
いて、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；３
−１ｇ）を少しずつ添加し、そして得られる懸濁液を３
０分間−５℃付近の温度において攪拌する。次いで、無
水ジメチルホルムアミド（５ｃｃ）中の２−ヘキサノン
（６，５ｇ）の溶液を添加し、そして攪拌を８時間０℃
付近の温度において続け、次いで１６時間２０°Ｃ付近
の温度において続ける。次いで、この反応混合物を水（
１，５１）中に注ぐ。得られる固体をろ過により分離し
、水で洗浄し、そして空気乾燥する。エタノール中で再
結晶化後、２−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリ７ン（３，６ｇ）、融点１６１℃、が得られる
。

実施例１４ 無水ジメチルホルムアミド（１８０ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−１−イソインドリノン（１０ｇ）の、窒素
雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度におい
て、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；３．
Ｉｇ）を少しずつ添加し、そして得られる懸濁液を３０
分間０℃付近の温度において攪拌する０次いで、無水ジ
メチルホルムアミド（２０ｃｃ）中のシクロヘキシルメ
チルケトン（８，２ｇ）の溶液を添加し、そして攪拌を
６時間θ℃付近の温度において続け、そして１６時間２
０℃付近の温度において続ける。次いで、この反応混合
物を蒸留水（８００ｃｃ）中に注ぐ。得られる固体をろ
過により分離し、水で洗浄し、空気乾燥し、次いでアセ
トニトリル中で再結晶化し、そして最後に直径２．８ｅ
ｅ＋のカラム中に含有されるシリカゲル（０，０４０−
０，０６３＋ｕｉ；　１００ｇ）の圧力（５０ｋＰａ）
下のりａマドグラフィーによって精製する。溶離は塩化
メチレンで実施し、２０ｃｃｆ）分画を集める１分画２
５〜６２を一緒にし、そして４０℃で減圧（２，７ｋＰ
　ａ）濃縮乾固する。得られる固体をエチルエーテル（
１００ｃｃ）で取り、そしてろ過により分離する。３−
（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（７
−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イル）−１−
イソインドリノン（４゜８ｇ）、融点１７５℃、が得ら
れる。

実施例１５ 実施例１４に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−イソインドリノン（６，２ｇ）
、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；　４．
７ｇ）おより６−メチル−５−へブタン−２−オン（１
２，４ｇ）を使用して出発すると、エタノール中で再結
晶化後、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−へブ
チル）−１−イソインドリノン（７，６ｇ）、融点１６
０℃、が得られる。

実施例１６ 実施例１３に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−１゜８−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−イソインド１１ノン（１０ｇ）
、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；３．１
ｇ）およＩ／４−７セチルー１−メチルピペリジン（９
，２ｇ）を使用して出発すると、エタノール中で再結晶
化後、２−（７−７トキシー１．８−ナフチリジン−２
−イル）−３−（２−（１−メチル−４−ピペリノル）
−２−オキソエチル）−１−イソインドリノン（４゜８
ｇ）、融点１７２℃、が得られる。

４−７セチルー１−メチルピペリシンは、次の方法で調
製できる：蒸留水（１０ｃｃ）中の４−７セチルビベリ
ジン（５，２ｇ）の溶液に、５℃付近の温度において、
ギ酸（３，９ｃｃ）を添加し、次いでホルムアルデヒド
の３５％強度の水Ｗ１１１．＜　８．２ｃｃ）を添加す
る。この反応混合物を４時間還流加熱する０次いで、Ｉ
Ｎの水性塩酸溶液（５０ｃｃ）を添加し、そして得られ
る水溶液を塩化メチレン（３Ｘ６０ｃｃ）で抽出する。

有機相を一緒にし、蒸留水（２Ｘ４０ｅｅ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧（２，
７ｋＰａ）濃縮乾固する。これにより、４−７セチルー
１−メチルピペリジン（１，４ｇ）が得られ、そしてこ
れを引続く合成において粗製の形態で使用する。

実施例１７ 無水ジメチルホルムアミド（２８０ｃｃ）中の３−ヒド
ロキシ−２−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−
２−イル）−１−イソインドリノン（１５ｇ）の、窒素
雰囲気下に維持した、溶液に、０℃付近の温度において
、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；　４−
７ｇ）を少しずつ添加し、そして得られる懸濁液を３０
分間Ｏ℃付近の温度において攪拌する。次いで、無水ジ
メチルホルムアミド（２０ｅｅ）中のベンジルアセトン
（１４，４ｇ）の溶液を添加し、そして攪拌を６時間θ
℃付近の温度において続け、そして２１時間２０℃付近
の温度において続ける０次いで、この反応混合物を蒸留
水（１，５１）中に注ぐ、水相のｐＨを４Ｎの水性塩酸
溶液でほぼ５に調節する。生成物を塩化メチレン（３Ｘ
５００ｃｃ）で抽出する。

有機相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ８０ｃｃ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で減
圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる油状残留物
を直径２．８ｃｍのカラム中に含有されるシリカゾル（
０，０４０−０，０６３ｍｍ；２００ｇ）の圧力（５０
ｋＰａ）下のりｏｖトゲラフイーによって精製する。溶
離は塩化メチレンで実施し、５０ｃｃの分画を集める。

分画９〜２１を一緒にし、そして４０℃で減圧（２，７
ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる固体をエタノール中で
再結晶化後、２−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−（２−オキソ−４−フェニルブチ
ル）−１−イソインドリノン（３，４ｇ）、融点１８０
℃、が得られる。

