JP2531710B2 - ピロ―ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

ピロ―ル誘導体類、それらの製造およびそれらを含有する製薬学的組成物

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JP2531710B2 JP62303419A JP30341987A JP2531710B2 JP 2531710 B2 JP2531710 B2 JP 2531710B2 JP 62303419 A JP62303419 A JP 62303419A JP 30341987 A JP30341987 A JP 30341987A JP 2531710 B2 JP2531710 B2 JP 2531710B2
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、6,7−ジヒド
ロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン、2,3,6,7−テトラ
ヒドロ−5H−［1,4］オキサチイノ［2,3−ｃ］ピロール
または2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−［1,4］ジチイノ
［2,3−ｃ］ピロールの環系を形成し、Hetはナフチリジ
ニル、ピリジルまたはキノリル基であり、前記基は置換
されていないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、
C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルチオまたはトリ
フルオロメチルで置換されており、Ｙは、Ｃ＝NOHまた
はCHOHCO基であり、そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状
のC3−C10アルケニルまたはアルキルであり、前記アル
キルは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アル
キルオキシ、アルキルチオ、C3−C6シクロアルキル、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカ
ルボニルアミノ、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼ
チジニル、モルホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、
アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、（１
−ピペラジニル）カルボニル、ピペリジニノカルボニ
ル、ピロリジノカルボニル、フェニル、ピリジルまたは
１−イミダゾリルで置換されており、あるいはＲは２−
ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、
３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、C3−C6シクロア
ルキルまたはフェニルであり、前記フェニルは置換され
ていないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−
C4アルキルオキシまたはC1−C4アルキルチオで置換され
ており、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖
状の基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜10
個の炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペ
リジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル
基は、置換されていないか、あるいはアルキル、アルキ
ルカルボニル、ベンジルまたはヒドロキシアルキルで任
意の位置において置換されているか、あるいは前記環の
窒素原子とラクタム基を形成することができる、 の新規なピロール誘導体類ならびに、存在する場合、そ
れらの製薬学的に許容されうる塩類および光学異性体類
を提供する。
本発明の１つの面によれば、ＹがCO基であり、そして
他の記号が上に定義した通りであり、ただしHetが７−
位置においてハゲンで置換された1,8−ナフチリジン−
２−イル基ではない、式（Ｉ）の化合物は、式： CH3−CO−Ｒ （II） 式中、Ｒは上に定義した通りである、 の化合物を、式： 式中、ＡおよびHetは上に定義した通りであるが、た
だしHetは７−位置においてハロゲンで置換された1,8−
ナフチリジン−２−イル基ではない、 の３−ヒドロキシイソインドリノンに作用させることに
よって調製される。
この反応は、一般に、二極性非プロトン性溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロ
リドン中で、塩基、例えば、アルカリ金属水素化物、例
えば、水素化ナトリウムの存在下に、−10〜＋60℃の温
度において実施する。
一般式（III）の生成物は、ベルギー国特許第793,851
号、ベルギー国特許第835,325号およびベルギー国特許
第815,019号に記載される方法を適用または適合させる
ことによって調製できる。
本発明の他の面によれば、ＹがCO基であり、そして他
の記号が上に定義した通りであり、ただしHetが７−位
置においてアルキルオキシまたはアルキルチオで置換さ
れた1,8−ナフチリジン−２−イル基ではない、一般式
（Ｉ）の生成物は、 式： 式中、Ｒは上に定義した通りであり、そしてR1はアル
キルである、 のβ−ケトエステルを、式： 式中、Het′は上にHetについて定義した通りである
が、ただし７−位置においてアルキルオキシまたはアル
キルチオで置換された1,8−ナフチリジン−２−イル基
ではなく、そしてＡは上にHetについて定義した通りで
ある、 の化合物に作用させ、次いで生成した中間体のエステル
を脱アルキルオキシカルボニル化することによって調製
される。
式（IV）のβ−ケトエステルと式（Ｖ）の化合物との
縮合は、一般に、有機溶媒中で塩基の存在下に、例え
ば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム
の存在下に０〜60℃、好ましくは20〜60℃の温度におい
て実施する。
引続く脱アルキルオキシカルボニル化は、この分野に
おいて既知の方法によって、とくにアルカリ性けん化お
よび引続く酸性化および100〜200℃の温度への加熱によ
って、加水分解および付随する100〜200℃の温度におけ
る脱カルボキシル化によって、あるいはジメチルスルホ
イキシド中のアルカリ金属ハロゲン化物、例えば、塩化
リチウムの存在下の150〜180℃の温度への加熱によって
調製できる。
一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（III）の生成物を
塩素化することによって調製できる。
この反応は、一般に、塩素化剤、例えば、塩化スルフ
ィニルまたはオキシ塩化リンの存在下に、触媒量のジメ
チルホルムアミドの存在下に、20℃と反応混合物の還流
温度との間の温度においてにおいて実施するか、あるい
はこの分子の残部に影響を及ぼさないで、ヒドロキシ基
をクロロ基に転化できる、この分野において既知の他の
物質の存在下に実施する。
前述の方法に従って調製される一般式（Ｉ）の生成物
は、通常の方法によって一般式（Ｉ）の他の生成物に転
化することができる。こうして、 ａ）ＹがＣ＝COHでありそして他の記号が上に定義した
通りである、一般式（Ｉ）の生成物は、ＹがCO基であり
そして他の記号が上に定義した通りである、一般式
（Ｉ）の生成物に、20℃と反応混合物の還流温度との間
の温度において、ヒドロキシルアミンを作用させること
によって得ることができる。
ｂ）Hetが７−位置において臭素または塩素原子で置換
された1,8−ナフチリジン−２−イル基であり、そして
他の記号が上に定義した通りである、一般式（Ｉ）の生
成物は、Hetが７−位置においてアルキルオキシまたは
アルキルチオ基で置換された1,8−ナフチリジン−２−
イル基であり、そして他の記号が上に定義した通りであ
る、一般式（Ｉ）の生成物に、ハロゲン化剤、例えば、
オキシ臭化リンまたはオキシ塩化リンを作用させ、反応
混合物の還流温度において、実施することによって調製
できる。
ｃ）ＹがCHOH基でありそして他の記号が上に定義した通
りである、一般式（Ｉ）の生成物は、ＹがCO基でありそ
して他の記号が上に定義した通りである、一般式（Ｉ）
の生成物を還元することによって調製できる。
この還元は、分子の残部に影響を及ぼさないで、ケト
ンをアルコールに還元するための、この分野において知
られてるいる手段によって、例えば、アルコールと水と
の混合物中において20付近の温度においてホウ水素化カ
リウムによって実施する。
この分野において認識されているように、記号Ｒの定
義の範囲内に入る基のあるものはこの反応に使用する反
応成分と不適合性であり、そしてこれらの方法、あるい
は前述の方法のある相を実施する前に保護しなくてはな
らない。これは、とくに、金属水素化物またはハロゲン
化反応成分の存在下に副反応を生じうる、第一または第
二アミノ基またはヒドロキシル後をＲが含有するとき、
当てはまる。この場合において、前記基は、この分野に
おいて知られている任意の方法で保護し、次いで反応後
脱保護しなくてはならない。
一般式（Ｉ）の新規な生成物は、通常の既知の方法に
より、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは酸性
および塩基性の媒質中の連続的抽出によって精製するこ
とができる。
一般式（Ｉ）の新規な生成物は、水中で、あるいは有
機溶媒、例えば、アルコール、ケトン、エーテルまたは
塩素化溶媒中で酸を作用させることによって、酸類との
付加塩類に転化することができる。形成する塩は、適当
ならば、その溶液の濃縮後に、沈殿させる。それを過
により、あるいは沈降が起こった後分離する。
一般式（Ｉ）の新規な生成物は、とくに有利な薬理学
的性質を有し、不安解消、催眠、抗痙攣および抗てんか
んの活性を示す。こうして、それらは、次の文献に記載
される技術に従い、ベンゾジアゼピン受容体部位につい
て、生体外で適当な親和性を示し、その時の濃度の値は
0.4〜200ナノモルである：スクウィアーズ（SQUIRES）
およびブラエストルプ（BRAESTRUP）、ネイチャー（Nat
ure）、266、732（1977）の研究をモデル化した、J.C.
