JPS60100579A - ナフチリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療上有用な新規ナフチリジン誘導体、製造
方法およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明
は、特願昭４９−５２３７８号明細書に開示した発明の
改良または変更に関するものである。

特願昭４９−５２３７８号明細書において、本出願人は
一般式 〔式中、記号＝Ｘ−の１個は＝Ｎ−を表わし、そして他
の３個はそれぞれ し、ここでＹは水系もしくはハロゲン原子、炭素数が１
〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、ま
たはシアノもしくはニトロ基を法わし、記号＝−Ａ−お
よび＝Ａ１−は基＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表わし、ただ
し−Ａ−が−Ｃｈ−を表わずときは−ノ１１−は古ｊ、
ｌ＝Ｃｊｊ−址たは＝Ｎ−を〕、わしそして・・ノｌ−
が−Ｎ−を表わすときは−Ａ１−は＝Ｎ−を表わし、記
載じＺす、水メもしくはハロゲンＬｉ１−子、炭素数が
１〜４のアルキルもしくはアルコキシ基またはニトロ基
を表わし、ｍは０または整数１〜４を表わし、そして（
ｊ）ｎは０をかつ表わしＲは水素原子、炭素数が１〜４
のアルキル基、炭素数が２〜４のアルケニル基、炭素数
が２〜４のアルキニル９？Ｂ１炭素数が１〜４のヒドロ
キシアルキル前二またはフェニル基を表４っずか、或い
は（ｉｉ）？Ｌｉ憔１を放わしかつＲは炭素数が１〜４
のアルキルもしくはヒドロキシアルキル基またはフェニ
ル基を表わす〕 のナフチリジン誘導体およびその酸付加塩を記載した。

ぞれらのナフチリジン誘導体は有用な薬理学的性質を有
しており、特に精神安定剤および鎮痛剤として活性があ
る。

さらに実験および研究の結果、上記一般式においてナフ
チリジン核の８−位にある記月−へ−が−Ｎ−を表わし
、５−位および６−位にある記号−Ｘ−が−Ｃ１ｉ−を
我わしそして７−位にある記号Ｘが卑Ｊ＝Ｃ−（Ｙはハ
ロＪデン原子１表奮す〕を表わし、記号ＡおよびＡ１が
それぞれを表わし、Ｚがトリフルオロメチル基を表わし
、ｍが１を表わし、ｎが０を表わし、そしてＲは炭素原
子数１〜４のアルキル基を表わす、該一般式を有する化
合物も一般式１のナフチリジン誘導体と同じ有用な薬理
学的性質を有する、ということが今回見出された。

したがつて、本発明は、一般式 〔Ｙ１はハロゲン原子を表わし、Ｒ１は炭素原子数１〜
４のアルキル基を表わす〕 の新規なナフチリジン誘導体およびその酸付加塩を提供
する。

のクロロカルボニルピペラジンを一般式〔式中、Ｙは上
記に定義した通りである〕のナフチリジン誘導体と反応
さぜることを特徴とする方法によって製造される。

通常、一般式■の化合物は、一般式■の化合物の随時そ
の場で製造したアルカリ金属塩と反応させ、そしてこの
反応は無水有機溶媒たとえばジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランの中で６０℃以下の温度にて行な
われる。

また、反応は、一般式■の化合物の酸付加塩好ましく塩
酸塩をピリジン中でかつ必要に応じて第三級アミン（た
とえばトリエチルアミン）の存在下で反応させ、上記の
塩から一般式■の化合物を遊離させることによつて行な
うこともできる。

一般式■のナフチリジン誘導体は、一般式〔式中、Ｙす
、上記に定義した通りである〕のイミドを部分還元して
カルボニル基の１つをヒドロキシメチレン基に変えるこ
とによつて得られる。

還元は一般に有機溶剤または水性−有機溶液たとえばジ
オキサンとメタノールとの混液またはジオキサンと水と
の混液またはメタノールと水との混液マたはエタノール
と水との混液の中でアルカリ金属ホウ水素化物・を用い
て行なわれる。

