PT86260B

PT86260B - Processo de preparacao de novos derivados de pirrolo

Info

Publication number: PT86260B
Application number: PT86260A
Authority: PT
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Claude Cotrel; Gerard Roussel; Richard Labaudiniere; Philippe Pitchen
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-12-02
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1990-11-07
Also published as: SU1577698A3; CA1298296C; FI84722C; ZA879000B; FI875298A; JPS63154681A; NZ222751A; FR2607503A1; IL84657A; PT86260A; FI84722B; GR3002576T3; DK168383B1; MX9560A; ATE66480T1; NO166036C; MA21117A1; HU198047B; JP2531710B2; KR960011775B1

Description

presente invento refere-se aos processos de preparação de novos derivados de fórmula (I)

em que A forma com o ciclo pirrolo um núcleo iso-indolina,

6,7-di-hidro-5H-pirrol/”3,4-b__7pirazina, 2,3,6,7-tetΓa-hidΓO-5H-_J/^_ 1,4_7oxati ino/~2,3-c_7pirrolo ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H-/~1,4_7ditiino/~2,3-c__7pirrolo, Het é naf tiridinilo, piridilo ou quinolilo não substituídos ou substituídos por halogénio, alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C) ou CF^, Y é CO, C = NOH ou CHOH e R é alcenilo (3 a 10 C), alquilo não substituído ou substituído por OH, alquiloxilo, alquiltio, cicloalquilo (3 a 6 C), NH₂, alquilamino, dialquilami no, alquilcarbonilamino, piperazinilo, piperidilo, 1-azetidini lo, morfolino, pirrolidinilo, carbamoílo, alquilcarbamoílo, di. alquilcarbamoílo, (l-piperazinil)carbonilo, piperidinocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, fenilo, piridilo, 1-imidazolilo ou então R é 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo, ciclo

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-2a 6 C) ou fenilo não substituído ou substituído por alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), alquiltio assumindo-se que os radicais e porçães alquilo conmenção especial, 1 a 10 C, e que os radicais pipera piperidino, piperidilo, pirrolidinilo e azetidinilo se alquilo (3 halogénio, (1 a 4 C), têm, salvo zinilo, podem encontrar não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um radical alquilo, alquilcarbonilo, benzilo ou hi droxialquilo ou então formar com o átomo de azoto do uma função lactama e desde que existam dos seus sais ticamente aceitáveis e isômeros ópticos dos produtos (i), o qual compreende:

ciclo, farmaceude fórmula (I) na são defiA - para a preparação de um produto de fórmula qual Y representa um radical CO e os outros símbolos nidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído por um átomo de halo génio na posição 7, se fazer reagir um produto de fórmula geral :

ch₃-co-r (II) em que R é indolinona definido como anteriormente, com uma 3-hidroxi-isode fórmula geral:

em que A e Het são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um átomo de halogénio e em seguida se isolar o produto obtido transformando-o eventualmente por métodos conhecidos num outro produto de fórmula geral (i) e, caso se deseje e seja adequado, num sal farmaceuticamente aceitável;

ou por:

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-3B - para a preparação de um produto de fórmula (i) em que Y representa um radical CO e os outros símbolos são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical

1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio se fazer reagir um (3-ceto-éster de fójç mula geral:

CH_oC0-R

I ² (IV)

COORj.

em que R é definido como anteriormente e R^ representa um radi, cal alquilo, com um produto de fórmula geral:

em que Het* tem o significado dado anteriormente para Het, com a excepção de representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo subs. tituído na posição 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio e A ê definido como anteriormente e em seguida se proceder a uma desalquiloxicarbonilação do éster formado intermediariamente e se isolar o produto obtido e euentualmente transformando-o por métodos conhecidos num outro produto de fórmula geral (i) e, se se desejar e sendo adequado, num sal farmaceuticamente ace_i tável.

Estes produtos são úteis como ansiolíticos.

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MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a processos de preparação de novos derivados do pirrolo, de fórmula geral:

N-Het (D

CH₂-Y-R em que A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, 6,7-dj. -hidro-5H-pirrol/~3,4-b_7pirazina, 2, 3,6,7-tetra-hidro-5H/~l ,4__7oxatiino/”2,3-c_7pirrolo ou 2,3,6,7-tetra-hidro-5H/~l,4_7ditiino /~2,3-c_7pirrolo, Het representa um radical naftiridinilo, piridilo ou quinolilo, não substituídos ou substituídos por um átomo de halogêneo ou um radical alquilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C) ou trifluorometilo, Y representa um radi. cal CO, C=NOH ou CHOH e R representa um radical alcenilo, conteji do 3 a 10 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada ou um radical alquilo não substituído ou substituído por um radical hidróxilo, alquiloxilo, alquiltio, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilamino, piperazinilo, piperidilo, 1-azetidinilo, morfolino, pirrolidinilo, carbamoilo, alquilcarbamoílo, dialquilcar. bamoílo, (l-piparazínil)carbonilo, piperidinocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, fenilo, piridilo, 1-imidazolilo ou então R re presenta um radical 2- ou 3-pirrolidinilo ou 2-, 3- ou 4-piperi dinilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou fenilo não substituído ou substituído por um átomo de halogêneo ou um ra dical alquilo (1 a 4 C), alquiloxi (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C), assumindo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou rami ficada e contêm salvo menção especial 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo,piperidino, piperidilo, pirrolidinilo

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-5e azetidinilo se podem encontrar não substituídos ou substituí, dos em qualquer posição, por um radical alquilo, alquilcarboni lo, benzilo ou hidroxialquilo ou então formar com o átomo de azoto do ciclo uma função lactama e desde que existam, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e dos isómeros ópticos de pro dutos de fórmula (I).

De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) em que Y representa um radical CO e os outros símbolos são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído por um átomo de halogénio na posição 7, podem ser preparados por acção de uma cetona de fórmula geral:

ch₃-co-r (II) em que R é definido como anteriormente, sobre uma 3-hidroxiis.o indolinona de fórmula geral:

OH em que A e Het são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um átomo de halogénio.

Trabalha-se geralmente num solvente aprótico dipolar como a dimetilformamida ou a N-metil-2-pirrolidona em presença de uma base tal como um hidreto de metal alcalino como o hidre. to de sódio a uma temperatura compreendida entre -10 e +60SC.

Os produtos de fórmula geral (III) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação dos processos descritos nas patentes belgas 793 851, 835 325 e 815 019.

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-6De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) na qual Y representa um radical CO e os outros símbolos são de finidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxi ou alquiltio, podem ser preparados por acção de um p-ceto-éster de fórmula geral:

CH₉COR

I (IV)

COOR_X em que R^ representa um radical alquilo e R é definido como ari teriormente, sobre um produto de fórmula geral:

em que Het' tem a definição dada anteriormente para Het com a excepção de representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio e A é definido como anteriormente, seguida de uma desalquiloxica.r bonilação do éster formado intermediariamente.

A condensação do produto de fórmula geral (IV) sobre o produto de fórmula geral (V) efectua-se em geral num solvente orgânico em presença de uma base, por exemplo em dimetilformamida ou tetra-hidrofurano em presença de um hidreto alcalino tal como o hidreto de sódio a uma temperatura compreendida entre 0 e 609C, de preferência entre 20 e 609C.

A desalquiloxicarbonilação ulterior pode ser efectuada por qualquer processo conhecido de entendidos na especialidade, nomeadamente por saponificação alcalina seguida de uma acidifi cação e de um aquecimento a uma temperatura compreendida entre

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-7100 e 200SC, por hidrólise ácida e descarboxilação simultâneas a uma temperatura compreendida entre 100 e 2005C ou ainda por aquecimento em dimetilsulfóxido na presença de um halogeneto de metal alcalino, por exemplo o cloreto de lítio a uma temperatura compreendida entre 150 e 1809C.

Os produtos de fórmula geral (l/) podem ser preparados por cloração de um produto de fórmula geral (III).

Opera-se geralmente em presença de um agente de cloração tal como o cloreto de sulfinilo ou o oxicloreto de fósforo em presença de quantidades catalíticas de dimetilformamida a uma temperatura compreendida entre 205C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional ou de qualquer outro agente conhecido do entendido na especialidade, que permite transformar um radical hidróxilo em radical cloro sem tocar no resto da molécula.