ブランチャード（BLANCHARD）およびL.ジュロウ（JULO
U）、神経化学雑誌（J.of Neurochemistry）、40、601
（1983）の技術。
動物（マウス）において、それらは、次の文献に記載
される技術に密接な技術に従に、ペンテトラゾール誘発
痙攣に関して、一般に３〜200mg/kg（経口）の投与量
で、活性であることを示す：エバーレット（EVERETT）
およびリチャーズ（RICHARDS）、薬理学雑誌（J.Pharma
col.）、81、402（1944）。
上の実験における本発明の代表的化合物についてのデ
ータを下表に示す。
また、それらは、コスタ（Costa）等、ライフサイエ
ンス（Life Science）,17,167（1975）に記載の方法に
従って測定した場合、マウスに関して、イソニアジドに
よって誘発される痙攣に対する活性を示す。この試験に
おいては、20〜25gのマウスを、イソニアジドをそれら
の腹腔内に注入した直後に、13cm平方の15の室に仕切ら
れた箱の中に夫々入れて、150分間観察する。この150分
間のあいだに痙攣が認められなかったマウスは、痙攣に
対して防禦されているとみなされる。イソニアジドは20
0mg/kgを25cm3/kgの生理食塩水で投与する。試験化合物
は観察の２分又は45分前に経口投与される。一投与あた
り５匹のマウスを使用する。イソニアジドによって誘発
される痙攣を50％のマウスについて抑制し得る試験化合
物の投与量（ED50）を測定する。代表的な実施例の化合
物について測定された結果は次表に示される。
更に、それらは、エス・カーボジエル（S.Courvosie
r）等、シンポジウム・インターナシヨナル・デス・メ
デイカメンツ・サイコトロープス，ミラノ,1957年５月,
373頁に記載の方法に従って測定した場合、筋肉緩和の
活性を示す。ただし、それは余り強いものではない。こ
の試験は、18〜24gのマウスを水平に張った金属線から
逆さに吊り下げることから成る。３回の試験において、
金属線にしがみつこうとしなかったマウス又はしがみつ
いても５秒以内に落下したマウスは、筋肉緩和されたも
のとみなされる。対照マウスは、５秒以内に金属線にし
がみつき、金属線の上に立つものもある。試験化合物は
試験の45〜90分前に経口投与される。一投与あたり５〜
６匹のマウスを使用する。マウスをしがみつけなくする
ことができる試験化合物の量（ED50）を測定する。代表
的な実施例の化合物について測定された結果は次表に示
される。
一般式（Ｉ）の新規な生成物およびそれらの塩類は、
さらに、低い毒性を有する。それらの経口的LD50は、一
般に、マウスにおいて300mg/kgより大きい。
医学的用途のため、一般式（Ｉ）の新規な生成物は、
そのままで、あるいは製薬学的に許容されうる塩類、す
なわち、使用する投与量において無毒である塩類の状態
で使用できる。
製薬学的に許容されうる塩類の例として、次のものを
述べることができる：無機酸との付加塩類、例えば、塩
酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類およびリン酸塩類、または
有機酸類との付加塩類、例えば、酢酸塩類、プロピオン
酸塩類、コハク酸塩類、安息香酸塩類、フマル酸塩類、
マレイン酸塩類、メタンスルホン酸塩類、イセチオン酸
塩類、テオフィリン酢酸塩類、サリチル酸塩類、フェノ
ールフタリネート類およびメチレンビス（β−オキシナ
フトエート）類、あるいはこれらの置換誘導体類。
一般式（Ｉ）のうち、各記号が次の意味を有するもの
特別に価値がある:Aはピロール環とイソインドリン、6,
7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン環系を形
成し、Hetは1,8−ナフチリジン−２−イルまたは２−キ
ノリル基であり、前記基はハロゲン、C1−C4アルキル、
C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキルチオで置換され
ており、ＹはCO、Ｃ＝NOHまたはCHOH基であり、そして
Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状のC3−C6アルケニルまたは
アルキルであり、前記アルキルは置換されていないか、
あるいはアルキルオキシ、C3−C6シクロアルキル、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルカルバモイルまたはフェニル
で置換されており、あるいはＲは４−ピペリジルまたは
シクロヘキシルであり、そして前記アルキル基は直鎖状
もしくは分枝鎖状であり、そして、特記しないかぎり、
１〜10個の炭素原子を含有し、そして前記ピペリジル基
は１−位置においてアルキルで置換されることができ
る。
次の生成物は、非常に特別の価値がある： ２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソインドリ
ノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−ヘプテニ
ル）−１−イソインドリノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１−
イソインドリノン、 ３−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）−
２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（３−イソプロポコキシ−２−オキソプロピル）
−１−イソインドリノン、 ２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン、お
よび ２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン。
次の実施例により、本発明の実施方法を説明する。
実施例１ 無水ジメチルホルムアミド（20cc）中の３−ヒドロキ
シ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（1.6g）の、アルゴン雰囲
気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度において、
水素化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;0.5g）を少
しずつ添加し、そして得られた懸濁液を30分間−５℃付
近の温度において攪拌する。次いで、無水ジメチルホル
ムアミド（5cc）中の５−メチル−２−ヘキサノン（1.2
g）を添加し、そして攪拌を５時間20℃付近の温度にお
いて続ける。次いで、この反応混合物を蒸留水（200c
c）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×100cc）で注
出する。有機相を一緒にし、蒸留水（５×20cc）で洗浄
し、次いで40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得られ
る油状残留物を、直径1.5cmのカラム中に含有されるシ
リカゲル（15g）のクロマトグラフィー［溶離剤：ジク
ロロメタン／メタノール（99:1容量）］によって精製す
る。溶離は、まず、30ccの溶媒で実施する：対応する溶
離液を廃棄する；次いで、100ccの溶媒で実施する：対
応する溶離液を40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得
られる残留物を酢酸エチル中で再結晶化した後、２−
（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３
−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソイン
ドリノン（1.3g）、融点150℃、が得られる。
実施例２ 無水ジメチルホルムアミド（125cc）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（8.0g）の、アルゴン雰
囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度におい
て、水素化ナトリウム（0.7g）を少しずつ添加する。得
られる懸濁液を30分間−５℃付近の温度において攪拌
し、次いで無水ジメチルホルムアミド（5cc）中の４−
ジメチルアミノ−２−ブタノン（3.5g）の溶液で処理す
る。この混合物を３時間20℃付近の温度において攪拌
し、次いで蒸留水（500cc）中に注ぎ、そしてジクロロ
メタン（３×200cc）で抽出する。有機相を一緒にし、
蒸留水（４×25cc）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、次いで40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固す
る。得られる油状残留物を酢酸エチル（400cc）中に溶
解し、得られる溶液を1Nの水性塩酸溶液（２×100cc）
で抽出する。水相を一緒にし、酢酸エチル（で洗浄し、
10Nの水性水酸化ナトリウム溶液で11付近のpHにアルカ
リ性にし、そして酢酸エチル（２×250cc）で抽出す
る。有機相を一緒にし、蒸留水（３×50cc）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで60℃で減圧
（2.7kPa）濃縮乾固する。アセトニトリル中で再結晶化
後、３−（４−ジメチルアミノ−２−オキソブチル）−
２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−１−イソインドリノン（2.6g）、融点140℃、が得ら
れる。
４−ジメチルアミノ−２−ブタノンは、マンニヒ（MA
NNICH）C.、Arch.Pharm.、（1917）、255、261に記載さ
れる方法によって得ることができる。
３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチ
リジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギ
ー国特許第815,019号に記載される方法によって調製で
きる。
実施例３ エタノール（50cc）中の２−（７−メトキシ−1,8−
ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オ
キソヘキシル）−１−イソインドリノン（3.0g）の懸濁
液に、20℃付近の温度において、蒸留水（12cc）中に溶
解したホウ水素化ナトリウム（0.41g）を添加し、そし
て懸濁液を16時間20℃付近の温度において攪拌する。次
いで、反応混合物を、０℃付近の温度に冷却されてある
蒸留水（300cc）およびジクロロメタン（150cc）の混合
物中に注ぐ。沈降が起こった後、水相を分離し、そして
ジクロロメタン（２×150cc）で再抽出する。有機相を
一緒にし、蒸留水（２×25cc）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで40℃で減圧（2.7kPa）濃
縮乾固する。得られる生成物をジイソプロピルエーテル
中で２回抽出する。３−（２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル）−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノン（2.0g）、融点11
0℃、が得られる。
実施例４ 無水テトラヒドロフラン（185cc）中の３−（５−ter
t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソペンチ
ル）−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（9.2g）の溶液に、０℃
付近の温度において、フッ化テトラブチルアンモニウム
（11.5g）を少しずつ添加し、そして得られる溶液を５
分間０℃付近の温度において攪拌する。次いで、反応混
合物を１時間30分間攪拌し、次いで氷（200g）および水
（600cc）の混合物中に注ぐ。不溶性生成物をろ過によ
り分離し、順次に水（５×25ccc）およびジイソプロピ
ルエーテル（２×20cc）で洗浄し、そして空気乾燥す
る。アセトニトリル中で再結晶化後、３−（５−ヒドロ
キシ−２−オキソペンチル）−２−（７−メトキシ−1,
8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
（5.6g）、融点152℃、が得られる。
３−（５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
オキソペンチル）−２−７−メトキシ−1,8−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、実施例１
に記載する方法に類似する方法に従うが、３−ヒドロキ
シ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（12.4g）、水素化ナトリ
ウムの油状懸濁液（50重量％;3.9g）および５−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソペンタノン
（17.6g）を使用して出発する。ジイソプロピルエーテ
ル中で再結晶化後、３−（５−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−オキソペンチル）−２−（７−メトキ
シ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインド
リノン（8.9g）、融点125℃、が得られる。
