JP2014506603A

JP2014506603A - ２−アミノ−ナフチリジン誘導体

Info

Publication number: JP2014506603A
Application number: JP2013555603A
Authority: JP
Inventors: シルヴァーマン，アイ．ロバート
Original assignee: コンサートファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2011-02-25
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2014-03-17
Also published as: CA2828251A1; WO2012116288A1; US20130338184A1; EP2678337A1

Abstract

本発明は、一実施形態において、本明細書において定義される式Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】

【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年２月２５日に出願された米国仮出願第６１／４４６，７３３号の優先権を主張するものであり、その内容は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。

現代の医薬品の多くは、使用の拡大を妨げる、またはある種の適応症に対する使用を制限する、吸収、分布、代謝、および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性が低いという欠点を有する。ＡＤＭＥ特性の低さは、臨床試験において薬物候補が不採用となる主な理由にもなっている。場合によっては、ある種のＡＤＭＥ特性を改善するために製剤技術やプロドラッグ戦略を採用することも可能であるが、こうしたアプローチは多くの薬物および薬物候補に存在する根本的なＡＤＭＥ問題に対処できないことが多い。こうした問題の一つが急速な代謝であり、急速に代謝されなければ疾患治療効果の高い多数の薬物が、あまりにも急速に体内から排出されてしまう。急速な薬物クリアランスに対する可能性のある解決策は、十分に高い血漿中薬物濃度を得るために投薬の頻度または量を増やすことである。しかし、これは、投与計画に対する不十分な患者コンプライアンス、投薬量の増加に伴い一層深刻となる副作用、治療費用の増加など、多くの潜在的な治療上の問題をもたらすものである。急速に代謝される薬物は、望ましくない毒性または反応性代謝産物に患者をさらすことにもなる。

多くの医薬品に影響を与えるＡＤＭＥに関する別の限界は、毒性または生物反応性代謝産物の生成である。結果として、薬物投与を受けている患者の中には毒性を経験する場合があったり、こうした薬物の安全な投薬が制限されて患者が最適量以下の活性薬剤投与しか受けられない場合があったりする。症例によっては、投薬間隔または製剤法を修正するアプローチが臨床的有害作用を減少させるのに役立つことがあるが、多くの場合、こうした望ましくない代謝産物の生成は、化合物の代謝と本質的に関連したものである。

一部の選択症例においては、代謝阻害剤が過度に急速排出される薬物と同時投与される。これは、ＨＩＶ感染症の治療に使用されるプロテアーゼ阻害剤薬物群の場合にも当てはまる。ＦＤＡは、こうした薬物を、通常はそれらの代謝に関与する酵素であるシトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤であるリトナビルと同時に投薬することを推奨している（Kempf, D.J. et. al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3):654-60参照）。しかし、リトナビルは、有害作用を引き起こし、既に種々の薬物を組み合わせて摂取する必要があるＨＩＶ患者の錠剤数の負担を増加させる。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤キニジンは、偽性球麻痺情動の治療においてデキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６代謝を抑える目的でデキストロメトルファンに添加されてきた。しかし、キニジンは望ましくない副作用があり、そのため、有望な併用療法における使用が大幅に制限されている（Wang, L et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1):659-67、およびwww.accessdata.fda.govにおけるキニジンに対するＦＤＡのラベル参照）。

一般に、薬物をシトクロムＰ４５０阻害剤と組み合わせることは、薬物クリアランスを低下させる十分な戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、同じ酵素によって代謝される他の薬物の代謝およびクリアランスに影響を与える場合がある。ＣＹＰの阻害は、他の薬物を毒性レベルにまで体内に蓄積させる可能性がある。

実現可能性があるものとして注目されている薬物の代謝特性を改善する戦略は、重水素修飾である。このアプローチにおいては、一つ以上の水素原子を重水素原子で置換することにより、薬物のＣＹＰ媒介代謝を遅らせる、または望ましくない代謝産物の生成を減少させようとする。重水素は安全で安定な水素の非放射性同位元素である。重水素は、水素よりも強く炭素と結合する。選択症例においては、重水素によって付与される結合強度の増加が薬物のＡＤＭＥ特性にプラスの影響を与え、薬効、安全性および／または耐容性の向上をもたらす可能性がある。同時に、重水素は大きさおよび形状が本質的に水素と同じであることから、水素のみを含有する元の化学物質と比較しても、重水素による水素の置換が薬物の生化学的有効性および選択性に影響するとは考えられない。

過去３５年間、代謝率に対する重水素置換の影響は、承認薬物のごく一部に対して報告されてきた（例えば、Blake, MI et al., J Pharm Sci, 1975, 64:367-91、Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40（「Foster」）、Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88、Fisher, MB et al, Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9:101-09（「Fisher」）参照）に過ぎない。結果は多様であり、予測不可能であった。一部の化合物では、重水素化がｉｎｖｉｖｏで代謝クリアランスの低下を引き起こした。他の化合物では、代謝に変化は認められなかった。更に別の化合物は、代謝クリアランスの上昇を示した。重水素の影響にばらつきがあることから、有害代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略としては、重水素修飾を疑問視または除外する専門家も現れている（Fosterのp.35およびFisherのp.101参照）。

薬物の代謝特性に対する重水素修飾の影響は、重水素原子が既知の代謝部位に結合している場合でも予測不可能である。実際に重水素化薬物を調製して試験を行うことによって、初めて非重水素化対照物の場合と代謝率が異なるかどうか、どの程度異なるのかを判断することが可能なのである。例えば、Fukuto et al. （J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76）を参照。薬物の多くは、代謝が可能な多数の部位を有している。重水素置換が必要とされる部位（複数可）、および代謝への影響を確認するために必要な重水素化の程度は、あったとしても、薬物毎に異なっている。

本発明は、新規な置換イソインドロン、その誘導体、およびその薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物、およびＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーターを投与することによって有効に治療される疾患および状態を治療する方法におけるその組成物の使用を提供する。

