DK168383B1

DK168383B1 - Isoindolinonderivater, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf

Info

Publication number: DK168383B1
Application number: DK630687A
Authority: DK
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Claude Cotrel; Richard Labaudiniere; Philippe Pitchen; Gerard Roussel
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1994-03-21
Also published as: SU1577698A3; CA1298296C; FI84722C; ZA879000B; FI875298A; JPS63154681A; NZ222751A; FR2607503A1; IL84657A; PT86260A; FI84722B; GR3002576T3; MX9560A; ATE66480T1; NO166036C; MA21117A1; HU198047B; PT86260B; JP2531710B2; KR960011775B1

Description

i DK 168383 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte iso-indolinonderivater med den almene formel 0

ίο I

ch2-y-R

hvori Het betyder en 1,8-naphthyridinyl- eller 2-quinolyl-gruppe, som enten er usubstitueret eller substitueret med 15 et halogenatom, med en alkylgruppe med 1-4 carbonatommer eller med en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, Y betyder en gruppe CO, C=N0H eller CHOH, og R betyder en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en alkylgruppe, som enten er usubstitueret eller substitueret 20 med en cycloalkyl- (med 3-6 carbonatomer), dialkylamino-eller phenylgruppe, eller R betyder en 4-piperidylgruppe, som enten er usubstitueret eller substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet alkylgrupperne er ligekæ-dede eller forgrenede og har 1-10 carbonatomer, samt farma-25 ceutisk acceptable salte og optiske isomere af forbindelserne med formlen I, når sådanne eksisterer.

De forbindelser med den almene formel I, hvori Y betyder en gruppe CO, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, bortset fra, at Het ikke kan betyde 30 en l,8-naphthyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret med et halogenatom i 7-stilling, kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at en keton med den almene formel ch3-co-r (II) 35 hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med et 3-hydroxyisoindolinon med den almene formel 40 DK 168383 B1 2 0 | 5 ^ || N-Het (III)

OH

10 hvori Het har de ovenfor angivne betydninger, bortset fra at Het ikke kan betyde en 1,8-naphthyridin-2-ylgruppe, der er substitueret i 7-stilling med et halogenatom, hvorefter den dannede forbindelse isoleres og eventuelt omdannes ifølge 15 kendte metoder til en anden forbindelse med den almene formel I og i påkommende tilfælde eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.

Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et dipolært aprotisk opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller 20 N-methyl-2-pyrrolidon, i nærværelse af en base, såsom et alkalimetalhydrid, f.eks. natriumhydrid, ved en temperatur mellem -10 og +60°C.

Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles ved tillempning eller tilpasning af de metoder, 25 der er beskrevet i de belgiske patentskrifter nr. 793.851, 835.325 og 815.019.

De forbindelser med den almene formel I, hvori Y betyder en gruppe CO, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, bortset fra, at Het ikke kan betyde 30 en l,8-naphthyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret i 7-stilling med en alkyloxygruppe, kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at en /3-keto-ester med den almene formel

CH-COR

• ^ 1 C00R-1- (IV) 35 hvori R^· betyder en alkylgruppe, og R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel 40 3 DK 168383 B1 0 I! 5 I (I N-Het' (V)

Cl 10 hvori Het' har den samme betydning som den, der er angivet for Het ovenfor bortset fra en l,8-naphthyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret i 7-stilling med en alkyloxygruppe, hvorefter den som mellemprodukt dannede ester underkastes 15 en desalkyloxycarbonylering, hvorpå den dannede forbindelse isoleres og eventuelt omdannes ifølge kendte metoder til en anden forbindelse med den almene formel I og i påkommende tilfælde eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.

20

Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel IV og forbindelsen med den almene formel V gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en base, f.eks. i dimethylformamid eller tetrahydrofuran i nærværelse af et alkalimetalhydrid, såsom natriumhydrid, ^ ved en temperatur mellem 0 og 60°C, fortrinsvis mellem 20 og 60°C.

Den efterfølgende desalkyloxycarbonylering kan gennemføres ifølge en hvilken som helst kendt metode, især ved alkalisk forsæbning, hvorefter der gøres surt og op- 3 0 o varmes ved en temperatur mellem 100 og 200 C, ved samtidig sur hydrolyse og decarboxylering ved en temperatur mellem 100 og 200°C eller ved opvarmning i dimethylsulfoxid i nærværelse af et alkalimetalhalogenid, f.eks. lithiumchlo- rid, ved en temperatur mellem 150 og 180°C.

35

Forbindelserne med den almene formel V kan fremstilles ved chlorering af en forbindelse med den almene formel III.

Chloreringen gennemføres sædvanligvis ved hjælp af et chloreringsmiddel, såsom sulfinylchlorid eller phos-^ phoroxychlorid, i nærværelse af katalytiske mængder dime- 4 DK 168383 B1 thylformamid ved en temperatur mellem 20°C og reaktions-blandingens tilbagesvalingstemperatur, eller ved hjælp af et hvilket som helst andet middel, som man ved kan om-5 danne en hydroxygruppe til et chloratom, uden at resten af molekylet påvirkes.

De forbindelser med den almene formel I, som er fremstillet ifølge de to fremgangsmåder, der er beskrevet Ovenfor, kan omdannes til andre forbindelser med den almene 10 formel I ifølge sædvanlige metoder, f.eks. følgende: (a) De forbindelser med den almene formel I, hvori Y betyder en gruppe C=N0H, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, kan fremstilles ved, at hydroxylamin omsættes med en forbindelse med den almene 15 formel I, hvori Y betyder en gruppe CO, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, i et opløsningsmiddel, såsom en blanding af alkohol og vand, ved en temperatur mellem 20°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .

20 (b) De forbindelser med den almene formel I, hvori

Het betyder en l,8-naphthyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret i 7-stilling med et brom- eller chloratom, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, kan fremstilles ved, at et halogeneringsmiddel, såsom phos-25 phoroxybromid eller phosphoroxychlorid, omsættes med en forbindelse med den almene formel I, hvori Het betyder en l,8-naphthyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret i 7-stilling med en alkyloxygruppe, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, idet reaktionen gennemføres 30 under tilbagesvaling af reaktionsblandingen.

(c) De forbindelser med den almene formel I, hvori Y betyder en gruppe CHOH, og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger, kan fremstilles ved reduktion af tilsvarende forbindelser, hvori Y betyder en gruppe CO, 35 og de andre symboler har de ovenfor angivne betydninger.

Reduktionen gennemføres med et hvilket som helst kendt middel til reduktion af en keton til en alkohol,

O

5 DK 168383 B1 uden at resten af molekylet påvirkes, f.eks. ved hjælp af kaliumtetrahydridoborat i en blanding af alkohol og vand ved en temperatur nær 20°C.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene for-5 mel I kan renses ifølge sædvanlige kendte metoder, f.eks. ved krystallisation, chromatografi eller successive ekstraktioner i surt og basisk medium.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I kan omdannes til additionssalte med syrer ved omsætning 10 med en syre i vand eller et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, en keton, en ester eller et chloreret opløsningsmiddel. Det dannede salt udfældes, eventuelt efter koncentrering af opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.

15 Forbindelserne med den almene formel I udviser meget interessante farmakologiske egenskaber på grund af anxiolytisk, hypnotisk, antikonvulsiv, antiepileptisk og muskelafslappende virkning. In vitro udviser forbindelserne således en god affinitet til receptorsteder for 20 benzodiazepiner i koncentrationer mellem 0,4 og 200 nM ifølge metoden beskrevet af J.C. Blanchard og L. Julou, J. of Neurochemistry 4£, 601 (1983). Denne metode er baseret på det, der er beskrevet af Squires og Braestrup,

Nature 266, 732 (1977).

25 Ved oral indgivelse til dyr (mus) har forbindelserne med formlen I vist sig virksomme i doser mellem 0,5 og 200 mg/kg over for kramper fremkaldt ved hjælp af pen te-trazol ifølge en teknik, der ligner den, der er beskrevet af Everett og Richards, J. Pharmacol. 81, 402 (1944).

30 De hidtil ukendte forbindelser med den almene for mel I og deres salte udviser desuden en lav giftighed.

Ved oral indgivelse til mus er LD^-værdien sædvanligvis højere end 300 mg/kg.

Fra EP patentansøgning nr. 174.858 kendes forbindel-35 ser, der er nært beslægtede med forbindelserne med formlen I og har anxiolytisk, hypnotisk, antikonvulsiv, antiepileptisk DK 168383 B1 6 .

og muskelafslappende virkning samt har god affinitet til benzodiazepin-receptorsteder.