Os produtos de fórmula geral (i) preparados de acordo com os dois processos expostos anteriormente podem ser transformados noutros produtos de fórmula geral (I) de acordo com os méto dos habituais. Assim:

a) os produtos de fórmula geral (I) na qual Y representa um radical C=NOH e os outros símbolos são definidos como ari teriormente, podem ser obtidos pela acção de hidroxilamina sobre um produto de fórmula geral (I) em que Y representa um radical C0 e os outros símbolos são definidos como anteriormente, num solvente tal como uma mistura hidroalcoólica, a uma temperatura compreendida entre 203C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional;

b) os produtos de fórmula geral (I) em que Het represeji ta um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um átomo de bromo ou de cloro e os outros símbolos são definidos como anteriormente podem ser preparados por acção de um agente de halogenação como o oxibrometo ou oxicloreto de fósforo sobre um produto de fórmula geral (i) na qual Het representa um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxi ou alquiltio e os outros símbolos são definidos como anteriormente, operando-se à temperatura

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-8de refluxo da mistura reaccional;

c) os produtos de fórmula geral (i) em que Y representa um radical CHOH e os outros símbolos são definidos como anteri ormente, podem ser preparados pela redução dos produtos corres, pondentes nos quais Y representa um radical CO e os outros sim bolos são definidos como anteriormente.

A redução é efectuada por qualquer meio conhecido do entendido na especialidade para efectuar a redução duma cetona num álcool sem tocar no resto da molécula, por exemplo por meio de tetra-hidroborato de potássio numa mistura de álcool e água a uma temperatura próxima de 202C.

Como o entendido na especialidade poderá notar, alguns dos radicais que entram na definição do símbolo R são incompatíveis com certos reagentes utilizados no decurso das reacções e devem ser protegidos antes de se porem em prática os processos ou certas fases dos processos, expostos anteriormente. Njo meadamente, tem-se uma situação deste tipo quando o radical R contém funções aminas primárias ou secundárias ou funções hidroxiladas susceptíveis de dar origem a reacções secundárias em presença de hidretos metálicos ou de reagentes de halogenação. Neste caso, as referidas funções deverão ser protegidas por qualquer método conhecido do entendido na especialidade sendo desbloqueadas após a reacção.

Os novos produtos de fórmula geral (i) podem ser purificados pelos métodos habituais, por exemplo por cristalização, cromatografia ou extracções sucessivas em meio ácido e básico.

Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser transformados em sais de adição de ácidos por acção de um ácido em água ou num solvente orgânico tal como um álcool, uma cetona, um éster ou um solvente clorado. 0 sal formado precipita, eventualmente depois da concentração da sua solução; o sal é separado por filtração ou decantação.

Os produtos de fórmula geral (i) apresentam propriedades farmacológicas particularmente interessantes, reveladoras de uma actividade ansiolítica, hipnótica, anticonvulsiva, anti66 900

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-9-epilética e miorrelaxante. Assim, apresentam uma boa afinidade in vitro pelos centros receptores das benzodiazepinas, em concentrações cujos valores estão compreendidos entre 0,4 e 200 nM, de acordo com a técnica descrita por 0.C.BLANCHARD e L. 3UL0U, 3. de Neurochemistry, 40, 601 (1983) inspirada nos trabalhos de SQUIRES e BRAESTRUP, Nature, 266, 732 (1977),

Estes produtos mostraram-se activos no animal (ratq) em doses compreendidas geralmente entre 0,5 e 200 mg/kg por via oral em relação a convulsões induzidas pelo pentetrazol segundo uma técnica semelhante à de EVERETT e RICHARDS, 3. Pharmacol., 81, 402 (1944).

Os novos produtos de fórmula geral (I) e os seus sais, apresentam além disso uma toxicidade fraca. 0 seu DL^g é geralmente superior a 300 mg/kg, por via oral no rato.

Para emprego medicinal podem-se usar os novos produtos de fórmula geral (i) tal qual , ou no estado de sais farmaceu ticamente aceitáveis, quer dizer não tóxicas nas doses de utilização.

Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem citar-se os sais de adição com os ácidos minerais tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos ou orgânicos tais co mo acetatos, propionatos, succinatos, benzoatos, fumaratos, ma leatos, metanossulfonatos, isoetionatos, teofilina-acetatos, salicilatos, fenolftalinatos, metileno-bis-$-oxinaftoatos ou derivados de substituição destes compostos.

São particularmente interessantes os produtos de fórmula geral (I) na qual A forma com o ciclo pirrolo um anel iso-indolina, 6,7-di-hidro-5H-pirrol/3,4-b_7pirazina, Het representa um radical 1,8-naftiridino-2-ilo ou 2-quinolilo, não substituí dos ou substituídos por um átomo de halogénio ou um radical al. quilo (1 a 4 C), alquiloxilo (1 a 4 C), ou alquiltio (1 a 4 C), Y representa um radical C0, C=NOH ou CHOH e R representa um ra dical alcenilo contendo 3 a 6 átomos de carbono em cadeia line ar ou ramificada, ou um radical alquilo não substituído ou substituído por um radical hidróxilo, alquiloxilo, cicloalquilo

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-10contendo 3 a 6 átomos de carbono, dialquilamino, dialquilcarbamoílo, fenilo ou então R representa um radical 4-piperidilo ou ciclo-hexilo entendendo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, salvo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que o radical piperidilo pode ser substituído na posição 1 por um radical alquilo.

São de interesse muito particular os seguintes produtos: 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona

2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona

2-(7-metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-3-(5~metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona

2- (7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-hepteno-5-il)-l-iso-indolinona

- 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-heptil)-1-iso-indolinona

3- (3-ciclo-hexil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona

- 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(3-isopropoxi-2-oxo-propil) -l-iso-indolinona

2-(7-cloro-2-quinolil)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indoli. nona

- 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-iso-indolinona.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram como o invento pode ser posto em prática.

EXEMPLO 1

A uma solução de 1,6 g de 3-hidroxi-2-(7-metóxi-l,8-nafti ridino-2-il)-l-iso-indolinona em 20 cn? de dimetilformamida ani dra mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se, a uma temperatura próxima de -52C, em pequenas porções, 0,5 g de uma sus66 900

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-11pensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de -52C. Adiciona-se então uma solução de 1,2 g de 5-metQ -2-hexanona em 5 cm³ de dimetilformamida anidra e prossegue-se a agitação durante 5 horas a uma temperatura próxima de 202C. A mistura reaccional è em seguida deitada em 200 cn? de água destilada e extraída por 3 vezes com 100 cm^ de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 5 vezes com 20 cm^ de água destilada e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e 402C. 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sobre 15 g de sílica gel, contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro /~eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)_/. Elui-se primeiro com 30 cm^ de solvente: o elui do correspondente é eliminado; elui-se em seguida com 100 cm³de solvente, o eluído correspondente é eliminado; elui-se em seguida com 100 cm^ de solvente, o eluído correspondente é co_n centrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 402C. 0 re síduo obtido é recristalizado em acetato de etilo; obtém-se assim 1,3 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona que funde a 150QC.

EXEMPLO 2

A uma solução de 8,0 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,83

-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 125 cm de dimetilforma mida anidra, mantida sob atmosfera de argon, adicicnam-se a uma temperatura de cerca de -52C, em pequenas porções, 0,7 g de hidreto de sódio. A suspensão obtida é agitada durante 30 minutos a uma temperatura próxima de -52C e em seguida adicionada com uma solução de 3,5 g de 4-dimetilamino-2-butanona em 5 cm de dimetilformamida anidra. A mistura é agitada durante 3 horas a uma temperatura de cerca de 202C e, em seguida, é deitada em 500 cn? de água destilada e extraída 3 vezes com 200 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas vezes com 25 cm^ de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzi da (2,7 kPa) a 402C. 0 resíduo oleoso obtido é dissolvido em

400 cm de acetato de etilo e a solução obtida é extraída por

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SC 4889 vezes com 100 cm³ de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. As fases aquosas são reunidas, lavadas com 50 cm^ de acetato de etilo, alcalinizadas por uma solução aquosa de soda 10N até um pH próximo de 11 e extraídas 2 vezes com 250 cn7 de ace tato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas 3 vezes com 30 cm³ de água destilada, secas sobre sulfato de magné sio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 609C. Após recristalização em acetonitrilo obtém-se 2,6 g de 3-(4-dimetilamino-2-oxo-butil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 1409C.