実施例１８ 水およびエタノール（５０：　５０容量）の混合物（１
００ｃｃ）中の２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）、−３−（５−メチル−２−オキソヘ
キシル）−１−イソインドリノンの、氷冷水で０℃に維
持した、懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０，９
ｇ）を添加する。得られる懸濁液を２０℃付近の温度に
もどし、そして蒸留水（１０ｃｃ）中の炭酸ナトリウム
（０，７ｇ）の溶液に添加する。得られる懸濁液を２２
時間還流加熱する。この期間の間、エタノール（８０ｃ
ｃ）を少しずつ添加する。還流を１２時間維持し、３つ
の部分でヒドロキシルアミン塩酸塩（１゜３５ｇ）およ
び炭酸ナトリウム（１，０５ｇ）をさらに添加する。次
いで、反応混合物を水（１１）中に注ぐ。水相を塩化メ
チレン（３Ｘ３００ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒に
し、蒸留水（２Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固する。２−プロ
パツール中で再結晶化後、３−（２−ヒドロキシイミノ
−５−メチルヘキシル）−２−（７−メトキシ−１゜８
−カッチリノン−２−イル）−１−イソインドリノン（
ｉｇ）、融点２００°Ｃ１が得られる。

２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イ
ソインドリノンは、実施例１に記載するようにして調製
で終る。

実施例１９ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（１，８−ナフチリジン−２−イル）
−１−インインドリノン（４，５ｇ）、水素化ナトリウ
ムの油状懸濁ｆｉ（５０重量％；１．２ｇ）お上り５−
メチル−２−ヘキサ７ン（３，７ｇ）を使用して出発し
、そして反応混合物を３時間−１０℃付近の温度におい
て攪拌すると、エタノール中で再結晶化後、３−（５−
メチル−２−オキソヘキシル）−２−（１，８−ナフチ
リジン−２−イル）−１−イソインドリノン（４，１ｇ
）、融点１６６℃、が得られる。

３−ヒドロキシ−２−（１，８−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノンは、ベルギー国特許第ａｉ
ｓ、ｏｉｓ号に記載される方法によって調製で終る。

実施例２０ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３−
ヒドロキシ−２−（７−メチル−１，８−ナ７チリジン
−２−イル）−１−インインドリノン（７，９ｇ）、水
素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；２ｇ）およ
び５−メチル−２＝ヘキサノン（３，７ｇ）を使用して
出発し、そして反応混合物を３時間−３℃付近の温度に
おいて攪拌すると、エタノール中で再結晶化後、２−（
７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−
（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインド
リノン（Ｉｇ）、融点１５５℃、が得られる。

３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−１，８−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギー
国特許第８１５，０１９号に記載される方法によってＷ
４９１できる。

実施例２１ ジメチルスルホキシド（５０ｃｃ）中の二チル［２−（
７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−
オキソ−１−イソインドリニル１−６−メチル−３−オ
キソヘプタノエートの、アルゴン雰囲気下に維持した、
溶液に、２０℃付近の温度において、塩化リチウム（６
，４ｇ）および蒸留水（３，２ｃｃ）を添加する。この
反応混合物を３０分間還流加熱し、次いで４０℃付近の
温度に冷却し、水（１５０ｃｃ）で処理し、そして１時
間攪拌する。沈殿する固体をろ過により分離し、水（５
Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして空気乾燥する。

アセトニトリルから再結晶化後、２−（７−クロロ−２
−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキンル
）−１−イソインドリノン（３，３ｇ）、融点１８０℃
、が得られる。

エチル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−
メチル−３−オキソヘプタノエートは、次の方法で調製
できる：水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；
１，７３ｇ）を、無水のジメチルホルムアミド（１５０
ｃｃ）に０℃付近の温度においてアルゴン雰囲気下に添
加する。

次いで、無水ジメチルホルムアミド（１０ｃｃ）中のエ
チル６−メチル−３−オキソヘプタメン（８゜３７ｇ）
の溶液を添加し、そして得られた懸濁液を３５分間攪件
して、温度を２０℃に上昇させる。

次いで、３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフ
チリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（Ｌｏｇ
）を添加し、モして攪拌を２０℃付近の温度において６
時間維持する。次いで、反応混合物を水（８００ｃｃ＞
中に注ぐゆ水相をＩＮの水性塩酸溶液によってｐＨ６付
近に酸性化し、次いでジクロロメタン（３Ｘ３００ｃｃ
）で抽出する。

有機相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ２００ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧（２
，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物を沸騰すう
エタノール（１００ｃｃ）中で再結晶化した後、エチル
［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−オキソ−１−イツインドリニル］−６−メチル
−３−オキソヘプタノニー）（７ｇ）、融点１４０℃、
が得られる。

エチル６−メチル−３−オキソヘプタノンは、コラグル
（ＫＯＧＬ）Ｆ、およびセイルミンク（ＳＡＬＥＭ　Ｉ
　ＮＫ）　Ｃ，Ａ、　、Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉ
ｎ。

Ｐａｙｓ−Ｂｓａ、　（１９５２）　、７１．７７９号
に５１一 記載する方法によって調製できる。

３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリ７ンは、次の方法で調
製できる：３−ヒドロキシー２−（７−メトキシ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
（１５，５ｇ）に、塩化スル７リル（２００ｃｃ）を攪
拌しなから滴々添加する１反応混合物を１時間還流加熱
し、次いでジメチルホルムアミド（０，５ｃｃ）で処理
し、次いで６０℃付近の温度に冷却し、そして６０℃で
減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。ジクロロメタン（
１００ｃｃ）を得られた残留物に添加し、そしてこの混
合物を６０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。ジ
クロロメタン（１００ｃｃ）を得られた残留固体に添加
し、そしてこの混合物を１０分間攪拌する。不溶性生成
物をろ過により分離し、ジクロロメタン（１５ｃｃ）で
、次いでジイソプロピルエーテル（２Ｘ２５ｃｃ）抽出
し、そして空気乾燥する。３００℃で溶融しない、３−
クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−１−イソインドリノン（１２，４ｇ）がこれ
により得られる。