I forhold til disse kendte forbindelser udmærker forbindelserne ifølge opfindelsen sig ved at udvise en bedre 5 aktivitet mod isoniazid-fremkaldte kramper. Den kendsgerning, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en høj affinitet til benzodiazepin-receptorsteder (som udgør en del af GABA-receptoren) og en god aktivitet over for isoniazid-fremkaldte kramper, viser, at for disse forbindelser er genkendelsen 10 in vitro af benzodiazepin-receptorstedet knyttet funktionelt til en aktivering af GABA-receptorer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er særlig interessante ved behandling af patologiske tilstande, der involverer det GABA-ergiske system, dvs. angsttilstande, men ligeledes 15 epileptiske fænomener og endelig også søvnproblemer knyttet til angsttilstande, og de er fri for neuromuskulært depressiv aktivitet.

Til medicinske formål kan de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I anvendes som sådanne eller 20 i form af farmaceutisk acceptable salte, dvs. ikke-giftige i de anvendte doser.

Som eksempel på farmaceutisk acceptable salte kan nævnes additionssalte med uorganiske syrer, såsom hydro-chlorider, sulfater, nitrater og phosphater, og additions-25 salte med organiske syrer, såsom acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, methansulfonater, isoethionater, theophyllinacetater, salicylater, phe-nolphtalenater, methylen-bis-p-oxynaphthoater og substitutionsderivater af disse forbindelser.

30 Den foreliggende opfindelse angår også farmaceutiske præparater, som er ejendommelige ved, at de indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen i kombination med et eller flere kombinerbare og farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller hjælpestoffer. Disse præparater kan anvendes 35 oralt, rektalt, parenteralt eller perkutant. Som faste præparater til oral indgivelse kan der anvendes tabletter, 7 DK 168383 B1 piller, pulver (sædvanligvis i gelatinekapsler) eller granulat. I disse præparater er den aktive forbindelse ifølge opfindelsen blandet med ét eller flere indifferente fortyndingsmidler, såsom saccharose, lactose eller stivelse. Disse 5 præparater kan også indeholde andre stoffer end fortyndingsmidler, f.eks. et smøremiddel, såsom magnesiumstearat.

Som flydende præparater til oral indgivelse kan der anvendes farmaceutisk acceptable emulsioner, opløsninger, suspensioner, sirupper og eliksirer indehold-10 ende indifferente fortyndingsmidler, såsom vand eller paraffinolie. Disse præparater kan også indeholde andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. befugtningsmid-ler, sødemidler eller aromastoffer.

Præparaterne ifølge opfindelsen til parenteral 15 indgivelse kan være sterile vandige opløsninger eller ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner.

Som opløsningsmiddel eller bærestof kan der anvendes propylenglycol, en polyethylenglycol, vegetabilske olier, især olivenolie, eller injicerbare organiske estere, 20 f.eks. ethyloleat. Disse præparater kan også indeholde hjælpestoffer, især befugtningsmidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Steriliseringen kan ske på flere måder, f.eks. ved hjælp af et bakteriologisk filter, ved iblanding af steriliseringsmiddel i præparatet, vedbe-25 stråling eller ved opvarmning. Der kan også fremstilles sterile, faste præparater, som på anvendelsestidspunktet kan opløses i sterilt vand eller i et andet injicerbart sterilt medium.

Præparater til rectal indgivelse er suppositorier, 30 som foruden den aktive forbindelse kan indeholde excipi-enser, såsom kakaosmør eller suppositorievoks.

Præparater til percutan indgivelse er cremer, salver, lotioner og linimenter, hvori den aktive forbindelse er kombineret med flydende eller pastaagtige excipienser, 35 fortrinsvis i kombination med et bærestof, som fremmer percutan migrering.

8 DK 168383 B1

Præparaterne ifølge opfindelsen er især anvendelige inden for humanterapi på grund af deres anxiolytiske, hypnotiske, antikonvulsive, antiepileptiske og muskelafslappende virkning.

5 Inden for humanterapi afhænger doserne af den ønskede virkning og af behandlingens varighed. Doserne er sædvanligvis på mellem 10 og 500 mg pr. døgn ved oral indgivelse til et voksent individ.

Lægen bestemmer på sædvanlig måde den dosis, som 10 han anser for mest passende under hensyntagen til patientens alder og kropsvægt og andre faktorer af betydning.

Specielt interessante er de følgende forbindelser: 2-(7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (5-methyl-2-oxo-hexyljhl-isoindolinon, 15 2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-oxohexyl)- -1-isoindolinon, 2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-raethyl-2--oxohexyl)-1-isoindolinon, 2- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl) -3- (6-methyl-2-20 -oxo-5-heptenyl)-1-isoindolinon, 2- (7-methoxy-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (6-methyl-2--oxoheptyl)-1-isoindolinon, 3- (3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-2-(7-methoxy-l,8-naph-thyridin-2-yl)-1-isoindolinon, 25 2-(7-chlor-2-guinolyl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-1- -isoindolinon, 2- (7-f luor-1,8-naphthyridin-2-yl )-3-( 5-methyl-2--oxohexy ]) -1-isoindolinon.

Opfindelsen illustreres ved hjælp af de følgende, 30 eksempler.

35

O

9 DK 168383 B1

Eksempel 1

Til en opløsning af 1,6 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8--naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon i 20 ml vandfrit dime-thylformamid, som holdes under argonatmosfære, sættes 0,5 5 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid i små portioner ved en temperatur nær -5°C. Den dannede suspension orarøres i 30 minutter ved en temperatur nær -5°C. Derefter tilsættes en opløsning af 1,2 g 5-methyl-2-hexa-non i 5 ml vandfrit dimethylformamid, og omrøringen fortio sættes i 5 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes dernæst i 200 ml destilleret vand og ekstraheres med 3 x 100 ml dichlormethan. De organiske faser forenes, vaskes med 5 x 20 ml destilleret vand og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) 15 ved 40°C. Den dannede olieagtige remanens renses ved chro-matografi på 15 g silicagel i en kolonne med en diameter på 1,5 cm, hvorved der elueres med en blanding af dichlormethan og methanol i volumenforholdet 99:1. Der elueres først med 30 ml opløsningsmiddel, og det herved dannede 20 eluat bortkastes. Der elueres dernæst med 100 ml opløsningsmiddel, og det herved dannede eluat koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Remanensen omkrystalliseres i ethylacetat, hvorved fås 1,3 g 2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-25 -1-isoindolinon med et smeltepunkt på 150°C.

Eksempel 2

Til en opløsning af 8,0 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy--1,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon i 125 ml vandfrit 30 dime thylf ormamid, som holdes under argonatmosfære, sættes 0,7 g natriumhydrid i små portioner ved en temperatur nær -5°C. Den dannede suspension omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær -5°C, og derefter tilsættes en opløsning af 3,5 g 4-dimethylamino-2-butanon i 5 ml vandfrit dime-35 thylformamid. Den dannede blanding omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 20°C og hældes dernæst i 500 ml destilleret vand og ekstraheres med 3 x 200 ml dichlormethan. De DK 168383 B1

O

10 organiske faser forenes, vaskes med 4 x 25 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den dannede olieagtige remanens opløses i 400 ml 6 ethylacetat, og den dannede opløsning ekstraheres med 2 x 100 ml 1 N saltsyre. Vandfaserne forenes, vaskes med 50 ml ethylacetat, alkaliseres med en 10 N vandig natriumhydroxidopløsning til en pH-værdi nær 11 og ekstraheres med 2 x 250 ml ethylacetat. De organiske faser forenes, 10 vaskes med 3 x 30 ml destilleret vand, tørres over mag-nesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 60°C. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 2,6 g 3-(4-dimethylamino-2-oxobutyl)--2- ('7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon med 15 et smeltepunkt på 140°C.

4-Dimethylamino-2-butanon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af C. Mannich, Arch. Pharm. 255, 261 (1917).

3-Hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-iso-20 indolinon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk patentskrift nr. 815.019.

Eksempel 3

Til en suspension af 3,0 g 2-(7-methoxy-l,8-naphthy-25 ridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinon i 50 ml ethanol sættes en opløsning af 0,41 g kaliumtetrahy-dridoborat i 12 ml destilleret vand ved en temperatur nær 20°C. Den dannede suspension omrøres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes dernæst 30 i en blanding af 300 ml destilleret vand og 150 ml dichlor-methan, hvilken blanding er afkølet til en temperatur nær 0°C. Vandfaserne fraskilles ved dekantering og ekstraheres med 2 x 150 ml dichlormethan. De organiske faser forenes, vaskes med 3 x 25 ml destilleret vand, tørres over magne-35 siumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Remanensen omkrystalliseres to gange i diisopropylether. Herved fås 2,0 g o 11 DK 168383 B1 3- (2-hydroxy-5-methylhexyl)"-2- (7-methoxy-l, 8-naphthyridin--2-yl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 110°C.