一般式■のイミドのＢ１分還元によって異性体生砂！１
９ノを侮７、これをたとえば分別糾ｊ晶化またはクロマ
トグラフィーのような物°理−化学印）方法によって分
離することができる。

一般式■のイミドは、一般式 〔式中、Ｙは上記に定義した通りである〕の〕２−アミ
ノナフチリジを一般式 の無水物と反応させ、その際随時に中間体とじて一組式 〔式中、Ｙ１は上記に定義した通りである〕の生成物を
生成させることにより、製造することができる。

ｔ、式Ｖｌの２−アミノナフチリジンと一般式の無水物
との反応は一般に、たとえば酢酸、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリルまたはジフエニルエーテルのような
有機溶媒の中で加熱して行なわれる。

一般式ｖｎの中間生成物を環化して一般式■のイミド生
成物を生成せしめる工程は、酢酸または無水酢酸中で塩
化アセチルと一緒に加熱するか或いは１００℃以下の温
度においてジメチルホルムアミド中でたとえばＮ，Ｎ”
−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤を作
用させることによって一般に行なうことができる。

不発晩の別の特徴によれば、一般式Ｈの化合物１は、一
般式 〔式中、Ｙは上記に定義した通りであり、そしてＡｒは
炭素数１〜４のアルキル基もしくはニトロ基で置ｊ文さ
れていてもよいフェニル基を表わす〕 の混成カーボネートと反応させることを特徴とする方法
によって製造される。反応は一般に約２０℃たとえば１
５〜２５℃の温度においてたとえばアセトニトリルのよ
うな無水の有機溶媒中で行なわれる。

一般式Ｘの混成カーボネートは、一般式Ｃｌ−Ｃｏ−０
−ＡｒＸ＋ 〔式中、Ａｒは上記に定義した通りである〕のクロロホ
ルメートを一般式のナフチリジン誘導体と反応させて作
ることかできる。反応は、０〜２０℃の温度においてた
とえばピリジンのような塩基性有機溶媒の中で一般に行
なわれる。

上記の方法で得られる一般式のナフチリジン誘導体は、
たとえば上流、結晶化またはクロマトグラフイーの様な
物理的方法、或いはたとえば塩の生成、該塩の結晶化お
よびアルカリ性媒体中における該塩の分解のような科学
的方法によつて粘性することがでさる。化学的方法を行
なう場合、訳塩のアニオンの性質は重要でなく、唯一の
必要とすることは塩が明確かつ容易に再結晶しうるもの
でなければならないとい９ことである。

一般式■のナフチリジン誘明体は、それ自体公知の方法
によって１−イ」加塩に変えることができる。

酸付加塩は、適当な溶媒中でナフチリジン誘導体に酸を
作用させて得ることができる。有機溶媒としては、アル
コール、エーテル、ケトンまたは塩素化炭化水素を挙け
ることができる。生成した塩は、必要に応じて溶液を濃
縮した後に、沈殿せしめそして濾過または傾斜によって
単離する。

上述したように、一般式のナフチリジン誘導体およびそ
れらの酸付加塩は価値ある薬理学的性質を有している。

それらは特に精神安定剤および鎮痛剤として活性がある
。動物（ハツカネズミ）中では特に下記の試しで経口的
に０．１〜１０（１１ｇ／Ｋｐ・動物体重の投薬量でそ
のまま投与したときにそれらは活性であることが証明さ
れている：（ｉ）テデシ（Ｔｅｄｅｓｃｈｉ）他［Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１２５．２８（１９５９）の力；人と１１１４４．；な
方法に従う電気的バソトル欲：！を−４ （ｉｉ）ｘベレソＩ・（ｆｓ’ｖａｒｃｔｔ）およびリ
チャーズ（Ｒｉｃｌｔａｒｄｓ）〔Ｊ、Ｐｈａ、ｒｍ、
ａｃｏｌ、８１、４０２（１９４４）］の力゛法と同イ
ｌな方）２：に従うベンテトラゾールを用いての磐；モ
（促。

