FI84722B

FI84722B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner.

Info

Publication number: FI84722B
Application number: FI875298A
Authority: FI
Inventors: Claude Cotrel; Gerard Roussel; Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Richard Labaudiniere; Philippe Pitchen
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-01
Publication date: 1991-09-30
Also published as: SU1577698A3; CA1298296C; FI84722C; ZA879000B; FI875298A; JPS63154681A; NZ222751A; FR2607503A1; IL84657A; PT86260A; GR3002576T3; DK168383B1; MX9560A; ATE66480T1; NO166036C; MA21117A1; HU198047B; PT86260B; JP2531710B2; KR960011775B1

Description

1 84722

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 aktiivisten 2-(1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 0 (I) 10 \ \ .N.

^ ^ R1 CH2-C0-Rs/Asv/^ 15 jossa, R on suoraketjuinen tai haarautunut C3_6-alkenyyli-ryhmä tai suoraketj uinen tai haarautunut C1.7-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C3_6-sykloalkyyli-, C1.4-alkok-si-, di-(C1.4-alkyyli)amino- tai fenyyliryhmällä tai R on 4-piperidyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^-alkyyli- 20 ryhmällä ja R7 on vety- tai halogeeniatomi tai Cj^-alkyy-li-, C1.4-alkoksi- tai C^-alkyylitioryhmä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja optisten isomeerien valmistamiseksi.

A. Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdis- 25 teitä, joissa R tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta halogeeniatomia, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (II) mukainen ketoni: CH3-C0-R (II) 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen 3-hydorksi-isoindolinonin kanssa ::; 35 2 84722 o rv\ UI/-f Y Ym 5 t UI J (iii) oh tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta ha-10 logeeniatomia.

Yleensä toimitaan dipolaarisesa aproottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai N-metyyli-2-pyrrolidonissa emäksen läsnäollessa, kuten natriumhydridin kaltaisen alkalimetallihydridin läsnäollessa, lämpötilan 15 ollessa välillä -10 °C ja +60 °C.

Yleiskaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla BE-patenttijulkaisuissa 793 851, 835 325 ja 815 019 esitettyjä menetelmiä.

B. Keksinnön mukaisesti kaavan (I) mukaisia yhdis-20 teitä, joissa Rj^ tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta alkyylioksi- tai alkyylitioryhmää ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, voidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (IV) mukainen β-ketoesteri:

: . 25 CHXOR

COORi (IV) jossa Rx on alkyyliradikaali ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen 30 kanssa

O

uA .n. .

: 35 kAvUY Y Y,; T Sj/k (V)

Cl — 3 84722 jossa R" tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia tai alkyyli-ryhmää, minkä jälkeen välituotteena muodostunut esteri desalkoksikarbonyloidaan.

Yleiskaavan (IV) mukaisen yhdisteen kondensaatio 5 yleiskaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa natriumhydridin kaltaisen alkalisen hydridin läsnäollessa lämpötilassa 0 °C - 60 °C, edullisesti 20 °C - 60 °C.

10 Tätä seuraava desalkyloksikarbonylointi voidaan suorittaa käyttäen kaikkia alan asiantuntijoille tunnettuja menetelmiä, erityisesti alkalista saippuointia, minkä jälkeen saatetaan happamaksi ja kuumennetaan lämpötilaan 100 - 200 °C, hapanta hydrolyysiä ja siihen liittyvää de-15 karboksylointia lämpötilassa 100 - 200 °C tai kuumentamalla dimetyylisulfoksidissa alkalimetallihalogenidin, kuten litiumkloridin läsnäollessa lämpötilassa 150 - 180 °C.

Yleiskaavan (V) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa klooraamalla yleiskaavan (III) mukainen yhdiste.

20 Yleensä toimitaan klooraavan aineen läsnäollessa, kuten sulfinyylikloridin tai fosforioksikloridin, läsnäollessa käyttäen katalyyttisiä määriä dimetyyliformamidia lämpötilan ollessa 20 °C:n ja reaktioseoksen palautuskeit-tolämpötilan välillä, tai käytetään mitä tahansa muuta 25 alan asiantuntijalle tunnettua ainetta, jolla voidaan substituoida hydroksiradikaali klooriradikaalilla vaikuttamatta molekyylin muihin osiin.

Kuten alan asiantuntija ymmärtää, määrätyt R-symbolin määritelmään sisälletyt radikaalit eivät sovi reak-30 tion aikana käytettävien reagenssien kanssa, jonka takia on tarpeellista suorittaa niiden suojaus ennen kuin suoritetaan yllä esitetyt menetelmät tai määrätyt menetelmien vaiheet. Tämä pitää erityisesti paikkansa siinä tapauksessa että radikaali R sisältää primaarisia tai sekundaarisia - 35 amiiniryhmiä tai hydroksyyliryhmiä, jotka voivat mahdol- 4 84722 listaa sekundaarireaktioita metallihydroksidien tai halo-geenireagenssien kanssa. Näissä tapauksissa yllämainitut ryhmät on suojattava käyttäen kaikkia alan asiantuntijalle tunnettuja menetelmiä, jolloin suojaus on poistettava 5 reaktion j älkeen.

Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan puhdistaa käyttäen tavallisia tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografian avulla tai perättäisillä mitoilla happamassa tai emäksisessä ympäristössä. 10 Yleiskaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet voidaan muuttaa happojen additiosuoloiksi käyttämällä veteen tai alkoholin, ketonin, eetterin tai klooratun liuottimen kaltaiseen orgaaniseen liuottimeen liuotettuja happoja. Muodostunut suola saostuu, mahdollisesti sen jälkeen kun 15 liuos on väkevöity; se erotetaan suodattamalla tai dekan-toimalla.

Yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia erityisesti anksilyyttinen, antikonvulsiivinen, antiepileptinen ja 20 myorelaksoiva aktiivisuus. Täten ne osoittavat hyvää affiniteettia in vitro bentsodiatsepiini reseptorikohdille konsentraatiossa, joka on suuruusluokkaa 0,4-200 nM, käyttäen julkaisussa J. C. Blanchard ja L. Julou, J. of Neuro-chemistry, 40, 601 (1983) julkaisun Squires ja Braestrup, | 25 Nature, 266, 732 (1977) innostamana esitettyä menetelmää.

Eläimissä (hiirissä) ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi julkaisussa Everett ja Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944) esitetyn menetelmän tapaisesti pentetratso-lilla indusoitujen konvulsioiden suhteen annoksina, jotka 30 yleensä olivat 3-200 mg/kg oraalisesti annettuina.

Yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat osoittavat lisäksi heikkoa toksisuutta. Niiden LD50 on yleensä korkeampi kuin 300 mg/kg annettuna hiirelle oraalisesti.

35 5 84722

Farmakologiset vertailukokeet

Toksisuus Määritettiin tutkittavan yhdisteen maksimiannos (DL50), joka oraalisesti annettuna hiirille tappaa niistä 5 50 %.

Affiniteetti bentsodiatsepiinien keskeisiin resep-torikohtiin

Tekniikka on kuvattu julkaisussa Squires et Braes-trup, Nature, 266, 732-734 (1977). Tämän mukaan mitataan 10 tutkittavan yhdisteen läsnäollessa benstodiatsepiinire- septorien ligaudin tritioidun flunitratsepamin spesifinen kiinnittyminen. Jos yhdisteellä on affiniteettia bentso-diatsepiinireseptorikohtiin, niin ligaudin spesifinen kiinnittyminen vähenee.

15 Koemenetelmä on seuraava: sekoitetaan keskenään koiraspuolisen rotan (CD, COBS, Charles River, Ranska) pesty ja homogenoitu (2 sentrifugointia ä 50 000 g) koko aivokuori puskurissa 50 mM Tris-Hcl pH 7,4 (loppuväkevyys 0,1 mg/ml proteiinia), tutkittava yhdiste eri väkevyyksi-20 nä ja tritioitu flunitratsepam (loppuväkevyys 1,5 nM). Ei-spesifinen kiinnittyminen määritetään diatsepamin (10 μΜ) läsnäollessa. Näytettä inkuboidaan 120 min 0 °C:ssa ja sen jälkeen näyte suodatetaan lasikuitusuodattimella (Whatman GF/B) ja suodattimena jäljelle jäänyt radioaktiivisuus 25 mitataan nestetuikkeen avulla. CI50 on väkevyys, jossa tutkittava yhdiste estää 50 % ligaudin spesifisestä kiinnittymisestä.

Pentetratsolilla aiheutetut konvulsiot 30 Kokeisiin käytetään 18 - 22 g:n painoisia hiiriä.