（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソヘキシル）イソインドリン−１−オンとしても知られるパゴクロンは、ＧＡＢＡ−Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位において作用するＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーターである。パゴクロンは、持続性発達性吃音（ＰＤＳ）に対して第ＩＩＩ相臨床試験段階にある。パゴクロンの有益な作用にもかかわらず、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーターである新しい化合物に対する必要性が依然として存在している。

定義
「治療する」とは、疾患（例えば、本明細書において記述されている疾患または障害）の発症または進行を低下、抑制、軽減、緩和、阻止または安定化させることを意味する。

「疾患」とは、細胞、組織または臓器の正常な機能を損なう、または妨げる任意の状態または障害を意味する。

合成に使用される化学物質の起源により、合成された化合物において天然の同位体存在度に多少のばらつきが生じることは理解されるであろう。したがって、パゴクロン調製物は、本質的に少量の重水素化アイソトポローグ（isotopologues）を含有する。このばらつきはあるものの、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して天然に豊富に存在する安定な水素および炭素同位体の濃度は低く、取るに足らないものである。例えば、Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15、Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725参照。本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有すると明示されている場合、その位置における重水素の存在度は重水素の天然存在度０．０１５％よりもかなり高いものと理解される。重水素を有すると明示される位置は通常、前記化合物において重水素であると明示される各原子の位置で少なくとも３０００（４５％の重水素結合）の最低同位体濃縮係数を有する。

本明細書において使用する場合、「同位体濃縮係数」とは、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。

他の実施形態において、本発明の化合物は、明示された重水素原子それぞれについて少なくとも３５００（明示された各重水素原子の位置で５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％の重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素結合）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素結合）、少なくとも６０００（９０％の重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素結合）、少なくとも６６００（９９％の重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素結合）の同位体濃縮係数を有する。

本発明の化合物において、特定の同位体であると具体的に明示されていない原子はいずれも、その原子の任意の安定同位体を表すものとされる。別段の記載がない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」であると具体的に明示された場合、その位置はその天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。更に、別段の記載がない限り、ある位置が「Ｄ」または「重水素」であると具体的に明示された場合、その位置は重水素の天然存在度０．０１５％より少なくとも３３４０倍高い存在度（即ち、重水素の結合が少なくとも５０．１％）で重水素を有すると理解される。

「同位体置換体」とは、本発明の特定の化合物と化学構造が同位体組成においてのみ異なる化学種を指す。

本明細書において使用する場合、「化合物」とは、分子の構成原子間に同位体の違いが存在し得る場合を除き、同一の化学構造を有する分子の集合体を指す。したがって、明示された重水素原子を含む、特定の化学構造によって表される化合物もまた、その構造中の一つ以上の明示された重水素位置に水素原子を有する同位体置換体をより少量含有することは、当業者には明らかである。本発明の化合物におけるこのような同位体置換体の相対量は、化合物を生成すために使用される重水素化試薬の同位体純度および化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける重水素の結合効率を含む多数の要因によって決まる。ただし、上述したように、こうした同位体置換体の相対量は、化合物の４９．９％未満である。

本発明は、本明細書において開示された化合物の塩を更に含む。

本発明の化合物の塩は、酸と該化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基との間で、または塩基と該化合物の酸性基、例えばカルボキシル官能基との間で形成される。別の実施形態によると、化合物は、薬学的に許容される酸付加塩である。

本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことなくヒトおよび他の哺乳類の組織に接触させて使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合う成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与されると直接または間接的に本発明の化合物を提供することができる非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」とは、塩のイオン部分であり、受容者に投与されて塩から放出される際に毒性を持たないものである。

薬学的に許容される塩を形成するために一般に採用される酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸等の有機酸、更には関連する無機酸および有機酸が挙げられる。したがって、このような薬学的に許容される塩としては、スルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルファイト、ビスルファイト、ホスフェート、一水素ホスフェート、二水素ホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、テレフタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレエート、タータレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、マンデレートおよびその他の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸等の鉱酸を用いて生成されるもの、特にマレイン酸等の有機酸を用いて生成されるものが挙げられる。

本発明の化合物（例えば、式Ａの化合物）は、例えば、重水素置換またはその他に起因する不斉炭素原子を含有してもよい。そのため、本発明の化合物は、単一の光学異性体、または二種類の光学異性体の混合物として存在することが可能である。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物あるいは非ラセミ（scalemic）混合物、または別の可能性のある立体異性体を実質的に含まない個々別々の立体異性体として存在してもよい。本明細書において使用する場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」とは、他の立体異性体が２５％未満、好ましくは他の立体異性体が１０％未満、より好ましくは他の立体異性体が５％未満、最も好ましくは他の立体異性体が２％未満存在することを意味する。所与の化合物の個々の光学異性体を取得または合成する方法は、当技術分野では公知であり、最終化合物、または出発物質あるいは中間体に実行可能なものとして適用され得る。

別段の明示がない限り、開示される化合物が立体化学構造を明示せずに構造によって命名または図示され、一つ以上のキラル中心を有する場合、化合物の可能性のある立体異性体全てを表すものと理解される。

本明細書において使用する場合、「安定な化合物」とは、その製造を可能にする十分な安定性を有し、本明細書において詳述される目的（例えば、治療薬品への製剤化、治療用化合物の生産に使用される中間体、単離または貯蔵可能な中間体化合物、治療薬に反応する疾患または状態の治療）のために有用である十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。

「Ｄ」は重水素を指す。「立体異性体」は、光学異性体とジアステレオマーの両方を指す。「Ｔｅｒｔ」、「^ｔ」および「ｔ−」は、それぞれ第三級を意味する。「ＵＳ」はアメリカ合衆国を指す。

本明細書全体にわたり、変数は、一般的に参照されることもあれば（例えば、「各Ｒ」）、具体的に参照されることもある（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３等）。別段の明示がない限り、変数が一般的に参照されている場合、その特定の変数の具体的な実施形態全てを含むものとされる。