（ｉｉｉ）スインヤード（Ｓ？１１ｉ）Ｌｙａ、ｒｄ）
他［Ｊ、Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、１０６．８１９（１９
５２）〕の方ｔ、に従う超最大電り、２シヨノタ。

（１ｖ）クールホ゛アー・ジエ（Ｃｕｕｒｖｏｉｓｉｃ
ｒ）〔Ｃｏｎ−ｇｒｅｓｄｃｓＭｅｄｃｃｉｎｓ、Ａ１
１ｃｕｉｓ１．ｃｓｃｌＮｅｕｒｏｌｏｇｉｓｔｅｓ−
１’ｏｕ′ｒｓ−（１９５”Ｊ勺−６月８〜１３日）〕
およびＪジュル（Ｊｕｌｏｎ）〔Ｂｕｉｌｅｔｉ）Ｌｄ
ｅｌａ５ｏｃｉｃｔｃｄａＰｈａｒｍａｃｉｅｄｃＬｉ
ｔｌｅ。

Ｊπ２，１９６７年１月、７１′Ｆ〕の方法に従う踵１
ｊＥノ活性。

さらに、それらは低いｔＪ性しか示さず、ハッカネズミ
の揚台のそれらの５０％致死量（ＬＤ、。）は経口投与
のときには一般に３００ｍｇ／ｋｇ・動物体重より多量
である。

特に重要なものは、一般式■においてＹが塩素原子 を表わ すようなナフチリジン誘導体 、特に２−じ−クロロー１，８−ナフチリジノ−２−イ
ル）−３−（４−メチルビペラジン−１−（ル）−カル
ボニルオキシ−５−）ＩＪフルオロメチル−イソインド
リン−１−オンおよびその酸付加塩である。

治療目的のためには一般式ｌのナフチリジン誘明体をそ
のままで使用することもでき又は非毒性の酸付加塩、す
なわち塩の治療量では動物翁机体に対して比戟的無害で
ある陰イオンを含廟している塩（例゛えば塩酸塩、硫酪
゛塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、こ
はく酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、テオフイリン酢酸塩、サリチル酸塩、フエノ
ールフタリネートおよびメチレン−ビスーβ−ヒドロキ
シナフトエ酸塩）の形でも使用でき、その結果塩基中で
固有な有利な生理学的性質は陰イオンに帰因する副作用
により損なわれることはない。

以下の実施例により、本発明の方法による一般式１１の
ナフチリジン誘導体の製造を説明する。

実施例１ １−クロロカルボニル−４−メチルピペラジン塩酸塩（
７，５ｙ）を、塩化メチレン（４８ｏｃｃ）、トリエチ
ルアミン（１０，２Ｖ；ｌ４２ｃｃ、）お」二Ｏ・ピリ
ジン（６６ＣＣ）ノ中の２−（７−クロｌ：Ｉ−１，８
・−デフチリジノ−２−イル）−３−ヒドロキシ−５−
トリフルオロメチルー・ｆラインドリン−１−オン（４
，８ｇ）の懸濁物２０〜２１℃にて加えた。

５時間後、さらに１−クロロカルボニルー４−メチルビ
ペラジン塩酪塙（７，６＆）を加えた。攪拌を１５呟Ｉ
Ｅ」続け、次いで混合物を水（４８０ｃｃ、）で加水分
解させた。有機相を傾斜し去り、そして水層を環化メチ
レン（３００ＣＣ，）で抽出した。有砿層を合し、水（
１５０ＣＣ，）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム（
１５ｇ）で脱水した。濾過しそして濃縮乾燥させた後、
残査（９．５ｇ）を水（１００ｃｃ）でトリチル化した
。濾過後、生成物を水（６０ｃｃ）で洗浄し、次いでジ
クロルエタン（４２ＣＣ，）カら再結晶させた。乾いた
沈殿を水（３７部）と−緒に１時間攪拌し、濾過し、洗
浄しそして乾燥した。

これにより、融点２２２℃の２−（７−クロロ−１，８
−ナフチリジン−２−イル）−８−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）−カルボニルオキシ−５−トリフルオ
ロメチル−イソインドリン−１〜オン（３，３ｉ１′）
が得られた。