実施例２２ 無水ジメチルスルホキシド（３７５ｃｃ）中のエチル［
２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−インプロ
ポキシ−３−オキソブタノエートの、アルゴン雰囲気下
に維持した、溶液に、２０℃付近の温度において、塩化
リチウム（７ｇ）および蒸留水（３ｃｃ）を添加し、そ
して反応混合物を３０分間還流加熱する。この混合物を
４０℃付近の温度に冷却した後、氷冷水（８００ｃｃ）
を添加し、次いで生成物をジクロロメタン（３×３００
ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（３Ｘ１
５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、次いで４０℃で減圧（２、７ｋＰａ）濃縮乾固する
。得られる油状残留物を、直径４ｃｍのカラム中に含有
されるシリカゲル（３００ｇ）のクロマトグラフィー［
溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：　２容量
）１によって精製する。溶離は、まず、４００ｃｃの溶
媒で実施する：対応する溶離液を廃棄する；次いで、溶
離液を１８０ｃｃの溶媒で実施する：対応する溶離液を
４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）ｍ縮乾固する。得られた
残留物をアセトニトリル中で再結晶化後、２−（７−ク
ロｔｙ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（３
−イソプロボッキシ−２−オ斗ソプロピル）−１−イソ
インドリノン（２，５ｇ）、融点２００℃、が得られる
。

エチル（２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−
イソプロポキシ−３−オキソブタノエートは、次の方法
で調製できる：無水ジメチルホルムアミド（１５０ｃｃ
）中のエチル４−イソプロポキン−３−オキソブタ／ニ
ー）（Ｉｌｇ＞の、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液
に、０℃付近の温度において、水素化ナトリウムの油状
懸濁液（５０重量％；２．１５ｇ）を少しずつ添加し、
そして得られた懸濁液を０℃付近の温度において３０分
間攪攪拌る。次いで、無水ジメチルホルムアミド（１０
０ｃｃ）中の３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（１
１，，８ｇ）の溶液を添加し、七して攪拌を２０℃付近
の温度において３時間続ける。次いで、反応混合物を６
０℃の温度に３０分間加熱し、次いで、１０℃付近の温
度に冷却し、そしてＩＮの水性塩酸溶液（４５ｃｃ）で
処理する。沈殿する生成物をろ過により分離し、蒸留水
（４Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、空気乾燥する。

アセトニトリル中で順次に２回再結晶化後、エチル［２
−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
３−オキソ−１−イソインドリニル】−４−インプロポ
キシ−３−オキソブタノエート（１，５ｇ）、融点２０
５℃、が得られる。

エチル４−インプロポキシ−３−オキソブタノエートは
、次の方法で調製できる：アルゴン雰囲気下に維持した
無水ジエチルエーテル（６０ｃｃ）に、少しずつ、２０
℃付近の温度において、水素化ナトリウムの油状懸濁液
（５０重量％ｖ２５ｇ）を添加し、次いで炭酸ジエチル
（６１，４ｇ）をおよびし、そして反応混合物を４５℃
の温度に加熱する。１−インプロポキシ−２−プロパノ
ン（３１ｇ）を２時間３０分かけで添加し、この温度を
維持する。この温度でさらに１時間攪拌した後、反応混
合物を１０℃付近の温度に冷却し、そして順次にエタノ
ール（１３ｅｅ）　、４Ｎの水性塩酸溶液（１３０ｃｃ
）お上ゾジエチルエーテル（４００ｃｃ）で処理する。

沈降が起こった後、水相を分離し、そしてジエチルエー
テル（２Ｘ２００ｃｃ）で再抽出する。有機相を一緒に
し、水および飽和重炭酸ナトリウム（７５ｃｃ）、およ
び水（２Ｘ５０ｃｃ）で順次にで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。残留物を減圧蒸留によって精製す
る。これｌこよりエチル４−イソプロポキシ−３−オキ
ソブタノニー）（５０，５ｇ）が、無色液体、沸点１３
２−１３５℃／２．７ｋＰａ、の形態で得られる。

１−イソプロポキシ−２−プロパノンは、ヘンゼ（ＨＥ
ＮＺＥ）Ｈ，Ｒ１ら、ジャーナル・オプ・アメリカン・
ケミカルーソサイアティ（Ｊ。

Ａｍｃｒ、　　ＣｈｅＩｌ、　　Ｓｏｃ、）　、６４、
ｉ　２３３（１９４２）に記載される方法によって調製
できる。

実施例２３ ジメチルスルホキシド（２３０ｃｃ）中のメチル［２−
（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３
−オキソ−１−イソインドリニルＪ−３−オキソ−４−
フェニルブタノエートの、アルゴン雰囲気下に維持した
、溶液に、２０℃付近の温度において、塩化リチウム（
４，２ｇ）および水（１，８ｃｃ）を添加し、そして反
応混合物を４５分間還流加熱する。この混合物を４０℃
付近の温度に冷却した後、氷冷水（１５００ｃｃ）を添
加する。１５分攪拌した後、沈殿する固体をろ過により
分離し、蒸留水（５Ｘ２５ｃｃ）で洗浄し、そして空気
乾燥する。得られる固体を、直径３゜４ｃｍのカラム中
に含有されるシリカゲル（１４０ｇ）のクロマトグラフ
ィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９８：２
容量）１によって精製する。溶離は、まず、２００ｃｃ
の溶媒で実施する：対応する溶離液を廃棄する；次いで
、溶離液を９００ｃｃの溶媒で実施する：対応する溶離
液を４０℃で減圧（２，７ｋＰ＋＋）濃縮乾固する。ア
セトニトリル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−２−
キノリル）−３−（３−フェニル−２−オキソプロピル
）−１−イソインドリノン（１，２ｇ）、融点１８２℃
、が得られる。

メチル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニルＪ−３−
オキソ−４−７ヱニルプタ／エートは、次の方法で調製
できる：無水ジメチルホルムアミド（１３０ｃｃ）中の
メチル３−オキソ−４−フェニルブタ７エート（１０，
１ｇ）の、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液に、−５
℃付近の温度において、水素化ナトリウムの油状懸濁液
５０重量％；２ｇ）を少しずつ添加し、そして得られた
懸濁液を３０分開０℃において攪拌する。次いで、無水
ジメチルホルムアミド（１００ｃｃ）中の３−クロロ−
２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−１−イソインドリノン（１１，６ｇ）の溶液を添加し
、そして攪拌を２時間２０℃付近の温度において続ける
。次いで、反応混合物を３０分間６０℃付近の温度にお
いて攪拌し、次いで、冷却後、水（８００ｃｃ）中に注
ぎ、４Ｎの水性塩酸溶液で２付近のｐＨに酸性化し、そ
してジクロロメタン（３Ｘ３００ｃｃ）で抽出する。有
機相を一緒にし、水（４Ｘ１５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで４０℃で減圧（
２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。エタノール中で再結晶化
後、メチル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−３−オキソ−１−インインドリニル］−
３−オキソ−４−７ヱニルブタノエート（１０，ｉｇ）
　、融点１８５℃、が得られる。