Jokaiselle hiirelle annetaan subkutaanisesti 150 mg/kg pentetratsolia (25 ml:ssa liuosta oleva yksikköannos/kg hiiren painoa). Tutkittavaa ainetta annetaan oraalisesti 24 (tai 6) tuntia ennen pentetratsolin antamista. Käyte-35 tään 5 hiirtä annosta kohden ja 3 annosta tutkittavaa ai- 6 84722 netta kohden.

Pentetratsoliruiskeen jälkeen hiiret pannaan laatikkoon, joka on jaettu 15 osastoon, joiden pituus on 13 cm siten, että jokainen hiiri on eristettynä koko tark-5 kailun ajan. Laatikko peitetään läpinäkyvällä muovikalvolla. Vertailuryhmän hiirillä, joille annetaan ainoastaan 150 mg/kg penetratsolia ihon alaisesti, ilmenee alle 15 minuutissa enemmän tai vähemmän voimakkaita konvul-sioita, jotka johtavat nopeasti kuolemaan. Testiryhmän 10 koe-eläimiä tarkkaillaan 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Tutkittavalla aineella katsotaan olevan suojavaikutus, ellei tämän 30 minuutin tarkkailuaikana ilmene konvulsioita. Annos DA50 estää pentetratsolin aiheuttamat konvulsiot 50 %:lla eläimistä. 15 Isoniatsidilla aiheutetut konvulsiot

Koemenetelmä on kuvattu julkaisussa E. Costa et ai., Life Sciences, 17, 167 (1975) 20 - 25 g:n painoisille koiras- tai naaraspuolisille hiirille (CDlf COBS, Charles River, Ranska) annetaan intraperitoneaalisesti isoniat-20 sidiruiske. Sen jälkeen hiiret pannaan yksitellen laatikkoon, joka on jaettu 13 cm:n pituisiin osastoihin ja laatikko peitetään läpinäkyvällä muovikalvolla. Eristettyjä hiiriä tarkkaillaan 15 min ajan. Jos hiirillä ei tänä aikana havaita konvulsioita, niin niiden katsotaan olevan 25 suojatut konvulsioita vastaan. Isoniatsidia käytetään annoksena 200 mg/kg 25 cm3/kg:ssä fysiologista suolaliuosta. Tutkittavaa yhdistettä annetaan oraalisesti 2 tai 45 min ennen tarkkailua. Annosta kohden käytetään 5 hiirtä. DE50 on tutkittavan yhdisteen annos, joka tehokkuuden huip-... 30 pukohdassa estää isoniatsidilla aiheutetut konvulsiot 50 %:lla koe-eläimistä.

Ripustamiskoe

Hiiret pannaan etujaloista vaakasuoraan vedettyyn metallilankaan. Jos eläin ei onnistu ripustautumaan ·_ 35 langalle kolmen yrityksen jälkeen tai jos langalle ripus- 7 84722 tautunut eläin putoaa 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa, katsotaan eläimen joutuneen neuromuskulaarisesti depressiivisen vaikutuksen alaiseksi; kaikki kontrol-lieläimet ripustautuvat helposti langalle, pysyvät sille 5 ripustautuneina ja jopa palauttavat 5 sekunnissa tai sitä lyhyemmässä ajassa tasapainonsa siten, että ainakin toinen takajalka koskettaa lankaan (vetämiskoe). Käytetään 3 tai 4 hiirtä annosta kohden ja 2 - 5 annosta tutkittavaa ainetta kohden. DA50 on annos, jolla on neuromuskulaarisesti 10 depressiivinen aktiviteetti 50 %:lla eläimistä.

Saadut tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

8 84722 (O fö tn m m w G ·· ·· <D o o o G o o o ho co en en E · m m o o o o o <0 ^ O. O in Ovoe-vOGOO CC CO o

4-> -H CO (S βΗΝΗ 0M« 00 H CO

co^O) ooooo μ μ μ o ο o o ocoocomccciocc ooococo m o a -H g^s. VO -H «H CT* -H en ij· -H -H -H £3 ·Η -H £ £ θ' H Φ rl O' (N O' η£ ω o: o o ooocooooinoa) o o m DS ~ Q E AICaaCMAICCCco^CCC^^^aCaCAIH (N a

“H

Ό

H O

to (N in in oo -P —' a m en cm in vo in co (N μ cm eo μ cm co ό o

H) f| V X V XX XXX <XS XKK XH.X

•H U Oi OOCOO<OOCN(NOCn1iHC^OOCOOOCOCO(N}CNC^O<NO o

C Ή _ J54 ^ in μ CO IN O

0 -H g\ VI Ή 10 £ u Oi ai ai M w Q e a io •h m H to o tn · o μ o o m · es M ~ a O co in in in co in μ-H in ONHin oo co in ^ o vo e t> σ' co co ^ O ή cn (1) O) » rH * * * ^ V xxxxQxxxxxx X «k

-P -H X H H 00 OOCNCOCO<SC^<NrH(NJOOvO-PCOOOOiHO O (N

C -H £\ Hrl e CS fH TPCS CO o Ή O) £3 ω O) -H £3 A wQ ε o Q) e μ

•H

μ μ o • O) (N co μ es in in en h en o vo oo oo μ cm r- vo in C C CNCOCSCNCOCSt^COI^CnOt^COCS^ItHCOCOinO-HtNO o o μ cm es co o m cm cm cm cm μ .·. : μ S h μ h < o__________ o oooo oo oo oooooooo o o o oooo oo oo oooooooo o o - · m · O' ^ O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' O' 3 0 o o o o o 3 · COOCCCCOCCOCGOCCCCCGCC c c rn^· a oooiooooijioocooocooooooooo =o =o •H-H μ μ μ μ μ μμ μμ μμμμμμμμ μ μ toU 0) >ill>i>i>i>il>i>il>i>il>i>i>i>i>i>i>i>i >ι >ι

v ·Η X X X X X XX XX xxxxxxxx X X

ο -Η S-'v ^ιΟΟί-ιΗΙ-ιί-ιΟΜ^ΟΗΜΟ^ιΜ^ΜΜμΜΜ ί-i U

£ £3 iJ ΟΙ >ιΟ O >i >i >i >iO >i >iO >i >iO >ι >ι >ι >ι >ι >i ΪΗ >i >i >i

w Q ε ErHCOEEEScoEErHEEHEESESSSE__E E

c^ cn to en oo

μ -H in'# OIH

0) O) J* μ 00 CM O

: Μ μ M O to cn ... Ji 03 a) H . Tt . in - - Ο μ E G E μ E *· - - · η Ό μ μ μ 3 £ ω χθ oμcMWιnΌooσ'OμcMc^M|ιo^coμcη to m coco

ti >ι ο) μ μcMcovDcoμμμμμμμμcMCMCM¢MCMCMcMCMcoco| WO W O

9 84722 Lääkinnällisesti yleiskaavan (I) mukaisia uusia tuotteita voidaan käyttää sellaisinaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina, so. käyttöannoksina ei-toksisina suoloina.

5 Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo loista mainittakoon mineraalihappojen additiosuolat, kuten kloorihydraatit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatit, propionaa-tit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, me-10 taanisulfonaatit, isoetionaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolftalinaatit, metyleeni-bis-B-oksinaf-toaatit tai näiden yhdisteiden substituoidut johdannaiset.

Erityisen mielenkiintoisia ovat seuraavat yhdisteet: 15 2-( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-metyyli-2-oksi- heksyyli)isoindolin-l-oni 2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 2-oksi-heksyyli)-isoindolin-l-oni 2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli-2-oksi-20 heksyyli)isoindolin-l-oni 2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 6-metyyli-2-oksi-hepten-5-yyli)isoindolin-l-oni 2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 6-metyyli-2-oksi-heptyyli)isoindolin-l-oni 25 3-(3-sykloheksyyli-2-oksipropyyli )-2-( 7-metoksi-l, 8-nafty- ridin-2-yyli)isoindolin-l-oni 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-isopropoksi-2-ok-sipropyyli)isoindolin-l-oni 2-(7-kloori-2-kinolyyli)-3-(5-metyyli-2-oksiheksyyli)iso-30 indolin-l-oni 2-( 7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-metyyli-2-oksi-heksyyli)isoindolin-l-oni

Seuraavat esimerkit annetaan ei-rajoittavina esittämään miten keksintöä voidaan käytännössä toteuttaa.