３−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチ
リジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギ
ー国特許第815,019号に記載される方法によって調製で
きる。
５−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソ
ペンタノンは、次の方法で調製できる：無水ジメチルホ
ルムアミド（20cc）中のクロロ−tert−ブチルジメチル
シラン（9.4g）の、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液
に、20付近の温度において、イミダゾール（8.5g）およ
び５−ヒドロキシ−２−プロパノン（5.1g）を順次に添
加する。この反応混合物を攪拌しながら35℃付近の温度
に15時間加熱し、次いで氷（40g）および水（60cc）の
混合物中に注ぐ。次いで、生成物を酢酸エチル（３×80
cc）で処理する。有機相を一緒にし、蒸留水（５×10c
c）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次
いで40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。残留物を減圧
下に蒸留することによって、５−tert−ブチルジメチル
シリルオキシ−２−オキソペンタノン（5g）は無色の液
体、沸点69−70℃/0.04kPa、の形態で得られる。
実施例５ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（9.2g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;2.9g）および１
−シクロプロピル−２−プロパノン（6g）を使用して出
発すると、アセトニトリル中で再結晶化後、３−（３−
シクロプロピル−２−オキソプロピル）−２−（７−メ
トキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソイ
ンドリノン（3.9g）、融点165℃、が得られる。
１−シクロプロピル−２−プロパノンは、日本特許79
73,757［Chem.Abstr.）、91、174895g］に記載する方
法によって調製できる。
実施例６ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メチルチオ−1,8−ナフチリ
ジン−２−イル）−イソインドリノン（13.3g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;4.1g）および５
−メチル−２−ヘキサノン（9.4g）を使用して出発し、
反応混合物を４時間−５℃付近の温度において攪拌する
と、酢酸エチル中で再結晶化後、３−（５−メチルチオ
−２−オキソヘキシル）−２−（７−メチルチオ−1,8
−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
（4.3g）、融点160℃、が得られる。
３−ヒドロキシ−２−（７−メチルチオ−1,8−ナフ
チリジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、次の
方法で調製できる：テトラヒドロフラン（250cc）およ
び水（25cc）の混合物中の２−（７−メチルチオ−1,8
−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
（16.6g）の懸濁液に、20℃付近の温度において、ホウ
水素化ナトリウム（0.41g）を少しずつ添加し、そして
この懸濁液を４時間20℃付近の温度において攪拌する。
次いで、この反応混合物を氷（40g）および水（60cc）
の混合物中に注ぎ、1Nの水性塩酸溶液で中和する。不溶
性生成物をろ過により分離し、水（５×50cc）で洗浄
し、そして空気乾燥する。これにより、３−ヒドロキシ
−２−（７−メチルチオ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（13g）、融点210℃、が得
られる。
２−（７−メチルチオ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノンは、次の方法で調製でき
る:DowthermA（登録商標）（275cc）中の２−アミノ−
７−メチルチオ−1,8−ナフチリジン（9.6g）の懸濁液
に、無水フタル酸（7.5g）を添加する。この反応混合物
を攪拌しかつ155℃に酸時間加熱し、次いで20℃付近の
温度に冷却し、そしてジイソプロピルエーテル（175c
c）で処理し、そして１時間攪拌する。次いで、不溶性
生成物をろ過により分離し、ジイソプロピルエーテル
（３×40cc）で洗浄し、そして空気乾燥する。これによ
り、２−（７−メチルチオ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（15.2g）、融点235℃、
が得られる。
２−アミノ−７−メチルチオ−1,8−ナフチリジン
は、欧州特許出願公開第172,0835号に記載されるように
して調製できる。
実施例７ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、２
−（７−クロロ−２−キノリル）−３−ヒドロキシ−１
−イソインドリノン（6.2g）、水素化ナトリウムの油状
懸濁液（50重量％;2g）および５−メチル−２−ヘキサ
ノン（4.6g）を使用して出発し、反応混合物を４時間−
10℃付近の温度において攪拌すると、エタノール中で再
結晶化後、２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−
（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインド
リノン（1.4g）、融点127℃、が得られる。
２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−ヒドロキシ
−１−イソインドリノンは、ベルギー国特許第793,851
号に記載される方法によって調製できる。
実施例８ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（6.2g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;2g）および１−
シクロヘキシル−２−プロパノン（3.1g）を使用して出
発すると、アセトニトリル中で再結晶化後、３−（３−
シクロヘキシル−２−オキソヘキシル）−２−（７−メ
トキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソイ
ンドリノン（5g）、融点139℃、が得られる。
１−シクロヘキシル−２−プロパノンは、グエルベト
（GUERBET）M.、C.R.Acad.Sc.Pris、（1971）、164、95
2に記載される方法によって調製できる。
実施例９ 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−イソインドリノン（9.4g）、水素化ナ
トリウムの油状懸濁液（50重量％;4.4g）および４−オ
キソ−N,N−ジメチルペンタンアミド（4.8g）を使用し
て出発し、そして反応混合物を４時間０℃付近の温度に
おいて攪拌すると、アセトニトリル中で再結晶化後、５
−［２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリル］−４−オキソ
−N,N−ジメチルペンタンアミド（3.1g）、融点184℃、
が得られる。
４−オキソ−N,N−ジメチルペンタンアミドは、ルー
クス（LUKES）R.、Collect.Czech.Chem.Commun.（196
3）、28、2182に記載される方法によって調製できる。
実施例10 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（3.11g）、水
素化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;1g）および６
−メチル−２−ヘプタノン（3.1g）を使用して出発し、
そして反応混合物を４時間−５℃付近の温度において攪
拌するすると、アセトニトリル中で再結晶化後、２−
（７−メトキシ−1,8ナフチリジン−２−イル）−３−
（６−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインド
リノン（4.4g）、融点140℃、が得られる。
６−メチル−２−ヘプタノンは、ブルニー（BRUNIE）
J.およびコロング（COLONGE）J.、C.R.Acad.Sc.Pris、
（1962）、255、1721に記載される方法によつて調製で
きる。
実施例11 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（3.1g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;1g）および４−
メチル−２−ヘキサノン（2.4g）を使用して出発し、そ
して反応混合物を20時間０℃付近の温度において攪拌す
るすると、アセトニトリル中で再結晶化後、２−（７−
メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（４
−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノ
ン（2.2g）、融点120℃、が得られる。
４−メチル−２−ヘキサノンは、ジョンソン（JOHNSO
N）J.R.およびヘイガー（HAGER）F.D.、Org.Synth.Col
l、Vol.I、351に記載される方法によって調製できる。
実施例12 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（6.2g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;1.92g）および３
−メチル−２−ヘキサノン（4.5g）を使用して出発し、
そして反応混合物を20時間０℃付近の温度において攪拌
するすると、イソプロピルエーテル中で順次に２回再結
晶化後、２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−（３−メチル−２−オキソヘキシル）−
１−イソインドリノン（2.1g）、融点86℃、が得られ
る。
３−メチル−２−ヘキサノンは、ジョーズ（JONES）
E.J.、Ann.Chem.Pharm.（1884）、226、287に記載され
る方法によつて調製できる。
実施例13 無水ジメチルホルムアミド（195cc）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（10g）の、窒素雰囲気
下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度において、水
素化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;3.1g）を少し
ずつ添加し、そして得られる懸濁液を30分間−５℃付近
の温度において攪拌する。次いで、無水ジメチルホルム
アミド（5cc）中の２−ヘキサノン（6.5g）の溶液を添
加し、そして攪拌を８時間０℃付近の温度において続
け、次いで16時間20℃付近の温度において続ける。次い
で、この反応混合物を水（1.5l）中に注ぐ。得られる固
体をろ過により分離し、水で洗浄し、そして空気乾燥す
る。エタノール中で再結晶化後、２−（７−メトキシ−
1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（２−オキソヘ
キシル）−１−イソインドリノン（3.6g）、融点161
℃、が得られる。
実施例14 無水ジメチルホルムアミド（180cc）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（10g）の、窒素雰囲気
下に維持した、溶液に、−５℃付近の温度において、水
素化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;3.1g）を少し
ずつ添加し、そして得られる懸濁液を30分間０℃付近の
温度において攪拌する。次いで、無水ジメチルホルムア
ミド（20cc）中のシクロヘキシルメチルケトン（8.2g）
の溶液を添加し、そして攪拌を６時間０℃付近の温度に
おいて続け、そして16時間20℃付近の温度において続け
る。次いで、この反応混合物を蒸留水（800cc）中に注
ぐ。得られる固体をろ過により分子し、水で洗浄し、空
気乾燥し、次いでアセトニトリル中で再結晶化し、そし
て最後に直径2.8cmのカラム中に含有されるシリカゲル
（0.040−0.063mm;100g）の圧力（50kPa）下のクロマト
グラフィーによって精製する。溶離は塩化メチレンで実
施し、20ccの分画を集める。分画25〜62を一緒にし、そ
して40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得られる固体
をエチルエーテル（100cc）で取り、そしてろ過により
分離する。３−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチ
ル）−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（4.8g）、融点175℃、
が得られる。
