FI59595C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI59595C FI59595C FI762699A FI762699A FI59595C FI 59595 C FI59595 C FI 59595C FI 762699 A FI762699 A FI 762699A FI 762699 A FI762699 A FI 762699A FI 59595 C FI59595 C FI 59595C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- naphthyridin
- isoindolin
- preparation
- carbonyloxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 1,8-NAPHTHYRIDIN-2-YL Chemical class 0.000 title description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNCC1 AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJFGKHPNYXIDRK-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=C(C=C4C3=O)C(F)(F)F)O)=CC=C21 OJFGKHPNYXIDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBDNYRVQYGYKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC(=CC=C4C3=O)C(F)(F)F)O)=CC=C21 VBDNYRVQYGYKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNBIRVOZNOJHA-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-6-(trifluoromethyl)-1H-isoindol-1-yl] phenyl carbonate Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1OC(=O)OC1=CC=CC=C1)C(F)(F)F)=O ASNBIRVOZNOJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHLESHUQGXSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(F)(F)F)CC2=C1 HOHLESHUQGXSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJBYSDFYFHNZHL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O QJBYSDFYFHNZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMSAQINGSZASV-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 LGMSAQINGSZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMDPFUKYDQAOF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C=C1)(CC(F)(F)F)C(=O)O)N MPMDPFUKYDQAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N)=CC=C21 HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- [B] <11)KUU,LUTUSJULKA,SU 59595 lJ t1'* utlAggningsskrift d y ° ° 1 C (*5) rat:::' li My 10·:,· Mi w ' (51) Kv.«t?/iM.a.3 C 0? D 471/04 // C 07 D 209/48 S U O M I —FI N LAN D (21) P*«*nttih*k*mui — Pittnt*n»eknln| 702699 ' (22) HakMiltpllvl — AM&knlnpdac 22.09.76 (23) AlkupUvt—GlMghuttdag 22.09*76 (41) Tullut julklMkil — Bllvlt offwtllg 23-03-77
Patentti- )> rekisterihallitlM (44) NlhtivUuJpanon ja kuuLjulluteun pvm. — „ ratant- och registerstyrelaen ' * AmMim utkgd och utijkrift·** puMkarad 29.05-81 (32)(33)(31) Bjrydstty «uoikaus—Mglrd prlorttuc 22.09-75
Ranska-Frankrike(FR) 7528951 (71) Rhöne-Poulenc S.A., 2, avenue Montaigne, 75360 Paris Cedex 08,
Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Cotrel, Paris, Cornel Crisan, Sceaux (Hauts-de-Seine),
Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Mayer Naoum Messer, Bievres (Essonne), Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Roister Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 tai 6-trifluorimetyyli 3-(l+-alkyylipiperatsin-l-yyli)karbonyylioksi-2-(l,8~naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara 5 eller 6-trifluormetyl 3~(^-alkyl-piperazin-l-yl)karbonyloxi-2-(l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l~oner BE-patentissa 815 019 on kuvattu yhdisteitä, joiden yleinen kaava on:
*· <lS JOO
1 1 / \
0-C0-N N - R
M ^ (0)n jossa A ja tarkoittavat ryhmää CH, n on nolla, X (5_ ja 6-asemassa) on ryhmä CH, X (7-asemassa) on ryhmä CY, (8-asemassa) on typpiatomi.
Esillä oleva keksintö koskee edellä esitetyn kaavan mukaisia yhdisteitä, joissa Z tarkoittaa radikaalia -CF^. Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 tai 6-trifluorimetyyli 3—(U— alkyylipiperatsin-l-yyli) karbonyylioksi-2-(l,8-naftyridin-2- 2 59595 yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on 0
O-CO-N N-R
jossa Y on halogeeniatomi ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoadditiösuolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) 1-kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on / \
Cl-CO-B B-B (II) w jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isoindoliinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on
-OCX
OH
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai h) piperatsiini, jonka kaava on / \ , , HN N-R (VIII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on CF3-F II N-L Y (ix) O-CO-O-Ar ! 3 59595 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar on substituoitu tai substituoimaton fenyyliryhmä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Sovellutusmuodossa a) annetaan yhdisteen, jonka yleinen kaava on (II), reagoida kaavan (lii) mukaisen yhdisteen sellaisen aikaiimetallisuolan kanssa, joka mahdollisesti on valmistettu "in situ", käyttäen orgaanista vedetöntä liuotinta kuten dimetyyliformamidia tai tetrahydrofuraania alle 60°C:n lämpötilassa.