メチル３−オキソ−４−フェニルブタ／エートは、ハン
スジエッカー（ＨＵＮＳＤ　Ｉ　ＥＣＫＥＲ）Ｈｏ、ヘ
ミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、　）、（１９
４２）、７足、４４７に記載される方法によって調製で
トる。

実施例２４ ５９一 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メ
チル−３−オキソヘキサノエート（６，１ｇ）、塩化リ
チウム（８，３ｇ）および蒸留水（４，２ｃｃ）を使用
して出発すると、アセトニトリル中で再結晶化後、２−
（７−クロロ−２−キノリル）−３−（４−メチル−２
−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン（３゜４ｇ
）、融点１７２℃、が得られる。

エチル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−
メチル−３−オキソヘキサノエートは、実施例２３に記
載する方法に類似する方法に従うが、エチル５−メチル
−３−オキソヘキサノニー）（２，６ｇ）　、水素化ナ
トリウムの油状懸濁液（５０重量％：　０．６ｇ）およ
び３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（３，３ｇ）を
使用して出発する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶
化後、これによりエチル［２−（７−クロロ−１ｆ８−
ナフチリジン−２−イル）−３＝オキソ−１−イソイン
ドリニル］−５−メチル−３−オキソヘキサノエート（
３，２ｇ）、融点１４５℃、が得られる。

エチル５−メチル−３−オキソヘキサノエートは、力〃
ン（ＫＧＡＮ）Ｈ，Ｂ、およびスエン（ＳＵＥＮ）Ｙ、
Ｈ，、ブレチン・デ・う・ソシエテ・ヒミク・デ・フラ
ンス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｅ、　Ｃｈｉｎ。

Ｆｒ、）、（１９６６）　１．β−１１８１９に記載さ
れる方法によって調製できる。

実施例２５ 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル（２−（７−クロロ−１，８−カッチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−メ
チル−３−オキソペンタノエート（７，１ｇ）、塩化リ
チウム（１０ｇ）および蒸留水（５，１ｃｃ）を使用し
て出発すると、アセトニトリル中で再結晶化後、２−（
７−クロロ−２−キノリル）−３−（３−メチル−２−
オキツブチル）−１−イソインドリノン（２，５ｇ）、
融点２１２℃、が得られる。

エチル（２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−
メチル−３−オキソペンタノエートは、実施例２３に記
載する方法に類似する方法に従うが、エチル４−メチル
−３−オキンベンタ）ニー　）（４，７ｇ）　、水素化
ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％；１．２ｇ）およ
び３−クロロ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（８，６ｇ＞を
使用して出発する。ジイソプロビルエーテル中で再結晶
化後、これによりエチル［２−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソイン
ドリニル１−４−メチフレー３−オキソペンタノニー）
（３，２ｇ）、融点１４５℃、が得られる。

エチル４−メチル−３−オキソペンタ／エートは、モウ
レウ（ＭＯＵＲＥＵ）Ｃ０およびデランギ（ＤＥＬＡＮ
ＧＥ）Ｒ，、プレチン・デ・う・ソシエテ・ヒミク・デ
・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ。

Ｃｈｉｓ、Ｆｒ、）、（１９０３）、２９，６６６に記
載される方法によって調製できる。

実施例２６ 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−７−メ
チル−３−オキソオクタノニー）（１４，５ｇ）　、塩
化リチウム（１８，７ｇ）および蒸留水（９，５ｃｃ＞
を使用して出発すると、２−（７−クロロ−２−キノリ
ル）　−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１
−イソインドリノン（８，７ｇ）、融点１５７℃、が得
られる。

エチル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−７−
メチル−３−オキソオクタノエートは、実施例２３に記
載する方法にｊｌ［ａする方法に従うが、エチル７−メ
チル−３−オキソオクタノニー）（１２ｇ）、水素化ナ
トリウムの油状懸濁液（５０重量％：　２−３ｇ）お上
り３−クロシロ３− −２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−１−イソインドリノン（１３，２ｇ）を使用しで出
発する。クイソブロピルエーテル中で再結晶化後、これ
によりエチル（２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］
−７−メチル−３−オキソオクタノニー）（１１，６ｇ
）　、融点１３５℃、が得られる。

エチル７−メチル−３−オキソオクタノエートは、ムク
ヘルツ（ＭＵＫＨＥＲＪ　Ｉ）Ｇおよびパルドハン（Ｂ
ＡＲＤＨＡＮ）　、ツヤ−ナル・オブ・ケミカル・ソサ
イアテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｅｋ、　Ｓｏｃ、　）、（１９
６３）、２４０７に記載される方法によって調製できる
。

実施例２７ 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソイントリニル］−８−メ
チル−３−オキツノナノエート、塩化リチウム（１７，
２ｇ）お上り水（８゜８ｃｃ）を使用して出発すると、
２−（７−クロロ−１，８−す７チリゾンー２−イル）
−３−（７−メチル−２−オキソヘプチル）−１−イソ
インドリノン（８，７ｇ）、融点１２６℃、が得られる
。

エチル（２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル１−８−
メチル−３−オキツノナノエートは、実施例２３に記載
する方法にｊ［ａする方法に従うが、エチル８−メチル
−３−オキツノナノニー）（１６，１ｇ）　、水素化ナ
トリウムの油状層ｍ液（５ｏ重景％；　２．９ｇ）　ｔ
−ｇＪ：（／３−９ａａ−２−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（１
６，５ｇ）を使用して出発する。エタノール中で再結晶
化後、これによりエチル（２−（７−クロロ−１，８−
す７チリツンー２−イル）−３−オキソ−１−イソイン
ドリニル１−８−メチル−３−オキツノナノエート（１
３，７ｇ）、融点１３６℃、が得られる。