実施例15 実施例14に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（6.2g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;4.7g）および６
−メチル−５−ヘプタン−２−オン（12.4g）を使用し
て出発すると、エタノール中で再結晶化後、２−（７−
メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（６
−メチル−２−オキソ−５−ヘプチル）−１−イソイン
ドリノン（7.6g）、融点160℃、が得られる。
実施例16 実施例13に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−１−イソインドリノン（10g）、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;3,1g）および４
−アセチル−１−メチルピペリジン（9.2g）を使用して
出発すると、エタノール中で再結晶化後、２−（７−メ
トキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−［２−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−オキソエチ
ル）−１−イソインドリノン（4.8g）、融点172℃、が
得られる。
４−アセチル−１−メチルピペリジンは、次の方法で
調製できる：蒸留水（10cc）中の４−アセチルピペリジ
ン（5.2g）の溶液に、５℃付近の温度において、ギ酸
（3.9cc）を添加し、次いでホルムアルデヒドの35％強
度の水溶液（8.2cc）を添加する。この反応混合物を４
時間還流加熱する。次いで、1Nの水性塩酸溶液（50cc）
を添加し、そして得られる水溶液を塩化メチレン（３×
60cc）で抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（２×40
cc）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次
いで減圧（2.7kPa濃縮乾固する。これにより、４−アセ
チル−１−メチルピペリジン（1.4g）が得られ、そして
これを引続く合成において粗製の形態で使用する。
実施例17 無水ジメチルホルムアミド（280cc）中の３−ヒドロ
キシ−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−１−イソインドリノン（15g）の、窒素雰囲気
下に維持した、溶液に、０℃付近の温度において、水素
化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;4.7g）を少しず
つ添加し、そして得られる懸濁液を30分間０℃付近の温
度において攪拌する。次いで、無水ジメチルホルムアミ
ド（20cc）中のベンジルアセトン（14.4g）の溶液を添
加し、そして攪拌を６時間０℃付近の温度において続
け、そして21時間20℃付近の温度において続ける。次い
で、この反応混合物を蒸留水（1.5l）中に注ぐ。水相の
pHを4Nの水性塩酸溶液でほぼ５に調節する。生成物を塩
化メチレン（３×500cc）で抽出する。有機相を一緒に
し、蒸留水（３×80cc）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、次いで40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固
する。得られる油状残留物を直径2.8cmのカラム中に含
有されるシリカゲル（0.040−0.063mm;200g）の圧力（5
0kPa）下のクロマトグラフィーによって精製する。溶離
は塩化メチレンで実施し、50ccの分画を集める。分画９
〜21を一緒にし、そして40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固
する。得られる固体をエタノール中で再結晶化後、２−
（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３
−（２−オキソ−４−フェニルブチル）−１−イソイン
ドリノン（3.4g）、融点180℃、が得られる。
実施例18 水およびエタノール（50:50容量）の混合物（100cc）
中の２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノンの、氷冷水で０℃に維持した、懸濁液
に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.9g）を添加する。得
られる懸濁液を20℃付近の温度にもどし、そして蒸留水
（10cc）中の炭酸ナトリウム（0.7g）の溶液に添加す
る。得られる懸濁液を22時間還流加熱する。この期間の
間、エタノール（80cc）を少しずつ添加する。還流を12
時間維持し、３つの部分でヒドロキシルアミン塩酸塩
（1.35g）および炭酸ナトリウム（1.05g）をさらに添加
する。次いで、反応混合物を水（１）中に注ぐ。水相
を塩化メチレン（３×300cc）で抽出する。有機相を一
緒にし、蒸留水（２×100cc）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮乾固する。２−プロ
パノール中で再結晶化後、３−（２−ヒドロキシイミノ
−５−メチルヘキシル）−２−（７−メトキシ−1,8−
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（1
g）、融点200℃、が得られる。
２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノンは、実施例１に記載するようにして調
製できる。
実施例19 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（1,8−ナフチリジン−２−イル）
−１−イソインドリノン（4.5g）、水素化ナトリウムの
油状懸濁液（50重量％;1.2g）および５−メチル−２−
ヘキサノン（3.7g）を使用して出発し、そして反応混合
物を３時間−10℃付近の温度において撹拌すると、エタ
ノール中で再結晶化後、３−（５−メチル−２−オキソ
ヘキシル）−２−（1,8−ナフチリジン−２−イル）−
１−イソインドリノン（4.1g）、融点166℃、が得られ
る。
３−ヒドロキシ−２−（1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノンは、ベルギー国特許第815,
019号に記載される方法によって調製できる。
実施例20 実施例１に記載する方法に類似する方法に従うが、３
−ヒドロキシ−２−（７−メチル−1,8−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノン（7.9g）、水素化
ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;2g）および５−メ
チル−２−ヘキサノン（3.7g）を使用して出発し、そし
て反応混合物を３時間−３℃付近の温度において攪拌す
ると、エタノール中で再結晶化後、２−（７−メチル−
1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−
２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン（1g）、
融点155℃、が得られる。
３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−1,8−ナフチリ
ジン−２−イル）−１−イソインドリノンは、ベルギー
国特許第815,019号に記載される方法によって調製でき
る。
実施例21 ジメチルスルホキシド（50cc）中のエチル［２−（７
−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−オキ
ソ−１−イソインドリニル］−６−メチル−３−オキソ
ヘプタノエートの、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液
に、20℃付近の温度において、塩化リチウム（6.4g）お
よび蒸留水（3.2cc）を添加する。この反応混合物を30
分間還流加熱し、次いで40℃付近の温度に冷却し、水
（150cc）で処理し、そして１時間攪拌する。沈殿する
固体をろ過により分離し、水（５×10cc）で洗浄し、そ
して空気乾燥する。アセトニトリルから再結晶化後、２
−（７−クロロ−２−キノリル）−３−（５−メチル−
２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン（3.3
g）、融点180℃、が得られる。
エチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−
メチル−３−オキソヘプタノエートは、次の方法で調製
できる：水素化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;1.7
3g）を、無水のジメチルホルムアミド（150cc）に０℃
付近の温度においてアルゴン雰囲気下に添加する。次い
で、無水ジメチルホルムアミド（10cc）中のエチル６−
メチル−３−オキソヘプタノン（8.37g）の溶液を添加
し、そして得られた懸濁液を35分間攪拌して、温度を20
℃に上昇させる。次いで、３−クロロ−２−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインド
リノン（10g）を添加し、そして攪拌を20℃付近の温度
において６時間維持する。次いで、反応混合物を水（80
0cc）中に注ぐ。水相を1Nの水性塩酸溶液によってpH6付
近に酸性化し、次いでジクロロメタン（３×300cc）で
抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（３×200cc）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減
圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物を沸騰すう
エタノール（100cc）中で再結晶化した後、エチル［２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３
−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル−３−
オキソヘプタノエート（7g）、融点140℃、が得られ
る。
エチル６−メチル−３−オキソヘプタノンは、コウグ
ル（KOGL）F.およびセイルミンク（SALEMINK）C.A.、Re
c.Trav.Chim.Pays−Bsa、（1952）、71、779号に記載す
る方法によって調製できる。
３−クロロ−２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン
−２−イル）−１−イソインドリノンは、次の方法で調
製できる:3−ヒドロキシ−２−（７−メトキシ−1,8−
ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン（1
5.5g）に、塩化スルフリル（200cc）を攪拌しながら滴
々添加する。反応混合物を１時間還流加熱し、次いでジ
メチルホルムアミド（0.5cc）で処理し、次いで60℃付
近の温度に冷却し、そして60℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾
固する。ジクロロメタン（100cc）を得られた残留物に
添加し、そしてこの混合物を60℃で減圧（2.7kPa）濃縮
乾固する。ジクロロメタン（100cc）を得られた残留固
体に添加し、そしてこの混合物を10分間攪拌する。不溶
性生成物をろ過により分離し、ジクロロメタン（15cc）
で、次いでジイソプロピルエーテル（２×25cc）抽出
し、そして空気乾燥する。300℃で溶融しない、３−ク
ロロ−２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（12.4g）がこれにより得
られる。
実施例22 無水ジメチルスルホキシド（375cc）中のエイル［２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３
−オキソ−１−イソインドリニル］−４−イソプロポキ
シ−３−オキソブタノエートの、アルゴン雰囲気下に維
持した、溶液に、20℃付近の温度において、塩化リチウ
ム（7g）および蒸留水（3cc）を添加し、そして反応混
合物を30分間還流加熱する。この混合物を40℃付近の温
度に冷却した後、氷冷水（800cc）を添加し、次いで生
成物をジクロロメタン（３×300cc）で抽出する。有機
相を一緒にし、蒸留水（３×150cc）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで40℃で減圧（2.7k
Pa）濃縮乾固する。得られる油状残留物を、直径4cmの
カラム中に含有されるシリカゲル（300g）のクロマトグ
ラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（98:2
容量）］によって精製する。溶離は、まず、400ccの溶
媒で実施する：対応する溶離液を廃棄する；次いで、溶
離液を180ccの溶媒で実施する：対応する溶離液を40℃
で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物をアセ
トニトリル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−1,8−
ナフチリジン−２−イル）−３−（３−イソプロポコキ
シ−２−オキソプロピル）−１−イソインドリノン（2.