A 4-dimetilamino-2-butanona pode ser obtida pelo método descrito por MANNICH C., Arch. Pharm., (1917), 255, 261.

A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-ind£ linona pode ser preparada segundo o método descrito na patente belga 815 019.

EXEMPLO 3

A uma suspensão de 3,0 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona em 50 ctn de etanol adicionam-se, a uma temperatura de cerca de 209C, 0,41 g de tetra-hidroborato de potássio em solução em 12 cm de água destilada e agita-se a suspensão durante 16 horas a uma temperatura próxima de 209C. A mistura reaccional é, em segui da, deitada numa mistura de 300 cm³ de água destilada e 150 cm³ de diclorometano arrefecido a uma temperatura de cerca de 09C. A fase aquosa é separada por decantação e re-extraída 2 vezes com 150 cm³ de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 3 vezes com 25 cm³ de água destilada, secas sob sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secu ra sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C. 0 produto obtido é recristalizado 2 vezes em óxido de diisopropilo, obtém-se assim 2,0 g de 3-(2-hidroxi-5-metil-hexil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridi. ηο-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 1109C.

EXEMPLO 4

A uma solução de 9,2 g de 3-(5-tertiobutildimetilsiloxi66 900

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-13-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 185 cm³ de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de 09C, em pequenas porções, 11,5 g de fluoreto de tetrabutilamónio e agita-se a solução obtida du, rante 5 minutos a uma temperatura próxima de 05C. A mistura reaccional é, em seguida agitada durante 1 hora e 30 minutos a uma temperatura de cerca de 2O0C e é depois deitada numa mistu ra de 200 g de gelo e 600 cm de âgua. 0 produto insolúvel á separado por filtração, lavado sucessivamente 5 vezes com 25 cm⁵ de água, 2 vezes com 10 cm⁵ de óxido de diisopropilo e seco ao ar. Após recristalização em acetonitrilo, obtóm-se 5,6 g de 3-(5-hidroxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 152QC.

A 3- (5-tertiobutildimetilsiloxi-2-oxo-pentil)-2-(7-metoxi. -1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona pode ser preparada actuando-se de maneira análoga à descrita no exemplo 1 mas a partir de 12,4 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 3,9 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 17,6 g de 5-tertiobutildimetilsiloxi-2-pentamina. Após recristalização em óxido de diis.o propilo, obtém-se 8,9 g de 3-(5-tertiobutildimetilsiloxi-2-ox£ -pentil)-2~(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 125SC.

A 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-ind£ linona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019.

A 5-tertiobutildimetilsiloxi-2-pentanona pode ser preparada da seguinte maneira: a uma solução de 9,4 g de cloro-te_r tiobutildimetilsilano em 20 cm de dimetilformamida anidra, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se, sucessivamente a uma temperatura de cerca de 209C, 8,5 g de imidazol e 5,1 g de

5-hidroxi-2-propanona. A mistura reaccional é aquecida sob agitação, a uma temperatura de 359C durante 15 horas e depois deitada numa mistura de 40 g de gelo e 60 ci7 de água. Extrai.

-se em seguida 3 vezes com 80 cm de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 5 vezes com 10 ci7 de

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-14água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C. Por destilação do resíduo sob pressão reduzida, obtém-se 5 g de 5-tertiobutil. dimetilsiloxi-2-pentanona sob a forma de um líquido incolor, que entra em ebulição a 69-709C sob 0,04 kPa.

EXEMPLO 5

Operando de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 9,2 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, de 2,9 g de uma suspensão oleosa (50% em pe. so) de hidreto de sódio e de 6 g de l-ciclopropil-2-propanona obtém-se, após recristalização em acetonitrilo, 3,9 g de 3-(3-ciclopropil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 1659C.

A l-ciclopropil-2-propanona pode ser preparada pelo méto do descrito na patente japonesa 79 73, 757 /~Chem, Abstr. (1979), 91, 174895g_7.

EXEMPLO 6

Operando de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 13,3 g de 3-hidroxi-2-(7-metiltio~l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 4,1 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, de 9,4 g de 5-metil-2-hexanona e agitando a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura próxima de -59C, obtêm-se após recristalização em acetato de etilo, 4,3 g de 3-(5-metil-2-oxo-hexil)-2-(7-metiltio-l,8-nafti ridino-2-il)-l-iso-indolinona, que funde a 1609C.

A 3-hidroxi-2-(7-metiltio-1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-in dolinona pode ser preparada da maneira seguinte: a uma susperi são de 16,6 g de 2-(7-metiltio-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso3 -indolinodiona, numa mistura de 250 cm de tetra-hidrofurano e cm de água, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de

20SC, em pequenas porções, 2,8 g de tetra-hidroborato de potás.

sio e agita-se a suspensão obtida durante 4 horas a uma temperatura próxima de 209C. A mistura reaccional é, em seguida, deitada numa mistura de 80 g de gelo e 160 cm³ de água e neu66 900

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SC 4889 . - '

-15tralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. 0 produto insolúvel é separado por filtração, lavado por 5 vezes com 50 cm³ de água e seco ao ar. Obtém-se assim 13 g de 3-hidroxi-2-(7-metiltio-l,8-nafti ridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 2109C.

A 2-(7-metiltio-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona pode ser preparada da forma seguinte; a uma suspensão de 9,6 g de 2-amino-7-metiltio-1,8-naftiridina em 275 cm^ de Douitherm A (marca registada), adicionam-se 7,5 g de anidrido ftálico. A mistura reaccional é agitada e aquecida a uma temperatura de 1552C durante 3 horas, depois arrefecida a uma tem peratura de cerca de 209C e adicionada de 175 cm de óxido de diisopropilo e agitada durante 1 hora. 0 produto insolúvel é separado por filtração, lavado por 3 vezes com 40 cm^-5 de óxido de diisopropilo e seco ao ar. Obtém-se assim 15,2 g de 2-(7-metiltio-1,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona que funde a 2359C.

A 2-amino-7-metiltio-l,8-naftiridina pode ser preparada de acordo com o descrito no requerimento de pedido de patente europeia publicado sob o número 172 083.

EXEMPLO 7

Operando de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 6,2 g de 2-(7-cloro-2-quinolil)-3-hidroxi-l-iso-indç) linona, de 2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, de 4,6 g de 5-metil-2-hexanona e agitando a mistu ra reaccional durante 3 horas a uma temperatura de cerca de -109C, obtém-se após recristalização em etanol, 1,4 g de 2-(7-cloro-2-quinolil)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-iso-indolinona que funde a 1279C.

A 2-(7-cloro-2-quinolil)-3-hidroxi-l-iso-indolinona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 793 851.

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-16EXEMPLO 8

Operando de maneira análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 6,2 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 3,1 g de l-ciclo-hexil-2-propanona, obtém-se após recristalização em acetonitrilo, 5 g de 3-(3-ciclo-hexil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 1392C.

A l-ciclo-hexil-2-propanona pode ser preparada pelo méto do descrito por GUERBET M., C. R. Acad. Sc. Paris, (1917), 164, 952.

EXEMPLO 9

Operando de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 9,4 g de 3-hidroxi-2-(7~metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, de 4,4 g de uma suspensão oleosa (50% em pe. so) de hidreto de sódio e de 4,8 g de 4-oxo-N,N-dimetil-pentanamida e agitando a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura próxima de 02C, obtém-se, após recristalização em acetonitrilo, 3,1 g de 5-/~2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_/-4-oxo-l\l,N-dimetil-pentanamida que fujn de a 1842C.

A 4-oxo-N,l\l-dimetil-pentanamida pode ser preparada pelo método descrito por LUKES R., Collect. Czech. Chem. Commun. (1963), 28 (8), 2182.