２−（７−クロロ−１，８−ナノナリジンー２−イル）
−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルーイメイン
ドリン−■−メン１．・、１．びその異性体、２−（７
−クロロ−１，８−ツー７５′リジン−２−イル）−３
−ヒドロキシ−６−ドリンルオロメチルーイソインドリ
ンー１−オンは次のようにして製造することができた。

ホウ水素化カリウム（１２Ｖ）４１、メタノール（４２
０ＣＣ．）およびジオキサ７（４２０ＣＣ．）の中の５
−トリフルオロメチル−ＪＶ−（７−クロロ−１、８−
ナフチリジン−２−イル）−フタルイミド（ｓ３．６！
／）の温度１５〜１８℃の懸濁物に温度１５〜１８℃で
加えた。雷合物をさらに２時間攪拌し次いで水浴により
外部から冷却した。生成した沈殿を戸別し、次いでメタ
ノールージオキザン混液（容量でｌ；４０ｃｃ）で洗浄
した。沈殿を再び戸別し、乾燥させ、次いで回じ混液（
２００ＣＣ．）と−紅に３０分同長拌し、次いで戸別し
そして還流上にエタノール（２００ＣＣ．）、！ニー糺
に加かした。股、汁，骸Ｊを冷却しそしてＰ逸すると、
３００℃以上の温度で溶融する２−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２ーイル）−３−ヒドロキシ−５−
トリフルオロメチルーイソインドリンー１−オン（２１
．９ｇ）が社られた。

反応混合物を濾過した後に得られる溶液と、メタノール
−ジオキサン混液による洗浄からの液体とを合し、水（
２，５００ＣＣ．）を加えた。生成した沈殿をろ別し、
水（６００印）でθ口淫し、次いでメタノールージオキ
ザン混液（容量で５：５）がら２回再結晶させた。これ
により、屹、点２６５℃の２−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２ーイル）−３−ヒドロキシ−６−）リ
フルオロメチル−インインドリン−１−オン（１５．８
７）がイＣられた。

５−トリフルオロメチル−＃−（７−クロロ−１，８−
ナノチリ／ノー２−イル）−フタルイミドは次のように
して製造することができた。

ジメチルホルムアミド（１，５００ｃｃ）中の無水４ー
トリフルオロメチルーンクルｆｓ．：（７：３．５Ｓ’
）およびＮ−ヒトロキシスクンｙイミｉ（５０．２Ｆ／
）を７５−７８℃に１８時間加熱した。次いで、２一ア
ミノー７ークロロー１，８−ナフチリジン（６１４ぴ）
およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルホジイミト（１
４０り）を加え、そして混合物を同温度にてさらに３時
間加熱した。冷却後、生成した沈殿をろ別しそしてジメ
チルホルムアミド（１００ＣＣ，）次いでジインプロピ
ルエーテル（２００ＣＣ．）で洗浄した。この反応混合
物に水（１，５００ｃｃ）を加えた。生成した沈殿をろ
別しそして塩化メチレン（１，５００ＣＣ．）で洗浄し
た。

これら２つの沈殿を合わし、塩化メチレン（８リツトル
）中に溶解させた。不んのセ２質を瀘去し、次いてチ・
′液を砧縮乾−させた。これにより、屹、点２６５℃の
５−トリフルオロメチル−Ｎ−（７−クロロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）−フタルイミド（８３．６ｙ
）７５峠、られた。

り、１（ζ水種−トリフルオロメチルーフタルし、は次
のようにしてＶ４することができた。

４−ト１）フルオロメチル−フタルｆｔ（１０６．６７
）および無水１社ＩＭ，（２１５ＣＣ．）をｊｌ．：流
下に８０分間加熱した。減圧下（３０ｍｍＨｇ）と一緒
に攪拌した。濾過および乾燥すると、融点５４℃）と−
糺にＬ、′ゼ；゛シた。ｒ′ＯＪＬおよＯ・乾燥すると
、配点５４℃のメに、水４ートリフルオロメチルーフタ
ル配（７３．５′／）がｔＪられた。