エチル８−メチル−３−オキツノナノエートは、次の方
法で１ｌｓＩ！できる：アルゴン雰囲気下に維持した無
水ジエチルエーテル（２５０ｃｃ）に、０℃付近の温度
において、水素化ナトリウムの油状懸濁液（５０重量％
；４８ｇ）を添加し、次いで炭酸ジエチル（１１８ｇ）
を添加し、そして反応混合物を攪拌しながら４５℃付近
の温度に加熱する。

次いで、７−メチル−２−オクタノン（７１ｇ）を２Ｒ
ｒＩＲ３０分かけて添加し、この温度を維持する。４５
℃で１時間攪拌した後、反応混合物を１０℃付近の温度
に冷却し、エタノール（２５ｃｃ）で処理し、次いで４
Ｎの水性塩酸溶液で６付近のｐＨに処理する。沈降が起
こった後、水相を分離し、モしてジエチルエーテル（２
Ｘ１００ｃｃ）で再抽出する。有機相を一緒にし、蒸留
水（２×１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、次いで４０℃で減圧（２，７ｋＰａ）濃
縮乾固する。残留物を減圧蒸留により精製する。これに
よりエチル８−メチル−３−オキツノナノニー）（７８
ｇ）は、無色液体、沸点９７−９８℃１０．１３ｋＰａ
の形態で得られる。

７−メチル−２−オクタ７ンは、ヘイルブロン（ＨＥＩ
ＬＢＲＯＮ）１．Ｍ、　、ジョーンズ（ＪＯＮＥＳ）Ｅ
、Ｒ，Ｈ，およびウィードン（ＷＥＥＤＯＮ）Ｂ、Ｃ，
Ｌ、　、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ（
Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　）、（１９４４）、１４
０に記載される方法によって調製できる。

実施例２８ 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−フルオロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル側−６−
メチル−３−オキソヘプタノエート（５，２ｇ）、塩化
リチウム（７，１，ｇ）および蒸留水（３，６ｃｃ）を
使用して出発すると、２−（７−フルオロ−１，８−ナ
フチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキ
ソヘキシル）−１−イソインドリ７ン（２，８ｇ）、融
点１６２℃、が得られる。

エチル［２−（７−フルオロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル側−６
−メチル−３−オキソヘプタノエートは、実施例２３に
記載する方法に類似する方法に従うが、二チル６−メチ
ルー３−オキソヘプタノニー）（１６，１ｇ）　、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（５０重置屋；０，７５ｇ）
および３−クロロ−２−（７−フルオロ−１，８−ナフ
チリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（４゜２
ｇ）を使用して出発する。ジエチルエーテル中で再結晶
化後、これによりエチル［２−（７−フルオロ−１，８
−カッチリジン−２−イル）−３−オキソ−１−イソイ
ンドリニル側−６−メチル−３−オキソヘプタノエート
（４ｇ＞、融点１４０℃、が得られる。

エチル６−メチル−３−オキソヘプタノエートは、コラ
グル（ＫＯＧＬ）Ｆ、およびセイルミンク（ＳＡＬＥＭ
　Ｉ　ＮＫ）Ｃ，Ａ、　、Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ。

Ｃｈｉｎ、　Ｐａｙｓ−Ｂｓａｌ（１９５２）　、７１
．７７９号に記載する方法によって調製できる。

２−（７−フルオロ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−１−イソインドリノンは、次の方法で調製できる：
無水ニトロベンゼン（２７０ｃｃ）中の２−（７−クロ
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−イソイン
ドリノン（２０，６ｇ）の、アルゴン雰囲気下に維持し
た、懸濁液に、７ツ化カリウム（１５ｇ）を添加し、そ
して反応混合物２２２時間攪拌ながら還流加熱する。８
０℃付近の温度に冷却した後、反応混合物を８０℃で減
圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を酢
酸エチル（１７０ｃｃ）中に取る。不溶性生成物をろ過
により分離し、酢酸エチル（３０ｃｃ）および水（６Ｘ
３０ｃｃ）で順次に洗浄し、そして空気乾燥する。これ
により、２−（７−フルオロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−１−イソインドリノン（１６，９ｇ）、融
点２６４℃、が得られる。

２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−１−イソインドリノンは、ベルギー国特許第８３５．
３２５号に記載される方法によって調製できる。

実施例２９ 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、ジ
メチルスルホキシド（３００ｃｃ）中のエチル２−（６
−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
６，７−ジヒトロー７−オキソー５Ｈ−ピロロ［３，４
−ｂ］ピラジン−５−イル）−６−メチル−６，７−シ
ヒトロー３−オキソヘプタノエート（８，２ｇ）、塩化
リチウム（１０，６ｇ）および水（６ｅｅ）を使用して
出発すると、６−（７−クロロ−１，８−カッチリジン
−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５−（５−メチル−
２−オキソヘキシル）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３
，４−ｂｌピラジン（５ｇ）、融点２４７℃、が得られ
る。

エチル２−（６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−６，７−ジヒトロー７−オキソー５Ｈ−
ピロロ［３，４−ｂｌピラノン−５−イル）−６−メチ
ル−６，７−ジヒトロー３−オキソヘプタノエートは、
次の方法で調製できる：ナトリウム（１，１ｇ）をエタ
ノール（４０Ｏｃｃ）に０℃付近の温度において添加す
る。塩化メチレン（２００ｃｃ）中のエチル６−メチル
−３−オキソヘプタ７エート（１０，３ｇ）の溶液を次
いで添加する。得られる溶液を２０分間攪拌し、温度を
約２０℃に上昇させる。最後に、５−クロロ−６−（７
−り四ロー１，８−ナフチリジン−２−イル）−６，７
−ジヒドロ−３−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ
ピラジン（１３ｇ）を添加し、そして反応混合物を５時
間３０分間２０℃付近の温度において攪拌する。次いで
、この混合物を塩化メチレン（２５０ｃｃ＞で希釈し、
そして４Ｎの水性塩酸浴ｔ（２５０ｃｃ）中に注ぐ。沈
降が起こった後、水相を分離し、そして塩化メチレン（
１００ｃｃ）で抽出する。有機相を一緒にし、水（３Ｘ
１１．０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得
られた残留物をメタノール中で再結晶化後、エチル２−
（６−（７−クロロ−１゜８−ナフチリジン−２−イル
）−６，７−ジヒトロー３−オキソ−１−イソインドリ
ニル１−６−メチル−６，７−シヒトロー３−オキソヘ
プタノエート（８，４ｇ）、融点１３６℃、が得られる
。