5g）、融点200℃、が得られる。
エチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソイノドリニル］−４−
イソプロポキシ−３−オキソブタノエートは、次の方法
で調製できる：無水ジメチルホルムアミド（150cc）中
のエチル４−イソプロポキシ−３−オキソブタノエート
（11g）の、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液に、０
℃付近の温度において、水素化ナトリウムの油状懸濁液
（50重量％;2.15g）を少しずつ添加し、そして得られた
懸濁液を０℃付近の温度において30分間攪拌する。次い
で、無水ジメチルホルムアミド（100cc）中の３−クロ
ロ−２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（11.8g）の溶液を添加
し、そして攪拌を20℃付近の温度において３時間続け
る。次いで、反応混合物を60℃の温度に30分間加熱し、
次いで、10℃付近の温度に冷却し、そして1Nの水性塩酸
溶液（45cc）で処理する。沈殿する生成物をろ過により
分離し、蒸留水（４×100cc）で洗浄し、空気乾燥す
る。アセトニトリル中で順次に２回再結晶化後、エチル
［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−イソプロ
ポキシ−３−オキソブタノエート（1.5g）、融点205
℃、が得られる。
エチル４−イソプロポキシ−３−オキソブタノエート
は、次の方法で精製できる：アルゴン雰囲気下に維持し
た無水ジエチルエーテル（60cc）に、少しずつ、20℃付
近の温度において、水素化ナトリウムの油状懸濁液（50
重量％;25g）を添加し、次いで炭酸ジエチル（61.4g）
をおよびし、そして反応混合物を45℃の温度に加熱す
る。１−イソプロポキシ−２−プロパノン（31g）を２
時間30分かけて添加し、この温度を維持する。この温度
でさらに１時間攪拌した後、反応混合物を10℃付近の温
度に冷却し、そして順次にエタノール（13cc）、4Nの水
性塩酸溶液（130cc）およびジエチルエーテル（400cc）
で処理する。沈降が起こった後、水相を分離し、そして
ジエチルエーテル（２×200cc）で再抽出する。有機相
を一緒にし、水および飽和重炭酸ナトリウム（75cc）、
および水（２×50cc）で順次にで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、次いで40℃で減圧（2.7kPa）濃
縮乾固する。残留物を減圧蒸留によって精製する。これ
によりエチル４−イソプロポキシ−３−オキソブタノエ
ート（50.5g）が、無色液体、沸点132−135℃/2.7kPa、
の形態で得られる。
１−イソプロポキシ−２−プロパノンは、ヘンゼ（HE
NZE）H.R.ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアティ（J.Amer.Chem.Soc.）、64、1233（19
42）に記載される方法によって調製できる。
実施例23 ジメチルスルホキシド（230cc）中のメチル［２−
（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−
オキソ−１−イソインドリニル］−３−オキソ−４−フ
ェニルプタノエートの、アルゴン雰囲気下に維持した、
溶液に、20℃付近の温度において、塩化リチウム（4.2
g）および水（1.8cc）を添加し、そして反応混合物を45
分間還流加熱する。この混合物を40℃付近の温度に冷却
した後、氷冷水（1500cc）を添加する。15分攪拌した
後、沈殿する固体をろ過により分離し、蒸留水（５×25
cc）で洗浄し、そして空気乾燥する。得られる固体を、
直径3.4cmのカラム中に含有されるシリカゲル（140g）
のクロマトグラフィー［溶離剤：ジクロロメタン／メタ
ノール（98:2容量）］によって精製する。溶離は、ま
ず、200ccの溶媒で実施する：対応する溶離液を廃棄す
る；次いで、溶離液を900ccの溶媒で実施する：対応す
る溶離液を40℃で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。アセト
ニトリル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−２−キノ
リル）−３−（３−フェニル−２−オキソプロピル）−
１−イソインドリノン（1.2g）、融点182℃、が得られ
る。
メチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−３−
オキソ−４−フェニルプタノエートは、次の方法で調製
できる：無水ジメチルホルムアミド（130cc）中のメチ
ル３−オキソ−４−フェニルブタノエート（10.1g）
の、アルゴン雰囲気下に維持した、溶液に、−５℃付近
の温度において、水素化ナトリウムの油状懸濁液50重量
％;2g）を少しずつ添加し、そして得られた懸濁液を30
分間０℃において攪拌する。次いで、無水ジメチルホル
ムアミド（100cc）中の３−クロロ−２−（７−クロロ
−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリ
ノン（11.6g）の溶液を添加し、そして攪拌を２時間20
℃付近の温度において続ける。次いで、反応混合物を30
分間60℃付近の温度において攪拌し、次いで、冷却後、
水（800cc）中に注ぎ、4Nの水性塩酸溶液で２付近のpH
に酸性化し、そしてジクロロメタン（３×300cc）で抽
出する。有機相を一緒にし、水（４×150cc）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで40℃で
減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。エタノール中で再結晶化
後、メチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−
２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−３
−オキソ−４−フェニルプタノエート（10.1g）、融点1
85℃、が得られる。
メチル３−オキソ−４−フェニルブタノエートは、ハ
ンスジエッカー（HUNSDIECKER）H.、ヘミシェ・ベリヒ
テ（Chem.Ber.）、（1942）、75、447に記載される方法
によって調製できる。
実施例24 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチ
ル−３−オキソヘキサノエート（6.1g）、塩化リチウム
（8.3g）および蒸留水（4.2cc）を使用して出発する
と、アセトニトリル中で再結晶化後、２−（７−クロロ
−２−キノリル）−３−（４−メチル−２−オキソヘキ
シル）−１−イソインドリノン（3.4g）、融点172℃、
が得られる。
エチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−
メチル−３−オキソヘキサノエートは、実施例23に記載
する方法に類似する方法に従うが、エチル５−メチル−
３−オキソヘキサノエート（2.6g）、水素化ナトリウム
の油状懸濁液（50重量％;0.6g）および３−クロロ−２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１
−イソインドリノン（3.3g）を使用して出発する。ジイ
ソプロピルエーテル中で再結晶化後、これによりエチル
［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−オキソ−１−イソインドリニル］−５−メチル−
３−オキソヘキサノエート（3.2g）、融点145℃、が得
られる。
エチル５−メチル−３−オキソヘキサノエートは、カ
ガン（KGAN）H.B.およびスエン（SUEN）Y.H.、ブレチン
・デ・ラ・ソシエテ・ヒミク・デ・フランス（Bull.So
c.Chim.Fr.）、（1966）、６、1819に記載される方法に
よって調製できる。
実施例25 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−メチ
ル−３−オキソペンタノエート（7.1g）、塩化リチウム
（10g）および蒸留水（5.1cc）を使用して出発すると、
アセトニトリル中で再結晶化後、２−（７−クロロ−２
−キノリル）−３−（３−メチル−２−オキソブチル）
−１−イソインドリノン（2.5g）、融点212℃、が得ら
れる。
エチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−
メチル−３−オキソペンタノエートは、実施例23に記載
する方法に類似する方法に従うが、エチル４−メチル−
３−オキソペンタノエート（4.7g）、水素化ナトリウム
の油状懸濁液（50重量％;1.2g）および３−クロロ−２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１
−イソインドリノン（6.6g）を使用して出発する。ジイ
ソプロピルエーテル中で再結晶化後、これによりエチル
［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−メチル−
３−オキソペンタノエート（3.2g）、融点145℃、が得
られる。
エチル４−メチル−３−オキソペンタノエートは、モ
ウレウ（MOUREU）C.およびデランギ（DELANGE）R.、ブ
レチン・デ・ラ・ソシエテ・ヒミク・デ・フランス（Bu
ll.Soc.Chim.Fr.）、（1903）、29、666に記載される方
法によって調製できる。
実施例26 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−７−メチ
ル−３−オキソオクタノエート（14.5g）、塩化リチウ
ム（18.7g）および蒸留水（9.5cc）を使用して出発する
と、２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−（６−メ
チル−２−オキソヘプチル）−１−イソインドリノン
（8.7g）、融点157℃、が得られる。
エチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−７−
メチル−３−オキソオクタノエートは、実施例23に記載
する方法に類似する方法に従うが、エチル７−メチル−
３−オキソオクタノエート（12g）、水素化ナトリウム
の油状懸濁液（50重量％;2.3g）および３−クロロ−２
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１
−イソインドリノン（13.2g）を使用して出発する。ジ
イソプロピルエーテル中で再結晶化後、これによりエチ
ル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−７−メチ
ル−３−オキソオクタノエート（11.6g）、融点135℃、
が得られる。
エチル７−メチル−３−オキソオクタノエートは、ム
クヘルジ（MUKHERJI）Ｇおよびバルドハン（BARDHA
N）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ（J.C
hem.Soc.）、（1963）、2407に記載される方法によって
調製できる。
実施例27 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−８−メチ
ル−３−オキソノナノエート、塩化リチウム（17.2g）
および水（8.8cc）を使用して出発すると、２−（７−
クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（７−
メチル−２−オキソヘプチル）−１−イソインドリノン
（8.7g）、融点126℃、が得られる。
エチル［２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２
−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−８−
メチル−３−オキソノナノエートは、実施例23に記載す
る方法に類似する方法に従うが、エチル８−メチル−３
−オキソノナノエート（16.1g）、水素化ナトリウムの
油状懸濁液（50重量％;2.9g）および３−クロロ−２−
（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−
イソインドリノン（16.5g）を使用して出発する。エタ
ノール中で再結晶化後、これによりエチル［２−（７−
クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−オキソ
−１−イソインドリニル］−８−メチル−３−オキソノ
ナノエート（13.7g）、融点136℃、が得られる。
エチル８−メチル−３−オキソノナノエートは、次の
方法で調製できる：アルゴン雰囲気下に維持した無水ジ
エチルエーテル（250cc）に、０℃付近の温度におい
て、水素化ナトリウムの油状懸濁液（50重量％;48g）を
添加し、次いで炭酸ジエチル（118g）を添加し、そして
反応混合物を攪拌しながら45℃付近の温度に加熱する。
次いで、７−メチル−２−オクタノン（71g）を２時間3
0分かけて添加し、この温度を維持する。45℃で１時間
攪拌した後、反応混合物を10℃付近の温度に冷却し、エ
タノール（25cc）で処理し、次いで4Nの水性塩酸溶液で
６付近のpHに処理する。沈降が起こった後、水相を分離
し、そしてジエチルエーテル（２×100cc）で再抽出す
る。有機相を一緒にし、蒸留水（２×100cc）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで400℃
で減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。残留物を減圧蒸留によ
り精製する。これによりエチル８−メチル−３−オキソ
ノナノエート（78g）は、無色液体、沸点97−98℃/0.13
kPaの形態で得られる。
７−メチル−２−オクタノンは、ヘイルブロン（HEIL
BRON）I.M.、ジョーンズ（JONES）E.R.H.およびウィー
ドン（WEEDON）B.C.L.、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイアティ（J.Chem.Soc.）、（1944）、140に記載さ
れる方法によって調製できる。
実施例28 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、エ
チル［２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−
イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メ
チル−３−オキソヘプタノエート（5.2g）、塩化リチウ
ム（7.1g）および蒸留水（3.6cc）を使用して出発する
と、２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン（2.8g）、融点162℃、が得られる。
エチル［２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−
２−イル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６
−メチル−３−オキソヘプタノエートは、実施例23に記
載する方法に類似する方法に従うか、エチル６−メチル
−３−オキソヘプタノエート（16.1g）、水素化ナトリ
ウムの油状懸濁液（50重量％;0.75g）および３−クロロ
−２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノン（4.2g）を使用して出発す
る。ジエチルエーテル中で再結晶化後、これによりエチ
ル［２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチ
ル−３−オキソヘプタノエート（4g）、融点140℃、が
得られる。
エチル６−メチル−３−オキソヘプタノエートは、コ
ウグル（KOGL）L.およびセイルミンク（SALEMINK）C.