治療用化合物
一実施形態において、本発明は、式Ａの化合物またはその薬学的に許容される塩に係る：

（式中、
各Ｙ^１は同一であり、水素または重水素であり；
各Ｙ^２は同一であり、水素または重水素であり；
Ｙ^３は水素または重水素であり；
各Ｙ^４は同一であり、水素または重水素であり；
各Ｙ^５は同一であり、水素または重水素であり；
各Ｙ^６は同一であり、水素または重水素であり；
Ｙ^７はＯＲ^４、水素または重水素であり；
Ｒ^１はＣＨ_３またはＣＤ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣＤ_３であり；
Ｒ^３はＣｌ、ＣＨ_３またはＣＤ_３であり；
Ｒ^４は水素またはＰ(Ｏ)(ＯＲ^５）_２であり；
各Ｒ^５は独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ただし少なくとも一つのＲ^５がＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ただし各Ｙが水素の場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも一つがＣＤ_３である）。

一実施形態において、式Ａの化合物は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である：

一実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物またはその薬学的に許容される塩である：

（式中、
Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ式Ｉの通り定義され、Ｒ^１とＲ^２は同一である）。

一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物またはその薬学的に許容される塩である：

一実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物またはその薬学的に許容される塩である：

式ＩまたはＩａまたはＩｂまたはＩｃの一実施形態において、各Ｙ^６は重水素である。本実施形態の一態様において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＣＤ_３である。別の態様において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＣＨ_３である。本実施形態の一態様において、Ｒ^３はＣｌである。別の態様において、Ｒ^３はＣＤ_３である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^５は水素である。別の態様において、各Ｙ^５は重水素である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^４は水素である。別の態様において、各Ｙ^４は重水素である。

式ＩまたはＩａまたはＩｂまたはＩｃの一実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＣＤ_３である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^６は水素である。本実施形態の一態様において、Ｒ^３はＣｌである。別の態様において、Ｒ^３はＣＤ_３である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^５は水素である。別の態様において、各Ｙ^５は重水素である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^４は水素である。別の態様において、各Ｙ^４は重水素である。

別の一連の実施形態において、上述の実施形態のいずれかにおいて重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する。

式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２、各Ｙ^４および各Ｙ^５は全て水素であり、Ｒ^１とＲ^２は同一であり、化合物は以下の表１ａに記載される化合物

またはその薬学的に許容される塩のいずれか一つから選択され、重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する。

式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２、各Ｙ^４および各Ｙ^５は全て水素であり、Ｒ^１とＲ^２は同一であり、化合物は以下の表１ｂに記載される化合物

式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２および各Ｙ^４は全て水素であり、Ｙ^５は重水素であり、Ｒ^１とＲ^２は同一であり、化合物は以下の表１ｃに記載される化合物

一実施形態において、式Ａの化合物は式ＩＩの化合物

（式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｙ^７、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ式Ａの通り定義される）
である。

一実施形態において、式ＩＩの化合物は式ＩＩａの化合物

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ式ＩＩの通り定義され、Ｒ^１とＲ^２は同一である）
である。

一実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＩｂの化合物

一実施形態において、式ＩＩの化合物は式ＩＩｃの化合物

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ式ＩＩの通り定義され、Ｒ^１とＲ^２は同一である）である。

式ＩＩまたはＩＩａまたはＩＩｂまたはＩＩｃの一実施形態において、各Ｙ^６は重水素である。本実施形態の一態様において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＣＤ_３である。別の態様において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＣＨ_３である。本実施形態の一態様において、Ｒ^３はＣｌである。別の態様において、Ｒ^３はＣＤ_３である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^５は水素である。別の態様において、各Ｙ^５は重水素である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^４は水素である。別の態様において、各Ｙ^４は重水素である。

式ＩＩまたはＩＩａまたはＩＩｂまたはＩＩｃの一実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれＣＤ_３である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^６は水素である。本実施形態の一態様において、Ｒ^３はＣｌである。別の態様において、Ｒ^３はＣＤ_３である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^５は水素である。別の態様において、各Ｙ^５は重水素である。本実施形態の一態様において、各Ｙ^４は水素である。別の態様において、各Ｙ^４は重水素である。

別組の実施形態において、上記の式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの実施形態のいずれかにおいて重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する。

一実施形態において、化合物は、Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２、各Ｙ^４および各Ｙ^５が全て水素であり、Ｒ^１とＲ^２が同一であり、化合物が以下の表２ａに記載される化合物

またはその薬学的に許容される塩のいずれか一つから選択され、重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する、式ＩＩの化合物である。

一実施形態において、化合物は、Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２、各Ｙ^４および各Ｙ^５が全て水素であり、Ｒ^１とＲ^２が同一であり、化合物が以下の表２ｂに記載される化合物

式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）または式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物の合成は、本明細書に開示される例示的合成法および実施例に従い、通常の技術を有する合成化学者によって容易に達成可能である。他の関連する手順および中間体は、例えば、米国特許第４，９６０，７７９号、米国特許第５，４９４，９１５号、およびStuk, T.L.; et al. Org Proc Res Dev 2003, 7, 851-855に開示されている。

このような方法は、重水素化され、場合によっては他の同位体を含有する、対応する試薬および／または中間体を利用して本明細書に記載の化合物を合成する、または本技術分野において公知の同位体を化学構造に導入するための標準的合成プロトコルを用いて実施可能である。ある種の中間体は、精製（例えば、ろ過、蒸留、昇華、結晶化、研和、固相抽出、およびクロマトグラフィー）をして、または精製せずに使用することが可能である。

例示的合成
以下の例示的合成において、重水素化試薬および溶媒は、所望の生成物の同位体純度を更に最適化するため、必要に応じて置き換えられてもよい。

Ｒ^３がＣｌである式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）または式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物を合成する簡便な方法をスキーム１に示す。