EXEMPLO 10

Operando de maneira análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 3,11 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 1 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, de 2,6 g de 6-metil-2-heptanona e agitando a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatura próxima de -52C, obtém-se após recristalização em acetonitrilo, 4,4 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(ó-metil-2-oxo-heptil)-l-iso-indolinona que funde a 1405C.

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-17A 6-metil-2-heptanona pode ser preparada pelo método des, crito por BRUNIE 3. C«, COLDNGE 3., C. R. Acad. Sc. Paris (1962), 255, 1621.

EXEMPLO 11

Operando de maneira análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 3,1 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 1 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio, de 2,4 g de 4-metil-2-hexanona e agitando a mistura reaccional durante 20 horas a uma temperatu ra próxima de 05C, obtém-se, após recristalização em acetonitri lo, 2,2 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(4-metil-2-ox£ -hexil)-l-iso-indolinona que funde a 1209C.

A 4-metil-2-hexanona pode ser preparada pelo método descrito por 30HNS0N 3. R., HAGER F. D., Org. Synth., Coli. Vol. I, 351.

EXEMPLO 12

Operando de maneira análoga à do exemplo 1, mas a partir de 6,2 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 1,92 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio, de 4,5 g de 3-metil-2-hexanona, obtém-se, após duas recristalizaçoes sucessivas em óxido de isopropilo,

2,1 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(3-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona que funde a 865C.

A 3-metil-2-hexanona pode ser preparada pelo método descrito por 30NES E. 3., Ann. Chem. Pharm. (1884), 226, 287.

EXEMPLO 13

A uma solução de 10 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l ,8-nafti.

ridino-2-il)-l-iso-indolinona em 195 cm de dimetilformamida anidra mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se, a uma tem peratura de cerca de -52C, em pequenas porções, 3,1 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de -52C. Adiciona-se então uma solução de 6,5 g de 2-he xanona em 5 cm^ de dimetilformamida anidra e prossegue-se a

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-18agitação durante 8 horas a uma temperatura de cerca de OQC e depois durante 16 horas a uma temperatura de cerca de 2030. A mistura reaccional é, em seguida, deitada em 1,5 litros de água. 0 sólido obtido é separado por filtração, lavado com água e seco ao ar. Depois de recristalização em etanol, obtém -se 3,6 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(2-oxo-hexil)-1-iso-indolinona que funde a 1615C.

EXEMPLO 14

A uma solução de 10 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-nafti ridino-2-il)-l-iso-indolinona em 180 cm de dimetilformamida anidra mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se a uma temperatura de cerca de -55C, 3,1 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 09C. Adicicna-se, em seguida, uma solução de 8,2 g de ciclo-hexilmetilceto3 na em 20 cm de dimetilformamida anidra e prossegue-se a agita ção durante 6 horas e a uma temperatura de cerca de 09C e depois durante 16 horas a uma temperatura de cerca de 20QC. A mistura reaccional é deitada em seguida em 800 cm de água des. tilada. 0 sólido obtido é separado por filtração, lavado com água, seco ao ar e depois recristalizado em acetonitrilo e por fim purificado por cromatografia sob pressão (50 kPa) sobre 140 g de silica gel (0,04 - 0,063 mm) contidos numa coluna de

2,8 cm de diâmetro. Faz-se a eluição com cloreto de metileno recolhendo-se fracçães de 20 cm . As fracçães 25 a 62 são re.u nidas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) e 409C. 0 sólido obtido é tomado em 100 cm de éter etílico e separado por filtração. Obtém-se 4,8 g de 3-(2-ciclo-hexil-2-oxo-etil)-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona que funde a 1403C.

EXEMPLO 15

Actuando como no exemplo 14 mas a partir de 15 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-nafti ridino-2-il)-1-iso-indolinona, de 4,7 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 12,4 g de 6-metil-5-hepteno-2-ona, obtém-se, após

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-19recristalização em etanol, 7,6 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridi no-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-hepteno-5-il)-1-iso-indolinona que funde a 160°C.

EXEMPLO 16

Actuando como no exemplo 13, mas a partir de 10 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridiηο-2-il)-1-iso-indolinona, de 3,1 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 9,2 g de 4-acetil-l-metil-piperidina, obtém-se, após recristalização em etanol, 4,8 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-/~ 2-(l-metil-4-piperidil)-2-oxo-etil_7-l-iso-indoli nona que funde a 1722C.

A 4-acetil-l-metil-piperidina pode ser preparada da seguinte maneira: a uma solução de 5,2 g de 4-acetil-piperidina em 10 cm^ de água destilada, adicionam-se a uma temperatura de 3 3 cerca de 59C, 3,9 cm de ácido fórmico e depois 8,2 cm de uma solução aquosa a 35% de formaldeído, A mistura reaccional é aquecida em refluxo durante 4 horas. Adicionam-se, em seguida, 50 cm^ de uma solução aquosa de soda IN e a solução aquosa obti da é extraída por 3 vezes com 60 cu? de cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e lavadas 2 vezes com 40 cm^ de água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secu. ra sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtém-se assim 1,4 g de 4-acetil-l-metil-piperidina que é empregue em bruto nas sínteses ulteriores.

EXEMPLO 17

A uma solução de 15 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-nafti ridino-2-il)-l-iso-indolinona em 280 cn? de dimetilformamida anidra mantida sob atmosfera de azoto, adicionam-se, a uma tejn peratura de cerca de 09C, 4,7 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de OQC. Adiciona-se uma solução de 14,4 g de benzilacetona em 20 cm de dimetil formamida anidra e prossegue-se a agitação durante 21 horas a uma temperatura de cerca de OQC. A mistura reaccional é deita da, em seguida, sobre 1,5 litros de água destilada. 0 pH da fase aquosa é levado a cerca de 5 pela adição de uma solução

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-20aquosa de ácido clorídrico 4N. Efectua-se a extracção por 3 vezes com 500 cn? de cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas e lavadas por 3 vezes com 80 cm*'’ de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura a 40sC sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo oleoso obtido é purificado por cromatografia sob pressão (50 kPa) sobre 200 g de silica gel (0,040 - 0,063 mm) contidas numa coluna de

2,8 cm de diâmetro. Faz-se a eluição com cloreto de metileno recolhendo fracções de 50 cro\ As fracções 9 a 21 são reunidas e concentradas à secura a 402C sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização em etanol do sólido obtido, obtém-se 3,4 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(2-oxo-4-fenil-butil)-l-iso-indolinona que funde a 1802C.

EXEMPLO 18

A uma suspensão de 4,3 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona em 100 cm'⁵ de uma mistura de água e etanol (50-50 em volume) mantida a 02C num banho de água gelada, adicionam-se 0,9 g de cloridrato de hidroxilamina. Deixa-se a suspensão obtida alcançar uma tempjs ratura próxima de 202C e adiciona-se uma solução de 0,7 g de carbonato de sódio em 100 cn? de água destilada. A suspensão obtida é aquecida em refluxo durante 22 horas. No decurso deste período de tempo, adicionam-se em duas vezes 80 cn? de etanol. Mantém-se o refluxo durante 12 horas adicionando-se em 3 vezes, 1,35 g de cloridrato de hidroxilamina suplementares e 1,05 g de carbonato de sódio. A mistura reaccional é deitada, em seguida, sobre 1 litro de água. A fase aquosa é extraída por 3 vezes com 300 cri? de cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 2 vezes com 100 cn? de água destilada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura. Após recristalização em 2-propanol, obtém-se 1 g de 3-(2-hidroxiimino-5-metil-hexil)-2-(7-metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 2002C.

A 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona pode ser preparada conforme descrito no exemplo 1.

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-21EXEMPLO 19

Actuando de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 4,5 g de 3-hidroxi-2-(l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, de 1,2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, de 3,7 g de 5-metil-2-hexanona e agitando a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura de cerca de -109C, obtém-se, após recristalização em etanol, 4,1 g de

3-(5-metil-2-oxo-hexil)-2-(1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona que funde a 1669C.

A 3-hidroxi-2-(l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona po. de ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019.

EXEMPLO 20

Actuando de forma análoga à descrita no exemplo 1, mas a partir de 7,9 g de 3-hidroxi-2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, de 2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 6,2 g de 5-metil-2-hexanona e agi tando a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura de cerca de -59C e depois durante 2 horas a 0°c, obtém-se, após recristalização em etanol, 1 g de 2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona que funde a 1559C.