A.、Rec.Trav.Chim.Pays−Bsa、（1952）、71、779号に
記載する方法によって調製できる。
２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−１−イソインドリノンは、次の方法で調製でき
る：無水ニトロベンゼン（270cc）中の２−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインド
リノン（20.6g）の、アルゴン雰囲気下に維持した、懸
濁液に、フッ化カリウム（15g）を添加し、そして反応
混合物22時間攪拌しながら還流加熱する。80℃付近の温
度に冷却した後、反応混合物を80℃で減圧（2.7kPa）濃
縮乾固する。得られる残留物を酢酸エチル（170cc）中
に取る。不溶性生成物をろ過により分離し、酢酸エチル
（30cc）および水（６×30cc）で順次に洗浄し、そして
空気乾燥する。これにより、２−（７−フルオロ−1,8
−ナフチリジン−２−イル）−１−イソインドリノン
（16.9g）、融点264℃、が得られる。
２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−１−イソインドリノンは、ベルギー国特許第835,325
号に記載される方法によって調製できる。
実施例29 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、ジ
メチルスルホキシド（300cc）中のエチル２−｛６−
（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−6,7−
ジヒトロ−７−オキソ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジ
ン−５−イル｝−６−メチル−6,7−ジヒトロ−３−オ
キソヘプタノエート（8.2g）、塩化リチウム（10.6g）
および水（6cc）を使用して出発すると、６−（７−ク
ロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−6,7−ジヒドロ
−５−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−７−オキ
ソ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン（5g）、融点247
℃、が得られる。
エチル２−｛６−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン
−２−イル）−6,7−ジヒトロ−７−オキソ−5H−ピロ
ロ［3,4−ｂ］ピラジン−５−イル｝−６−メチル−6,7
−ジヒトロ−３−オキソヘプタノエートは、次の方法で
調製できる：ナトリウム（1.1g）をエタノール（400c
c）に０℃付近の温度において添加する。塩化メチレン
（200cc）中のエチル６−メチル−３−オキソヘプタノ
エート（10.3g）の溶液を次いで添加する。得られる溶
液を20分間攪拌し、温度を約20℃に上昇させる。最後
に、５−クロロ−６−（７−クロロ−1,8−ナフチリジ
ン−２−イル）−6,7−ジヒドロ−３−オキソ−5H−ピ
ロロ［3,4−ｂ］ピラジン（13g）を添加し、そして反応
混合物を５時間30分間20℃付近の温度において攪拌す
る。次いで、この混合物を塩化メチレン（250cc）で希
釈し、そして4Nの水性塩酸溶液（250cc）中に注ぐ。沈
降が起こった後、水相を分離し、そして塩化メチレン
（100cc）で抽出する。有機相を一緒にし、水（３×110
cc）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次
いで減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得られた残留物をメ
タノール中で再結晶化後、エチル２−｛６−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル｝−6,7−ジヒトロ−
３−オキソ−１−イソインドリニル］−６−メチル−6,
7−ジヒトロ−３−オキソヘプタノエート（8.4g）、融
点136℃、が得られる。
５−クロロ−６−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン
−２−イル）−6,7−ジヒドロ−７−オキソ−5H−ピロ
ロ［3,4−ｂ］ピラジンは、次の方法で調製できる：塩
化スルフリル（300cc）を、５−ヒドロキシ−６−（７
−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−７−オ
キソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［３、４−ｂ］ピラ
ジン（23.2g）に、攪拌しながら滴々添加する。反応混
合物を攪拌しながら１時間還流加熱し、次いでジメチル
ホルムアミド（1cc）で処理し、再び３時間還流加熱す
る。60℃付近の温度に冷却した後、反応混合物を減圧
（2.7kPa）濃縮乾固する。得られる残留物をジクロロメ
タン（100cc）で取り、そして溶媒を減圧（2.7kPa）除
去する。ジクロロメタン（100cc）を得られた残留固体
に添加し、そして混合物を10分間攪拌する。不溶性生成
物をろ過により分離し、ジクロロメタン（15cc）で洗浄
し、次いでジイソプロピルエーテル（225cc）で洗浄
し、そして空気乾燥する。これにより５−クロロ−６−
（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−6,7−
ジヒドロ−７−オキソ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジ
ン（2.1g）、融点264℃、が得られる。
５−ヒドロキシ−６−（７−メトキシ−1,8−ナフチ
リジン−２−イル）−７−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H
−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジンは、ベルギー国特許第81
5,019号に記載される方法によって調製できる。
実施例30 実施例21に記載する方法に類似する方法に従うが、ジ
メチルスルホキシド（200cc）中のエチル２−｛６−
（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−6,7−
ジヒトロ−７−オキソ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジ
ン−５−イル｝−４−メチル−6,7−ジヒトロ−３−オ
キソペンタノエート（5.4g）、塩化リチウム（7.5g）お
よび水（4cc）を使用して出発すると、６−（７−クロ
ロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−6,7−ジヒドロ−
５−（３−メチル−２−オキソヘキシル）−７−オキソ
−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン（２。4g）、融点245
℃、が得られる。
エチル２−｛６−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン
−２−イル）−6,7−ジヒトロ−７−オキソ−5H−ピロ
ロ［3,4−ｂ］ピラジン−５−イル｝−４−メチル−6,7
−ジヒトロ−３−オキソペンタノエートは、実施例29に
記載する方法に類似する方法に従うが、５−クロロ−６
−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−6,7
−ジヒドロ−３−オキソ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラ
ジン（13g）、エチル４−メチル−３−オキソペンタノ
エート（8.7g）、ナトリウム（1.1g）、エタノール（40
0cc）および塩化メチレン（200cc）を使用して出発す
る。メタノール中で再結晶化後、エチル２−｛６−（７
−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル｝−6,7−ジヒ
トロ−３−オキソ−１−イソインドリニル］−４−メチ
ル−6,7−ジヒトロ−３−オキソペンタノエート（7.8
g）、融点214℃、が得られる。
エチル４−メチル−３−オキソペンタノエートは、ジ
ャクマン（JACKMAN）ら、、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアティ（J.Amer.Chem.Soc.）、
70、2884（1948）に記載される方法によって調製でき
る。
実施例31 ジクロロメタン（30cc）中の２−（７−メトキシ−２
−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン（3g）の、アルゴン雰囲気
下に維持した、溶液に、20℃付近の温度ににおいて、ジ
メトキシメタン（30cc）中の臭化ホスホリル（10.8g）
の溶液を添加し、反応混合物を５時間還流加熱し、次い
で16時間20℃付近の温度において攪拌する。次いで、混
合物氷（50g）、水（100cc）およびジメトキシメタン
（200cc）中に注ぎ、次いで飽和水性炭酸ナトリウム溶
液で10付近のpHにアルカリ性化する。沈降が起こった
後、水相を分離し、そしてジメトキシメタン（100cc）
で再抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（63×50cc）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで
減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。アセトニトリル中で再結
晶化後、２−（７−ブロモ−２−キノリル）−３−（５
−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノ
ン（2.4g）、融点166℃、が得られる。２−（７−メト
キシ−２−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソ
ヘキシル）−１−イソインドリノンは、実施例１に記載
するようにして調製できる。
実施例32 塩化ホスホリル（160cc）中の２−（７−メトキシ−
２−キノリル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシ
ル）−１−イソインドリノン（16.2g）の溶液を、100℃
に６時間加熱する。次いで、この混合物を50℃付近の温
度に冷却し、そして減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。残留
物を氷（150g）および水（150g）で処理する。次いで、
この混合物を水性アンモニア溶液（ｄ＝0.92）で12付近
のpHにカルカリ性化し、そして酢酸エチル（３×300c
c）で抽出する。有機相を一緒にし、蒸留水（４×100c
c）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次
いで減圧（2.7kPa）濃縮乾固する。得られる残留物を、
直径4cmのカラム中に含有されるシリカゲル（500g）の
クロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）によっ
て精製する。溶離は、まず、400ccの溶媒で実施する：
対応する溶離液を廃棄する；次いで、溶離液を1800ccの
溶媒で実施する：対応する溶離液を減圧（2.7kPa）濃縮
乾固する。得られる残留物をアセトニトリル中で再結晶
化後、２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−（５−
メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン
（6.4g）、融点180℃、が得られる。
２−（７−メトキシ−２−キノリル）−３−（５−メ
チル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン
は、実施例１に記載するようにして調製できる。
実施例33 ヘキサンとエタノールとの容量で70対30の混合溶媒
（40cm3）中の２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−
２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）
−１−イソインドリノン（26mg）の溶液を、直径2.2c
m、長さ25cmのカラム中のシリカに吸着されたトリス
（フエニルカーバメート）セルロースから成る静止相の
上でクロマトグラフイーする。ヘキサンとエタノールと
の容量で70対30の混合溶媒で溶離し、360nmにおいて紫
外線検出によってモニターする。流速は９cm3／分であ
る。20分後に右旋性異性体が、次いで左旋性異性体が溶
離される。対応する溶離液を減圧（2.7kPa）下に40℃で
濃縮乾固する。斯くして、9mgの（＋）−２−（７−ク
ロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メ
チル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン
［MP＝172℃，［▲α20 D▼］＝＋133℃（ｃ＝1;塩化メ
チレン）］及び8mgの（−）−２−（７−クロロ−1,8−
ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オ
キソヘキシル）−１−イソインドリノン［MP＝172℃，
［▲α20 D▼］＝−129℃（ｃ＝1;塩化メチレン）］が得
られる。
ラセミ体の２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−
２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）
−１−イソインドリノンは、実施例27に記載するように
して調製できる。
なお、この実施例の化合物について、前記と同様にし
て測定された「ベンゾジアゼピン受容体部位についての
親和性（ナノモル）」は0.62であり、「ペンテトラゾー
ルけいれん試験ED50（mg/kg経口）」は0.08である。
本発明は、また、一般式（Ｉ）のピロール誘導体を、
適合性でありかつ製薬学的に許容されうるアジュバン
ト、希釈剤および／または被膜と組み合わせて含有する
製薬学的組成物に関する。これらの薬物組成物は、経口
的に、経直腸的に、非経口的に、あるいは経皮的に使用
することができる。
経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、
粉剤（一般にゼラチンカプセル）または粒剤を使用する
ことができる。これらの組成物において、本発明による
活性生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例え
ば、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ
と混合する。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例
えば、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含