Eksempel 4 5 Til en opløsning af 9,2 g 3-(5-tert.butyldimethy1- silyloxy-2-oxopentyl)-2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)--1-isoindolinon i 185 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes 11,5 g tetrabutylammoniumfluorid i små portioner ved en temperatur nær 0°C. Den fremkomne opløsning omrøres i 5 10 minutter ved en temperatur nær 0°C. Reaktionsblandingen omrøres dernæst i 1 time og 30 minutter ved en temperatur nær 20°C, hvorpå den hældes i en blanding af 200 g is og 600 ml vand. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes først med 5 x 25 ml vand og dernæst med 2 x 10 ml 15 diisopropylether samt tørres i luft. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 5,6 g 3-(5-hydroxy-2-oxopentyl)-2-- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 152°C.

3-(5-Tert.butyldimethylsilyloxy-2-oxopentyl)-2-(7-20 -methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon kan frem stilles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men ud fra 12,4 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin--2-yl)-1-isoindolinon, 3,9 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 17,6 g 5-tert.butyldimethyl-25 silyloxy-2-pentanon. Efter omkrystallisation i diisopro pylether fås 8,9 g 3-(5-tert.butyldimethylsilyloxy-2-oxo-pentyl) -2- (7-methoxy-l, 8-naphthyridin-2-yl) -1-isoindolinon med et smeltepunkt på 125°C.

3-Hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-iso-30 indolinon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk patentskrift nr. 815.019.

5-Tert.butyldimethylsilyloxy-2-pentanon kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 9,4 g chlor--tert.butyldimethylsilan i 20 ml vandfrit dimethylformamid, 35 som holdes under argonatmosfære, sættes successivt 8,5 g imidazol og 5,1 g 5-hydroxy-2-propanon ved en temperatur nær 20®C. Reaktionsblandingen opvarmes under omrøring ved en temperatur nær 35°C i 15 timer og hældes dernæst i en DK 168383 B1

O

12 blanding af 40 g is og 60 ml vand. Den dannede blanding ekstraheres med 3 x 80 ml ethylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 5 x 10 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under for-5 mindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved destillation af remanensen under formindsket tryk fås 5 g 5-tert.butyldi-methylsilyloxy-2-pentanon i fom af en farveløs væske, som koger ved 69-70°C under et tryk på 0,04 kPa.

10 Eksempel 5

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 9,2 g 3-hydroxy-2~(7-methoxy-l,8-naph-thyridin-2-yl)-l-isoindolinon, 2,9 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 6 g l-cyclopropyl-2-pro-15 panon. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 3,9 g 3- (3-cyclopropyl-2-oxopropyl) -2-(7-methoxy-l, 8-naphthyri-din-2-yl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 165°C.

l-Cyclopropyl-2-propanon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i japansk patentskrift nr. 7.973.757 20 (Chem. Abstr. 91, 174895g (1979)).

Eksempel 6

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 13,3 g 3-hydroxy-2-(7-methylthio-l,8-25 -naphthyridin-2-yl)-l-isoindolinon, 4,1 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 9,4 g 5-methyl--2-hexanon. Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved en temperatur nær -5°C. Efter omkrystallisation i ethylacetat fås 4,3 g 3-(5-methyl-2-oxohexyl)-2-(7-methylthio-30 -l,8-naphthyridin-2-yl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 160°C.

3-Hydroxy-2- (7-methylthio-l,8-naphthyridin-2-yl) -1--isoindolinon kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 16,6 g 2-(7-methylthio-l,8-naphthyridin-2-35 -yl)-isoindolin-l,3-dion i en blanding af 250 ml tetra- hydrofuran og 25 ml vand sættes 2,8 g kaliumtetrahydrido-borat i små portioner ved en temperatur nær 20°C. Den dan-

O

13 DK 168383 B1 nede suspension omrøres i 4 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes dernæst i en blanding af 80 g is og 160 ml vand og neutraliseres med 1 N saltsyre.

Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes 5 med 5 x 50 ml vand og tørres i luft. Herved fås 13 g 3--hydroxy-2- (7-methylthio-l, 8-naphthyridin-2-yl) -1-isoin-dolinon med et smeltepunkt på 210°C.

2- (7-Methylthio-1,8-naphthyridin-2-yl) -isoindolin--1,3-dion kan fremstilles på følgende måde. Til en sus-10 pension af 9,6 g 2-amino-7-methylthio-l,8-naphthyridin i 275 ml "Dowtherm A" sættes 7,5 g phtalsyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres og opvarmes ved en temperatur på 155°C i 3 timer, hvorpå den afkøles til en temperatur nær 20°C. Efter tilsætning af 175 ml diisopropylether omrøres 15 den dannede blanding i 1 time. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 3 x 40 ml diisopropylether og tørres i luft. Herved fås 15,2 g 2-(7-methylthio-l, 8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-l,3-dion med et smeltepunkt på 235°C.

20 2-Amino-7-methylthio-1,8-naphthyridin kan fremstil les på den måde, der er beskrevet i den europæiske patentansøgning offentliggjort under nr. 172.083.

Eksempel 7 25 Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 6,2 g 2-(7-chlor-2-quinolyl)-3-hydroxy--1-isoindolinon, 2 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 4,6 g 5-methyl-2-hexanon. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur nær -10°C.

30 Efter omkrystallisation i ethanol fås 1,4 g 2-(7-chlor-2--quinolyl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 127°C.

2- (7-Chlor-2-quinolyl)-3-hydroxy-l-isoindolinon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk patent-35 skrift nr. 793.851.

o 14 DK 168383 B1

Eksempel 8

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 6,2 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naph-thyridin-2-yl)-l-isoindolinon, 2 g af en oliesuspension 5 (50 vægt-%) af natriumhydrid og 3,1 g l-cyclohexyl-2- -propanon. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 5 g 3- (3-cyclohexy1-2-oxopropy1)-2-(7-methoxy-l,8-naphthy-ridin-2-yl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 139°C.

l-Cyclohexyl-2-propanon kan fremstilles ifølge 10 metoden beskrevet af M. Guerbet, C.R. Acad. Sc. Paris 164, 952 (1917).

Eksempel 9

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 15 1, men gås ud fra 9,4 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naph- thyridin-2-yl)-l-isoindolinon, 4,4 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 4,8 g 4-oxo-N,N-dimethyl--pentanamid. Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved en temperatur nær 0°C. Efter omkrystallisation i aceto-20 nitril fås 3,1 g 5-[2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)--3-oxo-l-isoindolinyl]-4-oxo-N,N-dimethyl-pentanamid med et smeltepunkt på 184°C.

4-0xo-N,N-dimethyl-pentanamid kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af R. Lukes, Collect Czech. Chem. Commun.

25 2 8 ( 8), 2182, (19 6 3).

Eksempel 10

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 3,11 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naph-30 thyridin-2-yl)-1-isoindolinon, 1 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 2,6 g 6-methyl-2-heptanon. Reaktionsblandingen omrøres i 4 timer ved en temperatur nær -5°C. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 4,4 g 2- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(6-methyl-2-oxo-35 heptyl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 140°C.

6-Methyl-2-heptanon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af J.C. Brunie, J. Colonge, C.R. Acad. Sc.

O

15 DK 168383 B1

Paris 255, 1621, (1962).

Eksempel 11

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 5 1, men gås ud fra 3,1 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naph- thyridin-2-yl)-l-isoindolinon, 1 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 2,4 g 4-methyl-2-hexanon. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 0°C. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 2,2 g 10 2- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl) -3- (4-methyl-2-oxo- hexyl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 120°C.

4-Methyl-2-hexanon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af J.R. Johnson, F.D. Hager, Org. Synth., Coll. Vol. I, 351.

15

Eksempel 12

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 6,2 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naph-thyridin-2-yl)-1-isoindolinon, 1,92 g af en oliesuspension 2o (50 vægt-%) af natriumhydrid og 4,5 g 3-methyl-2-hexanon. Efter to omkrystallisationer i isopropylether fås 2,1 g 2- (7-methoxy-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (3-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 86°C.

3-Methyl-2-hexanon kan fremstilles ifølge metoden 25 beskrevet af E.J. Jones, Ann. Chem. Pharm. 226, 287, (1884).

Eksempel 13

Til en opløsning af 10 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-30 -l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon i 195 ml vandfrit dime thyl formamid, som holdes under nitrogenatmosfære, sættes 3,1 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid i små portioner ved en temperatur nær -5°C. Den dannede suspension omrøres i 30 minutter ved en tempera-35 tur nær -5°C. Derefter tilsættes en opløsning af 6,5 g 2-hexanon i 5 ml vandfrit dimethylformamid, og omrøringen fortsættes i 8 timer ved en temperatur nær 0°C og dernæst DK 168383 B1

O

16 i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes derpå i 1,5 liter vand. Det dannede faste stof fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres i luft. Efter omkrystallisation i ethanol fås 3,6 g 2— (7— 5 -methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl) -3- (2-oxohexyl) -1-isoindo-linon med et smeltepunkt på 161°C.