A 3-hidroxi-2-(7-metil-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019.

EXEMPLO 21

A uma solução de 4,8 g de 2-/^_2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinona__7-6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo em 50 cm³ de dimetilsulfóxido, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se a uma temperatura de cerca de 20SC, 6,4 g de cloreto de lítio e 3,2 cm³ de água destilada. A mistura reaccional é aquecida em refluxo durante 30 minutos, depois aj? refecida a uma temperatura de cerca de 409C, adicionada de 150 cm³ de água e agitada durante 1 hora. 0 sólido que precipita é separado por filtração, lavado por 5 vezes com 10 cm de

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-22água e seco ao ar. Apôs recristalização em acetonitrilo, obtém-se 3,3 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona que funde a 1803C.

2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo pode ser preparado pela forma seguinte: adicionam-se 1,73 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio a 150 cm de dimetilformamida anidra, sob atmosfera de argon, a uma temperatura de cerca de 02C. Adiciona-se em seguida uma solução de 8,37 g de

6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo em 10 cm⁵ de dimetilformamida anidra e agita-se a suspensão obtida durante 35 minutos deixaji do elevar a temperatura para 203C. Adicionam-se por fim 10 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona e mantém-se a agitação durante 6 horas a uma temperatura de cerca de 202C. A mistura reaccional é então deitada em 800 cm de água. A fase aquosa é acidificada até um pH de cerca de 6 por meio de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e é depois extraída por 3 vezes com 300 cn? de diclorometano. As fa ses orgânicas são reunidas, lavadas por 3 vezes com 200 cn? de água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Apôs recristalização do resí- duo obtido em 100 cm de etanol ebuliente, obtém-se 7 g de 22-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo que funde a 140°C.

6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo pode ser preparado pelo método descrito por KOGL F., SALEMINK C. A., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, (1952), 71, 779.

A 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona pode ser preparada da seguinte maneira: a 15,5 g de 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona, adicionam-se, gota a gota e sob agitação, 200 cm⁵ de cloreto de sulfinilo. A mistura reaccional é aquecida em refluxo sob agitação durante 1 hora, depois adicionada de 0,5 cm^ de dimetilformamida e aquecida de novo em refluxo durante 3 horas, de pois arrefecida a uma temperatura de cerca de 6030 e concentrai da à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 6030. Ao resíduo

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-2 3obtido adicionam-se 100 cm³ de diolorometano e concentra-se a mistura à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 609C. Ao s_ó lido residual obtido, adicionam-se 100 ce? de diclorometano e agita-se durante 10 minutos. 0 produto insolúvel é separado por filtração e lavado com 15 cm^ de diclorometano e em seguida 2 vezes com 25 cn? de óxido de diisopropilo e seco ao ar.

Obtém-se assim 12,4 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, infusível a 3009C.

EXEMPLO 22

A uma solução de 5 g de 2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-4-isopropoxi-3-oxo-butanoato de etilo em 375 cm de dimetilsulfóxido anidro, mantida sob atmojs fera de argon, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de 209C, 7 g de cloreto de lítio e 3 cn? de água destilada e aquece-se a mistura reaccional em refluxo durante 30 minutos. Após arre fecimento a uma temperatura de cerca de 402C, adicionam-se 800 cm de água gelada e extrai-se, em seguida, por 3 vezes com 300 cn? de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lava3 das por 3 vezes com 150 cm de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4090. 0 resíduo oleoso obtido é purificai do por cromatografia sobre 300 g de silica, contidos numa colu na de 4 cm de diâmetro /~eluente: diclorometano—· metanol (98-2 em volume)-/. Faz-se primeiro a eluição com 400 cm^ de solver) te: o eluído correspondente é eliminado; faz-se em seguida a eluição com 1800 cn? de solvente: o eluído correspondente é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4090. Após recristalização do resíduo obtido em acetonitrilo, obtém-se 2,5 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(3-isopropoxi-2-oxo-propil)-l-iso-indolinona que funde a 2009C.

2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-4-propoxi-3-oxo butanoato de etilo pode ser preparado da seguinte maneira: a uma solução de 11 g de 4-isopropoxi-3-

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-24-oxo-butanoato de etilo em 150 cm³ de dimetilformamida anidra, mantida sob atmosfera de argon e a uma temperatura de cerca de OQC, adicionam-se em pequenas porções, 2,15 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 0°C. Adiciona-se então uma solução de 11,8 g de 3-cloro-2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona em 100 cm³ de di, metilformamida anidra e prossegue-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura de cerca de 20SC. A mistura reaccional é, em seguida, aquecida a uma temperatura de 609C durante 30 minutos, depois arrefecida a uma temperatura de cerca de 109C,

3 vertida em 800 cm de água e adicionada de 45 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. 0 produto que precipita é separado por filtração, lavado por 4 vezes com 100 cm³ de água destilada e seco ao ar. Depois de duas recristalizações suces. sivas em acetonitrilo, obtém-se 1,5 g de 2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-4-isopropoxi-3-oxo-butanoato de etilo que funde a 2059C.

4-isopropoxi-3-oxo-butanoato de etilo pode ser prepara do da seguinte maneira: a 60 cm de éter dietilico anidro ma_n tido sob atmosfera de argon, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de 209C, em pequenas porções, 25 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio, depois 61,4 g de ca_r bonato de dietilo e aquece-se a mistura reaccional até uma tem peratura de cerca de 4590. Adicionam-se em 2 horas e 30 minutos, mantendo esta temperatura, 31 g de l-isopropoxi-2-propanona. Após 1 hora de agitação suplementar a esta temperatura, a mistura reaccional é arrefecida a uma temperatura de cerca de 109C e adicionada sucessivamente de 13 cm³ de etanol, 130 cm³ de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N e de 400 cm³de éter dietilico. fl fase aquosa é separada por decantação e re-extraída por 2 vezes com 200 cm de éter dietilico. As fa3 ses orgânicas são reunidas, lavadas sucessivamente com 50 cm de água, 75 cm de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e por 2 vezes com 50 cm³ de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 409C. 0 resíduo é purificado por destilação

900

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SC 4889 .Mi . .

-25sob pressão reduzida. Obtém-se assim 50,5 g de 4-isopropoxi-3-oxo-butanoato de etilo sob a forma de um líquido incolor que entra em ebulição a 132-1355C sob 2,7 kPa.

A l-isopropoxi-2-propanona pode ser preparada pelo método descrito por HENZE H. R. e coli., 3. Am. Chem. Soc., (1942), 64, 1223.

EXEMPLO 23

A uma solução de 3 g de 2-//2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-3-oxo-4-fenil-butanoato de metilo em 230 cm³ de dimetilsulfóxido, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se a uma temperatura de cerca de 205C, 4,2 g de cloreto de lítio e 1,8 cm³ de água e aquece-se a mistura reaccional em refluxo durante 45 minutos. Após arrefecimento a uma temperatura de cerca de 4090, adicionam-se 1500 cm³ de água gelada. Depois de 15 minutos de agitação, o sólido que precipita é separado por filtração, lavado por 5 vezes com 25 cm³ de água destilada e seco ao ar. 0 sólido obtido é purificado por cromatografia sobre 140 g de sílica gel contidos numa coluna de 3,4 cm de diâmetro //eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volume)-/. Faz-se primeiro a eluição com 200 cm³ de solvente: o eluído correspondente é eliminado. Faz-se em seguida a eluição com 900 cm³ de solvente: o eluído correspondente é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 4050. Após recristalização em acetonitrilo, obtém-se 1,2 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(3-fenil-2-oxo-propil)-l-iso-indolinona que funde a 1829C.