: 35 10 84722

Esimerkki 1

Liuokseen, joka sisälsi 1,6 g 3-hydroksi-2-(7-met-oksi-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia 20 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridissa ja jota pidettiin argonin 5 alla, lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 0,5 g öljymäistä natriumhydridiä (50 paino-%) ja ravisteltiin saatua suspensiota 30 min noin -5 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 1,2 g 5-metyyli-2-heksanonia 5 cm3:ssä dimetyyliformamidihydridiä ja jatkettiin ravistelua 5 tun-10 tia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 200 cm3:iin tislattua vettä ja uutettiin kolme kertaa 100 cm3:ssä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 5 kertaa 200 cm3:llä tislattua vettä, jonka jälkeen väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saa-15 tu öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatogafiällä halkaisijaltaan 1,5 cm:n piipylväässä (15 g; eluoitiin di-kloorimetaani-metanolilla, 99:1 tilavuuden suhteen). Eluoitiin ensin käyttäen 30 cm3 liuotinta: vastaava eluaat-ti poistettiin; tämän jälkeen käytettiin 100 cm3 liuotinta 20 ja vastaava eluaatti väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös kitetytettiin etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 1,3 g 2-(7-metoksl-l,8-naftyri-: dln-2-yyli )-3-( 5-metyyll-2-oksiheksyyli )lsoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 150 °C.

25 Esimerkki 2

Liuokseen, joka sisälsi 8,0 g 3-hydroksi-2-(7-me-toksi-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolinonia 125 cm3:ssä di-metyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 0,7 g natriumhydridiä. 30 Saatu suspensio ravisteltiin 30 min noin -5 °C:ssa, jonka jälkeen se lisättiin liuokseen, joka sisälsi 3,5 g 4-dime-tyyliamiini-2-butanonia 5 cm3:ssä dimetyyliformamidianhyd-ridiä. Seosta ravisteltiin 3 tuntia noin 20 °C:ssa, jonka jälkeen seos kaadettiin 500 cm3:iin tislattua vettä ja 35 uutettiin kolme kertaa 200 cm3:ssä dikloorimetaania. Orgaa- 11 84722 niset faasit yhdistettiin, pestiin neljä kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös liuotettiin 400 cm3:iin 5 etyyliasetaattia ja saatu liuos uutettiin kaksi kertaa 100 cm3:ssä IN kloorivetyhappoliuoksessa. Vesifaasit yhdistettiin, pestiin 50 cm3:ssä etyyliasetaattia, saatettiin al-kaaliseksi lisäämällä 10 N soodaliuosta kunnes pH saavutti arvon noin 11 ja uutettiin kaksi kertaa 250 cm3:ssä etyyli-10 asetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kolme kertaa 30 cm3:ssä tislattua vettä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Kiteytettiin asetonitriilis-sä, jonka jälkeen saatiin 2,6 g 3-(4-dimetyyliamiini-2-15 okslbutyyli )-2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )isoindo- lin-l-onia, jonka sulamispiste on 140 °C.

4-dimetyyliamiini-2-butanoni voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Mannich C., Arch, Pharm., (1917), 255, 261 esitettyä menetelmää.

20 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)iso- indolin-l-oni voidaan valmistaa BE-patenttijulkaisussa 815 019 esitettyä menetelmää käyttäen.

Esimerkki 3

Liuokseen, joka sisälsi 3,0 g 2-(7-metoksi-l,8-naf-25 tyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli-2-oksiheksyyli )-isoindolin- 1-onia 50 cm3:ssä etanolia, lisättiin noin 20 °C:ssa 0,41 g kaliumtetrahydridiboraattia liuotettuna 12 cm3:iin tislattua vettä ja suspensio ravisteltiin 16 tuntia noin 20 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin seokseen, joka 30 sisälsi noin 0 °C:seen jäähdytettyä 300 cm3 tislattua vettä ja 150 cm3 dikloorimetaania. Vesifaasi poistettiin dekan-toimalla, uutettiin kaksi kertaa 150 cm3:ssä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kolme kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatil-35 la, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 i2 84722 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös kitetytettiin kaksi kertaa di-isopropyylioksidissa. Täten saatiin 2,0 g 3-(2-hydrok-si-5-metyyliheksyyli-2-(7-metoksi-l, 8-naftyrldln-2-yyli)-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 110 °C.

5 Esimerkki 4

Liuokseen, joka sisälsi 9,2 g 3-(5-tertiobutyyli-dime tyylisilyylioksi-2-oksipen tyyli )-2-( 7-metoksi-l, 8-naf-tyridin-2-yyli)isoindolinonia 185 cm3:ssä tetrahydrofuraa-nianhydridissä, lisättiin noin 0 °C:ssa pienin erin 11,5 g 10 tetrabutyyliammoniumfluoridia ja ravisteltiin saatua liuosta 5 min noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseosta ravisteltiin 1 tunti 30 min noin 20 °C:ssa, jonka jälkeen se kaadettiin jää-vesiseokseen (200 g 600 cm3:ssä). Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla, pestiin ensin vii-15 si kertaa 25 cm3:ssä vettä, ja tämän jälkeen kaksi kertaa 10 cm3:ssä di-isopropyylioksidissa ja kuivattiin ilmassa. Kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 5,6 g 3-(5-hydroksi-2-oksipentyyli ) -2-( 7-metoksl-l, 8-naftyridin- 2-yyll)lsolndolln-l-onla, jonka sulamispiste oli 152 °C.

20 3-( 5-tertiobutyylidimetyylisilyylioksi-2-oksipen- tyyli)-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolinoni voidaan valmistaa vastaavasti kuten esimerkissä 1, mutta lähtien 12,4 g:sta 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2-yyli)isoindolinonia, 3,9 g:sta öljymäistä natriumhydri-25 disuspensiota (50 paino-%) ja 17,6 g:sta 5-tertiobutyyli-dimetyylisilyloksipentan-2-onia. Kiteytettiin di-isopro-pyylioksidissa, jolloin saatiin 8,9 g 3-(5-tertiobutyyli-dimetyylisiloksi-2-oksipentyyli )-2-( 7-metoksi-l, 8-naf tyli-din-2-yyli)isoindolinonia, jonka sulamispiste oli 25 °C.

30 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)iso- indolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijulkaisussa 815 019 esitettyä menetelmää.

5-tertiobutyylidimetyylisilyylioksi-2-pentanoni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka si-35 sälsi 9,4 g klooritertiobutyylidimetyylisilaania 20 cm3:ssä i3 84722 dimetyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin tässä järjestyksessä noin 20 °C:ssa 8,5 g imidatsolia ja 5,1 g 5-hydroksi-2-propanonia. Reaktioseos kuumennettiin ravistellen noin 35 °C:seen 15 tunnin ajan, 5 jonka jälkeen se kaadettiin 40 g jäätä ja 60 cm3 vettä sisältävään seokseen. Tämän jälkeen uutettiin kolme kertaa 80 cm3:ssä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin viisi kertaa 10 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi 10 alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Tislaamalla jäännös alipaineessa, saatiin 5 g 5-tertiobutyylidimetyylisilyloksi- 2-pentanonia värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste oli 69 - 70 °C 0,04 kPa:ssa.

Esimerkki 5 15 Toimittiin kuten esimerkissä 1 esitettiin, mutta lähtöaineina käytettiin 9,2 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolinonia, 2,9 g öljymäistä nat-riumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 6 g 1-syklopropyy-li-propan-2-onia ja kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin 20 saatiin 3,9 g 3-(3-syklopropyyli-2-oksi-propyyli)-2-(7-metoksi-1,8-naftyridin-2-yyli)lsoindolinonia, jonka sulamispiste oli 165 °C.

l-syklopropyyli-2-propanoni voidaan valmistaa käyttäen JP-patenttijulkaisussa 7 973 757 (Chem. Abstr. 1979, / 25 91, 174895g) esitettyä menetelmää.

Esimerkki 6

Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 13,3 g 3-hydroksi-2-(7-tiometyyli-l,8-naftyri-din-2-yyli)isoindolin-l-onia, 4,1 g öljymäistä natriumhyd-30 ridisuspensiota (50 paino-%) ja 9,4 g 5-metyyli-2-heksano-nia ja ravisteltiin reaktioseosta 4 tuntia noin -5 °C:ssa, kiteytettiin etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 4,3 g 3-(5-metyyli-2-oksiheksyyll )-2- (7-tiometyyll-l, 8-naf tyrldln- 2-yyli)isoindolin-l-onia, jonka sulamisiste oli 160 °C.