Reaktio voidaan myöskin suorittaa antamalla yleisen kaavan (il) mukaisen yhdisteen suolan, edullisesti hydrokloridin, reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (lii), käyttäen pyridiiniä liuottimena ja mahdollisesti tertiäärisen amiinin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, joka vapauttaa kaavan (II) mukaisen yhdisteen suolastaan.
Kaavan (lii) mukainen isoindoliinijohdannainen voidaan valmistaa pelkistämällä osittain imidi, jonka yleinen kaava on: W3-öC^'—OC^-* <iv> o jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä pelkistys tapahtuu alkalimetalliboorihydridin avulla käyttämällä liuottimena orgaanista liuotinta taikka vesi-orgaanista liuotinseosta kuten di-oksaanimetanoli- tai dioksaani-vesi tai etanoli-vesi-seosta.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen osittainen pelkistäminen voi johtaa isomeeri -tuotteisiin, jotka voidaan erottaa seoksesta käyttäen fysikaalis-kemiallisia menetelmiä kuten jakokiteytystä tai kramatografiaa.
Kaavan (IV) mukainen imidi voidaan valmistaa antamalla amino-2-naftyridiinin, jonka yleinen kaava on: Ι^Υ^Ί <V> JL J-y jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida anhydridin kanssa, jonka yleinen kaava on: 11 59595 χνΛ f cf^—L N o (VI) ; o jolloin välivaiheena mahdollisesti on yhdiste, jonka yleinen kaava on: 0 cf3_(vii) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (V) mukaisen amino-2-naftyridiinin reaktio kaavan (VI) mukaisen anhydridin kanssa suoritetaan kuumentamalla orgaanisessa liuottimessa, kuten etik-kahapossa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä tai fenolissa.
Kaaviin (VII) mukaisen yhdisteen syklisointi kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa joko kuumentamalla asetyylikloridilla etikkahapossa tai etikkahappoanhydridissä, tai kondensaatioreagenssin kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodiinidin avulla dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on alle 100°C .
Suoritusmuodon h) mukainen reaktio tapahtuu orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä lämpötilassa noin 20°C.
Kaavan IX mukainen sekakarbonaatti voidaan valmistaa antamalla kloori-formiaatin, jonka yleinen kaava on:
Cl-CO-O-Ar (X) jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoida kaavan (lii) mukaisen yhdisteen ’ kanssa.
Reaktio tapahtuu yleensä emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyri-diinissä lämpötilassa 0-20°C.
Uudet kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten tislaamalla, kiteyttämällä, kromatografoimalla) tai kemiallisin menetelmin (kuten suolamuodostuksen, tämän suolan kiteytyksen ja hajoi-tuksen kautta aikalisissä olosuhteissa. Tässä menetelmässä suolan anioniosan luonne on merkityksetön, ainoa ehto on, että suola on selvästi määritelty ja helposti kiteytyvä).
Uudet, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan muuttaa additio-, suoloiksi hapoilla.
5 59595
Happoadditiösuolat voidaan saada aikaan antamalla uusien yhdisteiden reagoida happojen kanssa sopivissa liuottimissa. Orgaanisina liuottimina käytetään esimerkiksi alkoholeja, eettereitä, ketoneja tai kloorattuja liuottimia, suola saostuu liuoksen mahdollisen väkevöinnin jälkeen ja erotetaan suodattamalla tai dekantoimal-la.
Uusilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on mielenkiintoiset farmakologiset ominaisuudet. Ne ovat osoittautuneet erityisen aktiivisiksi trankvil-loivina aineina ja konvulsion vastaisina aineina.