有できる。
経口的投与のための液体組成物として、製薬学的に許
容されうる乳濁液、不活性希釈剤、例えば、水または液
状パラフィンを含有する溶液、懸濁液、シロップおよび
エリキシルを使用できる。これらの組成物は、希釈剤以
外の物質、例えば、潤滑剤、甘味剤または香味剤を含有
することができる。
非経口的投与のための本発明による組成物は、水性も
しくは非水性の無菌の懸濁液、乳濁液または溶液である
ことができる。溶媒または賦形剤として、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物油、とくにオ
リーブ油、注射可能なエステル、例えば、オレイン酸エ
チルを使用することができる。これらの組成物は、ま
た、アジュバント、とくに潤滑剤、乳化剤および分散剤
を含有することができる。滅菌は種々の方法で、例え
ば、微生物学的過、滅菌剤の組成物への混入、照射ま
たは加熱により実施することができる。組成物は、ま
た、使用時に無菌の水中にあるいは他の注射可能な無菌
の媒質中に溶解することができる、無菌の固体組成物の
形態で調製することができる。
経直腸的に投与するための組成物は、活性生成物に加
えて、賦形剤、例えば、カカオバターまたはサポーワッ
クス（suppo−wax）を含有できる坐薬である。
経皮的投与のための組成物は、クリーム、軟骨、ロー
ションおよびリニメント剤であり、ここで活性生成物
は、液体またはペースト状の賦形剤と、好ましくは経皮
的移動を促進する賦形剤と組み合わせる 本発明による医学的生成物および組成物は、不安解
消、催眠、抗痙攣および抗てんかんの作用をもつため、
人間の治療においてことに有用である。
人間の治療において、これらの投与量は、要求する効
果および処置の期間に依存する。大人について、投与量
は一般に10〜500mg/日である。
一般に、医師は、処置すべき患者の年令、体重および
前記患者に特有のすべての他の因子に関して最も適切で
ある投与量を決定するであろう。
以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。
実施例Ａ 10mgの投与量の活性生成物を含有しかつ次の組成を有
する錠剤を通常の技術に従い調製する： ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノン 0.01g でんぷん 0.200g 沈殿シリカ 0.036g ステアリン酸マグネシウム 0.004g 同一の方法い従い、活性成分が次の組成物から成る錠
剤を調製できる。
２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソインドリ
ノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−ヘプテニ
ル）−１−イソインドリノン、 ２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１−
イソインドリノン、 ３−（３−シクロヘキシル−２−オキソプロピル）−
２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（６−メチル−２−オキソヘプチル）−１−イソ
インドリノン、 ２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−２−イル）
−３−（３−イソプロポコキシ−２−オキソプロピル）
−１−イソインドリノン、 ２−（７−クロロ−２−キノリル）−３−（５−メチ
ル−２−オキソヘキシル）−１−イソインドリノン、お
よび ２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−
イソインドリノン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (72)発明者 クロード・コトレル フランス国75012パリ・アベニユーデユ ドクトウール アルノルネツテル 17エ イ (72)発明者 リシヤール・ラボデイニエール フランス国94400ビトリエス／セーヌ・ リユデユシヤト 11 (72)発明者 フイリツプ・ピツチヤン フランス国94440マロルザンブリ・アベ ニユードラベルイマージユ 31 (72)発明者 ジエラール・ルセル フランス国91450ソワシエス／セーヌ・ リユデカリエール 20テール

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、6,7−ジヒド
    ロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン、2,3,6,7−テトラ
    ヒドロ−5H−［1,4］オキサチイノ［2,3−ｃ］ピロール
    または2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−［1,4］ジチイノ
    ［2,3−ｃ］ピロールの環系を形成し、Hetはナフチリジ
    ニル、ピリジルまたはキノリル基であり、前記基は置換
    されていないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルチオまたはトリ
    フルオロメチルで置換されており、ＹはCO、Ｃ＝NOHま
    たはCHOH基であり、そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状
    のC3−C10アルケニルまたはアルキルであり、前記アル
    キルは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アル
    キルオキシ、アルキルチオ、C3−C6シクロアルキル、ア
    ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカ
    ルボニルアミノ、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼ
    チジニル、モルホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、（１
    −ピペラジニル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、
    ピロリジノカルボニル、フェニル、ピリジルまたは１−
    イミダゾリルで置換されており、あるいはＲは２−ピロ
    リジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−
    ピペリジニル、４−ピペリジニル、C3−C6シクロアルキ
    ルまたはフェニルであり、前記フェニルは置換されてい
    ないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ア
    ルキルオキシまたはC1−C4アルキルチオで置換されてお
    り、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状の
    基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜10個の
    炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペリジ
    ノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル基
    は、置換されていないか、あるいはアルキル、アルキル
    カルボニル、ベンジルまたはヒドロキシアルキルで任意
    の位置において置換されているか、あるいは前記環の窒
    素原子とラクタム基を形成することができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
    に許容されうる塩および光学異性体。
  2. 【請求項２】Ａはピロール環とイソインドリン、6,7−
    ジヒドロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン環系を形成
    し、Hetは1,8−ナフチリジン−２−イルまたは２−キノ
    リル基であり、前記基は置換されていないか又はハロゲ
    ン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはC1−C4ア
    ルキルチオで置換されており、ＹはCO、Ｃ＝NOHまたはC
    HOH基であり、そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状のC3
    −C6アルケニルまたはアルキルであり、前記アルキルは
    置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アルキルオ
    キシ、C3−C6シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ジア
    ルキルカルバモイルまたはフェニルで置換されており、
    あるいはＲは４−ピペリジルまたはシクロヘキシルであ
    り、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状で
    あり、そして、特記しないかぎり、１〜10個の炭素原子
    を含有し、そして前記ピペリジル基は１−位置において
    アルキルで置換されることができる特許請求の範囲第１
    項記載のピロール誘導体。
  3. 【請求項３】２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−
    ２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）
    −１−イソインドリノンである特許請求の範囲第１項記
    載のピロール誘導体。
  4. 【請求項４】２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン
    −２−イル）−３−（２−オキソヘキシル）−１−イソ
    インドリノンである特許請求の範囲第１項記載のピロー
    ル誘導体。
  5. 【請求項５】２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン
    −２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシ
    ル）−１−イソインドリノンである特許請求の範囲第１
    項記載のピロール誘導体。
  6. 【請求項６】２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン
    −２−イル）−３−（６−メチル−２−オキソ−５−ヘ
    プテニル）−１−イソインドリノンである特許請求の範
    囲第１項記載のピロール誘導体。
  7. 【請求項７】２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン
    −２−イル）−３−（６−メチル−２−オキソヘプチ
    ル）−１−イソインドリノンである特許請求の範囲第１
    項記載のピロール誘導体。
  8. 【請求項８】３−（３−シクロヘキシル−２−オキソプ
    ロピル）−２−（７−メトキシ−1,8−ナフチリジン−
    ２−イル）−イソインドリノンである特許請求の範囲第
    １項記載のピロール誘導体。
  9. 【請求項９】２−（７−クロロ−1,8−ナフチリジン−
    ２−イル）−３−（３−イソプロポコキシ−２−オキソ
    プロピル）−１−イソインドリノンである特許請求の範
    囲第１項記載のピロール誘導体。
  10. 【請求項１０】２−（７−クロロ−２−キノリル）−３
    −（５−メチル−２−オキソヘキシル）−１−イソイン
    ドリノンである特許請求の範囲第１項記載のピロール誘
    導体。
  11. 【請求項１１】２−（７−フルオロ−1,8−ナフチリジ
    ン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシ
    ル）−１−イソインドリノンである特許請求の範囲第１
    項記載のピロール誘導体。
  12. 【請求項１２】式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、6,7−ジヒド
    ロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン、2,3,6,7−テトラ
    ヒドロ−5H−［1,4］オキサチイノ［2,3−ｃ］ピロール
    または2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−［1,4］ジチイノ
    ［2,3−ｃ］ピロールの環系を形成し、Hetはナフチリジ
    ニル、ピリジルまたはキノリル基であり、前記基は置換
    されていないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルチオまたはトリ
    フルオロメチルで置換されており、ただしHetは７−位
    置においてハロゲンで置換された1,8−ナフチリジン−
    ２−イル基ではなく、ＹはCO基であり、そしてＲは直鎖
    状もしくは分枝鎖状のC3−C10アルケニルまたはアルキ
    ルであり、前記アルキルは置換されていないか、あるい
    はヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、C3−C6
    シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
    アミノ、アルキルカルボニルアミノ、ピペラジニル、ピ
    ペリジル、１−アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニ
    ル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキル
    カルバモイル、（１−ピペラジニル）カルボニル、ピペ
    リジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、フェニル、
    ピリジルまたは１−イミダゾリルで置換されており、あ
    るいはＲは２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−
    ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、
    C3−C6シクロアルキルまたはフェニルであり、前記フェ
    ニルは置換されていないか、あるいはハロゲン、C1−C4
    アルキル、C1−C4アルキルオキシまたはC1−C4アルキル
    チオで置換されており、そして前記アルキル基は直鎖状
    もしくは分枝鎖状の基であり、そして、特記しないかぎ
    り、各々１〜10個の炭素原子を含有し、そして前記ピペ
    ラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよ
    びアゼチジニル基は、置換されていないか、あるいはア
    ルキル、アルキルカルボニル、ベンジルまたはヒドロキ
    シアルキルで任意の位置において置換されているか、あ