: : : 35 3-hydroksi-2-(7-tiometyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)- isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 84722 14

Liuokseen, joka sisälsi 16,6 g 2-(7-tiometyyli-l,8-nafty-ridin-2-yyli)isoindoliini-l,3-dionia 250 cm3 tetrahydro-furaania ja 25 cm3 vettä sisältävässä seoksessa, lisättiin noin 20 °C:ssa pienin erin 2,8 g kaliumtetrahydridiboraat-5 tia ja ravisteltiin saatua suspensiota 4 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen jäävesiseok-seen (80 g 160 cm3:ssä) ja neutraloitiin IN: 11a kloorivety-happoliuoksella. Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla, pestiin viisi kertaa 50 cm3:llä vettä ja kuivattiin 10 ilmassa. Täten saatiin 13 g 3-hydroksi-2-(7-tiometyyli- 1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 210 °C.

2-( 7-tiometyyli-l, 8-naftyridin-2-yyli)isoindoliini- 1,3-dioni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuok- 15 seen, joka sisälsi 9,6 g l-amiini-7-tiometyyli-l,8-nafty-ridiiniä 275 cm3:ssä Dowtherm A:ssa (rekisteröity tavaramerkki), lisättiin 7,5 g ftaliinianhydridia. Reaktioseos ravisteltiin ja kuumennettiin 155 °C:seen 3 tunnin aikana, jonka jälkeen se jäähdytettiin noin 20 °C:iseksi ja lisät-20 tiin 175 cm3 di-isopropyylioksidia ja ravisteltiin 1 tunnin ajan. Liukenematon aine erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa 40 cm3:ssä di-isopropyylioksidissa ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 15,2 g 2-(7-tiometyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindoliini-l,3-dionia, jonka sulamis-25 piste oli 235 °C.

2-amiini-7-tiometyyli-l,8-naftyridiini voidaan valmistaa kuten EP-pa tentti julkaisussa nro 171 083 on esitetty .

Esimerkki 7 30 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 6,2 g 2-(7-kloori-2-kinolyyli)-3-hydroksi-iso-indolin-l-onia, 2 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 4,6 g 5-metyyli-2-heksanonia, ja ravisteltiin reaktioseosta 3 tuntia noin -10 °C:ssa, jolloin etano-35 likiteytyksen jälkeen saatiin 1,4 g 2-(7-kloori-2-kinolyy-11)-3-(5-metyyli-2-oksiheksyyli)isoindolln-l-onla, jonka sulamispiste oli 127 °C.

is 84722 2-( 7-kloori-2-kinolyyli)-3-hydroksi-isoindolinl-oni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijulkaisussa 793 851 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 8 5 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 6,2 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 1-yyli)isoindolin-l-onia, 2 g öljymäistä natriumhydridi-suspensiota (50 paino-%) ja 3,1 g l-sykloheksyyli-2-pro-panonia, jolloin asetonitriilikiteytyksen jälkeen saatiin 10 5 g 3-(3-sykloheksyyli-2-oksipropyyli)-2-(7-metoksi-l,8- naftyridin-2-yyli)lsoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 139 °C.

l-sykloheksyyli-2-propanoni voidaan valmistaa käyt-15 täen julkaisussa Guebert M., C. R. Acad, Sc. Paris, (1917), 164, 952 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 9

Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 9,4 g 3-hydroksi-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-20 yyli)isoindolin-l-onia, 4,4 g öljymäistä natriumhydridi- suspensiota (50 paino-%) ja 4,8 g 4-oksi-N,N-dimetyyli-pentaaniamidia, ja ravisteltiin reaktioseosta 4 tuntia noin 0 °C:ssa, jolloin asetonitriilikiteytyksen jälkeen saatiin 3,1 g 5-[2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-25 oksi-isoindolin-l-yyli)]-4-oksi-N,N-dimetyylipentaaniami- dia, jonka sulamispiste oli 184 °C.

4-oksi-N,N-dimetyylipentaaniamidi voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Lukes R., Collect. Czech. Chem. Commun. (1963), 28 (8), 2182 esitettyä menetelmää.

: 30 Esimerkki 10

Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 3,11 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 1-yyli)isoindolin-l-onia, 1 g öljymäistä natriumhydridi-suspensiota (50 paino-%) ja 2,6 g 6-metyyli-2-heptanonia, : · 35 ja ravisteltiin reaktioseosta 4 tuntia noin -5 °C:ssa, joi- i6 84722 loin asetonitriilikiteytyksen jälkeen saatiin 4,4 g 2-(7-metoksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(6-metyyli-2-oksiheptyy-li)-isoindolln-l-onia, jonka sulamispiste oli 140 °C.

6-metyyli-2-heptanoni voidaan valmistaa käyttäen 5 julkaisussa Brunie J. C., Cologne J., C. R. Acad. Se. Paris, (1962), 255, 1621 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 11

Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 3,1 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-10 1-yyli)isoindolin-l-onia, 1 g öljymäistä natriumhydridi-suspensiota (50 paino-%) ja 2,4 g 4-metyyli-2-heksanonia, ja ravisteltiin reaktioseosta 20 tuntia noin 0 °C:ssa, jolloin asetonitriilikiteytyksen jälkeen saatiin 2,2 g 2-(7-metoksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-metyyli-2-oksiheksyy-15 11)isoindolin-l-onla, jonka sulamispiste oli 120 °C.

4-metyyli-2-heksanoni voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Johnson J. R. ja Hager F. D., Org Synth., Coll Voi I, 351 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 12 20 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 6,2 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 1- yyli)isoindolin-l-onia, 1,92 g öljymäistä natriumhyd-rldisuspensiota (50 paino-%) ja 4,5 g 3-metyyli-2-heksa-nonia, jolloin kahden peräkkäisen isopropyylioksidikitey- 25 tyksen jälkeen saatiin 2,1 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2- yyli)-3-(3-metyyli-2-oksiheksyyli)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 86 °C.

3-metyyli-2-heksanoni voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Jones E. J., Ann. Chem. Pharm. (1884), 226, : : 30 287 esitettyä menetelmää.

: Esimerkki 13

Liuokseen, joka sisälsi 10 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l, 8-naf tyridin-2-yyli ) isoindolin-l-onia 195 cm3:ssä di-metyyliformamidianhydridia ja jota pidettiin typen alla, : 35 lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 3,1 g öljymäistä nat- i7 84 722 riumhydridiä (50 paino-%) ja ravisteltiin saatua suspensiota 30 min noin -5 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 6,5 g 2-heksanonia 5 cm3:ssä dimetyyliformami-dianhydridiä ja jatkettiin ravistelua 8 tuntia noin 0 °C:s-5 sa, ja tämän jälkeen 16 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 1,5 Iraan vettä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiteytettiin etanolissa, jonka jälkeen saatiin 3,6 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(2-oksi-10 heksyyli)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 161 °C.

Esimerkki 14

Liuokseen, joka sisälsi 10 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )isoindolinonia 180 cm3:ssä dime-tyyliformamidianhydridissä ja jota pidettiin typen alla, 15 lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 3,1 g öljymäistä nat-riumhydridiä (50 paino-%) ja ravisteltiin saatua suspensiota 30 min noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 8,2 g sykloheksyylimetyyliketonia 20 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja jatkettiin ravistelua 6 20 tuntia noin 0 °C:ssa, ja tämän jälkeen 16 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 800 cm3:iin tislattua vettä. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa, kiteytettiin asetonitriilissä ja puhdistettiin lopuksi painekromatogra-25 fialla (50 kPa) 140 g:n piipylväässä (0,04-0,063 mm), jonka halkaisija oli 2,8 cm. Eluoitiin metyleenikloridilla ja otettiin talteen 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 25-62 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin 100 cm3:iin etyylieet-30 teriä ja erotettiin suodattamalla. Täten saatiin 4,8 g 3-(2-sykloheksyyll-2-oksietyyli )-2-( 7-metoksi-l, 8-naftyri-din-2-yyll)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 140 °C.

Esimerkki 15 ' 35 Toimittiin kuten esimerkissä 14, mutta lähtöainei na käytettiin 15 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- ie 84722 2-yyli)isoindolin-onia, 4,7 g öljymäistä natriumhydridiä (50 paino-%) ja 12,4 g 6-metyyli-2-hept-5-enonia, jolloin etanolikiteytyksen jälkeen saatiin 7,6 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridln-2-yyli)-3-(6-metyyli-2-oksi-hept-5-enyyli)iso-5 indolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 160 °C.