Eläimillä (rotat), ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi annoksina, jotka vaih-televat 0,l;stäl00 mg:aan/kg elopainoa erityisesti seuraavissa kokeissa: - sähkö^okki tekniikan mukaan, joka on samankaltainen kuin Tedeschi’in ja avustajien käyttämä ^J. Pharmacol., 125, 28 (1959Tj
- Pentetratsolin aiheuttama konvulsio tekniikan mukaan, joka on samankaltainen kuin Everett’in ja Richards’in käyttämä /j. Pharmacol., 8l, U02 (19kk)J
- Ylimaksimaalinen sähkÖ^okki 5 Svinyard ja avustajien tekniikan mukaan /J. Pharmacol., 106, 319 (1952)J ja lokcmotorinen aktiviteetti Courvoisier’in tekniikan mukaan /congres des Medecins Alienist es et Neurologistes - Tours -(8/13 kesäkuuta 1959^7 ja Julou (Bulletin de la Soci^t^ de Pharmacie de Lille, n° 2, tammikuu 1967, sivu 7)·
Uudet yhdisteet ovat vain vähän myrkyllisiä, tappava annos 50 % (LD^q) on yleensä suurempi kuin 300 mg/kg rotilla.
Uusien yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti 2-(7-kloori-1,8-naftyridiinyyli-2) (^metyyli-l-piperatsinyyli ) 3-karbonyloksi-5-trifluorimetyyli isoindolinoni-1 :stä.
Lääkinnöllisiin tarkoituksiin uusia yhdisteitä on käytetty joko emäksinä tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina. ts- ei-myrkyllisinä käyttöannoksina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina voidaan mainita mineraalihapposuolat (kuten happokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen suolat (kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bent-soaatit, fumaraatit, maleaatit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolit aieino-aatit, metyl eeni-bis-yi-oksinaftoaatit) tai näittai happojen substituutio johdannaiset.
Farmaseuttiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti (esimerkki 1) valmistetun yhdisteen konvulsion vastaista vaikutusta verrattiin FI-patenttijulkaisusta 55 659 esimerkistä 1 tunnetun yhdisteen vastaavaan vaikutukseen käyttämällä edellä selostettua metodiikkaa, jossa konvulsio aiheutetaan pentatetrasolilla. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
6 59595
Yhdiste DA50 mg/kg p.o. DA50 "«/ke Ρ'0' 0 h min 2h h
Keksinnön mukainen esimerkki 0,6 1*,5 FI-55659 esimerkistä 1^ 0,1 60 " " — l
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa on l+,8 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli) 3-hydroksi- O ...
5-trifluorimetyyli isoindolin-l-onia U80 cm <ssä metyleenikloridia, 10,2 g
O O
(ll+,2 cin ) trietyyliamiinia ja 66 cm pyridiiniä, lisätään 7,5 g 1-kloorikarbonyyli-l+-metyylipiperatsiini kloorihydraattia 20-21°C:ssa. 5 h jälkeen, lisätään vielä 7,6 g 1-kloorikarbonyyli-H-metyylipiperatsiini hydrokloridia. Sekoittamista jatketaan 15 h
O
ajan, sitten hydrolysoidaan U80 cm :llä vettä. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoi- •3 ... . . .
maila ja vesifaasi uutetaan 300 cm :11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdis- 3 tetään, pestään 150 cm :llä vettä, kuivataan 15 g:11a vedetöntä natnumsulfaattia.
O
Suodatuksen ja kuiviin haihdutuksen jälkeen, jäännös (9,5 g) käsitellään 100 cm :11a 3 vettä. Suodatuksen jälkeen, tuote pestään 60 cm :llä vettä ja uudelleenkiteytetään 3 3 1*2 cm :stä dikloorietaania. Kuiva sakka sekoitetaan 1 h ajan 37 cm :ssä vettä, suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan täten 3,2 g 2-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)(U-metyyli-l-piperatsinyyli)-3-karbonyloksi-5-trifluorimetyyli-isoindolin-l-oni, jonka sp. on 222°C.