Eksempel 14

Til en opløsning af 10 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-10 -l,8-naphthyridin-2-yl)-l-isoindolinon i 180 ml vandfrit dimethylformamid, som holdes under nitrogenatmosfære, sættes 3,1 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natrium-hydrid ved en temperatur nær -5°C. Den dannede suspension omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær 0°C. Derefter 15 tilsættes en opløsning af 8,2 g cyclohexylmethylketon i 20 ml vandfrit dimethylf ormamid, og omrøringen fortsættes i 6 timer ved en temperatur nær 0°C og dernæst i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes derpå i 800 ml destilleret vand. Det dannede faste stof 20 fraskilles ved filtrering, vaskes med vand, tørres i luft, omkrystalliseres i acetonitril og renses til sidst ved chromatografi under tryk (50 kPa) på 140 g silicagel (0,04-0,063 mm) i en kolonne med en diameter på 2,8 ml.

Der elueres med methylenchlorid og opsamles fraktioner 25 med et volumen på 20 ml. Fraktionerne 25-62 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Det dannede faste stof optages i 100 ml ethyl-ether og fraskilles ved filtrering. Herved fås 4,8 g 3-- (2-cyclohexyl-2-oxoethyl) -2- (7-methoxy-1,8-naphthyridin-30 -2-yl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 140°C.

Eksempel 15

Der arbejdes på samme måde som i eksempel 14, men gås ud fra 15 g 3-hydroxy-2- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-35 -2-yl)-l-isoindolinon, 4,7 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 12,4 g 6-methyl-5-hepten-2--on. Efter omkrystallisation i ethanol fås 7,6 g 2-(7- o 17 DK 168383 B1 -methoxy-1, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (6 -me thy 1 - 2 - oxo- 5-hep-tenyl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 160°C.

Eksempel 16 5 Der arbejdes på samme måde som i eksempel 13, men gås ud fra 10 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin--2-yl)-1-isoindolinon, 3,1 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 9,2 g 4-acetyl-l-methylpipe-ridin. Efter omkrystallisation i ethanol fås 4,8 g 10 2- (7-methoxy-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3- [2- (l-methyl-4-pi- peridyl)-2-oxoethyl]-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 172°C.

4-Acetyl-l-methylpiperidin kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 5,2 g 4-acetylpiperidin 15 i 10 ml destilleret vand sættes 3,9 ml myresyre og derefter 8,2 ml af en 35%’s vandig opløsning af formaldehyd ved en temperatur nær 5°C. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 4 timer. Derefter tilsættes 50 ml af en 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, og den- dannede van-20 dige opløsning ekstraheres med 3 x 60 ml methylenchlorid.

De organiske faser forenes, vaskes med 2 x 40 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa). Herved fås 1,4 g 4-ace-tyl-l-methylpiperidin, som anvendes i rå tilstand i 25 efterfølgende syntesetrin.

Eksempel 17

Til en opløsning af 15 g 3-hydroxy-2-(7-methoxy-l,8--naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon i 280 ml vandfrit di-30 methylformamid, som holdes under nitrogenatmosfære, sæt tes 4,7 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid ved en temperatur nær 0°C. Den dannede suspension omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær 0°C. Derpå tilsættes en opløsning af 14,4 g benzylacetone i 20 ml vandfrit di-35 methylf ormamid, og omrøringen fortsættes i 21 timer ved en temperatur nær 0°C. Reaktionsblandingen hældes dernæst i 1,5 liter destilleret vand. Vandfasens pH-værdi indstil- o 18 DK 168383 B1 les på ca. 5 ved tilsætning af 4 N saltsyre. Der ekstrahe-res med 3 x 500 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, vaskes med 3 x 80 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed ved 40°C 5 under formindsket tryk (2,7 kPa). Den dannede olieagtige remanens renses ved chromatografi under tryk (50 kPa) på 200 g silicagel (0,04-0,063 mm) i en kolonne med en diameter på 2,8 cm. Der elueres med methylenchlorid og opsamles fraktioner med et volumen på 5Q ml. Fraktionerne 10 9-21 forenes og koncentreres til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (2,7 kPa). Efter omkrystallisation af det faste stof i ethanol fås 3,4 g 2-(7-methoxy-l,8-naphthy-ridin-2-yl) -3- (2-oxo-4-phenylbutyl) -1-isoindolinon med et smeltepunkt på 180°C.

15

Eksempel 18

Til en suspension af 4,3 g 2-(7-methoxy-l,8-naphthy-ridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinon i 100 ml af en blanding af lige volumendele vand og ethanol, 20 som holdes ved 0°C ved hjælp af et bad af isvand, sættes 0,9 g hydroxylaminhydrochlorid. Den dannede suspensions temperatur får lov til at stige til ca. 20°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 0,7 g natriumcarbonat i 10 ml destilleret vand. Den dannede suspension koges under til-25 bagesvaling i 22 timer. I løbet af denne periode tilsættes 80 ml ethanol i to portioner. Tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 12 timer, medens der i tre portioner tilsættes yderligere 1,35 g hydroxylaminhydrochlorid og 1,05 g natriumcarbonat. Reaktionsblandingen hældes dernæst i 30 i liter vand. Vandfasen ekstraheres med 3 x 300 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, vaskes med 2 x 100 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed. Efter omkrystalliation i 2-propanol fås 1 g 3-(2-hydroxyimino-5-methylhexyl)-2-35 -(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl) -1-isoindolinon med et smeltepunkt på 200°C.

2-(7-Methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-

O

19 DK 168383 B1 -oxohexyl)-1-isoindolinon kan fremstilles på den måde, som er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 19 5 Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 4,5 g 3-hydroxy-2-(1,8-naphthyridin-2--yl)-l-isoindolinon, 1,2 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 3,7 g 5-methyl-2-hexanon. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur nær -10°C.

10 Efter omkrystallisation i ethanol fås 4,1 g 3-(5-methyl--2-oxohexyl)-2-(1,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 166°C.

3-Hydroxy-2-(1,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk 15 patentskrift nr. 815.019.

Eksempel 20

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 3-hydroxy-2-(7-methyl-l,8-naphthyridin-20 -2-yl)-1-isoindolinon, 2 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 6,2 g 5-methyl-2-hexanon. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur nær -5°C og dernæst i 2 timer ved 0°C. Efter omkrystallisation i ethanol fås 1 g 2-(7-methyl-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-25 -methyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 155°C.

3-Hydroxy-2-(7-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-iso-indolinon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk patentskrift nr. 815.019.

30

Eksempel 21

Til en opløsning af 4,8 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-6-methyl-3-oxo-heptanoat i 50 ml dimethylsulfoxid, som holdes under argon-35 atmosfære, sættes 6,4 g lithiumchlorid og 3,2 ml destilleret vand ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 30 minutter og afkøles dernæst

O

20 D 168383 Bl til en temperatur nær 40°C. Efter tilsætning af 150 ml vand omrøres blandingen i 1 time. Det udfældede faste stof fraskilles ved filtrering, vaskes med 5 x 10 ml vand og tørres i luft. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 5 3,3 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2- -oxohexyl)-1-isoindolinon med et smeltepunkt på 180°C.

Ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo--1-isoindolinyl]-6-methyl-3-oxoheptanoat kan fremstilles på følgende måde. 1,73 g af en oliesuspension (50 vægt-%) 10 af natriumhydrid sættes til 150 ml vandfrit dimethylformamid under argonatmosfære ved en temperatur nær 0°C. Derefter tilsættes en opløsning af 8,37 g ethyl-6-methyl-3--oxoheptanoat i 10 ml vandfrit dimethylformamid, og den dannede suspension omrøres i 35 min,, medens temperaturen 15 får lov til at stige til 20°C. Til sidst tilsættes 10 g 3-chlor-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon, og den dannede blanding omrøres i 6 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes derpå i 800 ml vand. Vandfasen gøres sur til en pH-værdi nær 6 ved hjælp af 20 IN saltsyre og ekstraheres derefter med 3 x 300 ml di- chlormethan. De organiske faser forenes, vaskes med 3 x 200 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) . Efter omkrystallisation af den dannede remanens i 100 ml kogende ethanol 25 fås 7 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo- -1-isoindolinyl]-6-methyl-3-oxoheptanoat med et smeltepunkt på 140°C.

Ethyl-6-methyl-3-oxoheptanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af F. Kogl, C.A. Salemink, Rec. Trav.

30 Chim. Pays-Bas 71, 779, (1952).

3-Chlor-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindo-linon kan fremstilles på følgende måde. Til 15,5 g 3-hy-droxy-2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon sættes 200 ml sulfinylchlorid dråbevis under omrøring.

35 Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling og under omrøring i 1 time, hvorefter der tilsættes 0,5 ml dimethyl-formamid. Tilbagesvalingen fortsættes i 3 timer, hvorefter

O

21 DK 168383 B1 blandingen afkøles til en temperatur nær 60°C og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 60°C.

Til remanensen sættes 100 ml dichlormethan, og blandingen koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) 5 ved 60°C. Til den tilbageværende faste remanens sættes 100 ml dichlormethan, og blandingen omrøres i 10 minutter. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 15 ml dichlormethan og dernæst med 2 x 25 ml diisopro-pylether samt tørres i luft. Herved fås 12,4 g 3-chlor-2-10 -(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-l-isoindolinon, som er usmeltelig ved 300°C.