Esimerkki 16

Toimittiin kuten esimerkissä 13, mutta lähtöaineina käytettiin 10 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi-l,8-naftyridin- 2-yyli)isoindolinonia, 3,1 g öljymäistä natriumhydridiä 10 (50 paino-%) ja 9,2 g 4-asetyyli-l-metyyli-piperidiiniä, jolloin etanolikiteytyksen jälkeen saatiin 4,8 g 2-(7-metoksi-1,8-naftyridin-2-yyli ) -3- [ 2- (1-metyylipiperidyy-li)-2-oksietyyli]isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 172 °C.

15 4-asetyyli-l-metyylipiperidiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 5,2 g 4-ase-tyylipiperidiiniä 10 cm3:ssä tislattua vettä, lisättiin noin 5 °C:ssa 3,9 cm3 muurahaishappoa ja 8,2 cm3 3,5 %:ista formaldehydiliuosta. Reaktioseos keitettiin palautuksella 20 4 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 50 cm3 IN soodaliuosta ja saatu vesipohjainen liuos uutettiin kolme kertaa 60 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin kaksi kertaa 40 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 25 kPa). Täten saatiin 1,4 g 4-asetyyli-l-metyylipiperidii-niä, jota käytettiin sellaisenaan esitetyssä synteesissä.

Esimerkki 17

Liuokseen, joka sisälsi 15 g 3-hydroksi-2-(7-me-toksi-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia 280 cm3:ssä 30 dimetyyliformamidianhydridissä ja jota pidettiin typen alla, lisättiin noin 0 °C:ssa 4,7 g öljymäistä natriumhydridiä (50 paino-%) ja ravisteltiin saatua suspensiota 30 min noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 1,4 g bentsyyliasetonia 20 cm3:ssä dimetyyliformami-:.i.: 35 dianhydridiä ja jatkettiin ravistelua 21 tuntia noin 0 i9 84722 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 1,5 Iraan tislattua vettä. Vesifaasin pH säädettiin noin arvoon 5 lisäämällä 4N kloorivetyhappoliuosta. Uutettiin kolme kertaa 500 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistet-5 tiin ja pestiin kolme kertaa 80 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuivaksi 40 °C:ssa alipaineessa (2,7 kPa). Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin painekromatografialla (50 kPa) 200 g:n pii-pylväässä (0,04-0,063 mm), jonka halkaisija oli 2,8 g. 10 Eluoitiin metyleenikloridilla ja otettiin talteen 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 9-21 yhdistettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 3,4 g 2-(7-me-toksi-1,8-naftyridln-2-yyli)-3-(2-oksi-4-fenyylibutyyli)-15 isoindolin-1-onia, jonka sulamispiste oli 180 °C.

Esimerkki 18

Suspensioon, joka sisälsi 4,3 g 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli-2-oksiheksyyli )-isoindo-lin-l-onia 100 cm3:ssä vesi-etanoliseosta (50-50 tilavuuden 20 suhteen), ja jota pidettiin 0 “Crisena jäävesihauteessa, lisättiin 0,9 g hydroksyyliamiinikloorihydraattia. Saadun suspension lämpötilan annettiin nousta noin 20 °C:iseksi ja lisättiin 0,7 g natriumkarbonaattia liuotettuna 10 cm3:iin tislattua vettä. Saatu suspensio keitettiin palautuksella - 25 22 tuntia. Tänä aikana lisättiin kaksi kertaa 80 cm3 etano lia. Jatkettiin palautuskeittoa 12 tunnin ajan, jolloin lisättiin kolme kertaa 1,35 g hydroksyyliamiinikloorihyd-raattia ja 1,05 g natriumkarbonaattia. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 1 Iraan vettä. Vesifaasi uutettiin kol-30 me kertaa 300 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa 100 cm3:llä tislattua vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi. Kiteytettiin 2-propanolissa, jolloin saatiin 1 g 3-(2-hydroksi-imiini-5-metyyliheksyyli)-35 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia,jon- ka sulamispiste oli 200 °C.

20 84722 2- ( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli- 2-oksiheksyyli)isoindolin-l-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 1 esitettiin.

Esimerkki 19 5 Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 4,5 g 3-hydroksi-2-(l,8-naftyridin-2-yyli)iso-indolinonia, 1,2 g öljymäistä natriumhydridiä (50 paino-%) ja 3,7 g 5-metyyli-2-heksanonia, ja ravisteltiin reak-tioseosta kolme tuntia noin -10 °C:ssa, jolloin etanoliki-10 teytyksen jälkeen saatiin 4,1 g 3-(5-metyyli-2-oksiheksyy-11)-2-(1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 166 °C.

3- hydroksi-2-( 1,8-naftyridin-2-yyli )isoindolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijulkaisussa 15 815 019 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 20

Toimittiin kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytettiin 7,9 g 3-hydroksi-2-(7-metyyli-l,8-naftyridin- 2-yyli)isoindolinonia, 2 g öljymäistä natriumhydridiä (50 20 paino-%) ja 6,2 g 5-metyyli-2-heksanonia, ja ravisteltiin reaktioseosta ensin 3 tuntia noin -5 °C:ssa, ja tämän jälkeen 2 tuntia 0 °C:ssa, jolloin etanolikiteytyksen jälkeen saatiin 1 g 2-(7-metyyll-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-metyyli- 2-oksiheksyyli )isoindolln-l-onia, jonka sulamispiste 25 oli 155 °C.

3-hydroksi-2-(7-metyyli-l,8-naftyridin-2-yyli)iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijulkaisussa 815 019 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 21 30 Liuokseen, joka sisälsi 4,8 g etyyli-2-[2-(7-kloo- ri-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -6-me-tyyli-3-oksiheptanoaattia 50 cm3:ssä dimetyylisulfoksidia ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 °C:ssa 6,4 g litiumkloridia ja 3,2 cm3 tislattua vettä. Reaktio-35 seosta keitettiin palautuksella 30 min, jonka jälkeen jäähdytettiin noin 40 °C:seen, jonka jälkeen lisättiin 150 2i 84722 cm3 vettä ja ravisteltiin tunnin ajan. Saostuva kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin viisi kertaa 10 cm3:ssä vettä ja kuivattiin ilmassa. Kiteytettiin asetonit-riilissä, jolloin saatiin 3,3 g 2-(7-kloorl-l,8-naftyri-5 dln-2-yyli )-3-( 5-metyyll-2-oksiheksyyli )isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 180 °C.

Etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-6-metyyli-3-oksiheptanoaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Lisättiin 1,73 g öl-10 jymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) 150 cm3:iin dimetyyliformamidianhydridiä argonin alla noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 8,37 g etyyli-6-metyyli-3-oksi-heptanoaattia 10 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja saatu suspensio ravisteltiin 35 min jonka aikana lämpö-15 tilan annettiin nousta 20 °C:seen. Lopuksi lisättiin 10 g 3-kloori-2-( 7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )isoindolin-l-onia ja jatkettiin ravistelua 6 tuntia noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin tämän jälkeen 800 cm3:iin vettä. Vesifaasi saatettiin happamaksi pH-arvoon noin 6 lisäämäl-20 lä IN kloorivetyhappoliuosta, jonka jälkeen uutettiin kolme kertaa 20 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kolme kertaa 200 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytettiin saatu jäännös 100 cm3:ssä 25 kiehuvaa etanolia, jolloin saatiin 7 g etyyli-2-[3-(7- kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] - 6-metyyli-3-oksiheptanoaattia, Jonka sulamispiste oli 140 °C.

Etyyli-6-metyyli-3-oksiheptanoaatti voidaan valmis-30 taa käyttäen julkaisussa Kogl F., Salemink C. A., Rec.

Trav. Chim. Pays-Bas, (1952), 71, 779 esitettyä menetelmää.

3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 35 Liuokseen, joka sisälsi 15,5 g 3-hydroksi-2-(7-metoksi- 1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia lisättiin tippa 22 84722 kerrallaan ravistellen 200 cm3 sulfinyylikloridia. Reaktio-seos keitettiin palautuksella ravistellen 1 tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin 0,5 cm3 dimetyyliformamidia ja keitettiin uudestaan palautuksella 3 tuntia, jonka jälkeen 5 jäähdytettiin noin 60 °C:iseksi ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatuun jäännökseen lisättiin 100 cm3 dikloorimetaania ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 60 °C:ssa. Saatuun kiinteään jäännökseen lisättiin 100 cm3 dikloorimetaania ja ravisteltiin 10 10 min. Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin ensin 15 cm3:llä dikloorimetaania ja sen jälkeen kaksi kertaa 25 cm3:llä di-isopropyylioksidilla ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 12,4 g 3-kloori-2-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia, joka ei sulanut 15 300 °C:ssa.