2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5_trifluorimetyyli-isoindolin- 1- oni ja sen isomeeri 2-(7“kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluori-metyyli-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavasti: suspensioon, jossa on 83,6 g 5N-trifluorimetyyli (7-kloori-l,8-naftyridin- 2- yyli)ftalimidi 1+20 cni :ssä metanolia ja 1+20 cnr:ssä dioksaania, lisätään, lämpötilassa 15-l8°C, 12 g kaliumboorihydridiä. Sekoitetaan vielä 2 h, sitten jäähdyte-
O
tään ulkoisesti jäähauteella. Saostuma erotetaan suodattamalla, pestään 1+0 cm :llä seosta, jossa on matanolia ja dioksaania (1/1 tilavuussuhteissa). Saostuma erote- taan suodattamalla, kuivataan ja sekoitetaan 30 minuutin ajan 200 cm :11a samaa seosta, sitten saostuma erotetaan suodattamalla, lämmitetään palautustisisuksella 3 . ......
200 cm :ssa etanolia. Suspension jäähdytyksen ja suodatuksen jälkeen saadaan 21,9 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-jryli)-3-hydroksi-5~trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia, jonka sp. on 300°C.
Liuos, joka saadaan reaktioseoksesta suodatuksen jälkeen ja metanoli-dioksaa- 3 niseoksen pesuista yhdistetään. Lisätään 2500 cm vettä. Saostuma, joka muodostuu 3 erotetaan suodattamalla, pestään 600 cm :llä vettä ja uudelleenkiteytetään 2 kertaa metanoli-dioksaani-seoksesta (1/1 tilavuussuhteissa). Saadaan täten 153 g 2-(7~ 7 59595 kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, jonka sp. on 265°C.
5N-trifluorimetyyli-2-(7-kloori-l,8-iiaftyridin-2-yyli)ftalimidi voidaan valmistaa seuraavasti: 73,5 g -trifluorimetyyliftaalihappoanhydrid i ä, 50,2 g N-hydroksisukkin-imidiä ja 1500 cm^ dimetyyliformamidia lämmitetään 18 h 75-78°C:ssä. Lisätään sitten 6l,H g 2-amino~7-kloori-1,8-naftyridiiniä ja ll+0 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, sitten lämmitetään 3 h samassa lämpötilassa. Jäähdytyksen jälkeen saostuma 3 3 erotetaan suodattamalla, pestään 100 cm :llä dimetyyliformamidia, sitten 200 cm :llä isopropyylioksidia.
3
Lisätään 1500 cm vettä reaktio s eokseen. Saostuma, joka muodostuu, erotetaan . .. 3 ....
suodattamalla ja pestään 1500 cm :llä metyleenikloridia. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla, sitten suodos haihdutetaan kuiviin. Saadaan täten 83,6 g 5N-trifluo-rimetyyli (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)ftalimidia, jonka sp. on 265°C.
U-trifluorimetyyliftaalihappoanhydridi voidaan valmistaa seuraavasti :
O
106,6 g U-trifluorimetyyliftaalihappoa ja 215 cnr etikkahappoanhydridiä lämmitetään palautusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Väkevöinnin jälkeen alennetussa
O
paineessa (30 mm elohopeata)»jäännös sekoitetaan k20 cnr :llä sykloheksaania. Suodatuksen ja kuivatuksen jälkeen saadaan 73,5 g ^-trifluorimetyyliftaalihappoanhydri-diä, joka sulaa 5^°C:ssä.
U-trifluorimetyyliftaalihappo voidaan valmistaa seuraavasti: 102,3 g 2-syaani-^-trifluorimetyyli-metyylibentsoaattia, 108 g kiinteätä • · 3 · 3 .
natriumhydroksidia, 900 cm vettä ja 1900 cm metanolia lämmitetään palautusjäähdyttäen 12 h ajan. Liuos tehdään värittömäksi 0,6 g:11a aktiivihiiltä. Suodatuksen
O
jälkeen lisätään 100 cm suolahappoa (d = 1,19). Uutetaan 2,25 1:11a etyylieette-riä. Orgaaninen faasi kuivataan ho g:11a vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen saadaan 99,1 g U-trifluorimetyyliftaalihappoa, jonka sp. on 178°C.