５−クロロ−６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン
−２−イル）−６，７−ジヒドロ−７−オキソー５Ｈ−
ピロロ［３，４−ｂ］ピラジンは、次の方法で調製でき
る：塩化スル７リル（３００ｃｃ）を、５−ヒドロキシ
−６−（７−メトキシ−１．８−ナフチリジン−２−イ
ル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［
３，４−ｂｌピラジン（２３，２ｇ）に、攪拌しながら
嫡々添加する。反応混合−を攪拌しながら１時間還流加
熱し、次いでジメチルホルムアミド（ｉｃｅ）で処理し
、再び３時間還流加熱する。６０℃付近の温度に冷却し
た後、反応混合物を減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する
。得られる残留物をジクロロメタン（１００ｃｃ）で取
り、そして溶媒を減圧（２，７ｋＰ　ａ）除去する。ジ
クロロメタン（１００ｃｃ）を得られた残留固体に添加
し、そして混合物を１０分間攪拌する。不溶性生成物を
ろ過により分離し、ジクロロメタン（１５ｃｃ）で洗浄
し、次いでノイ−’／Ｚ− ソブロビルエーテル（２２５ｃｃ）で洗浄し、そして空
気乾燥する。これにより５−クロロ−６−（７−クロロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）−６，７−ジヒド
ロ−７−オキソー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌピラジン
（２，１ｇ）、融点２６４℃、が得られる。

５−ヒドロキシ−６−（７−メトキシ−１．８−ナフチ
リジン−２−イル）−７−オキソ−６゜７−ジヒドロ−
５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂｌ　ピラジンは、ベルギー国
特許第８１５，０１９号に記載される方法によって調製
できる。

実施例３０ 実施例２１に記載する方法に類似する方法に従うが、ジ
メチルスルホキシド（２００ｃｃ）中のエチル２ｉ　６
−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
６，７−ジヒトロー７−オキソー５Ｈ−ピロロ［３，４
−ｂｌ　ピラノン−５−イル）−４−メチル−６，７−
ジヒトロー３−オキソペンタノエート（５，４ｇ）、塩
化リチウム（７，５ｇ）および水（４ｃｃ）を使用して
出発すると、６−（７−クロロ−１，８−カッチリジン
−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５−（３−メチル−
２−オキソヘキシル）−７−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３
，４−ｂｌピラジン（２，４ｇ）、融点２４５℃、が得
られる。

エチル２−１６−（７−クロロ−１，８−す７チリゾン
ー２−イル）−６，７−ジヒトロー７−オキソー５Ｈ−
ピロロ［３，４−ｂｌピラノン−５−イル）−４−メチ
ル−６，７−ジヒトロー３−オキソペンタノエートは、
実施例２９に記載する方法に類似する方法に従うが、５
−クロロ−６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）−６，７−ジヒドロ−３−オキソ−５Ｈ−ピ
ロロ（３，４−ｂｌピラジン（１３ｇ）、エチル４−メ
チル−３−オキソペンタノエート（８，７ｇ）、ナトリ
ウム（ｉ、ｉｇ）、エタノール（４００ｃｃおよび塩化
メチレン（２００ｃｃ）を使用して出発する。メタ／−
ル中で再結晶化後、エチル２−１６−（７−クロロ−１
，８−す７チリゾンー２−イルｌ−６，７−ジヒトロー
３−オキソ−１−イソインドリニル１−４−メチル−６
，７−ジヒトロー３−オキソペンタ７エー）（７，８Ｅ
＋）　、融点２１４℃、が得られる。

エチル４−メチル−３−オキソペンタ７エートは、ジャ
クマン（ＪＡＣＫＭＡＮ）ら１、ジャーナル・オプ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ、Ａｍｅｒ、　
　Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　）　、７０．２８８４（１
９４８）に記載される方法によって調製できる。

実施例３１ ジクロロメタン（３０ｃｃ）中の２−（７−メトキシ−
２−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン（３ｇ）の、アルゴン雰囲
気下に維持した、溶液に、２０℃付近の温度ににおいで
、ジメトキシメタン（３０ｃｃ）中の臭化ホスホリル（
１０，８ｇ）の溶液を添加し、反応混合物を５時闇還流
加熱し、次いで１６時間２０℃付近の温度において攪拌
する。

次いで、混合物氷（５０ｇ）、水（１００ｃｃ）および
ジメトキシメタン（２００ｃｃ）中に注ぎ、次いで飽和
水性炭酸ナトリウム溶液で１０付近のｐＨにアルカリ性
化する。沈降が起こった後、水相を分離し、そしてジメ
トキシメタン（１００ｃｃ）で再抽出する。有機相を一
緒にし、蒸留水（６３Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ
）濃縮乾固する。

アセトニトリル中で再結晶化後、２−（７−ブロモ−２
−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル
）−１−イソインドリノン（２，４ｇ）　、融点１６６
℃、が得られる。２−（７−メトキシ−２−キノリル）
−３−（５−メチル−２−オキソへ〜シル）−１−イソ
インドリノンは、実施例１に記載するようにして調製で
かる。

実施例３２ 塩化ホスホリル（１６０ｃｃ）中の２−（７−メトキシ
−２−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソへ〜
シル）−１−イソインドリノン（１６，２ｇ）の溶液を
、１００℃に６時間加熱する。

次いで、この混合物を５０℃付近の温度に冷却し、そし
て減圧（２，７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を氷（１
５０ｇ）お上り水（１５０ｇ）で処理する。