Eksempel 22

Til en opløsning af 5 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-15 -naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1-isoindolinyl]-4-isopropoxy--3-oxobutanoat i 375 ml vandfrit dimethylsulfoxid, som holdes under argonatmosfære, sættes 7 g lithiumchlorid og 3 ml destilleret vand ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 30 minutter.

20 Efter afkøling til en temperatur nær 40°C tilsættes 800 ml isvand, hvorpå blandingen ekstraheres med 3 x 300 ml dichlormethan. De organiske faser forenes, vaskes med 3 x 150 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40 C. 25 Den dannede olieagtige remanens renses ved chromatografi på 300 g siliciumdioxid i en kolonne med en diameter på 4 cm, hvorved der elueres med en blanding af dichlormethan og methanol i volumenforholdet 98:2. Der elueres først med 400 ml opløsningsmiddel, og det dannede eluat bortkastes.

30 Der elueres dernæst med 1800 ml opløsningsmiddel, og det herved dannede eluat koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation af remanensen i acetonitril fås 2,5 g 2-(7-chlor-l,8-naphthy-ridin-2-yl) -3- (3-'isopropoxy-2-oxopropyl) -1-isoindolinon 35 med et smeltepunkt på 20υ^Ο.

Ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1--isoindolinyl]-4-isopropoxy-3-oxobutanoat kan fremstilles

O

22 DK 168383 B1 på følgende måde. Til en opløsning af 11 g ethyl-4-isopro-poxy-3-oxobutanoat i 150 ml vandfrit dimethylformamid, som holdes under argonatmosfære ved en temperatur nær 0°C, sættes 2,15 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natrium-5 hydrid i små portioner. Den dannede suspension omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær 0°C. Derefter tilsættes en opløsning af 11,8 g 3-chlor-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl) -1-isoindolinon i 100 ml vandfrit dimethylformamid, og omrøringen fortsættes i 3 timer ved en temperatur nær 10 20°C. Reaktionsblandingen opvarmes derefter ved en tempera tur på 60°C i 30 minutter, hvorpå den afkøles til en temperatur nær 10°C og hældes i 800 ml vand, og der tilsættes 45 ml IN saltsyre. Det udfældede produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 4 x 100 ml destilleret vand og tør-15 res i luft. Efter to omkrystallisationer i acetonitril fås 1,5 g ethy1-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo--1-isoindolinyl]-4-isopropoxy-3-oxobutanoat med et smeltepunkt på 205°C.

Ethyl-4-isopropoxy-3-oxobutanoat kan fremstilles på 20 følgende måde. Til 60 ml vandfri diethylether, som holdes under argonatmosfære, sættes 25 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 61,4 g diethylcarbonat i små portioner ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen opvarmes til en temperatur nær 45°C. Ved denne tem-25 peratur tilsættes 31 g l-isopropoxy-2-propanon i løbet af 2 timer og 30 minutter. Efter omrøring i yderligere 1 time ved denne temperatur afkøles reaktionsblandingen til en temperatur nær 10°C, hvorpå der successivt tilsættes 13 ml ethanol, 130 ml 4 N saltsyre og 400 ml diethylether.

30 Vandfasen fraskilles ved dekantering og ekstraheres med 2 x 200 ml diethylether. De organiske faser forenes, vaskes med 50 ml vand, med 75 ml af en mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed 35 under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Remanensen ren- . ses ved destillation under formindsket tryk. Herved fås 50,5 g ethyl-4-isopropoxy-3-oxobutanoat i form af en far- _. « —

O

23 DK 168383 B1 veløs væske, som koger ved 132-135°C under et tryk på 2,7 kPa.

l-Isopropoxy-2-propanon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af H.R. Henze et al., J. Am. Chem. Soc.

5 64' 1223' (1942) .

Eksempel 23

Til en opløsning af 3 g methyl-2-[2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl) -3-oxo-l-isoindolinyl] -3-oxo-4-phenyl-10 butanoat i 230 ml dimethylsulfoxid, som holdes under argonatmosfære, sættes 4,2 g lithiumchlorid og 1,8 ml vand ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 45 minutter. Efter afkøling til en temperatur nær 40°C tilsættes 1500 ml isvand. Efter omrøring 15 i 15 minutter fraskilles det udfældede faste stof ved filtrering, hvorpå det vaskes med 5 x 25 ml destilleret vand og tørres i luft. Det dannede faste stof renses ved chromatografi på 140 g silicagel i en kolonne med en diameter på 3,4 cm, hvorved der elueres med en blanding af 20 dichlormethan og methanol i volumenforholdet 98:2. Der elueres først med 200 ml opløsningsmiddel, og det dannede eluat bortkastes. Der elueres dernæst med 900 ml opløsningsmiddel, og det herved dannede eluat koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter 25 omkrystallisation i acetonitril fås 1,2 g 2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl) -3- (3-phenyl-2-oxopropyl) -1-isoindolinon med et smeltepunkt på 182°C.

Methyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo--1-isoindolinyl]-3-oxo-4-phenylbutanoat kan fremstilles 30 på følgende måde. Til en opløsning af 10,1 g methyl-3-oxo--4-phenylbutanoat i 130 ml vandfrit dimethylformamid, som holdes under argonatmosfære, sættes 2 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid i små portioner ved en temperatur nær -5°C. Den dannede suspension omrøres ved 35 0°C i 30 minutter. Derefter tilsættes en opløsning af 11,6 g 3-chlor-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon i 100 ml vandfrit dimethylf ormamid, og omrøringen fortsættes i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandin-

O

24 DK 168383 B1 gen omrøres dernæst i 30 minutter ved en temperatur nær 60°C, hvorpå den afkøles og hældes i 800 ml vand. Blandingen gøres svir til en pH-værdi på ca. 2 ved hjælp af 5 N saltsyre og ekstraheres med 3 x 300 ml dichlormethan. De 5 organiske faser forenes, vaskes med 4 x 150 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation i ethanol fås 10,1 g methyl-2-[2-(7--chlor-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-oxo-l-isoindolinyl] -3-oxo-10 -4-phenylbutanoat med et smeltepunkt på 185°C.

Methyl-3-oxo-4-phenylbutanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af H. Hunsdiecker, Chem. Ber. 75./ 447, (1942).

15 Eksempel 24

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 21, men gås ud fra 6,1 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthy-ridin-2-yl) -3-oxo-l-isoindolinyl] -5-methyl-3-oxohexanoat, 8,3 g lithiumchlorid og 4,2 ml destilleret vand. Efter 20 omkrystallisation i acetonitril fås 3,4 g 2-(7-chlor-l,8--naphthyr idin-2-yl) -3- (4-methyl-2-oxopentyl) -1-isoindoli-non med et smeltepunkt på 172°C.

Ethyl-2- [2- (7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3-oxo-l--isoindolinyl]-5-methyl-3-oxohexanoat kan fremstilles på 25 samme måde som beskrevet i eksempel 23, men idet der gås ud fra 2,6 g ethyl-5-methyl-3-oxohexanoat, 0,6 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 3,3 g 3-chlor--2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon. Efter omkrystallisation i diisopropylether fås herved 3,2 g 30 ethyl-2- [2- (7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-l-iso indolinyl] -5-methyl-3-oxohexanoat med et smeltepunkt på 145°C.

Ethyl-5-methyl-3-oxohexanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af H.B. Kagan, Y.H. Suen, Bull. Soc.

35 Chim. France (3, 1819, (1966).

O

25 DK 168383 B1

Eksempel 25

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 21, men gås ud fra 7,1 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthyridin--2-yl) -3-oxo- 1-isoindolinyl] - 4-me thy 1- 3 -oxopentanoat, 5 10 g lithiumchlorid og 5,1 ml destilleret vand. Efter om krystallisation i acetonitril fås 2,5 g 2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl) -3-(3-methyl-2-oxobutyl) -1-isoindoli-non med et smeltepunkt på 212°C.

Ethyl-2- [ 2- (7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3-oxo-l-10 -isoindolinyl]-4-methyl-3-oxopentanoat kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 23, men idet der gås ud fra 4,7 g ethyl-4-methyl-3-oxopentanoat, 1,2 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 6,6 g 3-chlor-2- (7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon.

15 Efter omkrystallisation i diisopropylether fås 7 g ethyl--2- [ 2- (7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl) - 3-oxo-1-isoindoli-nyl]-4-methyl-3-oxopentanoat med et smeltepunkt på 146°C.

Ethyl-4-methyl-3-oxopentanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af C. Moureu, R. Delange, Bull. Soc.

2o Chim. France 29 (3), 666, (1903).