Esimerkki 22

Liuokseen, joka sisälsi 5 g etyyli-2-[2-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-4-iso-propoksi-3-oksibutanoaattia 375 cm3:ssä dimetyylisulf- 20 oksidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 °C:ssa 7 g litiumkloridia ja 3 cm3 tislattua vettä Ja keitettiin palautuksella 30 min. Jäähdytettiin noin 40 °C:iseksi, jonka jälkeen lisättiin 800 cm3 jää-vettä ja uutettiin kolme kertaa 300 cm3:llä dikloori-25 metaania. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin kolme kertaa 150 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kro-matografialla 300 g:n piipylväässä, jonka läpimitta oli 4 30 cm (eluoitiin dikloorimetaani-metanoliseoksella, 98:2 ti- V lavuuksien suhteen). Eluointi suoritettiin ensin 400 cm3:l- lä liuotinta ja vastaava eluaatti poistettiin; tämän jälkeen eluoitiin 1800 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.

35 Jäännös kiteytettiin asetonitriilissä, jonka jälkeen saa- 23 84722 tiin 2,5 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(3-lsopro-poksi-2-oksipropyyli)lsolndolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 200 °C.

Etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-5 oksi-isoindolin-l-yyli]-4-isopropoksi-3-oksibutanoaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka sisälsi 11 g etyyli-4-isopropoksi-3-oksibutanoaattia 150 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla noin 0 °C:ssa, lisättiin pienin erin 2,15 g öl-10 jymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja ravis teltiin saatu suspensio 30 min noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 11,8 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia liuotettuna 100 cm3:iin dimetyyliformamidianhydridiä, ja jatkettiin ravistelua 3 tuntia 15 noin 20 °C:ssa. Reaktioseos kuumennettiin tämän jälkeen 60 °C:iseksi noin 30 min, jonka jälkeen se jäähdytettiin noin 10 °C:iseksi, kaadettiin 800 cm3:iin vettä ja lisättiin 45 cm3 IN kloorivetyhappoliuosta. Saostuva aine erotettiin suodattamalla, pestiin neljä kertaa 100 cm3:llä tislattua 20 vettä ja kuivattiin ilmassa. Kiteytettiin kaksi kertaa peräkkäin asetonitriilissä, jonka jälkeen saatiin 1,5 g etyyli-2-[ 2-(7-kloori-l, 8-naf tyridin-2-yyli)-3-oksi-isoin-dolin-l-yyli]-4-isopropoksi-3-oksibutanoaattia, jonka sulamispiste oli 205 °C.

25 Etyyli-4-isopropoksi-3-oksibutanoaatti voidaan val mistaa seuraavalla tavalla: 60 cm3:iin dietyylieetterian-hydridiä, jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 °C:ssa pienin erin 25 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 61,4 g dietyylikarbonaattia, jonka jäl-30 keen reaktioseos kuumennettiin noin 45 °C:iseksi. 2 tunnin ja 30 min aikana lisättiin tässä lämpötilassa 31 g 1-iso-propoksi-2-propanonia. Ravisteltiin vielä tunnin 1 ajan tässä lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos jäähdytettiin noin 10 °C:iseksi ja lisättiin tässä järjestyksessä 13 35 cm3 etanolia, 130 cm3 4N kloorivetyhappoliuosta ja 400 cm3 24 8 4 7 2 2 dietyylieetteriä. Vesifaasi erotettiin dekantoimalla ja uutettiin kaksi kertaa 200 cm3:ssä dietyylieetteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin ensin 50 cm3:llä vettä, sitten 75 cm3:llä natriumbikarbonaatilla kyllästettyä vesi-5 liuosta ja viimein kaksi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Jäännös puhdistettiin tislaamalla alipaineessa. Täten saatiin 50,5 g etyyli-4-isopropoksi-3-oksibutanoaattia värittömänä nes-10 teenä, jonka kiehumispiste oli 132 - 135 °C 2,7 kPa:ssa.

l-isopropoksi-2-propanoni voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Henze H. R. et ai., J. Am. Chem. Soc., (1942), 64, 1223 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 23 15 Liuokseen, joka sisälsi 3 g metyyli-2-[2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -3-oksi- 4-fenyylibutanoaattia 230 cm3:ssä dimetyylisulfoksidia ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 °C:ssa 4,2 g litiumkloridia ja 1,8 g vettä ja keitettiin palautuksel-20 la 45 min. Jäähdytettiin noin 40 °C:iseksi, jonka jälkeen lisättiin 1500 cm3 jäävettä. Ravisteltiin 15 min, jonka jälkeen saostuva kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin viisi kertaa 25 cm3:llä tislattua vettä ja kuivattiin ilmassa. Saatu kiinteä aine puhdistettiin kromatogra-25 fialla 140 g:n piipylväässä, jonka läpimitta oli 3,4 cm (eluoitiin dikloorimetaanimetanoliseoksella, 98:2 tilavuuksien suhteen). Eluointi suoritettiin ensin 200 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti poistettiin. Tämän jälkeen eluoitiin 90 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti väke-30 vöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Kiteytettiin asetonitriilissä, jonka jälkeen saatiin 1,2 g 2-(7-kloori-l, 8naftyridin-2-yyli )-3-(3-fenyyli-2-oksipropyy-li)isoindolln-l-onia, jonka sulamispiste oli 182 °C.

Metyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-natyridin-2-yyli)-3-35 oksi-isoindolin-l-yyli]-3-oksi-4-fenyylibutanoaatti voi- 25 84722 daan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka si sälsi 10,1 g metyyli-3-oksi-4-fenyylibutanoaattia 130 cm3:ssä dimetyyliformamidianhydridiä ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin -5 °C:ssa pienin erin 2 g öljy-5 mäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja ravisteltiin saatu suspensio 30 min noin 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 11,6 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-l-onia liuotettuna 100 cm3:iin dimetyyliformamidianhydridiä, ja jatkettiin ravistelua 2 tuntia 10 noin 20 °C:ssa. Reaktioseos ravisteltiin tämän jälkeen 30 min noin 60 °C:ssa, ja kaadettiin jäähdytyksen jälkeen 800 cm3:iin vettä ja saatettiin happamaksi pH-arvoon noin 2 lisäämällä 5N kloorivetyhappoliuosta ja uutettiin kolme kertaa 300 cm3:ssä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdis-15 tettiin, pestiin neljä kertaa 150 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Kiteytettiin etanolissa, jonka jälkeen saatiin 10,1 g metyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-4-fenyylibutanoaattia, 3-oksi-20 isoindolin-l-yyli]-3-oksi-4-fenyylibutanoaattia, jonka sulamispiste oli 185 °C.

Metyyli-3-oksi-4-fenyylibutanoaatti voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Hunsdiecker H., Chem. Ber., : (1942), 75, 447 esitettyä menetelmää.

: 25 Esimerkki 24

Toimittiin kuten esimerkissä 21, mutta lähtöaineina käytettiin 6,1 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-5-metyyli-3-oksiheksa-noaattia, 8,3 g litiumkloridia ja 4,2 cm3 tislattua vettä 30 ja kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 3,4 g 2-( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-metyyli-2-oksi-pentyyll)isolndolin-1-onia, jonka sulamispiste oli 172 °C.

Etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-ok-si-isoindolin-l-yyli]-5-metyyli-3-oksiheksanoaatti voi-35 daan valmistaa kuten esimerkissä 23 esitettiin, mutta läh- 26 84722 töaineina käytetään 2,6 g etyyli-5-metyyli-3-oksiheksa-noaattia, 0,6 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 3,3 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia. Kiteytettiin di-isopropyylioksi-5 dissa, jolloin saatiin 3,2 g etyyli-2-[2—(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-5-metyyli-3-oksiheksanoaattia, jonka sulamispiste oli 145 °C.

5-metyyli-3-oksiheksanoaatti voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Kagan H. B., Suen Y. H., Bull. Soc. 10 Chim. France (1966), 6, 1819 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 25

Toimittiin kuten esimerkissä 21, mutta lähtöaineina käytettiin 7,1 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -4-metyyli-3-oksipentano-15 aattia, 10 g litiumkloridia ja 5,1 cm3 tislattua vettä ja kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 2,5 g 2-(7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 3-metyyli-2-okslbutyy-11)lsolndolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 212 °C.

Etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-20 oksi-isoindolin-l-yyli]-4-metyyli-3-oksipentanoaatti voidaan valmistaa kuten esimerkissä 23 esitettiin, mutta lähtöaineina käytetään 4,7 g etyyli-4-metyyli-3-oksipenta-noaattia, 1,2 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 6,6 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-. 25 yyli)isoindolin-l-onia. Kiteytettiin di-isopropyylioksi- dissa, jolloin saatiin 7 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naf-tyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-4-metyyli-3-ok-sipentanoaattia, jonka sulamispiste oli 146 °C.

Etyyli-4-metyyli-3-oksipentanoaatti voidaan val-30 mistaa käyttäen julkaisussa Moureu C., Delanger R., Bull. Soc. Chim. France (1903), 29, 666 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 26

Toimittiin kuten esimerkissä 21, mutta lähtöaineina käytettiin 14,5 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-35 yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-7-metyyli-3-oksioktanoaat- 27 84722 tia, 18,7 g litiumkloridia ja 9,5 cm3 tislattua vettä ja kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 8,7 g 2-(7-kloori-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 6-metyyli-2-oksihep-tyyli)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 157 °C.

5 Etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3- oksi-isoindolin-l-yyli]-7-metyyli-3-oksioktanoaatti voidaan valmistaa kuten esimerkissä 23 esitettiin, mutta lähtöaineina käytetään 12 g etyyli-7-metyyli-3-oksioktanoaat-tia, 2,3 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-10 %) ja 13,2 g 3-kloori-2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)- isoindolin-l-onia. Kiteytettiin di-isopropyylioksidissa, jolloin saatiin 11,6 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyri-din-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-7-metyyli-3-oksiok-tanoaattia, jonka sulamispiste oli 135 °C.

15 Etyyli-7-metyyli-3-oksioktanoaatti voidaan valmis taa käyttäen julkaisussa Mukherji G., Bardhan J. C., J. Chem. Soc., (1963), 2407 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 27

Toimittiin kuten esimerkissä 21, mutta lähtöaineina 20 käytettiin 13,7 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -8-metyyli-3-oksinonanoaat-tia, 17,2 g litiumkloridia ja 8,8 cm3 vettä ja kiteytettiin asetonitriilissä, jolloin saatiin 8,7 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridln-2-yyli)-3-(7-metyyli-2-oksioktyyli)-iso-·. 25 indolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 126 °C.

Etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-8-metyyli-3-oksinonanoaatti voidaan valmistaa kuten esimerkissä 23 esitettiin, mutta lähtöaineina käytetään 16,1 g etyyli-8-metyyli-3-oksinona-30 noaattia, 2,9 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 paino-%) ja 16,5 g 3-kloori-2-(7-kloori-2,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia. Kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 13,7 g etyyli-2-[2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yy-li )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -8-metyyli-3-oksinonanoaat-' 35 tia, jonka sulamispiste oli 136 °C.

28 8 4 722

Etyyli-8-metyyli-3-oksinonanoaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 250 cm3:iin dietyylieetterianhyd-ridia jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 0 °C:ssa pienin erin ensin 48 g öljymäistä natriumhydridisuspensio-5 ta (50 paino-%) ja tämän jälkeen 118 g dietyylikarbonaat-tia ja reaktioseos kuumennettiin ravistellen noin 45 °C:iseksi. Tämän jälkeen lisättiin 2 tunnin 30 min aikana samassa lämpötilassa 71 g 7-metyyli-2-oktanonia. Ravisteltiin vielä tunnin ajan noin 45 °C:ssa, jonka jälkeen reak-10 tioseos jäähdytettiin noin 10 °C:iseksi, lisättiin 25 cm3 etanolia ja tämän jälkeen 25 cm3 4N kloorivetyhappoa jotta pH saavutti arvon noin 6. Vesifaasi erotettiin dekantoi-malla ja uutettiin kolme kertaa 100 cm3:ssä dietyylieette-riä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tämän jälkeen kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Jäännös puhdistettiin tislaamalla alipaineessa. Täten saatiin 78 g etyy-li-8-metyyli-3-oksinonanoaattia värittömänä nesteenä, jonka kiehumispiste oli 97 - 98 °C 0,13 kPa:ssa.

20 7-metyyli-2-oktanoni voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Heilbron I. M., Jones E. R. H., Weedon B. C. L., Chem. Soc., (1944), 140.

Esimerkki 28

Toimittiin kuten esimerkissä 21, mutta lähtöainei-: - 25 na käytettiin 5,2 g etyyli-2-[2-(7-fluori-l,8-naftyridin- 2-yyli )-3-oksi-isoindolin-l-yyli] -6-metyyli-3-oksihepta-noaattia, 7,1 g litiumkloridia ja 3,6 cm3 tislattua vettä ja kiteytettiin etanolissa, jolloin saatiin 2,8 g 2-(7-fluori-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli-2-oksiheksyy-30 li)isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 162 °C.

Etyyli-2-[2-(7-fluori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-6-metyyli-3-oksiheptanoaatti voidaan valmistaa kuten esimerkissä 23 esitettiin, mutta lähtöaineina käytetään 3,8 g etyyli-6-metyyli-3-oksihepta-35 noaattia, 0,75 g öljymäistä natriumhydridisuspensiota (50 29 84722 paino-%) ja 4,2 g 3-kloori-2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia. Kiteytettiin di-isopropyylioksi-dissa, jolloin saatiin 4 g etyyli-2-[2—(7-fluori-l,8-naf-tyridin-2-yyli)-3-oksi-isoindolin-l-yyli]-6-metyyli-3-ok-5 siheptanoaattia, jonka sulamispiste oli 140 °C.

Etyyli-6-metyyli-3-oksiheptanoaatti voidaan valmistaa käyttäen julkaisussa Kogl F. ja Salemink C. A., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas (1952) 71, 779 esitettyä menetelmää.

10 3-kloori-2-( 7-fluori-l, 8-naftyridin-2-yyli )isoindo- lin-l-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 21, mutta lähtöaineina käytetään 6,6 g 2-(7-fluori-l,8-naftyridin- 2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia, 40 cm3 sulfinyyliklo-ridia ja 1,5 cm3 dimetyyliformamidianhydridia. Täten saa-15 tiin 4,4 g 3-kloori-2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)iso-indolin-l-onia, joka ei sulanut 265 °C:ssa.

2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspensioon, joka sisälsi 16,6 g 2-(7-fluori-l,8-naftyri-20 din-2-yyli)isoindoliini-l,3-dionia 90 cm3:n metanolianhyd-ridin ja 30 cm3:n dioksaanin seoksessa, lisättiin noin 20 °C:ssa pienin erin 2,3 g kaliumtetrahydridiboraattia ja ravisteltiin seosta 3 tunnin ajan noin 20 °C:ssa. Reaktio-seos kaadettiin tämän jälkeen jäävesiseokseen (120 g 240 : 25 cm3:ssä). Liukenematon tuote erotettiin suodattamalla, pes tiin kolme kertaa 50 cm3:ssä vettä, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin asetonitriilissä. Täten saatiin 10,3 g 2-(7-fluori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia, jonka sulamispiste oli 246 °C.

30 2-(7-fluori-l, 8-naftyridin-2-yyli)isoindoliini-l, 3- dioni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspensioon, joka sisälsi 20,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)iso-indoliini-1,3-dionia 270 cm3:ssä nitrobentseenianhydridia ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin 15 g kaliumfluo-35 ridia ja keitettiin palautuksella ravistellen noin 22 tun- 30 84722 nin aikana. Jäähdytettiin noin 80 °C:iseksi, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (0,13 kPa) 80 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin 170 cm3:iin etyyliasetaattia. Liukenematon aine erotettiin suodattamalla, pes-5 tiin ensin 30 cm3:llä etyyliasetaattia ja sen jälkeen kuusi kertaa 30 cm3:llä vettä ja kuivattiin ilmassa. Täten saatiin 16,9 g 2-(7-fluori-l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolii-ni-1,3-dionia, jonka sulamispiste oli 264 °C.

2- ( 7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindoliini-10 1,3-dioni voidaan valmistaa käyttäen BE-patenttijulkaisussa 835 325 esitettyä menetelmää.