    るいは前記環の窒素原子とラクタム基を形成することが
    できる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
    に許容されうる塩および光学異性体を製造する方法であ
    って、式： CH3−CO−Ｒ （II） 式中、Ｒは上記において定義した通りである、 の化合物を、式： 式中、ＡおよびHetは上記において定義した通りである
    が、ただしHetは７−位置においてハロゲンで置換され
    た1,8−ナフチリジン−２−イル基ではない、 の３−ヒドロキシイソインドリノンと反応させ、得られ
    た生成物を単離し、そして、必要に応じて、それを既知
    の方法により式（Ｉ）の他のピロール誘導体に転化し、
    そして、必要に応じて、適当ならば、製薬学的に許容さ
    れうる塩に転化することを含んでなることを特徴とする
    前記方法。
  13. 【請求項１３】式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、6,7−ジヒド
    ロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン、2,3,6,7−テトラ
    ヒドロ−5H−［1,4］オキサチイノ［2,3−ｃ］ピロール
    または2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−［1,4］ジチイノ
    ［2,3−ｃ］ピロールの環系を形成し、Hetはナフチリジ
    ニル、ピリジルまたはキノリル基であり、前記基は置換
    されていないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルチオまたはトリ
    フルオロメチルで置換されており、ただしHetは７−位
    置においてアルキルオキシまたはアルキルチオで置換さ
    れた1,8−ナフチリジン−２−イル基ではなく、ＹはCO
    基であり、そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状のC3−C
    10アルケニルまたはアルキルであり、前記アルキルは置
    換されていないか、あるいはヒドロキシ、アルキルオキ
    シ、アルキルチオ、C3−C6シクロアルキル、アミノ、ア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル
    アミノ、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼチジニ
    ル、モルホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、アルキ
    ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、（１−ピペ
    ラジニル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリ
    ジノカルボニル、フェニル、ピリジルまたは１−イミダ
    ゾリルで置換されており、あるいはＲは２−ピロリジニ
    ル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリ
    ジニル、４−ピペリジニル、C3−C6シクロアルキルまた
    はフェニルであり、前記フェニルは置換されていない
    か、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルキ
    ルオキシまたはC1−C4アルキルチオで置換されており、
    そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状の基で
    あり、そして、特記しないかぎり、各々１〜10個の炭素
    原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペリジノ、
    ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル基は、置
    換されていないか、あるいはアルキル、アルキルカルボ
    ニル、ベンジルまたはヒドロキシアルキルで任意の位置
    において置換されているか、あるいは前記環の窒素原子
    とラクタム基を形成することができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
    に許容されうる塩および光学異性体を製造する方法であ
    って、式： 式中、Ｒは上記において定義した通りであり、そしてR1
    はアルキルである、 のβ−ケトエステルを、式： 式中、Het′は上記においてHetについて定義した通りで
    あるが、ただし７−位置においてアルキルオキシまたは
    アルキルチオで置換された1,8−ナフチリジン−２−イ
    ル基ではなく、そしてＡは上記において定義した通りで
    ある、 の化合物と反応させ、生成した中間体のエステルを脱ア
    ルキルオキシカルボニル化し、得られた生成物を単離
    し、そして、必要に応じて、それを式（Ｉ）の他のピロ
    ール誘導体に既知の方法により転化し、そして、必要に
    応じて、適当ならば、製薬学的に許容されうる塩に転化
    することを含んでなることを特徴とする前記方法。
  14. 【請求項１４】式： 式中、Ａはピロール環とイソインドリン、6,7−ジヒド
    ロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジン、2,3,6,7−テトラ
    ヒドロ−5H−［1,4］オキサチイノ［2,3−ｃ］ピロール
    または2,3,6,7−テトラヒドロ−5H−［1,4］ジチイノ
    ［2,3−ｃ］ピロールの環系を形成し、Hetはナフチリジ
    ニル、ピリジルまたはキノリル基であり、前記基は置換
    されていないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルキルオキシ、C1−C4アルキルチオまたはトリ
    フルオロメチルで置換されており、ＹはCO、Ｃ＝NOHま
    たはCHOH基であり、そしてＲは直鎖状もしくは分枝鎖状
    のC3−C10アルケニルまたはアルキルであり、前記アル
    キルは置換されていないか、あるいはヒドロキシ、アル
    キルオキシ、アルキルチオ、C3−C6シクロアルキル、ア
    ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカ
    ルボニルアミノ、ピペラジニル、ピペリジル、１−アゼ
    チジニル、モルホリノ、ピロリジニル、カルバモイル、
    アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、（１
    −ピペラジニル）カルボニル、ピペリジノカルボニル、
    ピロリジノカルボニル、フェニル、ピリジルまたは１−
    イミダゾリルで置換されており、あるいはＲは２−ピロ
    リジニル、３−ピロリジニル、２−ピペリジニル、３−
    ピペリジニル、４−ピペリジニル、C3−C6シクロアルキ
    ルまたはフェニルであり、前記フェニルは置換されてい
    ないか、あるいはハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ア
    ルキルオキシまたはC1−C4アルキルチオで置換されてお
    り、そして前記アルキル基は直鎖状もしくは分枝鎖状の
    基であり、そして、特記しないかぎり、各々１〜10個の
    炭素原子を含有し、そして前記ピペラジニル、ピペリジ
    ノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル基
    は、置換されていないか、あるいはアルキル、アルキル
    カルボニル、ベンジルまたはヒドロキシアルキルで任意
    の位置において置換されているか、あるいは前記環の窒
    素原子とラクタム基を形成することができる、 のピロール誘導体および、存在する場合、その製薬学的
    に許容されうる塩および光学異性体の少なくとも１種
    を、適合性でありかつ製薬学的に許容されうる希釈剤ま
    たはアジュバントの１種または２種以上と組み合わせて
    含有することを特徴とする不安解消、催眠、抗痙攣およ
    び抗てんかん用製薬学的組成物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5273978A (en) * 1991-07-10 1993-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active isoindoline derivatives, their production and use
FR2678933B1 (fr) * 1991-07-12 1993-09-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation des isomeres optiques d'un derive de l'amino-2 naphtyridine.
FR2678931B1 (fr) * 1991-07-12 1993-09-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derive de l'amino-2 naphtyridine, sa preparation et son emploi.
FR2678934B1 (fr) * 1991-07-12 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de l'isomere dextrogyre d'un derive de l'isoindolinone.
FR2678932B1 (fr) * 1991-07-12 1993-09-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation des isomeres optiques d'un derive de l'amino-2 naphtyridine.
FR2684673B1 (fr) * 1991-12-04 1994-01-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation d'un derive de l'amino-2 naphtyridine racemique.
FR2685330B1 (fr) * 1991-12-20 1994-02-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone.
FR2687154B1 (fr) * 1992-02-07 1995-05-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derive de l'isoindolinone, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
FR2695389B1 (fr) * 1992-09-08 1994-11-04 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau dérivé de l'isoindolinone, sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent.
US5498716A (en) * 1994-01-12 1996-03-12 Rhone-Poulenc Rorer S.A. 2-amino naphthyridine derivative, its preparation and its use
US6399553B1 (en) 1997-06-05 2002-06-04 The Clorox Company Reduced residue hard surface cleaner
WO2001008670A2 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
US6855721B1 (en) * 2000-07-28 2005-02-15 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
AU783516B2 (en) 2001-04-30 2005-11-03 Warner-Lambert Company Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives
DK1490363T3 (da) * 2002-03-29 2006-05-15 Indevus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til fremstilling af 2-7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)1-isoindolinon
WO2005105061A2 (en) * 2004-04-14 2005-11-10 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Transdermal patch
JP2014506603A (ja) 2011-02-25 2014-03-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ２−アミノ−ナフチリジン誘導体
CN112138003A (zh) * 2019-06-27 2020-12-29 中山大学 3-正丁基-异吲哚啉-1-酮在镇静、抗惊厥和抗癫痫的药物中的应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE793851A (fr) * 1972-01-10 1973-07-10 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
US4244966A (en) * 1979-09-24 1981-01-13 American Home Products Corporation 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives
DE3378763D1 (en) * 1982-04-02 1989-02-02 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
WO1984003089A1 (en) * 1983-02-05 1984-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed pyrrolinone derivatives
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
FR2607506B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-06 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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