2-//2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil-7”^~°x°“4-fenil-butanoato de metilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 10,1 g de 3-oxo-4-fenil-butanoato de metilo em 130 cm de dimetilformamida anidra, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de -55C, em pequenas porçães, 2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e agita-se a suspensão obtida durante 30 minutos a 05C. Adiciona-se então uma s_o lução de 11,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l66 900

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SC 4889

-26-iso-indolinona em 100 cri/ de dimetilformamida anidra e prossjs gue-se a agitação durante 2 horas a uma temperatura de cerca de 20°C. A mistura reaccional é, em seguida, agitada durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 605C, depois vertida, após arrefecimento, em 800 cm de água, acidificada até um pH de cerca de 2 por meio de uma solução aquosa de ácido clorídri co 5N, e extraída por 3 vezes com 300 cm⁵ de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 4 vezes com 150 cm⁵de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra das à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 402C. Apôs recristalização em etanol, obtém-se 10,1 g de 2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-3-oxo-4-fenil-butanoato de metilo que funde a 1852C.

3-oxo-4-fenil butanoato de metilo pode ser preparado pelo método descrito por HUNSDIECKER H., Chem. Ber., (1942), 75, 447.

EXEMPLO 24

Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 21, mas a partir de 6,1 g de 2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-ox£ -l-iso-indolinil_7-5-metil-3-oxo-hexanoato de etilo, de 8,3 g de cloreto de lítio e de 4,2 cm⁵ de água destilada, obtém-se após recristalização em acetonitrilo, 3,4 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentil)-l-iso-indolinona que funde a 1722C.

2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolini 1-7-5 -metil-3-oxo-hexanoato de etilo, pode ser preparado procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 23, mas a partir de 2,6 g de 5-metil-3-oxo-hexanoato de etilo, de 0,6 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de 3,3 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona. Obtém-se assim, após recristalização em óxido de d.i isopropilo, 3,2 g de 2-/^-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-3-iso-indolinil_7-5-metil-3-oxo-hexanoato de etilo que funde a 1452C.

5-metil-3-oxo-hexanoato de etilo pode ser preparado

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SC 4889

-27pelo método descrito por KAGAN Η. B., SUEN Y. H., Buli. Soc. Chim. France (1966), 6., 1819.

EXEMPLO 25

Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 21, mas a partir de 7,1 g de 2-27”2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7~4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo, de 10 g de cloreto de lítio e de 5,1 cm^ de água destilada, obtém -se, após recristalização em acetonitrilo, 2,5 g de 2-(7-cloro -1,8-naftiridino-2-il)-3-(3-metil-2-oxo-butil)-l-iso-indolinona que funde a 2129C.

2-/2-(7-cl oro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7 -4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo pode ser preparado procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 23, mas a partir de 4,7 g de 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo, de 1,2 g de uma suspensão oleosa (50% em peso) de hidreto de sódio e de

6,6 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l ,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indoli_inona. Obtém-se assim, após recristalização em óxido de diisopropilo, 7 g de 2-/”2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo que funde a 1469C.

4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo pode ser preparado pelo método descrito por MOUREU C., DELANGE R., Buli. Soc. Chim. France, (1903), 29 (3), 666.

EXEMPLO 26

Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 21, mas a partir de 14,5 g de 2-/~2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-7-metil-3-oxo-octanoato de etilo, de

18,7 g de cloreto de lítio e de 9,5 cn? de água destilada, obtém-se, após recristalização em acetonitrilo, 8,7 g de 2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-heptil)-1-iso-in dolinona que funde a 1572C.

2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_T-7-metil-3-oxo-octanoato de etilo pode ser preparado, procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 23, mas a

900

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SC 4889 partir de 12 g de 7-metil-3-oxo-octanoato de etilo, de 2,3 g de uma suspensão oleosa (50/ó em peso) de hidreto de sódio e de

13.2 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona. Obtém-se assim, após recristalização em óxido de diisopropilo, 11,6 g de 2-/^_2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-7-metil-3-oxo-octanoato de etilo que funde a 1352C.

7-metil-3-oxo-octanoato de etilo pode ser preparado pelo método descrito por MUKHER3I G., BARDHAN 3. C., 3. Chem. Soc., (1963), 2407.

EXEMPLO 27

Procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 21, mas a partir de 13,7 g de 2-/T2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-8-metil-3-oxo-nonanoato de etilo, de

17.2 g de cloreto de lítio e de 8,8 cm de água, obtém-se, após recristalização em acetonitrilo, 8,7 g de 2-(7-cloro-l,8-nafti ridino-2-il)-3-(7-metil-2-oxo-octil)-l-iso-indolinona que funde a 1263C.

2-/~2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-8-metil-3-oxo-nonanoato de etilo pode ser preparado de maneira análoga à descrita no exemplo 23, mas a partir de 16,1 g de 8-metil-3-oxo-nonanoato de etilo, de 2,9 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio e de 16,5 g de 3-cloro-2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona. Obtém-se assim, após recristalização em etanol, 13,7 g de 2-/-2-(7-01 oro-1,8-naftiridino-2-il)-3-oxo-l-iso-indolinil_7-8-metil-3-oxo-nonanoato de etilo que funde a 1362C.

8-metil-3-oxo-nonanoato de etilo pode ser preparado da seguinte forma. A 250 cn? de éter dietílico anidro, mantido sob atmosfera de argon, adicionam-se, a uma temperatura de cejç ca de 02C, em pequenas porções, 48 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio e depois 118 g de carbonato de dietilo e aquece-se a mistura reaccional sob agitação até se atingir uma temperatura de cerca de 452C. Em seguida adicionam-se em 2 horas e 30 minutos mantendo-se esta temperatura,

900

LG/MB η°. 2717/87 - ^z

SC 4889

-2971 g de 7-metil-2-octanona. Depois de uma hora de agitação sjj plementar a 459C, a mistura reaccional é arrefecida a uma tempe, ratura de cerca de 109C e adicionada de 25 cn/ de etanol e, em seguida, de uma solução aquosa de ácido clorídrico 4N até um pH de cerca de 6. A fase aquosa é separada por decantação e re

-extraída por 3 vezes com 100 cm de éter dietílicc. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 2 vezes com 100 cm^ de água, secas sobre sulfato de magnésic, filtradas e concentradas à se cura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40QC. 0 resíduo é purificado por destilação sob pressão reduzida. Obtém-se assim 78 g de B-metil-3-oxo-nonanoato de etilo sob forma de um líquido incolor que entra em ebulição a 97-985C sob 0,13 kPa.

A 7-metil-2-octanona pode ser preparada pelo método descrito por HEILBRON I.M., 30NES E.R.H., WEEDOfJ B. C. L., 3. Chem. Soc., (1944), 140.

EXEMPLO 28

Procedendo de maneira análoga à descrita no exemplo 21, mas a partir de 5,2 g de 2-C2 — (7—fluoro—1,8 — naftirxdino—2—il) — -3-oxo-l-iso-indolinil_7-6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo, de z

7,1 g de cloreto de lítio e de 3,6 cm/ de água destilada, obté.m -se, após recristalização em etanol, 2,8 g de 2-(7-flucro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-iso-indolinona que funde a 1629C.

2-/~2-(7-fluoro-1,8-naftirÍdino-2-il)-3-oxo-l-iso-ind£ linil_7-6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo pode ser preparado procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 23, mas a pa_r tir de 3,8 g de 6-metil-3-oxo-heptanoatc de etilo, de 0,75 g de uma suspensão oleosa (50/ em peso) de hidreto de sódio e de 4,2 g de 3-cloro-2-(7-fluoro-1,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona. Obtém-se assim, após recristalização em óxido de diisopropilo, 4 g de 2-/”2-(7-fluoro-l ,8-naftiridino-2-il)-3-cxo-l-iso-indolinil_7-6 -metil-3-oxo-heptanoato de etilo que funde a 140SC.

6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo pode ser preparado segundo o processo descrito por KOGL F. e SALEMINK C.A., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas (1952), 71, 779.

A 3-cloro-2-(7-fluoro-1,8-naftiridino-2-il)-l -iso-indoli

900

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SC 4889

ι-»'·'·ημ3©

-30nona pode ser preparada procedendo de forma análoga à descrita no exemplo 21, mas a partir de 6,6 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona, de 40 cm⁵ de cloreto de sulfinilo e de 1,5 cm de dimetilformamida anidra. Obtém-se assim, 4,4 g de 3-cloro-2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-1-iso-indolinona, infusível a 2652C.