Esimerkki 29

Liuokseen, joka sisälsi 3 g 2-(7-metoksi-l,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-(5-metyyli-5-oksiheksyyli)isoindolin-1-15 onia 30 cm3:ssä dikloorimetaania ja jota pidettiin argonin alla, lisättiin noin 20 °C:ssa 10,8 g fosforyylibromidia 30 cm3:ssä dikloorimetaania, keitettiin reaktioseosta palautuksella 5 tuntia, jonka jälkeen ravisteltiin noin 20 °C:ssa vielä 16 tuntia. Seos kaadettiin tämän jälkeen seok-20 seen, joka sisälsi 50 g jäätä, 100 cm3 vettä ja 200 cm3 dikloorimetaania, jonka jälkeen seos saatettiin alkalisek-si lisäämällä natriumbikarbonaatilla kyllästettyä liuosta kunnes pH-arvo oli noin 10. Vesifaasi dekantoitiin ja uutettiin 100 cm3:ssä dikloorimetaania. Orgaaniset faasit 25 yhdistettiin, pestiin kuusi kertaa 50 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Kiteytettiin asetonitrii- ____ Iissä, minkä jälkeen saatiin 2,4 g 2-(7-bromi-l,8-naftyrl- din-2-yyli )-3-( 5-metyyli-2-oksiheksyyli )isoindolin-l-onia, 30 jonka sulamispiste oli 166 °C. 2-(7-metoksi-l,8-naftyridin-:" 2-yyli)-3-(5-metyyli-2-oksiheksyyli)isoindolin-l-oni voi daan valmistaa kuten esimerkissä 1 esitettiin.

Esimerkki 30

Liuokseen, joka sisälsi 16,2 g 2-(7-metoksi-l,8-35 naftyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli-2-oksiheksyyli )isoindolin- 3i 84722 1- onia 160 cm3:ssä fosforyylikloridia kuumennettiin 100 °C:seen 6 tuntia. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin noin 50 °C:iseksi ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös lisättiin seokseen, joka sisälsi 150 g jäätä ja 5 150 g vettä. Tämän jälkeen seos saatettiin alkaliseksi lisäämällä ammoniakkiliuosta (d = 0,92) kunnes pH-arvo oli noin 12 ja uutettiin kolme kertaa 300 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin neljä kertaa 100 cm3:llä vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, 10 suodatettiin ja väkevöitiin kuivaksi alipaineessa (2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistettiin kromatografiällä 300 g:n piipylväässä, jonka halkaisija oli 4 cm (eluoitiin dikloo-rimetaanilla). Ensin eluoitiin 400 cm3:llä liuotinta ja vastaava eluaatti poistettiin; tämän jälkeen eluoitiin 15 1800 cm3:llä liuosta ja vastaava eluaatti väkevöitiin kui vaksi alipaineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytettiin aseto-nitriilissä, jonka jälkeen saatiin 6,4 g (2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(5-metyyli-2-oksi-heksyyli)-isoindo-lin-l-onia, jonka sulamispiste oli 180°C.

20 2-( 7-metoksi-l, 8-naftyridin-2-yyli )-3-( 5-metyyli- 2- oksiheksyyli)isoindolin-l-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 1 esitettiin.

Esimerkki 31

Liuos, jossa oli 26 mg 2-(7-kloori-l,8-naftiridin-25 2-yyli-3-(5-metyyli-2-oksoheksyyli)-1-isoindolinonia 40 cm3:ssä heksaanin ja etanolin seosta (70-30 til.) kromato-grafoitiin stationäärisessä faasissa, joka käsitti tris-(fenyylikarbamaatti)selluloosaa absorboituneena makrohuo-koiseen piidioksidiin, halkaisijaltaan 2,2 cm:n ja pituu-30 deltaan 25 cm:n kolonissa. Eluoitiin heksaanin ja etanolin seoksella (70-30 til.) ja UV-määritys suoritettiin aallonpituudella 360 nm. Tilavuusvirtaus oli 9 cm3/min. Oikealle kiertävä isomeeri eluoitui 20 minuutissa ja sitä seurasi vasemmalle kiertävä isomeeri. Vastaavat eluaatit haihdu-35 tettiin kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa.

32 84722

Tällöin saatiin 9 mg ( + ) 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yy-li)-3-(5-metyyli-2-oksoheksyyli-isoindolinonia, sp. 172 °C

[a] *°= + 133° (C = 1; metyleenikloridi) ja 8 mg (-) 2-(7-kloorl-1,8-naftyridin-2-yyll )-3-( 5-metyyli-2-oksoheksyy-5 li)-l-isoindolinonia, sp. 172 °C [a]*0 = -129° (C =1; metyleenikloridi ) ] .

Raseeminen 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3- (5-metyyli-2-oksoheksyyli)-l-isoindolinoni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 32.

10

Claims

33 84722 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(l,8-naf-tyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden 5 yleinen kaava on (I) N-f Rl 10 ch2-co-r jossa R on suoraketjuinen tai haarautunut C3_6-alkenyyli-15 ryhmä tai suoraketj uinen tai haarautunut C1.7-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C3_6-sykloalkyyli-, C1.4-alkok-si-, di-(C1.4-alkyyli )amino- tai fenyyliryhmällä tai R on 4-piperidyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Cx_4-alkyyli-ryhmällä ja Rx on vety- tai halogeeniatomi tai Cx_4-alkyy-. 20 li-, Cx_4-alkoksi- tai Cx_4-alkyylitioryhmä, sekä niiden far maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja optisten isomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jois-25 sa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta halogee-niatomia ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on (II) CH3-C0-R (II) 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan 3-hydrok-si-isoindolin-l-onin kanssa, jonka kaava on (III) 35 34 84722 kAyf Τ Υ": T \Λ A (III)
5 OH ^ jossa R^ tarkoittaa samaa kuin R lukuunottamatta halogee-niatomia, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi 10 happoadditiosuolaksi, tai B. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta alkyyli-oksi- tai alkyylitioryhmää ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan B-ketoesteri, jonka kaava on (IV) 15 CH,C0-R I 2 COOR2 (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on alkyyliryhmä, 20 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (V) 0 f -·' _ , , “ ‘vVlXr jossa R" tarkoittaa vety- tai halogeeniatomia tai alkyy-30 liryhmää, yhdisteen saamiseksi jonka kaava on (VI) \ .N v. N n—A— R* 35 [ 1 CH-COR coor2 35 84722 ja joka desalkoksikarbonyloidaan kuumentamalla happamessa ympäristössä lämpötilassa 100 - 200 °C tai kuumentamalla dimetyylisulfoksidissa alkalimetallihalogenidin läsnäollessa lämpötilassa 150 - 180 °C, minkä jälkeen näin saatu 5 yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 36 84722 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-(1,8-naftylridin-2-yl)isoindolin-l-oner med den allmänna 5 formeln (I) io n—f Tr i” Ri CH2-CO-R 15 väri R är en rakkedjig eller förgrenad C3_6-alkenylgrupp eller en rakkedjig eller förgrenad C1.7 alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med en C3.6-cykloalkyl-, C^-alkoxi-, di-(C1.4-alkyl )amino eller fenylgrupp eller R är en 4-piperi-dylgrupp, vilken kan vara substituerad med en Cx_4-alkylgrupp,
20 Rx är en väte- eller halogenatom eller en C1_4-al-kyl-, C1_4-alkoxi- eller C1.4-alkyltiogrupp, samt deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter och optiskä isomerer, k ä n n /. etecknat därav, att A. För framställning av föreningar med formeln (I) väri Rx "25 har ovan angivna betydelser utom en halogenatom och R har ovan angivna betydelse, omsätts en förening med den allmänna formeln (II) ch3-co-r (II) 30 "... väri R har ovan angivna betydelse, med en 3-hydroxiisoin- ·;· dolin-l-on med formeln (III) 35 37 84722 OH vari Rj har samma betydelse som R utom en halogenatom, var-10 efter den sälunda erhällna föreningen isoleras och vid behov omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraad-ditionssalt, eller B. För framställning av föreningar med formeln (I), vari Rx har ovan angivna betydelse utom en alkyloxi-, eller alkyl-15 tiogrupp och R har ovan angivna betydelse, omsätts en B-ketoester med formeln (IV) CHXO-R i C00R2 (IV) . 20 vari R har ovan angivna betydelse och R2 är en alkylgrupp, med en förening med formeln (V) 25 Λ N -N. N—^Y- Ri' LaJ (vl Cl 30 väri R" betecknar en väte- eller halogenatom eller en alkylgrupp, för erhällande av en förening med formeln (VI) 35 38 8 4 7 2 2 0 ^V\ N V. N Ri
5 CH-COR coor2 vilken förening desoxikarbonyleras genom upphettning i en 10 sur miljö vid en temperatur av 100 - 200 °C eller genom upphettning i dimetylsulfoxid i närvaro av en alkalime-tallhalogenid vid en temperatur av 150 - 180 °C, varefter den sälunda erhällna föreningen isoleras och vid behov omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart syraadditions-15 sait.