2-syaani-U-trifluorimetyyli-metyylibentsoaatti suspendoidaan seokseen, jossa
O O
on 1,3 kg jäätä, 730 cm vettä ja 171,5 cm suolahappoa (d = 1,19). Saatuun liuok-
O
seen lisätään kerralla liuos, jossa on ^9,9 g natriumnitriittiä 172 cin :ssä vettä. Sekoitetaan 2 1/2 h ajan 0-l°C :ssä. Reaktioseos suodatetaan ja lisätään sitten tipoittaan liuokseen, jonka lämpötila pidetään U-5°C:ssa, jossa on 226 g kupari-sulfaattia, 26l g kaliumsyanidia 1320 emissä vettä ^liuos valmistettu Gabriel :n mukaan, Ber., 52, 1089 (1919)J> Km diatsoyhdisteen lisäys tapahtuu pidetään pH
6-7:ssä lisäämällä 10 %:sta natriumkarbonaattiliuosta.Jatketaan sekoittamista antaen lämpötilan nousta 20°C :hen. Uutetaan sitten 3 1:11a eetteriä. Eetterikerros pestään 3 150 cm :11a vettä, kuivataan sitten 30 kg:lla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen saadaan 9^,9 g 2-syaani-lt-trifluorimetyyli-metyyli-bentsoaattia, jonka sulamispiste on 52°C.
β 59595 2-amino-U-tr ifluorimetyyli-metyylibentsoaatti voidaan valmistaa seuraavasti: lUl,2 g 2-amino-U-trifluorimetyylibentsoehappoa, 1,51 1 metanolia ja 506 cm^ booritrifluoridieetteriä lämnitetään palautuskeittäen 99 h ajan. Saatu liuos lisätään 350 g:aan natriumkarbonaattia 2,8 kg:ssa jäävettä. Sekoitetaan 15 minuuttia, • · 3 uutetaan sitten 3 1:11a etyylieetteriä. Eetterikerros pestään 25 cm :llä vettä, kuivataan 30 g:lla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatuksen ja väkevöinnin jälkeen saadaan 137 g 2-amino-if-trifluorimetyyli-metyylibentsoaattia, jonka sp. on 6U°C.
2-amino-U-trifluorimetyylibentsoehappo voidaan valmistaa Hauptschein'in ja avustajien mukaan. J. Amer .Chan.Soc. 76, 1051, (195*0.
Esimerkki 2
Toimien, kuten esimerkissä 1, mutta lähtien U,8 g:sta 2-(7-kloori-1,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, 15,1 g:sta 9-kloori-
O
karbonyyli-*»-metyylipiperatsiinia li*,3 cm :stä (10,2 g) trietyyliamiinia ja 3 3 66 cm :stä pyridiiniä 250 emeissä metyleeiikloridia, saadaan 7,8 g raakatuotetta, 3 3 joka käsitellään 50 cm :llä vettä. Uudelleenkiteytyksen jälkeen 2**0 cm :ssä isopropanolia, saadaan U,7 g 2-(7-kleori-l,8-naftyridin-2-yyli)-U-metyyli-l-piperatsin-l-yyli-3~karbonyloksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, jonka sp. on 219°C.
2-( 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-1-oni voidaan valmistaa kuten esimerkissä 1 on esitetty.
Esimerkki 3
Suspensioon, jossa on lä,2 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-trifluori- 3 metyyli-3-fenoksikarbonyylioksi^isoindolin-l-onia 280 cm :ssa asetonitriiliä, lisätään noin 20°C:ssa 8,5 cm^ N-metyylipiperatsiinia. Reaktioseosta sekoitetaan o 3 2 tuntia 20-21°C:ssa, reaktioseos laimennetaan 1000 cm :llä vettä ja uutetaan 3 . ...