Eksempel 26

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 21, men gås ud fra 14,5 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthy-25 ridin-2-yl) -3-oxo-l-isoindolinyl] -7-methyl-3-oxooctanoat, 18,7 g lithiumchlorid og 9,5 ml destilleret vand. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 8,7 g 2-(7-chlor-l,8--naphthyridin-2-yl)-3- (6-methyl-2-oxoheptyl) -1-isoindolinon med et smeltepunkt på 157°C.

30 Ethyl-2^ [2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo- -1-isoindolinyl] -7-methyl-3-oxooctanoat kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 23, men idet der gås ud fra 12 g ethyl-7-methyl-3-oxooctanoat, 2,3 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 13,2 g 35 3-chlor-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon.

Efter omkrystallisation i diisopropylether fås 11,6 g ethyl-2- [2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-l-isoin-

O

26 DK 168383 B1 dolinyl]-7-methyl-3-oxooctanoat med et smeltepunkt på 135°C.

Ethyl-7-methyl-3-oxooctanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af G. Mukherji, J.C. Bardhan, J. Chem. Soc., 2407, (1963).

5

Eksempel 27

Der arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 21, men gås ud fra 13,7 g ethyl-2-[2-(7-chlor-l,8-naphthy-ridin-2-yl)-3-oxo-l-isoindolinyl]-8-methyl-3-oxononanoat, 10 17,2 g lithiumchlorid og 8,8 ml vand. Efter omkrystalli sation i acetonitril fås 8,7 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyri-din-2-yl)-3-(7-methyl-2-oxoocty3)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 126°C.

Ethyl-2- [2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-l-15 -isoindolinyl] -8-methyl-3-oxononanoat kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 23, men idet der gås ud fra 16,1 g ethyl-8-methyl-3-oxononanoat, 2,9 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 16,5 g 3-chlor-2- (7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon.

20 Efter omkrystallisation i ethanol fås 13,7 g ethyl-2-[2--(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-l-isoindolinyl]--8-methyl-3-oxononanoat med et smeltepunkt på 136°C.

Ethyl-8-methyl-3-oxononanoat kan fremstilles på følgende måde. Til 250 ml vandfri diethylether, som holdes 25 under argonatmosfære, sættes 48 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 118 g diethylcarbonat i små portioner ved en temperatur nær 0°C. Reaktionsblandingen opvarmes under omrøring til en temperatur nær 45°C.

Ved denne temperatur tilsættes 71 g 7-methyl-2-octanon i 30 løbet af 2 timer og 30 minutter. Efter omrøring i yderligere 1 time ved 45°C afkøles reaktionsblandingen til en temperatur nær 10°C, hvorpå der tilsættes 25"ml ethanol. Derefter tilsættes 4 N saltsyre, indtil pH-værdien bliver ca. 6. Vandfasen fraskilles ved dekantering og 35 ekstraheres med 3 x 100 ml diethy lether. De organiske faser forenes, vaskes med 2 x 100 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under

O

27 DK 168383 B1 formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Remanensen renses ved destillation under formindsket tryk. Herved fås 78 g ethyl--8-methyl-3-oxononanoat i form af en farveløs væske, som koger ved 97-98°C under et tryk på 0,13 kPa.

5 7-Methyl-2-octanon kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af I.M. Heilbron, E.R.H. Jones, B.C.L. Weedon, J. Chem. Soc., 140, (1944).

Eksempel 28 10 Oer arbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 21, men gås ud fra 5,2 g ethyl-2- [2- (7-f luor-1,8-naphthy-ridin-2-yl) -3-oxo-l-isoindolinyl] -6-methyl-3-oxoheptanoat, 7,1 g lithiumchlorid og 3,6 ml destilleret vand. Efter omkrystallisation i ethanol fås 2,8 g 2-(7-fluor-1,8-naph-15 thyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 162°C.

Ethyl-2-[2-(7-fluor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo--1-isoindolinyl]-6-methyl-3-oxoheptanoat kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 23, men idet der 20 gås ud fra 3,8 g ethyl-6-methyl-3-oxoheptanoat, 0,75 g af en oliesuspension (50 vægt-%) af natriumhydrid og 4,2 g 3-chlor-2-(7-fluor-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-isoindolinon. Efter omkrystallisation i diisopropylether fås 4 g ethyl--2- [2- (7-f luor-1,8-naphthyridin-2-yl) -3-oxo-1-isoindoli-25 nyl]-6-methyl-3-oxoheptanoat med et smeltepunkt på 140°C.

Ethyl-6-methy.l-3-oxoheptanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af F. Kogl og C.A. Salemink, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 72:/ 779, (1952).

3-Chlor-2-(7-fluor-1,8-naphthyridin-2-yl)-l-isoin-30 dolinon kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 21, men idet der gås ud fra 6,6 g 2-(7-fluor--l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-l-isoindolinon, 40 ml sulfinylchlorid og 1,5 ml vandfrit dimethylformamid.

Herved fås 4,4 g 3-chlor-2-(7-fluor-1,8-naphthyridin-2-35 -yl)-1-isoindolinon, som er usmeltelig ved 265°C.

2«(7-Fluor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-l-iso-indolin kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension 28 DK 168383 B1 o af 16,6 g 2-(7-fluor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin--1,3-dion i en blanding af 90 ml vandfrit methanol og 90 ml dioxan sættes 2,3 g kaliumtetrahydridoborat i små portioner ved en temperatur nær 20°C. Den dannede suspension 5 omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes dernæst i en blanding af 120 g is og 240 ml vand. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 3 x 50 ml vand, tørres i luft og omkrystalliseres i acetonitril. Herved fås 10,3 g 2-(7-fluor-10 -1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 246°C.

2-(7-Fluor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1,3--dion kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 20,6 g 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-15 -1,3-dion i 270 ml vandfrit nitrobenzen, som holdes under argonatmosfære, sættes 15 g kaliumfluorid. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling og under omrøring i 22 timer. Efter afkøling til en temperatur nær 80°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket 20 tryk (0,13 kPa) ved 80°C. Remanensen optages i 170 ml ethylacetat. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 30 ml ethylacetat og med 6 x 30 ml vand samt tørres i luft. Herved fås 16,9 g 2-(7-fluor-l,8--naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1,3-dion med et smeltepunkt 25 på 264°C.

2-(7-Chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1,3--dion kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk patentskrift nr. 835.325.

30 Eksempel 29

Der arbejdes på samme måde som i eksempel 21, men gås ud fra 8,2 g ethyl-2-[6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2--yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]-5-pyrazinyl]-6--methyl-3-oxoheptanoat i 300 ml dimethylsulfoxid, 10,6 35 g lithiumchlorid og 6 ml vand. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 5 g 6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)--6,7-dihydro-5-(5-methyl-2-oxohexyl)-7-oxo-5H-pyrrolo-

O

29 DK 168383 B1 [3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 247°C.

Ethyl-2-[6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6,7-di-hydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b] -5-pyrazinyl]-6-methyl-3--oxoheptanoat kan fremstilles på følgende måde. 1,1 g 5 natrium sættes til 400 ml ethanol ved en temperatur nær 0°C. Derefter tilsættes en opløsning af 10,3 g ethyl-6--methyl-3-oxoheptanoat i 200 ml methylenchlorid. Den dannede opløsning omrøres i 20 minutter, medens temperaturen får lov til at stige til 20°C. Til sidst tilsættes 10 13 g 5-chlor-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6,7-di- hydro-7-oxo-5H-pyrroio[3,4-b]pyrazin, og den dannede reaktionsblanding omrøres i 5 timer og 30 minutter ved en temperatur nær 20°C. Blandingen fortyndes dernæst med 250 ml methylenchlorid og hældes i 250 ml af en 4 N van-15 dig opløsning af svovlsyre. Efter dekantering ekstrahe-res vandfasen med 100 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, vaskes med 3 x 100 ml vand og med 100 ml af en 10Si's vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed 20 under formindsket tryk (2,7 kPa). Efter omkrystallisation af remanensen i methanol fås 8,4 g ethyl-2-[6-(7--chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyr-rolo [3,4-b]-5-pyrazinyl]-6-methyl-3-oxoheptanoat med et smeltepunkt på 136°C.

25 5-Chlor-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6,7-di- hydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kan fremstilles på følgende måde. Til 23,2 g 5-hydroxy-6-(7-methoxy-l,8--naphthyridin-2-yl)-7-OXO-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin sættes 300 ml sulfinylchlorid dråbevis under om-30 røring. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling og under omrøring i 1 time, hvorefter der tilsættes 1 ml dimethylformamid. Tilbagesvalingen fortsættes derefter i yderligere 3 timer. Efter afkøling til en temperatur nær 60°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed 35 under formindsket tryk (2,7 kPa). Remanensen optages i 100 ml dichlormethan, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk (2,7 kPa). Til det tilbageværende faste 30 DK 168383 B1 0 stof sættes 100 ml dichlormethan, og blandingen omrøres i 10 minutter. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 15 ml dichlormethan og dernæst med 2 x 25 ml diisopropylether samt tørres i luft. Herved 5 fås 2,1 g 5-chlor-6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-7--oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 264°C.