４−トリフルオロメチル−フタルしは次のようにして製
造することができた。

メチル２−シアノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾエ
ート（１０２．３ｆ）、水り化すトリウムヘレノト（Ｉ
ＯＩＭ）、水（９００α′．）およびメタノール（１，
９００ＣＣ）を還流下に１２時間加熱した。この溶液を
動物性骨灰（０．６！／）で脱色した。濾過後、塩酸（
ｄ？−１．１９；１００ｃｃ）を加え、そしてこの混合
物をジエチルエーテル（２２５ｔ）で抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウム（４０ｙ）で脱水した。濾過し
そしてろ液を濃縮すると、融点１７８℃の４−トリノル
オロメチルーフタル酸（９９．１９）が得られた。

メチル２−シアノ−４−トリフル副ロメチルーベンゾエ
ートは次のようにして製造することができた。

メチル２−アミノ−４−側リフル劃ロメチルーベンゾエ
ー１−（１４４．６＆）イＩ，氷（１．８に７）、水（
７３０ＣＣ）および塩酸（ｄ−］、、ｊＩり；ｌ７１．
５ＣＣ．）の混合物の中に懸濁させた。水（１７２ＣＣ
）中の亜硝酸ナトリウム（４９．９ｆ）の溶液を、上記
懸濁液に１度に全部加えた。反応混合物を０〜１℃で２
時間半攪拌し、濾過し、次いでこれを水（１，３２０Ｃ
Ｃ）中の硫酸銅（２２６ｆｔ）とシアン化カリウム（２
６１４）の４〜５’Ｃに保たれた浴数〔ガブリエル（Ｇ
ａｂｒｉｅｌ）にしたがって調製した溶液、Ｂｅｒ．、
５２、１０８９（１９１９）〕に１時間２０分かけて滴
加した。ジアゾ化合物の添加の間、炭酸ナトリウムの１
０％（Ｗ／Ｖ）溶液を加えてｐＨを６〜７に保った。攪
拌を続け、その同蒲度を２０℃に上昇させた。次いで、
混合（吻をジエチルエーテル（８２）で抽出した。エー
テル層を水（１５０ＣＣ．）で洗浄し、次いで無：水仙
ＬＬマグネシウム（ａｏｙ）で脱水した。ｐ過およびｉ
Ｌ＜ｌＡｂすると、融点５２℃のメチル２−シアノ−４
−ト！ｊフルオロメチル−ベンゾニー）（９４．９２）
が得られた。

メチル２−アミノ−４−トリフル第１コメチルーベンン
゛エート（ｒｗ次のようにし−（’４”、’ｊ′！−で
き／、二。

２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香ｉ、（１
４１，２ｙ）、メタ／−ル（１，、５１１）および二弗
化（：１［軸−エデレー１−（ｓｏ６ｃｃ、）イ、コ゛
、′、□１流下に９９ｋｌ＋」Ｊｍ；ｉｉシ＊。うくｊ
られたｊ＋、ＬＨ’）Ｉｊ：ｋ氷水（２，８Ｋ４ｒ）「
ｌ−のＩ）＜６．：ナトリウム（８５０７）に加えた。

混合魅、を）ｉｓ分１１］ｒ：：、ｆ４’ｌ”シ、次い
でジエチノＩエーテル（３ｔ）で、１１１出した。エー
デルハ゛づを水（２５０ＣＣ）で６’＋ｊ４）Ｌ、次い
で無水９ｉＣＣｉｒマグネンウＡ（３ｏｙ）で脱水した
。Ｊ濾過：１３・よび臥ね、すると、ｔ″・・°点６４
′Ｃのメチル２−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベ
ンゾエート（１３７ｙ）か伺られだ。

２−アミノ−４−トリンルオロメチルー安息香トは、ハ
ウブトシャイン勢、（１１ａｕｐｔｓｃｈ、ｃｉｗａｔ
αｌ）〔ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、７６、ｌ０５１（１９５４
））にしたがって製造できる。