1100 cm :llä etyylieetteriä. Uute kuivataan 100 g:lla vedetöntä kaliumkarbonaattia, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa (20 mm Hg) lämpötilassa noin 30°C . Jäännös kiteytetään uudelleen 70 emistä kiehuvaa asetonitriiliä. Tällöin saadaan 9,2 g 2-{ 7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli-3-( U-metyylipiperatsinyy-li)-karbonyylioksi-5~trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia, sp. 219-221°C.
2-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-5-trifluori -metyyli-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 11,2 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli-3-hydroksi-5-
O
trifluorimetyyli-isoindolin-l-onia 100 cm :ssa pyridiiniä, lisätään 2k minuutin aikana lU,l g fenyylikloroformiaattia pitämällä lämpötila noin l8°C:ssa. Reaktio- 3......
seosta sekoitetaan 30 minuuttia, reaktioseos kaadetaan sitten 720 cm :im jaavetta.
3 .....
Sakka lingotaan ja pestään suodattimena 250 cm :llä vettä. Tällöin saadaan 15 g 2 -(7 -kloori -1,8 -naf t yr id in -2 -yyl i )-3-tf enoksikarbonyylioksi-5-trifluorimetyyli-iso-indolin-l-onia, sp. 2ll*-2l6°C.
Claims (2)
- 59595 Pat ent t ivaat imu s: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5 tai 6-trifluorimetyyli 3-(4- alkyylipiperatsin-l-yyli)-karbonyylioksi-2-(l,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on 1 (i> T y—\ O-CO-M^ ^K-R jossa Yön halogeeniatomi ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, ja niiden happoadditiösuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 1-kloorikarbonyylipiperatsiini, jonka kaava on /~λ C1-C0-N N-R (II) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isoindoliinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on I II (m) CP,-- N—X j_Y OH jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) piperatsiini, jonka kaava on m/ \-r (viii) v_y jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekakarbonaatin kanssa, jonka kaava on 10 59595 O CF3 —Y (IX) O-CO-O-Ar jossa Y tarkoittaa samaa, kuin edellä ja Ar on substituoitu tai substituoimaton f enyyliryhmä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiösuolaksi. u 59595 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 5 eller 6 trifluor-metyl 3~(k-alkylpeperazin-l-yl)-karbonyloxi-2-(1,ö-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-oner med formeln CF —— I _I J_Y (I) -Y o-co-t/ N-R väri Y är en halogenatom och R är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och deras syraadditionssalter, kannet ecknat därav, att a) en 1-klorkarbonylpiperazin med formeln /-\ C1-C0-H^ ya-R (II) väri R har ovan angiven betydelse, omsättes med ett isoindolinderivat med formeln °f3—Ol ?—C jC'D— y (m) 1Γ OH väri Y heir ονειη angiven betydelse, eller b) en piperazin med formeln / \ HN N-R (VIII) V_/ väri R har ovan angiven betydelse, omsättes med ett blandkarbonat med formeln 0 •rOr^-XTX
- 0-CO-O-A.r
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7528951A FR2324305A2 (fr) | 1975-09-22 | 1975-09-22 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7528951 | 1975-09-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762699A7 FI762699A7 (fi) | 1977-03-23 |
| FI59595B FI59595B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59595C true FI59595C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=9160275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762699A FI59595C (fi) | 1975-09-22 | 1976-09-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5239700A (fi) |
| AR (1) | AR209515A1 (fi) |
| AT (1) | AT349024B (fi) |
| AU (1) | AU502308B2 (fi) |
| BE (1) | BE846409R (fi) |
| CH (2) | CH617696A5 (fi) |
| CS (1) | CS196323B2 (fi) |
| DD (1) | DD126905A6 (fi) |
| DE (1) | DE2642598A1 (fi) |
| DK (1) | DK142365B (fi) |
| ES (1) | ES451741A2 (fi) |
| FI (1) | FI59595C (fi) |
| FR (1) | FR2324305A2 (fi) |
| GB (1) | GB1498348A (fi) |
| HU (1) | HU176005B (fi) |
| IE (1) | IE43551B1 (fi) |
| LU (1) | LU75838A1 (fi) |
| MX (1) | MX3641E (fi) |
| NL (1) | NL7610201A (fi) |
| NO (1) | NO145098C (fi) |
| PH (1) | PH12289A (fi) |
| PL (2) | PL110655B1 (fi) |
| SE (1) | SE423391B (fi) |
| SU (1) | SU671724A3 (fi) |
| YU (1) | YU230476A (fi) |