5-Hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-7--oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyf'azin kan fremstilles 10 ifølge metoden beskrevet i belgisk patentskrift nr, 815.019.

Eksempel 30

Dsr arbejdes på samme måde som i eksempel 21, men 15 · gås ud fra 5,4 g ethyl-2-[6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2- -yl)-6,7-dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]-5-pyrazinyl]-4--methyl-3-oxopentanoat i 200 ml dimethylsulfoxid, 7,5 g lithiumchlorid og 4 ml vand. Efter omkrystallisation i acetonitril fås 2,4 g 6-(7-chlor-l., 8-naphthyridin-2-yl)-20 -6,7-dihydro-5- (3-methyl-2-oxobutyl) -7-oxo-5H-pyrrolo- [3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 245°C.

Ethyl-2-[6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6,7--dihydro-7-oxo-5H-pyrrolo[3,4-b]-5-pyrazinyl]-4-methyl-3--oxopentanoat kan fremstilles på den måde, der er beskre-25 vet i eksempel 29, men idet der gås ud fra 13 g 5-chlor--6-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-6,7-dihydro-7-oxo--5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin, 8,7 g ethyl-4-methyl-3-oxopen-tanoat, 1,1 g natrium, 400 ml ethanol og 200 ml methylen-chlorid. Efter omkrystallisation i methanol fås 7,8 g 30 ethyl-2- [6- (7-chlor-l, 8-naphthyridin-2-yl) -6,7-dihydro- - 7-oxo-5H-pyrro lo [3,4-b] -5-pyrazinyl] -4-methyl-3-oxopen-tanoat med et smeltepunkt på 214°C.

Ethyl-4-methyl-3-oxopentanoat kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af M. Jackman et al., J. Am.

35 Chem. Soc. 70, 2884 (1948).

1 —

O

31 DK 168383 B1

Eksempel' 31

Til en opløsning af 3 g 2-(7-methoxy-l,8-naphthyri-din-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-l-isoindolinon i 30 ml dichlormethan, som holdes under argonatmosfære, sættes 5 en opløsning af 10,8 g phosphorylbromid i 30 ml dichlormethan ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i 5 timer, hvorefter den omrøres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes dernæst i en blanding af 50 g is, 10 100 ml vand og 200 ml dichlormethan. Den fremkomne blan ding alkaliseres til en pH-værdi nær 10 med en mættet vandig natriumcarbonatopløsning. Vandfasen dekanteres og ekstraheres med 100 ml dichlormethan. De organiske faser forenes, vaskes med 6 x 50 ml vand, tørres over magnesium-15 sulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa). Efter omkrystallisation i aceto-nitril fås 2,4 g 2-(7-brom-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5~ -methyl-2-oxohexyl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 166°C.

20 2-(7-Methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl- -2-oxo-hexyl)-l-isoindolinon kan fremstilles på den måde, der er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 32 25 En opløsning af 16,2 g 2-(7-methoxy-l,8-naphthyri- din-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-l-isoindolinon i 160 ml phosphorylchlorid opvarmes til 100°C i 6 timer. Blandingen afkøles dernæst til en temperatur nær 50°C og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa).

30 Til remanensen sættes 150 g is og 150 g vand. Den dannede blanding alkaliseres med en vandig opløsning af ammoniak (d = 0,92) til en pH-værdi nær 11 og ekstraheres med 3 x 300 ml ethylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 4 x 100 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, 35 filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa). Remanensen renses ved chromatografi på 300 g siliciumdioxid i en kolonne med en diameter på 4 cm, hvorved der elueres med dichlormethan. Der elueres 32 DK 168383 B1 først med 400 ml af dette opløsningsmiddel/ og det dannede eluat bortkastes. Der elueres derefter med 1800 ml opløsningsmiddel, og det herved dannede eluat koncentreres til tørhed under formindsket.tryk (2,7 kPa). Efter 5 omkrystallisation af remanensen i acetonitril fås 6,4 g 2- (7-chior-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (5-methyl-2-oxo-hexyl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 180°C.

2- (7-Methoxy-l, 8-'naphthyridin-2-yl) -3- (5-methyl-2-oxo-hexyl)-1-isoindolinon kan fremstilles på den måde, 10 der er beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 33

En opløsning af 26 mg 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinon i 40 cm3 af en blanding af hexan og ethanol i volumenforholdet 70:30 chro-15 matograferes på en stationær fase bestående af tris- (phenyl-carbamat) -cellulose adsorberet på makroporøst siliciumdioxid indeholdt i en søjle med en diameter på 2,2 cm og en længde på 25 cm. Elueringen gennemføres med en blanding af hexan og ethanol i volumenforholdet 70:30 og følges ved ultraviolet 20 detektion ved 360 nm. Elueringen gennemføres med en hastighed på 9 cm3 pr. minut. Den højredrejende isomere elueres efter 20 minutter og efterfølges af den venstredrejende isomere.

De tilsvarende eluater koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås på denne måde 9 25 mg (+)-2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)-l-isoindolinon med et smeltepunkt på 172°c ([a]D = + 133* (c = l, methylenchlorid)) og 8 mg (-)-2-(7-chlor- 1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinon 20 med et smeltepunkt på 172®C ([a]D = -129° (c = 1, methylen- 30 chlorid)).

Racemisk 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-me-thyl-2-oxohexyl)-1-isoindolinon kan fremstilles som beskrevet i eksempel 32.

Følgende eksempel illustrerer et præparat ifølge 35 opfindelsen.

O

33 DK 168383 B1

Eksempel A

Tabletter indeholdende 10 mg aktiv forbindelse fremstilles ifølge sædvanlig teknik. Tabletterne har følgende sammensætning; 5 2- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3- - (5-methyl-2-oxohexyl) -1-isoindolinon .......... 0f01 g

Stivelse ....................................... 0,200 g

Udfældet siliciumdioxid ........................ 0,036 g

Magnesiumstearat ............................... 0,004 g 10 På samme måde kan der fremstilles tabletter, hvis aktive bestanddel består af en af de følgende forbindelser: 2-(7-chlor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-15 -oxohexyl)-1-isoindolinon, 2-(7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-oxohexyl)--1-isoindolinon, 2- (7-methoxy-l, 8-naphthyridin-2-yl) -3- (5-methyl--2-oxohexyl)-1-isoindolinon, 2q 2- (7-methoxy-l, 8-naph thyr idin-2-yl) -3-(6-methyl- -2-oxo-5-heptenyl)-1-isoindolinon, 2- (7-methoxy-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(6-methyl--2-oxohepty1-1-isoindolinon, 3- (3-cyclohexyl-2-oxopropyl)-2-(7-methoxy-l,8- 25 -naphthyridin-2-yl) -1-isoindolinon, 2-(7-chlor-2-guinolyl)-3-(5-methyl-2-oxohexyl)--1-isoindolinon, 2-(7-fluor-l,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2--oxohexyl)-1-isoindolinon.

30 35 DK 168383 81 34

Sammenligningsforsag 1. Beskrivelse af forsag 1.1. Toksicitet.

Der bestemmes den maksimale dosis af forbindelsen, 5 der ved oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse dør. Der anvendes 5 mus pr. dosis og 2-4 doser pr. mus.

1.2. Affinitet til centrale benzodiazepin-receptorsteder.

Metoden, som er inspireret af metoden beskrevet af Squires og Braestrup, Nature 266. 732-734 (1977) består i 10 at måle, i nærværelse af den undersagte forbindelse, den specifikke binding af en ligand for benzodiazepinreceptorer, nemlig tritieret flunitrazepam.

Hvis forbindelsen har en affinitet til benzodiazepin-receptorstederne, formindskes den specifikke binding af 15 liganden. Forsøgsmetoden er følgende: Et vasket homogenisat af hel hjernebark fra hanrotter (CD, COBS, Charles River, Frankrig) i en 50 mM tris-HCl-puffer med en pH-værdi på 7,4 (slutkoncentration 0,1 mg protein pr. cm3) blandes med forbindelsen, der skal undersøges, i forskellige koncentrationer 20 og med tritieret flunitrazepam (slutkoncentration 1,5 mM).

Den uspecifikke binding bestemmes i nærværelse af diazepam (10 μΜ). Efter 120 minutters inkubering ved 0°C filtreres hver prøve på et glasfiberfilter ("Whatman GF/B"-filter), og radioaktiviteten tilbageholdt på filteret måles ved væ-25 skescintillation.

På denne måde bestemmes CI50/ dvs. den koncentration af den undersøgte forbindelse, som inhiberer den specifikke binding af liganden 50%.

1.3. Antagonistisk aktivitet over for kramper fremkaldt af 30 pentetrazol hos mus.

Der anvendes en metode inspireret af G.M. Everette og R.K. Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944).