次いで、この混合物を水性アンモニア溶液（ｄ＝０．９
２）で１２付近のｐＨにアルカリ性化し、そして酢酸エ
チル（３Ｘ３００ｅｅ）で抽出する。

有機相を一緒にし、蒸留水（４Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧（２
，７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる残留物を、直径４
ｅ＋ａのカラム中に含有されるシリカゲル（５００ｇ）
のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン）によ
って精製する。溶離は、まず、４００ｃｃの溶媒で実施
する：対応する溶離液を廃棄する；次いで、溶離液を１
８００ｅｅの溶媒で実施する：対応する溶離液を減圧（
２，７ｋＰｇ）濃縮乾固する。得られる残留物を７セ）
ニトリル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−２−キノ
リル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１
−イソインドリノン（６，４ｇ）　、融点１８０℃、が
得られる。

２−（７−メトキシ−２−キノリル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−インイントリノンは、
実施例１に記載するようにして調製で外る。

本発明は、また、一般式（Ｉ）のピロール誘導体を、適
合性でありかつ製薬学的に許容されうるアジュバント、
希釈剤および／または被膜と組み合わせて含有する製薬
学的＋ｉｉｔ威物に関する。これらの薬物生成物は、経
口的に、経直腸的に、非経口的に、あるいは経皮的に使
用することができる。

経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、粉
剤（一般にゼラチンカプセル）または粒剤を使用するこ
とがきる。これらの組成物において、本発明による活性
生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、
セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと混
合する。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば
、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含有で
きる。

経口的投与のための液状組成物として、製薬学的に許容
されうる乳濁液、不活性希釈剤、例えば、水または液状
パラフィンを含有する溶液、懸濁液、シロップおよびエ
リキシルを使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外
の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤または香味剤を含有す
ることができる。

非経口的投与のための本発明による組成物は、水性もし
くは非水性の無菌の懸濁液、乳濁液または溶液であるこ
とができる。溶媒または賦形剤として、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、植物油、とくにオリ
ーブ油、注射可能なエステル、例えば、オレイン酸エチ
ルを使用することができる。これらの組成物は、また、
アジュバント、とくに湿潤剤、乳化剤および分散剤を含
有することがで島る。滅菌は種々の方法で、例えば、微
生物学的濾過、滅菌剤の組成物への混入、照射または加
熱により実施することができる。組成物は、また、使用
時に無菌の水中にあるいは他の注射可能な無菌の媒質中
に溶解することができる、無菌の固体組成物の形態で調
製することができる。

経直腸的に投与するための組成物は、活性生成物に加え
で、賦形剤、例えば、カカオバターまたはサボーワック
ス（ｓｕｐｐｏ−ｗａｘ）を含有でトる生薬である。

経皮的投与のための組成物は、クリーム、軟膏、ローシ
磨ンおよびリニメント剤であり、ここで活性生成物は、
液体またはペースト状の賦形剤と、好ましくは経皮的移
動を促進する賦形剤と組み合わせる。

本発明による医学的生成物および組成物は、不安解消、
催眠、抗痙彎、抗てんかんおよび筋肉緩和の作用をもつ
ため、人間の治療においてことに有用である。

人間の治療において、これらの投与量は、要求する効果
および処置の期間に依存する。大人について、投与量は
一般に１０〜５００　ｍｇ１日である。

一般に、医師は、処置すべ趣患者の年令、体重および前
記患者に特有のすべての他の因子に関して最も適切であ
る投与量を決定するであろう。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。

犬１」しく １０■ｇの投与量の活性生成物を含有しかつ次の組成を
有する錠剤を通常の技術に従い調製する：でんぷん　　
　　　　　　　　　　０．２０　ｏｇ沈殿シリカ　　　
　　　　　　　　０．０３６ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　０．００４ｇ同一の方法に従い、活性成分が
次の生成物から成る錠剤を調製できる。

