FI89491C - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxider - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- FI89491C FI89491C FI890690A FI890690A FI89491C FI 89491 C FI89491 C FI 89491C FI 890690 A FI890690 A FI 890690A FI 890690 A FI890690 A FI 890690A FI 89491 C FI89491 C FI 89491C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- acid
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
! 89491
Analogiamenetelmä farmakologisesti arvokkaiden 5-halogee-nitienoisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidien valmistamiseksi Analogiförfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxider 5
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-halogeeniti enoisotiatsoli-3(2H)-oni-l,1-di oksideja, joilla on kaava (I) 0 0 10 \/ ~ίσ'2)"— \ / — 15 jossa R i on vety, (C^-C^-alkyyl i tai halogeeni, R2 on halogeeni ja n on kokonaisluku 2-6, 20 sekä niiden farmaseuttisesti siedettäviä happoadditiosuolo-ja, joita uusia yhdisteitä käytetään lääkkeissä pelkotilojen hoitamiseksi.
Julkaisussa EP-A-0.213.295 kuvataan tieno-1,2-tiatsolijoh-25 dannaisia, joissa on alkyy1ikarboksyylihappojohdannaisi11 a substituoitu tiatsolirengas, joilla yhdisteillä on lipidiä alentava vaikutus.
Julkaisu EP-A-0.129.128 kuvaa mm. anksiolyyttisesti vaikut-30 tavia bentsoisotiatsolijohdannaisia, jotka bentseenirenkaan ansiosta erottautuvat keksinnön mukaisesta tieno-tiatsoli- johdannai s i s t a.
Julkaisusta EP-A-0.220.051 tunnetaan anksiolyyttisesti vai-35 kuttavia 4-(1-piperatsinyy1i-butyyli-tieno- tai bentsoisotiatsol -3(2H)-oneja, joissa tieno-yhdisteissä tiofeeniren-gas on substituoimaton.
2 89491
Nyt on löydetty uusia tienoisotiatsol-3(2H)-oneja, joissa tiofeenirengas on korvautunut halogeenilla 5-asemassa ja jotka ovat moninkertaisesti tehokkaampia kuin patentissa EP-A-220.051 mainitut tiofeeniyhdisteet, jotka eivät ole 5 korvautuneet.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jolla on kaava (II) 10 \\ / /^\
P y ' II
R2—\ N - (CH2)n - X
15 0 jossa R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja X tarkoittaa orgaanisessa 1aimennusaineessa ja lämpötilassa 20 20 - 150°C saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) knO"“C)-*' jossa on edellä määritelty, ja näin saatu kaavan (I) emäs 30 muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti siedettäväksi happo-additiosuolaksi .
Ilmaisu (Ci-C4)-ai kyy 1i käsittää kaikki suoraketjuiset ja haaroittuneet, tyydyttyneet hii1ivetyjäännökset, joissa on 35 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyylin, etyylin, propyylin, isopropyylin ja tert-butyylin. Halogeenilla tarkoitetaan klooria, bromia ja jodia, li 3 89491
Kaavan (I) esittämistä yhdisteistä etusijalla ovat yhdisteet, joissa R^ tarkoittaa vetyä, R2 klooria ja n kokonaislukua 4.
5 Erityisen edullinen on yhdiste 5-kloori-2-(4-(4-(2-pyrimi-dinyyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)tieno(2,3-d)isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen korvautumisreaktio kaavan 10 (III) mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu reaktio-olosuhteissa, joissa käytetään inerttiä 1aimennusainetta. Esimerkiksi kaavan (II) yhdiste liuotetaan orgaaniseen laimennus-aineeseen, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidiin (DMF), dimetyylisulf oksidiin (DMSO), klooribentsoliin, dietyyli-15 karbonaattiin tai asetoniin, kaavan (III) yhdisteen samaan liuottimeen tehty liuos lisätään pisaroittain ja yhdisteiden annetaan reagoida loppuun samalla sekoittaen. Reaktioaika on tällöin 30 minuutista 15 tultiin lämpötilan ollessa 20 - 150°C, mieluummin 50 - 70°C, jolloin suurempi reaktio-20 lämpötila vaatii lyhyemmän reaktioajan ja päinvastoin.
Saatujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden jälkikäsittely tapahtuu tavanomaisesti haihduttamalla, seostamalla, seostamalla suolana, uuttamalla, kiteyttämällä uudelleen tai 25 käyttämällä py1väskromatografiaa. Tällöin on osoittautunut hyväksi raakatuotteen uuttaminen vesifaasista mety1eeniklo-ridi11 a.
Koska kaavan (I) mukaiset vapaat emäkset ovat useimmiten 30 hankalasti puhdistettavia aineita, on suositeltavaa, että puhdistaminen suoritetaan käyttäen hyvin kiteytyviä happo-additioyhdisteitä.
Tällöin vapaat emäkset liuotetaan sopivaan liuottimeen, 35 esim. alempaan alkoholiin, eetteriin tai asetoniin, ja lisätään vähintään ekvivaienttinen määrä protonihappoa, kun esimerkiksi HCl:a, HBr:a, I^SO^a, viinihappoa tai sitruu- 4 89491 nahappoa. Tarvittaessa haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista, etanolista, isopropanolista, n-propano-lista tai asetonista lisäämällä mahdollisesti eetteriä.
5 Nämä happoadditiosuolat voidaan sitten sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa esim. emästen tai ioninvaihtajien avulla vapaiksi emäksiksi, joista saadaan epäorgaanisten tai orgaanisten farmaseuttisesti siedettävien happojen kanssa tapahtuvan korvautumisreaktion avulla muita suoloja.
10
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat esimerkiksi suoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon tai typpihapon kanssa, tai jotka on muodostettu orgaanisten 15 happojen, kuten sitruunahapon, viinihapon, maleiinihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, omenahapon, metaanisulfoniha-pon, aminosulfonihapon, etikkahapon, bentsoehapon ja vastaavien kanssa.
20 Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien kaava (IV) yhdisteistä reaktiokaavan (I) mukaisesti tavanomaisten, ammattilaiselle tuttujen työmenetelmien mukaisesti .
25 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet tunnetaan laajasti kirjallisuudessa (DE-OS 2534689, DE-OS 2839266 ja DE-OS 2749640). Vielä tuntemat tornia yhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvatuista kaavan (V) ja (VI) yhdisteistä (DE-OS 2537070, DE-OS 2835760, DE-OS 2838851 ja EP-A 103.142) 30 reaktiokaavan (II) mukaisesti.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuudessa (K.L. Howard, H.W. Stewart, E.A. Conroy ja J.J. Denton, J. Org. Chem. 18, 1484 (1953)).
35 I: 89491
Reaktiok aava I: 0 0 /^^x^5'\ 1 ^ D~
RT~\ ->R2“^ /“(CH2)n-X
\AyIV 2) x-(cV"-x \^n/ X0 \) II (X = Cl,Br) X = Cl, ΒΓ
VNaJ
II (X = J)
Reaktiokaava II: p _jy _v p j/ NaocH-
2~\ } K2 \ -IV
\s^COOCH3 \s/^>COOCH3 CH30H
v VI / / P0C13 S02C1 S02-im-C(CH3)3 ' S02-NH-C(CH3)3 TY -* f~\ -¾ /~\ y\ y\ y\ A\ co λ a
Hai \ς / Ha 1 Hal \ Hai Hai \S/ 'C00H
VII VIII IX
Hai = Cl tai Br 6 39491
Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat osoittavat vastaavissa eläin-malleissa erinomaisia ahdistusta lievittäviä ominaisuuksia.
5 Näiden farmakologisten ominaisuuksien perusteella uusia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai seoksena muiden vaikuttavien aineiden kanssa tavanomaisten lääkevalmisteiden muodossa erilaisten pelkotilojen hoitamiseksi aiheutta-10 matta hypnoottis-rauhoittavia sivuvaikutuksia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet on tarkoitettu ihmisten käyttöön ja niitä voidaan antaa tavanomaisesti, kuten esim. suun kautta tai suoliston ulkopuolisesti. Edullisesti 15 yhdisteet annetaan suun kautta, jolloin päiväannos on henkilön ruumiinpainoa kohden noin 0,01 - 10 mg/kg, mieluummin 0,05 - 0,5 mg/kg. Laskimonsisäisesti päiväannos on henkilön ruumiinpainoa kohden noin 1-50 pg/kg, mieluummin noin 10 pg/kg. Hoitava lääkäri voi kuitenkin määrätä edellä 20 mainittuja annoksia suurempia tai pienempiä annoksia riippuen potilaan yleiskunnosta ja iästä, vastaavasta kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, sairauden laadusta ja formuloinnin laadusta.