実施例２ 実施例１の手順にしたかうが、塩化メチレン（２５０ω
）中の２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）−３−ヒドロキシ−６−ドリフルオロメチルーイ
ンインドリンー１−オン（４，８ｆ）、１−クロロカル
ボニル−４−メチルピペラジン地酉・、塩（１５，１ｉ
ｉ’）、）リエチルアミン（１０，２ｆ／）；１４．２
ＣＣ，）オヨびピリジン（６６ＣＣ，）から出発して、
粗生成環＋（７，８Ｆ）を付、そしてこれを水（ｓ０ｃ
ｃ）でトリチル化した。

？４＋られた固体を炉別しそして水（８０ＣＣ）で洗浄
した。イソプロパツール（２４ｏｃｃ）から角結晶させ
ると、Ｉｊ：、、点２１９℃の２−（７−クロロ−１，
８−ナフチリジン−２−イル）−３−（’４−メチルビ
ベンジンー１−イル）−カルボニルオキシ−６−ドリフ
ルオロメチルーイソインドリンー１−オン（４，７ｆ）
が得られた。

２−（７−クロロ−１＋８−ツーメチリノン−２−イル
）−８−ヒドロキシ−６−ドリフルオロメチルーイノイ
ンドリンー１−オン＋＋、ｌ：、’、’Ｉ７１：’すｉ
′／ｌＪｌに８己、’：ｉｔ、たようにして；ｉ；’、
’、’Ｉ、’ｆ＋２できる。

実ＭＩＩ例３ ２−（７−タロロー１．８−ナノチリノン−２−イル）
−３−フェノキシカルボニルオキシＺ５−１−リフルオ
ロメチルーイソインドリンー１−オン（１４，２Ｆ）の
アセ］・ニトリル（２８０ｃｃ）中の：ｖ２浅′１勿中
に約２０℃の；１９度においてＮ−ノフールピペラソン
（８，５ｃｃ）を禍、ミ加した。２０〜２１℃で２０．
＋ｔ：Ｉｉ’、拌１拌ｉｒ、’：１１反応混Ｇ’ｓ’６
ＪＫ・水（１０００ＣＣ）でｌＸ１１釈し、次いでｊｊ
’ｉｊｊ濁物υ−ソコーアルエーテル（１１００ｃｃ）
で抽出（−グヒ。無水炭１に加’１４（ｉｏ。

２）上でＱｆｌ”４’Ｊ’ｇｑｆｉＰ、；ｊ：ｉシて１
．’ｉ／／！、ｌ：イ１−・約３０’Ｃテ２ｐ５圧下（
２０ｔｎｑ／７ｇ）留去しゾこ。’、”、：ｊＩ、’ｊ
ｌ：ｊ’ｉｌ；、＋：、ｌｌｊするアーヒトニトリル（
７０ｃｃ：）によりｌ”４’ｌｊ５’１品し、ｍ、７）
、２１９〜２２１℃の２−（７−クロロ−１，８−ナフ
チリジン−２−イル）−３−（ｔ−メチルビペラジン−
１−イル）−カルボニルオキシ−５−トリフルオロメチ
ル−イノインドリン−１−オン（９，２ｙ’）を得だ。

２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ／−２−イ＃）
−３−フェノキシカル７１＜’ニルオキシー５−トリフ
ルオロノチルーイノインドリンー１−オン（・５次のλ
水にしてイＲられた： ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−３−ヒドロキシ−５−１−ＩＪフルオロメ゛チル−イ
ソインドリン−１−オン（１１，２Ｆ）のピリノン（１
００ｃｃ）中の１１５１’、濁物に、約１８℃で、フェ
ニルクロロホルメート（１４，１？）を２４分かかつて
添加した。史に３０分攪拌後、反応混合物を氷水（７２
０ＣＣ）中へ注入した。生成した沈澱を炉別し、ｐ過器
上で水（２５０ｃｃ）で洗浄した３、このようにして７
ノ＋、、７）、２＋４−２１６℃の２−（７−クロロ−
１，８−ナノチリノン−２−イル）−３−フへノキシカ
ルシン１−ニルオ八’−７−５−）リフルオロノチルー
・ｆンインドリンー１−オン（ｊ５ｔ）が得られた。