スキーム１．Ｒ^３がＣｌである式Ａ、式Ｉまたは式ＩＩの化合物への一般的経路

スキーム１は、Ｒ^３がＣｌである式Ａ、ＩまたはＩＩの化合物を調製する一般的経路を示している。Stuk, T.L.; et al. Org Proc Res Dev 2003, 7, 851-855に記載された方法に類似の方法で、適切に重水素化されたアミン１０を適切に重水素化されたリンゴ酸１１、およびＨ_２ＳＯ_４またはＤ_２ＳＯ_４と反応させて硫酸塩１２を得る。トリエチルアミンと氷酢酸の存在下で、塩１２を適切に重水素化された無水フタル酸１３で処理し、フタルイミド１４を得る。化合物１４をＰＯＣｌ_３で処理し、次いでＫＢＨ_４（Ｙ^３がＨである化合物の場合）またはＫＢＤ_４（Ｙ^３がＤである化合物の場合、Atkinson, J.G.; et al, Canadian Journal of Chemistry (1967), 45(21), 2583-8参照）で処理し、１５を得る。１５をイリド１６（スキーム２参照）で処理すると、Ｒ^３がＣｌである式Ａの化合物が得られる。Stuk, T.L.; et al. Org Proc Res Dev 2003, 7, 851-855に記載のキラルクロマトグラフィーを含め、文献には式Ａのラセミ化合物を式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物に変換する方法がいくつか記載されている。

有用な市販のリンゴ酸１１の例としては、ＤＬ−リンゴ酸（１１ａ）およびＤＬ−リンゴ酸−２，３，３−ｄ３（１１ｂ）が挙げられる。

有用な市販の無水フタル酸１３の例としては、無水フタル酸（１３ａ）および無水フタル酸−ｄ４（１３ｂ）が挙げられる。

イリド１６を合成する簡便な方法をスキーム２に示す。

スキーム２．イリド１６の調製

スキーム２は、Stuk, T.L.; et al. Org Proc Res Dev 2003, 7, 851-855に記載の方法に類似した、適切に重水素化されたイリド１６の調製法を示している。メタノール中で適切に重水素化されたケトン１７（スキーム３参照）を臭素で処理し、ブロモケトン１８を得る。ＰＰｈ_３で処理すると、ホスホニウム塩１９が得られる。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で１９を処理するとスキーム１の中間体として有用なイリド１６が得られる。

適切に重水素化されたケトン１７を合成する簡便な方法をスキーム３に示す。

スキーム３．ケトン１７の調製

スキーム３は、Wolff, S.; et al. J Am Chem Soc (1972), 94(22), 7797-7806に記載の方法に類似した、適切に重水素化されたケトン１７の調製法を示している。適切に重水素化されたイソブチレン２０をジボラン（Ｙ^７がＨである化合物の場合）、または重水素化リチウムとＢＦ_３ＯＥｔ_２とからｉｎｓｉｔｕで生成した重水素化されたジボラン（Ｙ^７がＤである化合物の場合）で処理し、適切に重水素化されたアルコール２１を得る。２１を塩化メタンスルホニルとピリジンで処理すると、メシラート２２が得られる。適切に重水素化されたｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（２３）のカリウム塩での処理に続きナフタレン−１−スルホン酸からの蒸留を実施すると、スキーム２の中間体として有用な適切に重水素化されたケトン１７が得られる。

有用な市販のイソブチレン２０の例としては、

が挙げられる。

カリウム塩２３は、Wolff, S.; et al. J Am Chem Soc (1972), 94(22), 7797-7806に記載の方法に従い、適切に重水素化されたｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテートから調製される。適切に重水素化されたｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテートの有用な例としては、

または市販の

が挙げられる。化合物ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩは、Bandgar, B. P.; et al. Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (2005), 52(6), 1101-1104、またはTale, R. H.; et al. Synlett (2006), (3), 415-418に記載の方法に類似の方法によって、β−ケトエステル２８ｂ、２８ｃおよび２８ｄ（スキーム５参照）、ならびにｔＢｕＯＨまたはｔＢｕＯＤから調製してもよい。

Ｒ^３がＣｌであり、Ｙ^７がＯＨである式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）または式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物を合成する簡便な方法をスキーム４に示す。

スキーム４．Ｒ^３がＣｌであり、Ｙ^７がＯＨである式Ａ、式Ｉまたは式ＩＩの化合物への一般的経路

スキーム４は、Ｒ^３がＣｌでありＹ^７がＯＨである式Ａ、ＩまたはＩＩの化合物を調製する一般的経路を示している。米国特許第５４９４９１５号に記載の方法に類似の方法で、適切に重水素化されたケトン２４（スキーム５参照）をＮａＨ、次いで適切に重水素化された２５（スキーム６参照）で処理し、ケトン２６を得る。ＤＭＳＯ中で２６をＬｉＣｌ、およびＨ_２ＯまたはＤ_２Ｏで処理すると、適切に重水素化された２７が得られる。ジオキサン中で２７をＨ_２ＳＯ_４またはＤ_２ＳＯ_４で処理すると、Ｒ^３がＣｌでありＹ^７がＯＨである式Ａの化合物が得られる。米国特許第５４９４９１５号に記載のキラルクロマトグラフィーにより、Ｒ^３がＣｌでありＹ^７がＯＨである式Ａのラセミ化合物を式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物（Ｒ^３がＣｌでありＹ^７がＯＨである）に変換する。

ケトン２４を合成する簡便な方法をスキーム５に示す。

スキーム５．ケトン２４の調製

スキーム５は、Rao, V.B.; et al. JACS 1985, 107, 5732に記載された方法に類似した適切に重水素化されたケトン２４の調製法を示している。適切に重水素化されたβ−ケトエステル２８をＮａＨとＢｕＬｉで連続して処理した後、適切に重水素化されたハロゲン化物２９でアルキル化してスキーム４の中間体として有用なケトン２４を得る。