25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai muiden farmaseuttisesti aktiivisten aineiden yhteydessä, jolloin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden pitoisuus on noin 0,1 - 99 %. Yleensä farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet ovat seoksena sopivien inerttien apu- ja/tai kantaja-ainei-30 den tai 1aimennusaineiden kanssa, kuten esim. farmaseuttisesti vaarattomien liuottimien, gelatiinien, arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyjen, polyalky 1eeniglykolin, vaseliinin ja vastaavien kanssa.
35 Lääkevalmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten esim. tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapseleina ja I.
7 39491 vastaavina, puolikiinteässä muodossa, kuten esimerkiksi voiteina tai nestemäisessä muodossa, kuten esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne on mahdollisesti steriloitu ja sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi- tai 5 emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi ja vastaavia.
Erityisesti lääkevalmisteet voivat sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistelmänä muiden hoidollisesti 10 arvokkaiden aineiden kanssa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida niiden kanssa esimerkiksi yhdessä edellä mainittujen apu- ja/tai kantaja-aineiden tai laimennusai-neiden kanssa yhdistelmävalmisteiksi.
15 Farmakologiset vertailukokeet A) Anksioiyyttinen vaikutus
Kokeissa mitattiin 5-kloori-2-(4-{4-(2-pyrimidinyy1i)-1-20 piperatsinyyli)butyyli)tieno(2,3-d)isotiatsol-2(2H)-oni- 1,1-dioksidin (Cl) ja (2-(4-(4-(2-pyrimidinyy1i)-1-piperat-sinyy1i)butyyli)-1,2-bentsoisotiatsoli-3(2H)-oni-1,1-dioksidin (C2) sosiaalisen vastavaikutuksen mittaavassa kokeessa, joka on kuvattu Br. J. Pharmac. (1978), 62, s. 19 - 24. 25 Koe-eläiminä käytettiin rottia (Charles River, FRG), joiden paino oli 220 - 250 g, ja koe-eläimet eristettiin toisistaan 15 päiväksi. Kokeessa ryhmiteltiin rotat pareittain, jolloin molempien koe-eläinten paino ei eronnut enemmän kuin 10 g.
30 30 minuuttia ennen koetta annettiin molemmille rotille oraalisesti 3 mg/kg yhdistettä Cl tai C2. Kontrol1itarkoi-tuksiin koe-eläinparia seurattiin myöskin käsittelemättömässä tilassa. Koe-eläinparit pantiin 5 minuutiksi neutraa-35 liin koealueen (62 x 62 cm, seinämät 47 cm korkeita) keskelle. Kokeen kulkua seurattiin video-kameralla.
8 39491
Testiolosuhteet: a) tuntematon ympäristö ja kirkas valo 5 (300 1ux-vaiaistus) b) tunnettu ympäristö ja kirkas valo (300 lux-valaistus) c) tuntematon ympäristö ja vähän valoa (20 1ux-valaistus) 10 d) tunnettu ympäristö ja vähän valoa (20 lux-valaistus)
Koe-eläinten käyttäytymistä seurasi kaksi riippumatonta tarkkailijaa, jotka mittasivat koe-eläinten aktiivisen 15 sosiaalisen käyttäytymisajän (esim. nuuskiminen, karvojen puhdistus, toisen koe-eläimen yli ja aiiryömiminen) ja passiivista sosiaalista käyttäytymistä (rotat makaavat tai istuvat kuitenkin kosketuksessa toisiinsa).
20 Jokaisen koe-eläinparin aktiiviseen ja passiiviseen sosiaaliseen käyttäytymiseen käytetty aika yhdistettiin ja laskettiin aritmeettinen keskipoikkeama.
Tulokset: 25
Koeolosuhteissa a), b) ja c) ei voitu havaita mitään oleellisia eroja yhdisteen Cl ja C2 anksiolyyttisessä vaikutuksessa. Koeolosuhteessa d) saatiin seuraavat tulokset.