ンドらＬ明（−：、そのｔ・・も囲＋／ｑに、／、ｔｌ
′性成分成分て少なくとも１行の一般式１！のナフチリ
ジン１；ハ・さ体寸たはその無・１）匪トａ伺加、＋７
．εを？ト′（イ：ｉご−にの世［・；・よだｆｒ’＋
コーチンダと−ｆｉ１．ｊになんでなる医・・、゛イ１
［酸物ろ一包（１°うる。

／：ｚイａ明！／ニー”：％’詩に島−口、ＩＱ４用、
；ｌ：Ａｈｌ、１１２−”ｙ用モＬ＜（・ｉレフタル（
二と４用まだ０１局１゛１１圧−’、＞ｉ’ｌｉ（１４
−とえばΦ’Ｃ”ｉ’ｌ・）用として作り上げた２１！
７’、、：４’ｃ、”包ｆ乏する。。

Ｍ％口ＪＱ馬用ノＤ−ｉ形４１１成物ｊｉ＜、−ｉ：Ｇ
’、：”、′：′１１、ＩＩ、”ｌｏへ粉末％＝よび顆
粒をｐ’ｊ’Ｆ〜゛する。そのよりな１°旧：′、判１
成物ｒ１・でむいて（６１゛、活１生化合物執−たとえ
０ず蔗ｊｌｌｉ、４ｒｌ珂また１シかりＪのような少な
くとも１４→１１の不粘１ξ１；布釈１ｉｌｌと混＠ラ
ーる。該紺城吻（（１また、；ｕｔ’ｉｊｇの・１）″
月５１にしたがって不７ｉ’ｉｉ／４’、届釈？＋ｉｉ
以夕ｉの追加物質たとえば滑沢剤（たとえばステアリン
１゛マグネシウム）を含むこともできる。経口投与用の
液体糺りコ物は、当分野で一般的に使用される不活性希
釈剤（たとえば水および液体パラフィン）を含有する肚
薬上許七しうる乳液、電液、ｉ’ｃ（Ｖｆｉｉ液、シラ
ツブおよびエリキシルを包含する。そのような什酸物ｉ
は、不活性希ルく剤の他に４１１！助剤たとえは湿卸剤
、乳化剤および５（濁１１ｊ、ならびに甘味料、香刺お
よび芳香物質を含むこともできる。絹８口投与井」の本
発明の紅、成１勿は、希駅犀」また”（：ｌｉ形薬を転
）加してまたは６ｚ助！；ぜずに活性物質を含有する可
吸収住物質（たとえばゼラチン）のカプセルをも包含す
る。

非経ロ投力用の本発明の糺織骸ｊは無菌の水性もしくは
非水性の溶液、后濁液または乳液を包含する。非水り泥
媒もしくはベヒクルの伜、ハグロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、たとえばオリーブ油のような植
物油、およびたとえばオレインＬエチルのようなｉ’：
ｌ：Ｅｓ沖Ｊ能のイｊ’４ｉ；エステルである。これら
九１４１氏牧Ｊはまた、たとえば保存杓、ｉ・”ｌ叔斉
・ハ乳化剤および分散剤のような補助剤を含有すること
もできる。ぞ１１らは、たとえば卸：ｉ、、Ｉ’＃捕獲
用θ−Ｉ過器を通しての０”ｉ１４、組成物にλ・」す
る殺菌りりの５１６合、ｕＸミ豹、すたは加−・：Ｖｔ
′Ｌよって無１；４化することができる。それらｄ泥た
ｊｊｐ；ｉ２′Ｉの１６１形組成後、の形態でコｒＣＪ
貨することもでき、これらｉａ：（ソ：用ＩＩ′！：：
’ｒ：４に無菌水またはその他の注射可能な無菌媒体に
溶解させることができる。