β−ケトエステル２８の有用な例としては、市販のＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｅｔ（２８ａ）；既知のＣＤ_３Ｃ（Ｏ）ＣＤ_２ＣＯ_２Ｅｔ（２８ｂ）［Guengerich, F. P.; et al. Journal of Biological Chemistry (1988), 263(17), 8176-83、およびDuguay, G.; et al. Bulletin de la Societe Chimique de France (1974), (12, Pt. 2), 2853-6参照］、および既知のＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＣＤ_２ＣＯ_２Ｅｔ（２８ｃ）［Thulasiram, H. V.; et al. Journal of Organic Chemistry (2006), 71(4), 1739-1741参照］が挙げられる。加えて、メチルエステルＣＤ_３Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ（２８ｄ）も既知であり［Tortajada, J.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 10874-10880参照］、スキーム５において同様にβ−ケトエステル２８として使用してもよい。

ハロゲン化物２９の有用な例としては、市販の

および既知の

（Anisimov, A. V.; et al. Zhurnal Organicheskoi Khimii (1981), 17(6), 1316-19参照）が挙げられる。加えて、有用なハロゲン化物

を市販の２−メチルプロペン−ｄ８とＣｌ_２から、Schulze, K.; et al. Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1984), 326(3), 433-42、または中国特許出願第ＣＮ１０１１８２２７９号に記載の方法に類似の方法で調製してもよい。

適切に重水素化された中間体２５を合成する簡便な方法をスキーム６に示す。

スキーム６．中間体２５の調製

スキーム６は、ベルギー特許第８１５０１９号に記載の方法に類似した、適切に重水素化された２５の調製法を示している。ＭｅＯＨ中で適切に重水素化されたアミド３０をＮａＯＭｅで処理し、アミン３１を得る。３１を適切に重水素化された無水フタル酸で処理すると、３２が得られる。ＫＢＨ_４またはＫＢＤ_４で還元（Atkinson, J. G.; et al. Canadian Journal of Chemistry (1967), 45(21), 2583-8参照）すると、適切に重水素化された３３が得られる。３３をＳＯＣｌ_２で処理すると、スキーム４で有用な中間体である中間体２５が得られる。

適切に重水素化されたアミド３０は、適切に重水素化されたリンゴ酸１１から、および適切に重水素化された２，６−ジアミノピリジン１０から、Carboni, S.; et al. Gazz. Chim. It. 1965, 95, 1492-1501、およびAnderson, C. A.; et al. Journal of Organic Chemistry (2010), 75(14), 4848-4851に記載の方法に類似の方法で調製される。

上記の具体的なアプローチおよび化合物は、制限を意図したものではない。本明細書におけるスキーム中の化学構造は、同一の変数名（即ち、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３等）で識別されているか否かに関わらず、化合物式中の対応する位置の化学基の定義（部分、原子等）と同一基準で定義される変数を示す。別の化合物の合成において使用される化合物構造中の化学基の適性は、当業者の知識の範囲内である。

本明細書におけるスキーム中に明示されていない経路内にあるものも含め、式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）または式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物およびその合成前駆体を合成する更なる方法は、当技術分野における通常の技術を有する化学者の手段の範囲内である。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当技術分野において公知であり、例えば、Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)、Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed.、John Wiley and Sons (1999)、Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)、およびPaquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの続版に記載されているものが挙げられる。

本発明によって想定される置換基および変数の組合せは、安定な化合物の生成につながる組合せのみである。

組成物
本発明は、式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）もしくは式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物、前記化合物のまたは薬学的に許容される塩の有効量、および許容される担体を含む発熱物質非含有組成物も提供する。好ましくは、本発明の組成物は、製薬学的用途（「医薬組成物」）のために製剤化され、担体は薬学的に許容される担体である。担体（複数可）は、製剤の他の原材料と相溶性を有し、薬学的に許容される担体の場合、医薬に使用される量ではその受容者に有害ではないという意味において「許容される」ものである。

本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン等の塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。

必要であれば、医薬組成物における本発明の化合物の溶解度および生物学的利用能を当技術分野で周知の方法によって強化してもよい。一つの方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。"Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007、および"Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006参照。

生物学的利用能を強化する別の公知の方法は、必要に応じてポロキサマー、例えばＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、またはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーを用いて製剤化される本発明の化合物を非晶形態で使用することである。米国特許第７，０１４，８６６号、ならびに米国特許出願公開第２００６００９４７４４号および２００６００７９５０２号参照。

本発明の医薬組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所（口腔および舌下を含む）、経膣または非経口（皮下、筋内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものを含む。ある種の実施形態において、本明細書における式の化合物は、経皮投与（例えば、経皮貼布またはイオン導入技法を用いて）される。その他の製剤は、単位剤形、例えば、錠剤、徐放性カプセル、およびリポソームで適宜提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法で調製してもよい。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)参照。

別の実施形態において、本発明の組成物は、第二の治療薬を更に含む。第二の治療薬は、パゴクロンと同じ作用機序を有する化合物と共に投与された場合に有利な特性を有することが知られている、またはそのような特性を示す任意の化合物または治療薬から選択されてもよい。

好ましくは、第二の治療薬は、全般性不安障害および社会不安障害を含む不安；広場恐怖症；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症；双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害を含む双極性障害；パーキンソン病による認知症およびアルツハイマー型認知症を含む認知症；不眠症；大うつ病性障害；ナルコレプシー；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症を伴うパニック障害および広場恐怖症を伴わないパニック障害を含むパニック障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；統合失調症；睡眠障害；社会恐怖症；吃音；トゥレット障害；てんかん、発作および／または痙攣；神経障害、炎症および片頭痛関連痛；ならびに早漏を含む、中枢神経系の障害等の疾患または状態の治療に有用な薬剤である。一実施形態において、障害は、全般性不安障害および社会不安等の不安；パニック障害；てんかん、発作および／または痙攣；神経障害、炎症および片頭痛関連痛；ならびに早漏を含む。薬剤は、例えば抗不安薬、睡眠薬、鎮痙薬、抗てんかん薬または筋弛緩薬であってもよい。