| ZA (1) | ZA765589B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1282532C (en) * | 1986-08-22 | 1991-04-02 | Myron Timothy Maxson | Organosiloxane inhibitors for hydrosilation reactions and polyorganosiloxane compositions containing same |
| US6739238B2 (en) | 2000-11-20 | 2004-05-25 | Nissan Motor Co., Ltd. | Sliding structure for a reciprocating internal combustion engine and a reciprocating internal combustion engine using the sliding structure |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
-
1975
- 1975-09-22 FR FR7528951A patent/FR2324305A2/fr active Granted
-
1976
- 1976-08-24 PH PH18826A patent/PH12289A/en unknown
- 1976-09-14 NL NL7610201A patent/NL7610201A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-17 AU AU17893/76A patent/AU502308B2/en not_active Expired
- 1976-09-17 JP JP51110948A patent/JPS5239700A/ja active Pending
- 1976-09-17 GB GB38671/76A patent/GB1498348A/en not_active Expired
- 1976-09-17 IE IE2064/76A patent/IE43551B1/en unknown
- 1976-09-17 SU SU762403396A patent/SU671724A3/ru active
- 1976-09-17 ZA ZA765589A patent/ZA765589B/xx unknown
- 1976-09-20 AR AR264772A patent/AR209515A1/es active
- 1976-09-20 PL PL1976209687A patent/PL110655B1/pl unknown
- 1976-09-20 MX MX764932U patent/MX3641E/es unknown
- 1976-09-20 PL PL1976192537A patent/PL111060B1/pl unknown
- 1976-09-20 YU YU02304/76A patent/YU230476A/xx unknown
- 1976-09-21 NO NO763225A patent/NO145098C/no unknown
- 1976-09-21 LU LU75838A patent/LU75838A1/xx unknown
- 1976-09-21 CS CS766117A patent/CS196323B2/cs unknown
- 1976-09-21 BE BE170795A patent/BE846409R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 HU HU76RO900A patent/HU176005B/hu unknown
- 1976-09-21 DK DK425076AA patent/DK142365B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 CH CH1196276A patent/CH617696A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-09-21 DD DD194904A patent/DD126905A6/xx unknown
- 1976-09-21 SE SE7610477-7A patent/SE423391B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 AT AT702476A patent/AT349024B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 FI FI762699A patent/FI59595C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-09-22 ES ES451741A patent/ES451741A2/es not_active Expired
- 1976-09-22 DE DE19762642598 patent/DE2642598A1/de not_active Ceased
-
1979
- 1979-09-04 CH CH796279A patent/CH617935A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-09 JP JP59210605A patent/JPS6038392B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158346B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden | |
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| US4334067A (en) | Flavan compounds and acid addition salts thereof | |
| FI114706B (fi) | Menetelmä valmistaa bentsoehappojohdannaisia välituotteina ja bentsotiofeeneja farmaseuttisina aineina | |
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| CA2037812A1 (fr) | Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NO121950B (fi) | ||
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| FI59595C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| CA1091674A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FI57747C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi | |
| FI89491C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxider | |
| FI74960B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. | |
| KR100194942B1 (ko) | 신규세팔로스포린유도체 | |
| EP0126894B1 (en) | Tropone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| MC1195A1 (fr) | Derives acyles | |
| CA1112642A (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FI61190C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-(piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
| FI70011B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl-isoxazoler | |
| FI59793C (fi) | Mellanprodukt foer framstaellning av en heterocyklisk benzamid med farmakologisk aktivitet och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten | |
| CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2034842C1 (ru) | Производные хинолина и способ их получения | |
| SK23199A3 (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| KR810001176B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC S.A. |