レフタル投与用の組成物゛６、生薬であり、これは活性
物質の他にたとえばカカオバター’：Ｆ、′こは茫当な
ワックスベースのような：ｂｉ；形夕ミを含イ〕する。

本うｌｊ絹成し中の活性成分の比率は変えることができ
るか、Ａ、シた長べ１．ｌｊＪ、、５吟、′られる、Ｌ
う／１：比率を（４，）成することが必しである。おと
搗′２量ｔｒ、Ｊ：１９＋至−の治侃効果、技与経ｒ、
ｔおよび処「、の持紋ノｌ、Ｉｊ間に依存する。人［Ｌ
、治療の場合、成人に対して経口投与する紹國物は、一
般に１日当り活性後、質１０■乃至５ｏｏｍｇの投祭量
を与えるべきである。一般に、医者は、処武−すべき患
者の年令、仁；１・および患者に本ｒｔ的なその他仮因
を考派・に入れて、適邑と瑚えられるセ；゛３ぴ、を決
定するであろう。

下記の実施例によって、不発り゛（の医薬組成物ｌを例
示する。

実力し干り１４ 活性物質僚２５ｍ１を官有しかつ下記紅・成否−・有す
る錠剤を迫１；の」１嘗；、Ｉにしたがって１遺した。

ビリン−１−オン０．０２５Ｆ 厳粉０．０９０１／ 沈１洋シリカυ、０３０り ステアリンｉνマグネシウムｏ、ｏｏｓｙ４’Ｓ’ｉ！
”ｉ−出：５（人ローン・ブーラン・ニス・ア第１頁の
続き ｏ発明者メイエルΦノー訃ムフランス国エソ゛ンセル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中、Ｙｌはハロゲン原子を表わし、そしてＲ１は炭
   素原子数１〜４のアルキル基を表わす〕 のナフチリジン誘導体およびその酸付加塩。 ２Ｙｌが塩素原子を表わす、特許請求の範囲第１項記載
   のナフチリジン誘導体およびその酸付加塩。 ３．２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（４−メチルビペラジン−１−イル）カルＨ
   −二ルオキシー５−トリフルオロメチル−イノインドリ
   ン−１−オンおよびその酸付加塩である、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４．２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イ
   ル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）カル、
   Ｊ？ニルオキシ−６−ドリフルオロメチルーイノイント
   リンー 加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５一般式 〔式中、Ｒ１は後記式Ｉに定義した通りである〕 のクロロカルボニルピペラジンを一般式〔式中、Ｙ１は
   後記式１に定義した通りである〕 のナフチリジン誘導体またはそのアルカリ金属誘導体と
   反応させることを特徴とする、一般式〔式中、Ｙ１はハ
   ロゲン原子を表わし、そしてＲ１は炭素原子１〜４値を
   有するアルキル基を表わす〕 のナフチリジン誘導体およびその酸付加塩の製造方法。 ６ナフチリジン誘導体のアルカリ金属誘導体を使用しそ
   して反応を無水有機溶媒中において６０℃より低い温度
   で行なう、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７クロロカルボニルピペラジンの酸付加塩を使用しそし
   て反応をピリジン中で、必要に応じて第三級アミンの存
   在下で、行なう特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、特許請求の範囲第５〜７項記載の方法によつて得ら
   れたナフチリジン塩基をそれ自体公知の方法で燦付加塩
   に変える工程を含む、特許請求の範囲第５〜７項のいず
   れかに記載の方法。 ９一般式 〔式中、Ｒ’は後記式Ｉに定義した通りである］ 、のピベシノンを一般式 〔式中、Ｙ１は後記式１に定義した通りであり、そして
   Ａｙは炭素原子１〜４個を有するアルキル基もしくはニ
   トロ基で置換されていてもよいフエニル基を表わす〕 の混成カーボネートと反応させることを特徴とする、一
   般式１ 〔式中、Ｙ″はハロゲン原子を表わし、そしてＲｌは炭
   素原子１〜４個を有するアルキル基を表わす〕 のナフチリジン誘導体およびその燦付加塩の製造方法。 １０特許請求の範囲第９項記載の方法によつて得られた
   ナフチリジン塩基をそれ自体公知の方法で酸付加塩に変
   える工程を含む、特許請求の範囲第９項に記載の方法。