一実施形態において、第二の治療薬は、不安抑うつ等の疾患または状態の治療に有用な薬剤である。

一実施形態において、第二の治療薬は、痙縮および過活動膀胱または間質性膀胱炎等の痙縮に関連する状態等の疾患または状態の治療に有用な薬剤である。

別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および上記の第二の治療薬の内の任意の一つ以上の治療薬の別々の剤形を提供する。その場合、化合物と第二の治療薬は互いに関連づけられている。本明細書において使用する場合、「互いに関連づけられている」とは、別々の剤形が一緒に販売され投与（２４時間未満以内に連続的にまたは同時に）されることが容易にわかるように別々の剤形が一緒に梱包されているか、あるいは互いに付随していることを意味する。

本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書において使用する場合、「有効量」とは、適切な投与計画で投与された場合に、治療中の障害の重症度、期間または進行を軽減もしくは改善する、治療中の障害の退行をもたらす、または別の療法の予防もしくは治療効果（複数可）を強化もしくは向上させるのに十分な量を指す。

動物およびヒトに対する投薬量（体表の１平方メートル当たりのミリグラムを基準とする）の相互関係は、Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219に記載されている。体表面積は、患者の身長と体重から概算してもよい。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537参照。

一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、一回の治療につき約０．０１〜約５０００ｍｇの範囲とすることができる。より具体的な実施形態において、この範囲は約０．１〜２５００ｍｇまたは０．２〜１０００ｍｇであり、最も具体的には、約１〜５００ｍｇである。治療は通常、一日１〜３回行われる。

有効量は、当業者には理解されているように、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢、一般的健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用等の他の治療的処置の併用の可能性、ならびに治療に従事する医師の判断によって異なる。

第二の治療薬を含む医薬組成物の場合、第二の治療薬の有効量は、その薬剤のみを使用する単剤療法計画で通常使用される投薬量の約２０％〜１００％である。好ましくは、有効量は通常の単剤療法の投薬量の約７０％〜１００％である。第二の治療薬の通常の単剤療法の投薬量は、当技術分野では周知である。例えば、Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)、 PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)参照。これらの各参考文献の内容全体が参考により本明細書に組み込まれる。

上で参照した第二の治療薬の一部は、本発明の化合物と相乗的に作用することが期待される。相乗作用が起こる場合、第二の治療薬および／または本発明の化合物の効果的な投薬量を単剤療法で必要とされる投薬量よりも減少させることが可能となる。これは、本発明の化合物または第二の治療薬の有害な副作用を最小にし、有効性を相乗的に向上させ、投与または使用の容易性を向上させ、および／または化合物の調製または製剤の総費用を低下させるという利点を有する。

治療方法
別の実施形態において、本発明は、細胞を本明細書における式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）または式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物またはその塩の一つ以上と接触させることを含む、細胞におけるＧＡＢＡ−Ａ受容体を調節する方法を提供する。

別の実施形態によると、本発明は、そうした治療を必要とする対象、例えば患者におけるパゴクロンによって有効に治療される疾患を治療する方法であって、前記対象に式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）もしくは式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の組成物の有効量を投与するステップを含む方法を提供する。こうした疾患としては、全般性不安障害および社会不安障害を含む不安；広場恐怖症；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症；双極性Ｉ型障害および双極性ＩＩ型障害を含む双極性障害；パーキンソン病による認知症およびアルツハイマー型認知症を含む認知症；不眠症；大うつ病性障害；ナルコレプシー；強迫性障害（ＯＣＤ）；広場恐怖症を伴うパニック障害および広場恐怖症を伴わないパニック障害を含むパニック障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；統合失調症；睡眠障害；社会恐怖症；吃音；トゥレット障害；てんかん、発作および／または痙攣；神経障害、炎症および片頭痛関連痛；ならびに早漏を含む、中枢神経系の障害が挙げられる。一実施形態において、障害は、全般性不安障害および社会不安等の不安；パニック障害；てんかん、発作および／または痙攣；神経障害、炎症および片頭痛関連痛；ならびに早漏を含む。式Ａ、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、例えば、抗不安薬、睡眠薬、鎮痙薬、抗てんかん薬または筋弛緩薬として使用されてもよい。

一実施形態において、こうした疾患は不安抑うつを含む。

一実施形態において、こうした疾患は、痙縮、および過活動膀胱や間質性膀胱炎等の痙縮に関連する状態が含まれる。

本明細書において記載する方法は、患者が特定の定められた治療を必要としていると特定される方法も含む。患者がそうした治療を必要としていると特定することは、患者または医療専門家の判断とすることができ、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断方法によって測定可能）であり得る。

別の実施形態において、上記治療方法はいずれも、前記患者に一つ以上の第二の治療薬を同時投与する更なるステップを含む。第二の治療薬の選択は、パゴクロンとの同時投与に有用であると知られている任意の第二の治療薬からなされてもよい。第二の治療薬の選択は、治療すべき特定の疾患または状態にも依存する。本発明の方法で採用され得る第二の治療薬の例は、本発明の化合物および第二の治療薬を含む組成物の組合せ使用に関して上に記載した治療薬である。

本明細書において使用する場合、「同時投与される」とは、第二の治療薬が単一の剤形（例えば、本発明の化合物および上記のような第二の治療薬を含む本発明の組成物）の一部として、または別々の複数の剤形として本発明の化合物と共に投与され得ることを意味する。あるいは、追加の薬剤を本発明の化合物の投与前、その投与と連続的に、または投与後に投与してもよい。こうした併用療法治療では、本発明の化合物と第二の治療薬（複数可）の両方が従来の方法で投与される。本発明の化合物と第二の治療薬の両方を含む本発明の組成物の患者への投与は、治療過程中の別の時間に、同じ治療薬、任意の他の第二の治療薬または本発明の任意の化合物を前記患者に別々に投与することを除外するものではない。

これら第二の治療薬の有効量は当業者には周知であり、投与のためのガイダンスは、本明細書で参照されている特許および公開特許出願、ならびにWells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)、PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)および他の医学書に見出すことができる。ただし、第二の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の権限の範囲内にある。

第二の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第二の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態において、第二の治療薬の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。こうして、どちらかの薬剤の高用量に伴う望ましくない副作用を最小化してもよい。その他の潜在的な利点（投与計画の改善および／または薬物コストの低下を含むがこれに限らない）は、当業者には明らかである。