30 Rottien sosiaa-
Kokeiden linen kontakti-lukumäärä aika (sek) 35 Kontrol1iparit 5 60,6 ± 6,3
Parit, joita käsiteltiin Cl:llä 6 99,8 ± 4,0
Parit, joita käsiteltiin C2:11ä 5 77,8 ± 6,1 I; 9 89491 B) Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen anksiolyyttinen vaikutus tutkittiin niin sanotulla rottakonf1iktikokeel1 a (passive avoidance test, jota on kuvattu julkaisussa Ader et ai., 5 Phychon.Sci. 26, 125 - 127, 1972. Annosta kohti kokeiltiin vähintään 10 koe-eläintä Sprague Dawley, Charles River, paino 230 - 290 g). Jokainen ryhmä jaettiin kahteen aliryhmään, joita kokeiltiin kahtena eri päivänä. Kontrollina oli ryhmä eläimiä, joihin ainoastaan oli injisoitu liuotinta.
10 a) Eläinten harjoittelua
Jokainen koe-eläin pantiin valaistuun eristettyyn koelaati-kon puoliskoon. 60 sekunnin sopeutumisajan jälkeen avattiin 15 ovi testi 1aatikon valaisemattomaan puoliskoon ja mitattiin se rotan siirtymäaika tähän pimeään puoliskoon. Heti siirtymiseen jälkeen pimeään puoliskoon rotille annettiin heikko sähköisku (0,45 mA, 3 sek.) metallisen lattiaverkon kautta. Sähköiskun jälkeen koe-eläimet pantiin takaisin 20 häkkeihinsä.
b) Koe
Harjoituksen jälkeen koe-eläimi11 e annettiin koeyhdistettä 25 tai liuotinta i.p. 30 minuuttia ruiskeen jälkeen koe-eläimet pantiin jälleen koelaatikon valaistuun osaan ja mitattiin koe-eläimen siirtymäaika pimeään puoliskoon. Tämän siirtymäajan pienentyminen kontrol1ieläimiin nähden on mitta koeyhdisteen anksiolyyttisestä vaikutuksesta.
30 c) Tulokset
Esimerkin 1 mukaisen yhd:iteen annokset 1 mg/kg kuten myös 5 mg/kg aiheuttaa 50 %:sen siirtymäajan lyhenemisen. Esi-35 merkin 1 mukainen yhdiste on näin voimakkaasti anksiolyyttinen .
10 39491 C) Esimerkin 2 mukaista yhdistettä kokeiltiin samalla tavalla kuin edellä olevan esimerkin B) mukaista koeyhdis- tettä.
5
Kokeissa ei kuitenkaan voitu todeta koeyhdisteiden pitoisuuksilla 1 ja io mg/kg mitään tilastollisesti merkittävää siirtymäajan lyhennystä. Tutkitulla pitoisuusalueella esimerkin 2 mukainen yhdiste ei ole anksiolyyttisesti 10 vaikuttava.
Seuraavissa esimerkeissä käytettävät lyhennykset tarkoittavat : 15 Ti = tienoisotiatsoli
Pyr = pyrimidiini
Pip = piperatsiini
Esimerkki l 20 5-kloori-2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyy1i)butyy-1i)tieno(2,3-d)isotiatsol-3(2H)-oni-l/1-dioksidi 5,5 g (13,6 mmol) 2-(4-jodibutyyli)-5-kloori-tieno(2,3-d)-25 isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia ja 25 ml absoluuttista dimetyyliformamidia sekoitetaan ja liuos lämmitetään 40°C:n lämpötilaan. Sitten liuotetaan 2,23 g (13,6 mmol) 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia absoluuttiseen dimetyyli-formamidiin 60°C:n lämpötilassa ja liuos lisätään minuutin 30 kuluessa. 45 minuutin kuluttua 60°C:n lämpötilassa liuos haihdutetaan kuiviin ja öljyinen oranssi jäännös sekoitetaan 25 ml:aan metyleenikloridia. Mety1eenikloridifaasia ravistellaan vielä kahdesti kulloinkin 20 ml :11a vettä ja seuraavaksi sitä uutetaan kahdeksan kertaa yhteensä 35 130 ml :11a 2N suolahappoa. Hapan vesipitoinen faasi neutra loidaan kiinteällä natriumbikarbonaatilla (pH-arvo 7,5) ja sitä ravistellaan sitten neljä kertaa kulloinkin 25 ml:lla n 89491 mety1eenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote (4,0 g; 57 % teoreettisesta saannosta) liuotetaan 45 ml:an isopropanolia kiehumis lämmössä ja vähäinen 5 liukenematon sivutuote 870 mg) suodatetaan pois kuumana. Emäliuoksen annetaan