２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノ
ン、 ２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イ
ソインドリノン、 ２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−へブテニル）
−１−イソインドリノン、２−（７−メトキシ−１．８
−ナフチリジン−２−イル）−３−（６−メチル−２−
オキソヘプチル）−１−イソインドリノン、 ３−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）−２
−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−（３−イソプロボッキシ−２−オキソプロピル）
−１−イソインドリノン、２−（７−クロロ−２−キノ
リル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１
−イソインドリノン、および ２−（７−フルオロ−１，８−ナフチリジン−２−イル
）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イ
ソインドリノン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、６，７−ジヒ
   ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン、２，３，
   ６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサチイノ
   ［２，３−ｃ］ピロールまたは２，３，６，７−テトラ
   ヒドロ−５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ］ピロ
   ールの環系を形成し、Ｈｅｔはナフチリジニル、ピリジ
   ルまたはキノリル基であり、前記基は置換されていない
   か、あるいはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチ
   オまたはトリフルオロメチルで置換されており、ＹはＣ
   Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＨＯＨ基であり、そしてＲは直
   鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿３−Ｃ＿１＿０アルケニル
   またはアルキルであり、前記アルキルは置換されていな
   いか、あるいはヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル
   チオ、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、アミノ、アルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミ
   ノ、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼチジニル、モ
   ルホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、アルキルカル
   バモイル、ジアルキルカルバモイル、（１−ピペラジニ
   ル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノカ
   ルボニル、フェニル、ピリジルまたは１−イミダゾリル
   で置換されており、あるいはＲは２−ピロリジニル、３
   −ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル
   、４−ピペリジニル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキルま
   たはフェニルであり、前記フェニルは置換されていない
   か、あるいはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルオキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルチオで置換されており、そして前記アルキル基は直鎖
   状もしくは分枝鎖状の基であり、そして、特記しないか
   ぎり、各々１〜１０個の炭素原子を含有し、そして前記
   ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニル
   およびアゼチジニル基は、置換されていないか、あるい
   はアルキル、アルキルカルボニル、ベンジルまたはヒド
   ロキシアルキルで任意の位置において置換されているか
   、あるいは前記環の窒素原子とラクタム基を形成するこ
   とができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製菓学的
   に許容されうる塩および光学異性体。 ２、Ａはピロール環とイソインドリン、６，７−ジヒド
   ロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン環系を形成し
   、Ｈｅｔは１，８−ナフチリジン−２−イルまたは２−
   キノリル基であり、前記基は置換されていないか又はハ
   ロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
   コキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルチオで置換されて
   おり、ＹはＣＯ、Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＨＯＨ基であり、
   そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿３−Ｃ＿６ア
   ルケニルまたはアルキルであり、前記アルキルは置換さ
   れていないか、あるいはヒドロキシ、アルキルオキシ、
   Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジ
   アルキルカルバモイルまたはフェニルで置換されており
   、あるいはＲは４−ピペリジルまたはシクロヘキシルで
   あり、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状
   であり、そして、特記しないかぎり、１〜１０個の炭素
   原子を含有し、そして前記ピペリジル基は１−位置にお
   いてアルキルで置換されることができる特許請求の範囲
   第１項記載のピロール誘導体。 ３、２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
   イソインドリノンである特許請求の範囲第１項記載のピ
   ロール誘導体。 ４、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソインド
   リノンである特許請求の範囲第１項記載のピロール誘導
   体。 ５、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１
   −イソインドリノンである特許請求の範囲第１項記載の
   ピロール誘導体。 ６、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−ヘプテニ
   ル）−１−イソインドリノンである特許請求の範囲第１
   項記載のピロール誘導体。 ７、２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−
   イル）−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１
   −イソインドリノンである特許請求の範囲第１項記載の
   ピロール誘導体。 ８、３−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）
   −２−（７−メトキシ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−イソインドリノンである特許請求の範囲第１項記
   載のピロール誘導体。 ９、２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（３−イソプロポコキシ−２−オキソプロピ
   ル）−１−イソインドリノンである特許請求の範囲１項
   記載のピロール誘導体。 １０、２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−（５−
   メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン
   である特許請求の範囲第１項記載のピロール誘導体。 １１、２−（７−フルオロ−１，８−ナフチリジン−２
   −イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−
   １−イソインドリノンである特許請求の範囲第１項記載
   のピロール誘導体。 １２、ＹがＣＯ基であり、そして他の記号が特許請求の
   範囲第１項において定義した通りであり、ただしＨｅｔ
   が７−位置においてハロゲンで置換された１，８−ナフ
   チリジン−２−イル基ではない、特許請求の範囲第１項
   記載のピロール誘導体を製造する方法であって、式： ＣＨ＿３−ＣＯ−Ｒ（II） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   である、 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、ＡおよびＨｅｔは特許請求の範囲第１項において
   定義した通りであるが、ただしＨｅｔは７−位置におい
   てハロゲンで置換された１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル基ではない、 の３−ヒドロキシイソインドリノンと反応させ、得られ
   た生成物を単離し、そして、必要に応じて、それを既知
   の方法により式（ I ）の他のピロール誘導体に転化し
   、そして、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容
   されうる塩に転化することを含んでなることを特徴とす
   る前記方法。 １３、ＹがＣＯ基であり、そして他の記号が特許請求の
   範囲第１項において定義した通りであり、ただしＨｅｔ
   が７−位置においてアルキルオキシまたはアルキルチオ
   で置換された１，８−ナフチリジン−２−イル基ではな
   い、特許請求の範囲第１項記載のピロール誘導体を製造
   する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＲ＿１はアルキルである、のβ−ケトエ
   ステルを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｈｅｔ′は特許請求の範囲第１項においてＨｅｔ
   について定義した通りであるが、ただし７−位置におい
   てアルキルオキシまたはアルキルチオで置換された１，
   ８−ナフチリジン−２−イル基ではなく、そしてＡは特
   許請求の範囲第１項において定義した通りである、 の化合物と反応させ、生成した中間体のエステルを脱ア
   ルキルオキシカルボニル化し、得られた生成物を単離し
   、そして、必要に応じて、それを式（ I ）の他のピロ
   ール誘導体に既知の方法により転化し、そして、必要に
   応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる塩に転化
   することを含んでなることを特徴とする前記方法。 １４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、６，７−ジヒ
   ドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン、２，３，
   ６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサチイノ
   ［２，３−ｃ］ピロールまたは２，３，６，７−テトラ
   ヒドロ−５Ｈ−［１，４］ジチイノ［２，３−ｃ］ピロ
   ールの環系を形成し、Ｈｅｔはナフチリジニル、ピリジ
   ルまたはキノリル基であり、前記基は置換されていない
   か、あるいはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチ
   オまたはトリフルオロメチルで置換されており、ＹはＣ
   Ｏ、Ｃ＝ＮＯＨまたはＣＨＯＨ基であり、そしてＲは直
   鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿３−Ｃ＿１＿０アルケニル
   またはアルキルであり、前記アルキルは置換されていな
   いか、あるいはヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル
   チオ、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキル、アミノ、アルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミ
   ノ、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼチジニル、モ
   ルホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、アルキルカル
   バモイル、ジアルキルカルバモイル、（１−ピペラジニ
   ル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノカ
   ルボニル、フェニル、ピリジルまたは１−イミダゾリル
   で置換されており、あるいはＲは２−ピロリジニル、３
   −ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル
   、４−ピペリジニル、Ｃ＿３−Ｃ＿６シクロアルキルま
   たはフェニルであり、前記フェニルは置換されていない
   か、あるいはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルオキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルチオで置換されており、そして前記アルキル基は直鎖
   状もしくは分枝鎖状の基であり、そして、特記しないか
   ぎり、各々１〜１０個の炭素原子を含有し、そして前記
   ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニル
   およびアゼチジニル基は、置換されていないか、あるい
   はアルキル、アルキルカルボニル、ベンジルまたはヒド
   ロキシアルキルで任意の位置において置換されているか
   、あるいは前記環の窒素原子とラクタム基を形成するこ
   とができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
   に許容されうる塩および光学異性体の少なくとも１種を
   、適合性でありかつ製薬学的に許容されうる希釈剤また
   はアジュバントの１種または２種以上と組み合わせて含
   有することを特徴とする製薬学的組成物。