実施例１．（＋／−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−３，３，４，４，５，６，６，６−ｄ_８−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１３１およびその（−）光学異性体）の合成
化合物１３１とその（−）光学異性体のラセミ混合物を以下のスキーム７に概説するように調製した。

スキーム７．化合物１３１およびその（−）光学異性体の合成

ステップ１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（ｄ_３−メチル）−２，２，３，３，４，５，５，５−ｄ_８−ペンタンアミド（４１）
４−メチルペナトン酸（methylpenatnoic acid）−ｄ１１である４０（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、ＣＤＮ同位体、９８原子％Ｄ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、１，１’カルボニルジイミダゾール（１．２７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７６７ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温での撹拌を１時間継続した。１ＮのＨＣｌ（９ｍＬ）で反応物をクエンチし、水で希釈し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。減圧下で有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、ろ過して濃縮し、透明な油として４１を得た（１．２３ｇ、９２％）。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.68 (s, 3H), 3.17 (s, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）１７１．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

ステップ２．５−（ｄ_３−メチル）−３，３，４，４，５，６，６，６−ｄ_８−ヘキサン−２−オン（４２）
ペンタンアミド４１（３．７６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル３Ｍ溶液（１１．０ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し１ＮのＨＣｌでクエンチした。得られた溶液を減圧下でジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過して濃縮し、淡黄色の油として４２を得た（２．４８ｇ、９０％）。これを更に精製することなく使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.14 (s, 3H).

ステップ３．（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−３，３，４，４，５，６，６，６−ｄ_８−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４３）
ペンタノン４２（２．４８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（８８３μＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０℃で２時間撹拌し、水（３．５ｍＬ）でクエンチし、撹拌を更に３０分間継続した。次いで反応物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で洗浄してから塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮した。得られた残渣を真空（３×）下で繰り返しＭＴＢＥに溶解させ、濃縮して残留メタノールを除去した。次いで残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）に取り込み、１０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（４．５１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（５ｍＬ）溶液を添加した（溶解度を維持するため、トリフェニルホスフィン／ＭＴＢＥ溶液は加温が必要であった）。室温で１５時間撹拌した後、真空下で沈殿物をろ過し、ＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）ですすぎ、乾燥し、白色固体（３．３１ｇ、３６％）として４３を得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.92-7.63 (m, 15H), 5.60 (d, J = 12.8 Hz, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）３８６．３［（Ｍ−Ｂｒ）^＋］．

ステップ４．（＋／−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−３，３，４，４，５，６，６，６−ｄ_８−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１３１およびその（−）光学異性体）
水（６ｍＬ）とキシレン（６ｍＬ）の混合物に懸濁させたトリフェニルホスホニウムブロミド４３（１．２１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａ_２ＣＯ_３（５７６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、水層を除去して有機層を５％Ｎａ_２ＣＯ_３（３×５ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をｒａｃ−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（４４、Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 851-855に記載の調製物）（５０４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を環流器で２４時間撹拌（ディーンスタークトラップを使用して反応過程中に残留水を除去した）した。このとき、反応物を８０℃まで冷却し、大部分のキシレンを蒸留によって除去した。次いで２−プロパノール（１０ｍＬ）を得られたスラリーに添加し、反応物を環流器で１５分間撹拌し、固体を全て溶解させた。次いで反応物を室温まで冷却し、得られた沈殿物をろ過し、その後更に２−プロパノール（２×５ｍＬ）ですすいだ後、メタノール（２×５ｍＬ）ですすいだ。次いで、得られた物質を真空下で乾燥し、ラセミ混合物（４６８ｍｇ、６９％）として化合物１３１とその（−）光学異性体を薄いピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１９．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

実施例２．（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−３，３，４，４，５，６，６，６−ｄ_８−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１３１）の合成

（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−３，３，４，４，５，６，６，６−ｄ_８−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１３１）
パゴクロンに関していずれも先に説明（Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 851-855）した化合物１３１とその（−）光学異性体とのラセミ混合物のキラル分離または化学的分解によって、光学的に純粋な化合物１３１を得る。

実施例３．（＋／−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−ｙｌ）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−４，４，５，６，６，６−ｄ_６−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１２１およびその（−）光学異性体）の合成
化合物１２１とその（−）光学異性体とのラセミ混合物を、以下のスキーム８に概説するように調製した。

スキーム８．化合物１２１およびその（−）光学異性体の合成

（＋／−）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−４，４，５，６，６，６−ｄ_６−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１２１およびその（−）光学異性体）
化合物１３１とその（−）光学異性体（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。減圧下で有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過して濃縮し、化合物１２１とその（−）光学異性体のラセミ混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１７．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］．

実施例４．（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−４，４，５，６，６，６−ｄ_６−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１２１）の合成

（＋）−２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−（ｄ_３−メチル）−２−オキソ−４，４，５，６，６，６−ｄ_６−ヘキシル）イソインドリン−１−オン（化合物１２１）
パゴクロンに関していずれも先に説明（Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 851-855）した化合物１３１とその（−）光学異性体とのラセミ混合物のキラル分離または化学的分解によって、光学的に純粋な化合物１２１を得る。

実施例５．代謝的安定性の評価

ミクロソームアッセイ
ヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）をＸｅｎｏｔｅｃｈ，ＬＬＣ（カンザス州レネクサ）から入手する。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入する。

代謝的安定性の判定
試験化合物の７．５ｍＭ原液をＤＭＳＯ中で調製する。７．５ｍＭ原液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で１２．５〜５０μＭまで希釈する。２０ｍｇ／ｍＬヒト肝ミクロソームを３ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中で０．６２５ｍｇ／ｍＬまで希釈する。希釈したミクロソームを三つ組の９６ウェル深型ウェルポリプロピレンプレートのウェルに添加する。１２．５〜５０μＭ試験化合物の１０μＬアリコートをミクロソームに添加し、混合物を１０分間予加温する。予加温したＮＡＤＰＨ溶液を添加することにより、インキュベーションを開始する。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４および３ｍＭのＭｇＣｌ_２中に０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、０．２５〜１．０μＭの試験化合物、および２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有する。反応混合物を３７℃でインキュベートし、０、５、１０、２０および３０分の時点で５０μＬアリコートを取り出し、内部標準と共に５０μＬの氷冷ＡＣＮを含む浅型ウェルの９６ウェルプレートに添加して反応を停止させる。プレートを４℃で２０分間保存し、その後１００μＬの水をプレートのウェルに添加してから遠心分離し、沈殿したタンパク質をペレット化する。上澄みを別の９６ウェルプレートに移し、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓのＡＰＩ４０００質量分析計を用い、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親化合物（parent）の残留量を分析する。式Ｉの化合物の非重水素化対照物および陽性対照である７−エトキシクマリン（１μＭ）についても同様の手順に従う。試験は、３回実施する。

データ分析
試験化合物について、％親化合物残留量（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の線形回帰の傾きからｉｎｖｉｔｒｏｔ_１／２ ^Ｓ（インビトロ半減期）を計算する。
ｉｎｖｉｔｒｏｔ_１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝［％親化合物残留量（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］

ＭｉｃｒｏｓｏｆｔのＥｘｃｅｌソフトウェアを用いてデータ分析を行う。

肝細胞アッセイ
パゴクロンまたは式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）もしくは式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物を、ヒト幹細胞（hepatocyes）を用い、濃度１０〜２５ｕＭで最大４時間インキュベートする。アセトニトリルの添加によって反応を止め、サンプルを遠心分離して沈殿したタンパク質と細胞残屑を除去する。ＨＰＬＣ−ＵＶまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって上澄みの１つ以上の代謝産物プロフィールを分析する。

ラットを用いたｉｎｖｉｖｏアッセイ
オスのスプラーグドーリーラットに、適切な投薬ビヒクルを用い、式Ａ、式Ｉ（本明細書中の式のいずれかを含む）または式ＩＩ（本明細書中の式のいずれかを含む）の化合物を、１または３ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与または経口投与する。投薬前および投薬後の約８時点で血液サンプルを採取する。血液サンプルから血漿を採取し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって投与された親化合物の量と、必要に応じて代謝産物を分析する。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用する非コンパートメント解析によってＰＫ分析を実施する。

更なる説明がなくても、当業者であれば、上記説明および例示的な実施例を用いて、本発明の化合物を調製および利用し、特許請求されている方法を実施することができると考えられる。上記考察および実施例が単に特定の好適な実施形態の詳細な説明を与えるものであることを理解されたい。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正および均等物を調製できることは当業者には明らかであろう。上記で考察または引用した特許、雑誌記事およびその他の文献は全て、参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims

式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：

（式中、
各Ｙ^１は同一であり、水素または重水素であり；
各Ｙ^２は同一であり、水素または重水素であり；
Ｙ^３は水素または重水素であり；
各Ｙ^４は同一であり、水素または重水素であり；
各Ｙ^５は同一であり、水素または重水素であり；
各Ｙ^６は同一であり、水素または重水素であり；
Ｙ^７はＯＲ^４、水素または重水素であり；
Ｒ^１はＣＨ_３またはＣＤ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_３またはＣＤ_３であり；
Ｒ^３はＣｌ、ＣＨ_３またはＣＤ_３であり；
Ｒ^４は水素またはＰ(Ｏ)(ＯＲ^５)_２であり；
各Ｒ^５は独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ただし少なくとも一つのＲ^５がＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ただし各Ｙが水素の場合、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の少なくとも一つがＣＤ_３である）。
式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

（式中、
Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ式Ｉの通り定義され、Ｒ^１とＲ^２は同一である）。
式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

（式中、
Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ式Ｉの通り定義され、Ｒ^１とＲ^２は同一である）。
式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：

（式中、
Ｙ^３、Ｙ^４、Ｙ^５、Ｙ^６、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ式Ｉの通り定義され、Ｒ^１とＲ^２は同一である）。
各Ｙ^６が重水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣＨ_３である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣＤ_３である、請求項５に記載の化合物。
Ｒ^３がＣｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３がＣＤ_３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｙ^５が水素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｙ^４が水素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれＣＤ_３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｙ^６が水素である、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^３がＣｌである、請求項１２または１３に記載の化合物。
Ｒ^３がＣＤ_３である、請求項１２または１３に記載の化合物。
各Ｙ^５が水素である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｙ^４が水素である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２、各Ｙ^４および各Ｙ^５が全て水素であり、Ｒ^１とＲ^２が同一であり、前記化合物が以下の表１ａに記載される化合物のいずれか一つから選択され、

重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２、各Ｙ^４および各Ｙ^５が全て水素であり、Ｒ^１とＲ^２が同一であり、前記化合物が以下の表１ｂに記載される化合物のいずれか一つから選択され、

重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｙ^３、各Ｙ^１、各Ｙ^２および各Ｙ^４が全て水素であり、各Ｙ^５が重水素であり、Ｒ^１とＲ^２が同一であり、前記化合物が以下の表１ｃに記載される化合物のいずれか一つから選択され、

重水素であると明示されていない原子はいずれも、その天然同位体存在度で存在する
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、発熱物質非含有医薬組成物。
対象における、不安；広場恐怖症；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；自閉症；双極性障害；認知症；不眠症；大うつ病性障害；ナルコレプシー；強迫性障害（ＯＣＤ）；パニック障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）；統合失調症；睡眠障害；社会恐怖症；吃音；トゥレット障害；てんかん；発作；痙攣；神経因性疼痛；炎症性疼痛；片頭痛関連痛；および早漏から選択される疾患または状態を治療する方法であって、請求項２２に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
前記疾患または状態が、全般性不安障害；社会不安；パニック障害；てんかん；神経因性疼痛、炎症性疼痛；片頭痛関連痛；または早漏である、請求項２３に記載の方法。