kiteytyä pakastekaapissa hiertämällä sitä useita kertoja, keltainen tuote suodatetaan imun avulla pois ja uutetaan kolme kertaa jääkylmällä isopro-panolilla lämmittäen samalla. Saatu raakatuote (3,3 g; 10 7,67 mmol) liuotetaan 35 ml:an asetonia kiehumislämmössä, suodatetaan ja laimennetaan 0,93 g:11a (7,67 mmol) 29,2 %:sta metanolipitoista suolahappoa, sen jälkeen kun se on jäähdytetty samalla sekoittaen. Vetykloridin annetaan kiteytyä pakastekaapissa hiertäen useita kertoja, se ime-15 tään pois, ja sitä uutetaan kolme kertaa pienellä määrällä jääkylmää asetonia samalla kuumentaen. 40°C:n lämpötilassa ja 2 kPa:n paineessa kuivattu 2,93 g hydrokloridia liete-tään 45 ml:an vettä, pH-arvo asetetaan 7,5:ksi kyllästetyn natriumkarbonaatti 1iuoksen avulla ja uutetaan neljä kertaa 20 kulloinkin 30 ml :11a mety1eenik1oridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaati11 a, niihin sekoitetaan aktiivihiiltä, ne suodatetaan ja haihdutetaan (2,75 g). Loppupuhdistus tapahtuu pyiväskromatograafisesti [KG (pii-happogeeli) 60; 50:1, eluentti: dietyylieetteri). Tuote 25 kiteytetään uudelleen 25 ml:sta isopropanolia.
Saanto: 2,25 g kellertäviä kiteitä (38 % teoreetti sesta saannosta)
Sulamispiste: 134 - 135,5°C (isopropanoli) 3 0
Mikroa 1kuaineana1yysi:
Ci7H20N 5CIO3S3, molekyylipaino = 441,96 C H N
Laskettu 46,20 4,56 15,85 35 Havaittu 46,04 4,62 15,70 12 89491 ^H-NMR (ydinmagneettinen resonanssi): (CDCI3) delta (ppm): 8,29 (d; J=4,9 Hz: 2H, Pyr-H4 ja H6), 7,28 (s; 1H; Ti-H6), 6,47 (t; J=4,9 Hz; 1H, Ργτ-Ης), 3,90-3,70 (m; 6H; Pip-Hj ja H5, Ti-5 CH2-), 2,56 - 2,36 (m; 6H, Pip-H2 ja H6, - CH2-Pip), 2,00 - 1,50 (m; 4H; Ti-C-CH2~ ja -CH2-C-Pip).
Lähtötuote voidaan valmistaa seuraavasti: 10 2 -[(4-bromibutyy1i)-5-klooritieno(2,3-d)isotiatsol-3(2H)-oni-l,l-dioksidi 15 g (67,1 mmol) 5-klooritieno(2,3-d)isotiatsol-3(2H)oni-15 1,1-dioksidia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista dimetyy- 1iformamidia. Sitten pestään 2,82 g (70,5 mmol) 60 %:sta natriumhydridisuspensiota neljä kertaa absoluuttisella bentsolilla ja sitten se lisätään jääkylmänä voimakkaalla magneettisekoittajal1 a sekoittaen niin hitaasti dimetyyli-20 formamidi1iuokseen, että lämpötila ei nouse 15°C:n yläpuo lelle. Reaktioseosta kuumennetaan 15 minuuttia kestäneen sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa 60°C:n lämpötilaan ja 30 minuutin kuluessa siihen sekoitetaan 43,5 g (202 mmol) 1,4-dibromibutaania. Kun liuos on ollut kolme 25 tuntia 60°C:n lämpötilassa, se haihdutetaan 70°C:n lämpötilassa ja 1,5 kPatn paineessa. Jäljelle jäävä keltainen öljy lietetään 40 ml:an kyllästettyä natriumbikarbonaatti-liuosta ja sitä uutetaan kolme kertaa kulloinkin 50 ml :11a mety1eenik1oridia. Sitten yhdistettyjä orgaanisia faaseja 30 ravistellaan kaksi kertaa kulloinkin 50 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbonaatti 1iuosta ja kaksi kertaa yhteensä 110 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaa-tilla, siihen sekoitetaan aktiivihiiltä, se suodatetaan ja haihdutetaan. Raakatuote liuotetaan 100 ml:an dietyylieet-35 teriä kiehumis1ämmössä ja 500 mg väritöntä sivutuotetta imetään pois. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jää jäljelle 19,74 g kiinteätä raakatuotetta, jota voidaan käyttää is 89491 ilman 1isäpuhdistusta seuraavassa reaktiovaiheessa. 0,7 g puhdistetaan pyiväskromatograafisesti [KG (piihappogeeli) 60; 40:1; eluentti: metyleenikloridi, saanto: 0,62 g).