Han- eller hunmus (CD^, COBS, Charles River, Frankrig) på 18-24 g anbringes hver for sig efter subkutan injektion 35 af pentetrazol i kasser opdelt i 15 kamre med en sidelængde på 13 cm og dækket af en gennemsigtig plastplade.

35 DK 168383 B1

Nusene observeres i 30 minutter. Mus, som i dette tidsrum på 30 minutter ikke udviser nogen kramper (toniske eller kloniske), betragtes som beskyttet mod kramper.

Pentetrazol indgives i en dosis på 150 mg/kg i 25 5 cm3/kg fysiologisk opløsning.

Forbindelsen, der skal undersøges, indgives oralt 45 minutter før påbegyndelsen af observationen. Der anvendes 5 mus pr. dosis.

Der bestemmes den dosis (DE50) af forbindelsen, som 10 på højdepunktet af sin virkning undertrykker kramper fremkaldt af pentetrazol hos 50% af dyrene.

1.4. Aktivitet over for kramper fremkaldt af isoniazid hos mus.

Der anvendes en metode inspireret af E. Costa et al., 15 Life Sciences, 17, 167 (1975).

Han- eller hunmus (CD!, COBS, Charles River, Frankrig) på 20-25 g anbringes hver for sig efter intraperitoneal injektion af isoniazid i kasser opdelt i 15 kamre med en sidelængde på 13 cm og dækket med en gennemsigtig plastplade. 20 Musene observeres i 150 minutter. Mus, som i dette tidsrum på 150 minutter ikke udviser nogen kramper, betragtes som beskyttet mod kramper.

Isoniazid indgives i en dosis på 200 mg/kg i 25 cm3/kg fysiologisk opløsning.

25 Forbindelsen, som skal undersøges, indgives oralt 2 eller 45 minutter før observationen. Der anvendes 5 mus pr. dosis.

Der bestemmes den dosis (DE50) af forbindelsen, der på højdepunktet af sin virkning undertrykker kramper frem-30 kaldt af isoniazid hos 50% af dyrene.

1.5. Aktivitet ved ophænaninasmetoden hos mus ved oral indgivelse .

Der anvendes en metode, som er tilpasset metoden ifølge S. Courvoisier et al., Symposium International des 35 Médicaments Psychotropes, Milan, maj 1957 i Psychotropic Drugs, s. 373 (Elsevier Publishing Company, 1957). Der an- 36 DK 168383 B1 vendes han- eller hunmus (CD^, COBS, Charles River, Frankrig) på 18-24 g.

Metoden består i at ophænge musene ved forpoterne på en metaltråd, som er udspændt vandret. Dyr, som ikke holder 5 sig fast efter tre forsøg, eller som efter at have holdt sig fast til tråden falder i løbet af 5 sekunder eller mindre end 5 sekunder, betragtes som underkastet en afslappende og neuromuskulært depressiv virkning. Kontrolmusene holder sig let fast til tråden og gennemfører endog i løbet af 5 sekun-10 der eller mindre end 5 sekunder en sådan bevægelse, at de også holder sig fast til tråden med bagpoterne.

Forbindelsen, der skal undersøges, indgives oralt 45 eller 90 minutter før forsøget. Der anvendes 5 eller 6 mus pr. dosis. Der bestemmes den dosis (DE50) af forbindelsen, 15 der på højdepunktet af sin virkning forhindrer, at musene holder sig fast.

2. Resultater.

Resultaterne er sammenfattet i den følgende tabel.

37 DK 168383 B1 . O o o o o . CO o\ 1 ^ o< ^ _i to w U ^ ω 3 ω 2? £ o O O m o m o o o o η oo o o m o G ω ono tn o vo r·. © 6 o mo r·- S o co oor-i o bflbOS VO T-l NOl H PJ H O CM O σ> rH Μ Cl O0

§ ω o Al MA Jh Al H (i h r<i Λ £i £f Al A

Æ ^ m g « g g co y « « ί § « euow C C C C ·;-ι c C ·£ C q O Ή Q £ fe 3 3

O

3

•H bO

N r-v yd •2 3 "bo cm m m oo G g g vocticm tn vo m co cm >-( n to <f <—i cm ro to o O ·.··» ·»·. ·>*·#. «,·.· - ** ** Λ *· ·

CO o cl CO Ot o CM NHMOnOO CO CM CM O CM O O

H in rH cm

W VI

O

Γ" o °. s _l * Ό o bo a) m m oo μ μ μ > m ot n <t o td^v\ m cm cm com m M to to _ r-~ - - - ~

GeobO - - - - - - - g - O Or-lO CM

•U 3 g Η H 03 CO CM CM N CM r—l CM O O O CO

0) g ri ri <j* CM CO

U '-c O

C m y <u ta --j ^ β %

V

(Ug «Ί jjp cm m h 4 ot o to co r-ι cm i^.vd G o cmcocm co cm n ot o mo cm ri co co in r-1 CM O t-f •ri tn cm cm om cm cm

b-ι M rM

m o <! o oo oo oo o o o o oo o o oo oo oo o o o o oo o bO σ\ OtOt OtOt otot Ot ototot OtOt Ot μ ,ϋ ic o o o o _ O \ 3 -30013 0-30-3 -3

r( g |>!l> .>.> !> o « o o o o t4 - . bo o O bO O bO O bO bp (Λ O O <rl H f1^ Ή r—I *r4 i—I Ή *rf

M to · U +J U +J V

O rJ <X <« <w ‘y'y -¾ H Q »H *H = s s *i-4 s ·γ-4 r s - - bO bO bO bO bp 3 3 3 3 3 — —— * oo m rM « o) -Ϊ «. ·

Su i—i cm co oo o ίο in to co ot o ri co <f vo co H ro t—i

5 G rH HHHHrlCMd CM CM CM CM CO CO O

M _ M

38 DK 168383 B1 * Sammenligningsforbindelsen ifølge EP patentansøgning nr.

0 174 858 er følgende: 0

Vv \ C1 ch2coNQ< 2] 10 (den 8. forbindelse i tabel I og den 1. forbindelse i tabel II).

» — ---—

Claims

39 DK 168383 B1 PATENTKRAV.

1. Isoindolinonderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel

5 K N-Het (I) 10 CH2-Y-R hvori Het betyder en 1,8-naphthyridinyl- eller 2-quinolyl-15 gruppe, som enten er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, med en alkylgruppe med 1-4 carbonatommer eller med en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, Y betyder en gruppe CO, C=NOH eller CHOH, og R betyder en ligekædet eller forgrenet alkenylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en 20 alkylgruppe, som enten er usubstitueret eller substitueret med en cycloalkyl- (med 3-6 carbonatomer), dialkylamino-eller phenylgruppe, eller R betyder en 4-piperidylgruppe, som enten er usubstitueret eller substitueret med en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, idet alkylgrupperne er ligekæ-25 dede eller forgrenede og har 1-10 carbonatomer, samt farmaceutisk acceptable salte og optiske isomere af forbindelserne med formlen I, når sådanne eksisterer.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1, hvori Y betyder en gruppe

30 CO, og de andre symboler har de i krav 1 angivne betydninger, bortset fra, at Het ikke kan betyde en 1,8-naph-thyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret med et halogenatom i 7-stilling, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 35 ch3-co-r (II) hvori R har den i krav 1 angivne betydning, omsættes med en 3-hydroxyisoindolinon med den almene formel 40 40 DK 168383 B1 ΓϊΛ I I N-Het (III) νγ

5 OH hvori A og Het har de i krav 1 angivne betydninger, bortset fra, at Het ikke kan betyde en 1,8-naphthyridin-2-yl--gruppe, der er substitueret med et halogenatom i 7-stil- 10 ling, hvorefter den dannede forbindelse isoleres og eventuelt omdannes ifølge kendte metoder til en anden forbindelse med den almene formel I og i påkommende tilfælde eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse 15 med formlen I ifølge krav 1, hvori Y betyder en gruppe CO, og de andre symboler har de i krav 1 angivne betydninger, bortset fra, at Het ikke kan betyde en 1,8-naph-thyridin-2-yl-gruppe, der er substitueret i 7-stilling med en alkyloxygruppe, kendetegnet ved, at en β- 20 keto-ester med den almene formel CH,CO-R (IV) C00Rx 25 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, og R·*· betyder en alkylgruppe, omsættes med en forbindelse med den almene formel o 30 (V) Ci 35 hvori Het' har den samme betydning som Het i krav 1, bortset fra en 1,8-naphthyridingruppe substitueret i. 7-stilling i — r·^ 41 DK 168383 B1 O med en alkyloxygruppe, hvorefter den som mellemprodukt dannede ester underkastes en desalkyloxycarbonylering, hvorpå den dannede forbindelse isoleres og eventuelt omdannes ifølge kendte metoder til en anden forbindelse med den almene formel 5 I og i påkommende tilfælde eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt.

4. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge krav 1 i kombination med et eller flere kombiner-10 bare og farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller hjælpestoffer. 15 20 25 30 35