A 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona pode ser preparada pela seguinte maneira: a uma suspensão de

16.6 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinona numa mistura de 90 cm³ de metanol anidro e de 90 cm³ de dioxano, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de 202C, em peque nas porções, 2,3 g de tetra-hidroborato de potássio e agita-se a suspensão obtida durante 3 horas a uma temperatura de cerca de 202C. A mistura reaccional é deitada em seguida, numa mistu ra de 120 g de gelo e de 240 cm³ de água. 0 produto insolúvel é separado por filtração, lavado por 3 vezes com 50 cm de água, seco ao ar e recristalizado em acetonitrilo. Obtém-se assim 10,3 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-3-hidroxi-l-iso-indolinona que funde a 2462C.

A 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona pode ser preparada da seguinte maneira: a uma suspensão de

20.6 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodio na em 270 cm de nitrobenzeno anidro, mantida sob atmosfera de argon, adicionam-se 15 g de fluoreto de potássio e aquece-se a mistura reaccional em refluxo sob agitação, durante 22 horas. Após arrefecimento a uma temperatura de cerca de 802C, a mistu ra reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (0,13 kPa) a 802C. 0 resíduo obtido é retomado por 170 cni de aceta to de etilo, 0 produto insolúvel é separado por filtração, la vado sucessivamente com 30 cm³ de acetato de etilo, 6 vezes com 30 cm de água e seco ao ar. Obtém-se assim 16,9 g de 2-(7-fluoro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona que fun de a 2642C.

A 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-l,3-iso-indolinodiona pode ser preparada pelo método descrito na patente belga

835 325.

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SC 4889 ‘ -fiías*

-31EXEMPLO 29

Procedendo como no exemplo 21, mas a partir de 8,2 g de 2-/^- 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pir rolo-/^-3,4-b_7-5-pirazir.il_7-6-nietil-3-oxo-heptanoato de etilo em 300 cm⁵ de dimetilsulfóxido, de 10,6 g de cloreto de lítio e de 6 cm³ de água, obtém-se após recristalização em acetonitrilo, 5 g de 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il-6,7-di-hidro-5-(5-metil-2-oxo-hexil)-7-oxo-5H-pirrolo/ 3,4-b_7pirazina que funde a 2479C.

2-/~6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidrc-7-oxo-SH-pirrolo/^-3,4-b_7-5-pirazinil_7-6-metil-3-oxo-heptanoatc de etilo pode ser preparado da seguinte forma: adicionam-se

1,1 g de sódio a 400 cm⁵ de etanol a uma temperatura de cerca de OQC. Adiciona-se em seguida uma solução de 10,3 g de 6-metil-3-oxo-heptanoato de etilo em 200 cm^ de cloreto de metileno. A solução obtida é agitada durante 20 minutos deixando a temperatura subir até 209C. Adiciona-se, por fim, 13 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-SH-pirrolo/~3,4-b__7pirazina e agita-se a mistura reaccional durante 5 horas e 30 minutos a uma temperatura de cerca de 20°C. Dilui-se, em seguida, a mistura com 250 cm^ de cloreto de meti leno e verte-se em 250 cm^ de uma solução aquosa de ácido sulfúrico 4N. Após decantação, a fase aquosa é extraída com 100 cm³ de cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas,

3 lavadas por 3 vezes com 100 cm de água, 100 cm de uma solução aquosa a 10% de bicarbonato de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização do resíduo obtido em metanol, obtém -se 8,4 g de 2-/^—6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrolo/~ 3,4-b_7-5-pirazinil_7-6-metil-3-oxo-heptano ato de etilo que funde a 1369C.

A 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrolo7~3,4-b_7pirazina pode ser preparada da seguinte maneira: a 23,2 g de 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiri dino-2-il)-7-oxo-6 ^-di-hidro-SH-pirrolo/^-3,4-b_7~piperazina, adicionam-se gota a gota sob agitação, 300 cm de cloreto de

900

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SC 4889

-32sulfinilo. A mistura reaccional é aquecida em refluxo sob ag.i tação durante 1 hora, sendo depois adicionada de 1 cm de dime tilformamida e aquecida de novo em refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento a uma temperatura de cerca de 602C, a mistu. ra reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é retomado em 100 cm de diclorometano e o solvente é eliminado sob pressão reduzida (2,7 kPa). Ao sí) lido residual obtido adicionam-se 100 cm⁵ de diclorometano e agita-se durante 10 minutos. 0 produto insolúvel é separado por filtração e lavado com 15 cm de diclorometano e depois por 2 vezes com 25 cm⁵ de óxido de diisopropilo e seco ao ar. Obtém -se assim, 2,1 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirroloX~3,4-b__7pirazina que funde a 2642C.

A 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo/~3,4-b_7pirazina pode ser preparada pelo método descrito na patente belga 815 019.

EXEMPLO 30

Procedendo como no exemplo 21, mas a partir de 5,4 g de 2-/~ 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrolo/^-3,4-b_7-5-pirazinil_7-4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo em 200 cm de dimetilsulfóxido de 7,5 g de cloreto de M tio e de 4 cm^ de água, obtém-se, após recristalização em acetonitrilo, 2,4 g de 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hi dro-5-(3-metil-2-oxo-butil)-7-oxo-5H-pirrolo/~ 3,4-b_7pirazina que funde a 2452C.

2-/~6-(7-cloro-l,8-naf tiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrolo/^-3,4-b_7-5-pirazinil_7-4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo pode ser obtido como no exemplo 29, mas a partir de 13 g de 5-cloro-6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5H-pirrolo/^_3,4-b_7pirazina, de 8,7 g de 4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo, de 1,1 g de sódio, de 400 cm^ de etanol e de 200 cm de cloreto de metileno. Obtém-se assim, após recristalização em metanol, 7,8 g de 2-/ 6-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-6,7-di-hidro-7-oxo-5 H-pirrol o/~ 3,4-b_7-5-pirazinil_7-4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo que funde a 2142C.

900

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SC 4889

-33 V....

4-metil-3-oxo-pentanoato de etilo pode ser preparado pelo método descrito por JACKMAN M. e coli., 3. Am. Chem. Soc. 70 2Θ84 (1948).

EXEMPLO 31

A uma solução de 3 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona em 30 cn? de diclorometano, mantida sob atmosfera de argon, adiciona-se, a uma temperatura de cerca de 209C, uma solução de 10,8 g de bro meto de fosforilo em 30 cn? de diclorometano, aquece-se a mistura reaccional em refluxo durante 5 horas deixando-se depois em agitação a uma temperatura de cerca de 209C, durante 16 horas. A mistura é em seguida vertida sobre 50 g de gelo, 100 cni^ de água e 200 cm^ de diclorometano e alcalinizada por uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio até um pH de ce_r ca de 10. A fase aquosa é decantada e re-extraída ccm 100 cr? de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 6 vezes com 50 cm^ de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e depois concentradas à secura sob pressão redil zida (2,7 kPa). Após recristalização em acetonitrilo, obtém-se 2,4 g de 2-(7-bromo-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona que funde a 1662C. A 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona p_o de ser preparada conforme descrito no exemplo 1.

EXEMPLO 32

Aquece-se a 1009C durante 6 horas uma solução de 16,2 g de 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-iso-indolinona em 160 ci? de cloreto de fosforilo. A mistij ra é, em seguida, arrefecida a uma temperatura de cerca de 509C e concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Adicionam-se ao resíduo 150 g de gelo e 150 g de água. A mistura é, em seguida, alcalinizada por uma solução aquosa de amo níaco (d = 0,92) até um pH de cerca de 12 e extraída por 3 vezes com 300 ci? de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas por 4 vezes com 100 cn? de água, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pres.

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-34são reduzida (2,7 kPa). 0 resíduo obtido é purificado por cro matografia sobre 300 g de silica, contidos numa coluna de 4 cm de diâmetro (eluente: diclorometano). Faz-se a primeira elui ção com 400 cm^ de solvente: o eluído correspondente é eliminado; faz-se, em seguida, a eluição com 1800 cir? de solvente e o eluído correspondente é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Após recristalização do resíduo obtido em acetonitrilo, obtém-se 6,4 g de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona que funde a 1809C.

A 2-(7-metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil )-l-iso-indolinona pode ser preparada conforme foi descrito no exemplo 1.

Exemplo 33

Uma solução de 26 mg de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)iso-indolinona-l em 40 cm^ de urna mistu ra de hexano e de etanol (70-30 em volume) é cromatografada sobre uma fase estacionária, constituída por tris(fenilcarbamato) celulose adsorvida sobre a sílica macroporcsa contida numa colu na de 2,2 cm de diâmetro e 25 cm de altura. A eluição é efectua da por uma mistura de hexano e de etanol (70-30 em volume) e é seguida por detecção ultra-violeta a 360 nm. 0 débitc é de 9 cm por minuto. 0 isómero dextrógiro é eluído ao fim de 20 minutos, seguido pelo isómero levógiro. 0s eluídos correspondentes são concentrados a secc sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 402C. Obtêm -se assim 9 mg de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)iso-indolinona-l (+) fundindo a 1722C. q = +1332 (C = 1; cloreto de metileno)__7 e 8 mg de 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)iso-indolinona-l (-) fundindo a 1729C. £= -1292 (C = 1; cloreto de metilenoj/.

A 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxc-hexil)iso-indolinona-l racémica pode ser preparada como descrito no exemplo 32.

presente invento refere-se igualmente aos medicamentos que contenham os produtos de fórmula (i) no estado puro ou sob a forma de composições nas quais estes se encontram associados a um adjuvante, um diluente e/ou um revestimento compatível e

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-35farmaceuticamente aceitável. Estes medicamentos podem ser admi nistrados via oral, rectal, parentérica ou percutânea.

Como composições sálidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (geralmente em cápsulas de gelatina) ou granulados. Nestas composições o prcduto activo, segundo o invento, encontra-se misturado com um ou vários diluentes inertes tais como sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo um lubrificante como o estearato de magnésio.

Como composições líquidas para administração oral, podem utilizar-se emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes como a água ou o óleo de parafina. Estes compostos podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes ou aromatizantes.

Os compostos de acordo com o invento, para administração parentérica podem ser soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se empregar o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular o azeite ou ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o oleato de etilo. Estes compostos podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, emulsionari tes e dispersantes. A esterilização pode ser feita de várias maneiras, por exemplo com o auxílio de um filtro bacteriológico, incorporando nas composições agentes esterilizantes, por irradiações ou por aquecimento. Podem ser igualmente preparados sob a forma de compostos sólidos estéreis que podem ser dis solvidos no momento do emprego em água estéril ou em qualquer outro meio estéril injectável.

As composições para administração rectal são supositórios que podem conter, além do produto activo, excipientes como a manteiga de cacau ou suppo-cire.

Os compostos para administração percutânea são os cremes, pomadas, loções e linimentos, nos quais o produto activo está associado a excipientes líquidos ou pastosos de preferência em associação com um veículo que favoreça a migração percutânea.

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-36Os medicamentas e composições de acordo com o invento, são particularmente úteis em terapêutica humana pela sua acção ansio lítica, hipnótica, anticonvulsiva, antiepiléptica e miorrelaxante.

Em terapêutica humana, as doses dependem do efeito preteri dido e da duração do tratamento; estão em geral compreendidas entre 10 e 500 mg por dia, por via oral, para um adulto.

De uma maneira geral, o médico determinará a posologia que considerar mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores inerentes ao indivíduo a tratar.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, exem plificam uma composição de acordo com o processo do invento.

EXEMPLO fl

Preparam-se segundo a técnica habitual, comprimidos dose_a dos a 10 mg de produto activo tendo a seguinte composição: - 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona .......... 0,01g amido ......................................... 0,200g sílica precipitada ............................ 0,036g estearato de magnésio ......................... 0,004g

Procedendo da mesma maneira, podem preparar-se comprimidos cujo princípio activo ê constituído pelos produtos seguintes: 2-(7-cloro-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona

2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-1-iso-indolinona

- 2-(7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-hepteno-5-il)-l-iso-indolinona

2- (7-metoxi-l,8-naftiridino-2-il)-3-(6-metil-2-oxo-heptil)-1-iso-indolinona

3- (3-ciclo-hexil-2-oxo-propil)-2-(7-metoxi-1,8-naftiridino-2-il)-l-iso-indolinona

2-(7-cloro-1,8-naftiridino-2-il)-3-(3-isopropoxi-2-oxo-propil)-1-iso-indolinona

2-(7-cloro-2-quinolil)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolirona 2-(7-fluoro-l,8-naftiridiro-2-il)-3-(5-metil-2-oxo-hexil)-l-iso-indolinona.

Claims

em que A forma com o ciclo pirrolo um núcleo iso-indolina, 6,7-di-hidro-SH-pirrol/”3,4-b__/pirazina, 2,3,6,7-tetra-hidro-5H-/~1,4_7oxatiino/~2,3-c_7pirrolo ou 2,3,6 ^-tetra-hidro-SH-/^-! , 4_/ditiino/^_2,3-c_/pirrolci, Het representa um radical naftiridi. nilo, piridilo ou quinolilo, não substituídos ou substituídos por um átomo de halogénio ou por um radical alquilo (1 a 4 C), alquilóxilo (1 a 4 C), alquiltio (1 a 4 C), ou trifluorometilo, Y representa um radical CO, C=N0H ou CHOH e R representa um ra. dical alcenilo contendo 3 a 10 átomos de carbono, em cadeia li near ou ramificada, ou um radical alquilo não substituído ou substituído por um radical hidróxilo, alquiloxilo, alquiltio, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, amino, alquilami. no, dialquilamino, alquilcarbonilamino, piperazinilo, piperidi. lo, 1-azetidinilo, morfolino, pirrolidinilo, carbamoilo, alquil. carbamoilo, dialquilcarbamoílo, (1-piperazinil)carbonilo, pipe. ridinocarbonilo, pirrolidinocarbonilo, fenilo, piridilo, 1-imi dazolilo, ou então R representa um radical 2- ou 3-pirrolidini lo, 2-, 3- ou 4-piperidilo, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono ou fenilo não substituído ou substituído por um áto mo de halogéneo ou por um radical alquilo (1 a 4 C), alquiloxji lo (1 a 4 C) ou alquiltio (1 a 4 C), assumindo-se que os radicais alquilo possuem cadeia linear ou ramificada e contêm, sal. vo menção especial, 1 a 10 átomos de carbono e que os radicais piperazinilo, piperidino, piperidilo, pirrolidinilo e azetidi66 900

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...pr*¹

-38nilo podem encontrar-se não substituídos ou substituídos em qualquer posição por um radical alquilo, alquilcarbonilo, benzilo ou hidroxialquilo ou então formar com o átomo de azoto do ciclo uma função lactama, e, desde que existam, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e isómeros ópticos dos produtos de fórmula (i), caracterizado por:

A - para a preparação de um produto de fórmula (I) na qual Y representa um radical CO e os outros símbolos são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído por um átomo de halo génio na posição 7, se fazer reagir um produto de fórmula geral :

ch₃-co-r (II) em que R é definido como anteriormente, com uma 3-hidrcxi-iso-indolinona de fórmula geral:

em que A e Het são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um átomo de halogénio e em seguida se isolar o produto obtido transformando-o eventualmente por métodos conhecidos num outro produto de fórmula geral (i) e, caso se deseje e seja adequado, num sal farmaceuticamente aceitável;

ou por:

B - para a preparação de um produto de fórmula (i) em que Y representa um radical CO e os outros símbolos são definidos como anteriormente com a excepção de Het representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um

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-39radical alquiloxilo ou alquiltio se fazer reagir um^-oeto-éster de fórmula geral:

ch₂co-r COORj.

(IV) em que R ê definido como anteriormente e R^ representa um radi. cal alquilo, com um produto de fórmula geral:

(V) em que Het' tem o significado dado anteriormente para Het, com a excepção de representar um radical 1,8-naftiridino-2-ilo substituído na posição 7 por um radical alquiloxilo ou alquiltio e A é definido como anteriormente e em seguida se proceder a uma desalquiloxicarbonilação do éster formado intermediariamente e se isolar o produto obtido e eventualmente transformajn do-o por métodos conhecidos num outro produto de fórmula geral (I) e, se se desejar e sendo adequado, num sal farmaceuticamejn te aceitável.