5 Saanto: 17,48 g värittömiä kiteitä (73 % teoreetti sesta saannosta)
Sulamispiste: 75 - 76°C (dietyylieetteri) 2-(4-jodibutyy1i)-5-klooritieno(2,3-d)isotiatsol-3(2H)-oni-10 1,1-di oksidi 2,3 g (15,3 mmol) natriumjodidia liuotetaan 70 ml:aan absoluuttista asetonia ja lisätään 5,5 g (15,3 mmol) 2 -(4-bromibutyy1i)-5-klooritieno(2,3-d)isotiatsoli-3(2H)-15 oni-1,1-dioksidia välittömästi. Sekoittamalla voimakkaalla magneettisekoittajal1 a kuumennetaan 90 minuutin ajan paluuvirrassa, jolloin muodostuu väritön, tilaa vievä sakka. Reaktioseosta haihdutetaan, se sekoitetaan 40 ml:an metyleenikloridia ja sitä uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 20 60 ml :11a kyllästettyä natriumbisulfiittiliuosta. Mety- 1eenikloridifaasia ravistellaan 25 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaati1 la, suodatetaan ja haihdutetaan. Raakatuotetta voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa. 1 g raakatuotetta puhdistetaan pyiväskromato-25 graafisesti [KG (piihappogee1i) 60; 30:1; eluentti: metyleenikloridi : petrolieetteri = 2:1; saanto: 0,95 g).
Saanto: 5,57 g kellertäviä kiteitä (90 % teoreetti sesti saannosta) 30 Sulamispiste: 86 - 87°C (metyleenikloridi)
Esimerkki 2 (vertai 1uesimerkki)
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettiin seuraava vertailuaine: 35 2-(4-(4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)-tie-no(2,3-d)isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi Sulamispiste: 117 - 118°C (isopropanoli).
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-halo-geenitienoisotiatsoli-3(2H)-oni-l,l-dioksideja, joilla on 5 kaava (I) 0 0 10 ~<c”2)n~ ’ if jossa on vety, (C1-C4)-alkyyli tai halogeeni,
15 R2 on halogeeni ja n on kokonaisluku 2-6, sekä niiden farmaseuttisesti siedettäviä happoadditiosuo-loja, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (II) 20 0 0 W / /VN „ / \ Il R2—\ N - (CH2)n - X 25 jossa R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja X tarkoittaa halogeenia, orgaanisessa 1aimennusaineessa ja 30 lämpötilassa 20 - 150°C saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) /-\ N-λ
3. HN. /N_<\ /-R1 111 \_/ N —/ I: : 15 89491 jossa Rl on edellä määritelty, ja näin saatu kaavan (I) emäs muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti siedettäväksi happo-additiosuolaksi. 5
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 5-kloori-2-(4-(4-(2~pyrimi-dinyyli)-l-piperatsinyyli)butyyli)tieno(2,3-d)isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-di oksidi. 10 16 89491
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT88390A ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT39088 | 1988-02-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890690A0 FI890690A0 (fi) | 1989-02-14 |
| FI890690A FI890690A (fi) | 1989-08-19 |
| FI89491B FI89491B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89491C true FI89491C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=3489327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890690A FI89491C (fi) | 1988-02-18 | 1989-02-14 | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2h)-on-1,1-dioxider |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929616A (fi) |
| EP (1) | EP0328913B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01249779A (fi) |
| KR (1) | KR890013033A (fi) |
| CN (1) | CN1024798C (fi) |
| AT (2) | ATA39088A (fi) |
| AU (1) | AU618577B2 (fi) |
| CA (1) | CA1317956C (fi) |
| CS (1) | CS274578B2 (fi) |
| DD (1) | DD279021A5 (fi) |
| DE (1) | DE58907804D1 (fi) |
| DK (1) | DK170047B1 (fi) |
| EG (1) | EG20261A (fi) |
| ES (1) | ES2054887T3 (fi) |
| FI (1) | FI89491C (fi) |
| HR (1) | HRP940825A2 (fi) |
| HU (1) | HU201084B (fi) |
| IL (1) | IL89185A (fi) |
| LT (1) | LT3947B (fi) |
| MY (1) | MY103825A (fi) |
| NO (1) | NO176050C (fi) |
| NZ (1) | NZ227939A (fi) |
| PH (1) | PH26156A (fi) |
| SI (1) | SI8910358A (fi) |
| SU (1) | SU1729293A3 (fi) |
| UA (1) | UA13481A (fi) |
| YU (1) | YU35889A (fi) |
| ZA (1) | ZA891108B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5071845A (en) * | 1988-12-28 | 1991-12-10 | Suntory Limited | Benzoxazepine derivative |
| WO2005115992A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| JP2009523408A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-06-25 | ジェラルド・エム・ハウシー | タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群 |
| CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| US8551560B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-10-08 | Intermolecular, Inc. | Methods for improving selectivity of electroless deposition processes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL47877A (en) | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2534689B2 (de) | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| LU78009A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| EP0103142B1 (de) | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
-
1988
- 1988-02-18 AT AT88390A patent/ATA39088A/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 AT AT89101335T patent/ATE106888T1/de active
- 1989-01-26 DE DE58907804T patent/DE58907804D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-26 EP EP89101335A patent/EP0328913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 ES ES89101335T patent/ES2054887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 US US07/306,744 patent/US4929616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 IL IL89185A patent/IL89185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 CA CA000590351A patent/CA1317956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 NZ NZ227939A patent/NZ227939A/xx unknown
- 1989-02-13 CS CS93189A patent/CS274578B2/cs unknown
- 1989-02-13 ZA ZA891108A patent/ZA891108B/xx unknown
- 1989-02-14 FI FI890690A patent/FI89491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 EG EG7289A patent/EG20261A/xx active
- 1989-02-15 AU AU29945/89A patent/AU618577B2/en not_active Ceased
- 1989-02-15 PH PH38203A patent/PH26156A/en unknown
- 1989-02-16 DD DD89325819A patent/DD279021A5/de unknown
- 1989-02-16 SI SI8910358A patent/SI8910358A/sl unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000193A patent/MY103825A/en unknown
- 1989-02-16 YU YU00358/89A patent/YU35889A/xx unknown
- 1989-02-16 KR KR1019890001758A patent/KR890013033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-17 SU SU894613473A patent/SU1729293A3/ru active
- 1989-02-17 JP JP1036407A patent/JPH01249779A/ja active Pending
- 1989-02-17 DK DK073289A patent/DK170047B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 HU HU89810A patent/HU201084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 NO NO890691A patent/NO176050C/no unknown
- 1989-02-17 CN CN89102110A patent/CN1024798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 UA UA4613473A patent/UA13481A/uk unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1813A patent/LT3947B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 HR HR940825A patent/HRP940825A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS202515B2 (en) | Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides | |
| AU7451298A (en) | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| CZ87793A3 (en) | Process for preparing arylpiperazinyl heterocyclic compounds | |
| PL85278B1 (fi) | ||
| IE920734A1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| FI64144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| FI89491B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 5-halogentienoisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider | |
| NZ573352A (en) | Substituted carboxamides as group i metabotropic receptor antagonists | |
| US20040038987A1 (en) | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| US5026717A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CA2624383C (en) | Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4082757A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| AU747543B2 (en) | Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones | |
| EP0009142A1 (de) | Neue 4-Hydroxy-2H(1)benzothieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren Salze, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS272769B2 (en) | Method of pyridazopyridone's new tricyclic derivatives production | |
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 | |
| Wright et al. | (2-Carboxy-1, 4-dihydro-4-oxoquinolyl) oxamic acids and (2-carboxy-1, 4-dihydro-4-oxobenzo [h] quinolyl) oxamic acids as antiallergy agents | |
| US4282225A (en) | Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| PL118018B1 (en) | Process for preparing novel 2,6-bis/aminoacyloamino/-benzo/1,2-d:5,4-d'/-bisthiazoles and 2-amino-6-/aminoacyloamino/-benzo/1,2-d:5,4-d'/-bisthiazoleseh:5,4-deh/-bistiazolejj i 2-amino-6-/aminoaciloamino/-benzo/1,2-deh:5,4-deh/bistiazolejj | |
| US3442894A (en) | 2,5-bis-(aminoalkoxyphenyl) thiazolo (5,4-d)thiazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |