SI8910358A - Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov - Google Patents
Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov Download PDFInfo
- Publication number
- SI8910358A SI8910358A SI8910358A SI8910358A SI8910358A SI 8910358 A SI8910358 A SI 8910358A SI 8910358 A SI8910358 A SI 8910358A SI 8910358 A SI8910358 A SI 8910358A SI 8910358 A SI8910358 A SI 8910358A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- halogen
- formula
- compound
- compounds
- dioxides
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Abstract
Izum obsega postopek za pripravo novih bazično
substituiranih 5-halogen - tienoizotiazol - 3(2H) -
on-1,1-dioksidov s formulo I
kjer sta R2 in n, kot je zgoraj navedeno, in X pomeni
halogen, s spojino s formulo lil
kjer pomeni Ri vodik, (Ci-C4)-alkil ali halogen , R2
pomeni halogen in je n celo število 2 do 6, in njihovih
farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli, s
presnovo spojine s formulo II
kjer pomeni Ri vodik, (Ci-C4)-alkil ali halogen, in po
želji s prevedbo v farmacevtsko sprejemljivo kislinsko
adicijsko sol. Spojine s formulo I lahko uporabimo v
zdravilih za zdravljenje stanj bojazni.
Description
Opis izuma
Izum se nanaša na postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksidov in na njihovo uporabo v zdravilih za zdravljenje stanj bojazni.
Iz EP-A 220 051 sta znana anksiolitično učinkovita 4-(1-piperazninil)-butil-tieno ali benzo-izotiazol-3(2H)-on , pri čemer tieno-spojine niso substituirane na tiofenskem obroču. Sedaj pa smo odkrili nove tieno-izo-tiazol-3(2H)-one, ki imajo tiofenski obroč substituiran s halogenom na mestu 5, ki za večkratno presežejo učinkovitost v EP-A 220 051 znanih nesubstituiranih tiofenskih spojin.
Predmet izuma je torej postopek za pripravo novih spojin s formulo I
kjer pomeni R1 vodik, (C^-C^)-alkil ali halogen, R2 halogen in n celo število 2 do 6, ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli, pri čemer spojine s formulo I in njihove soli pripravimo tako, da spojino s formulo II
- eu II kjer R2 in n pomenita, kot je zgoraj navedeno, in X pomeni halogen, presnovimo s spojino s formulo III
-c >-<>
III kjer pomeni R] vodik, (C]-C^)-alkil ali halogen, in tako dobljeno bazo s formulo I po želji pretvorimo v farmacevtsko sprejemljivo kislinsko 'adicijsko sol.
Izraz C^-C^)-alkil zajema vse ravnoverižne in razvejane nasičene ogljikovodične ostanke z 1-4 ogljikovimi atomi, kot npr. metil, etil, propil, izopropil, terc.butil. Pod halogenom razumemo klor, brom in jod.
Od spojin s formulo I so prednostne tiste, v katerih pomeni R^ vodik, R£ klor in n celo število 4.
Posebej je prednostna spojina 5-klor-2-(4-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)butil)tieno(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid.
Presnova spojine s formulo II
II
III poteče v razredčilu, inertnem ob reacijskih pogojih, npr.
spojino s formulo II raztopimo v organskem razredčilu, kot r
npr. DMF, DMSO, klorbenzenu, dietilkarbonatu ali acetonu, dokapavamo raztopino spojine s formulo III v enakem topilu in mešamo, da poteče reakcija do konca. Reakcijski čas je od 30 minut do 15 ur pri temperaturi od 20 do 150°C, prednostno od 50 do 70°C, pri čemer določa višja reakcijska temperatura krajši reakcijski čas in obratno.
Obdelava dobljenih spojin s formulo I poteče na običajen način z odparevanjem, obarjanjem, izpadanjem v obliki soli, ekstrahiranjem, prekristalizacijo ali kolonsko kromatografijo. Pri tem se je obnesla ekstrakcija surovega produkta iz vodne faze z metilenkloridom. Ker so proste baze s formulo I snovi, ki se dajo večinoma le težko čistiti, priporočamo da izvedemo čiščenje preko kislinskih adicijskih spojin, ki dobro kristalizirajo.
Pri tem raztopimo prosto bazo v primernem topilu, npr. v nižjem alkoholu ali etru ali acetonu in dodamo najmanj ekvivalentno množino protonske kisline, kot npr. HCI, HBr, H^SO^, vinske kisline ali citronske kisline. Po potrebi odparimoin prekristaliziramo iz metanola, etanola, izopropanola, n-propanola ali acetona, v danem primeru z dodatkom etra.
Te kislinske adicijske soli lahko pretvorimo na znan način, npr. z bazami ali ionskimi izmenjevalci v proste baze, iz katerih po presnovi z anorganskimi ali organskimi farmacevtsko sprejemljivimi kislinami dobimo nadaljnje soli.
Farmacevtsko sprejemljive soli so1 npr. soli z anorganskimi kislinami, kot npr. solno kislino, bromovodikovo kislino, žveplovo kislino, fosforjevo kislino ali solitrno kislino, ali z organskimi kislinami, kot citronsko kislino, vinsko kislino, maleinsko kislino, fumarjevo kislino, jantarjevo kislino, jabolčno kislino, metansulfonsko kislino, aminosulfonsko kislino, ocetno kislino, benzojevo kislino idr.
Spojine s formulo II
R
M - (CH2)„ - X
II lahko, izhajajoč iz spojin s formulo IV, pripravimo po reakcijski shemi I po običajnih in strokovnjaku dobro poznanih kemičnih delovnih postopkih.
Spojine s formulo IV so dobro literaturno znane (DE-OS 25 34 689, DE-OS 28 39 266 in DE-OS 27 49 640). Se ne znane lahko pripravimo iz v literaturi opisanih spojin s formulo V in VI(DE-OS 25 37 070/ DE-OS 28 35 760, DE-OS 28 38 851 in EP-A 103.142) po reakcijski shemi II.
Spojine s formulo III so literaturno znane (K.L.
Howard, H.W. Stewart, E.A. Conroy in J.J.Denton, J. Org. Chem. 18,1484 (1953)).
Reakcijska shema I:
X l,3r)
II (X = J)
Reakcijska shema II:
VI! vili
Hal = Cl ali Br
Nove spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli so pokazale na ustreznem živalskem modelu izredne anksiolitične lastnosti.
Na osnovi teh farmakoloških lastnosti lahko nove spojine uporabimo same ali v zmesi z drugimi učinkovitimi snovmi v obliki običajnih zdravilnih pripravkov za zdravljenje različnih stanj bojazni, brez povzročitve hipnotično-sedativnega stranskega učinka.
Spojine s formulo I so namenjene za uporabo na človeku in jih lahko dajemo na običajen način, npr. oralno ali paranteralno. Prednostno jih dajemo oralno, pri čemer znaša dnevna doza od okoli 0,01 mg do 10 mg/kg telesne teže, prednostno 0,05 mg do 0,5 mg/kg telesne teže. Pri intravenoznem dajanju zdravila znaša dnevna doza od okoli 1 mcg do 50 mcg/kg telesne teže, prednostno okoli 10 mcg/kg telesne teže. Vendar pa lahko lečeči zdravnik predpiše, odvisno od splošnega stanja, in starosti pacienta, ustrezne substance s formulo I, vrste bolezni in vrste formulacije, tudi doze nad to ali pod to.
Spojine s formulo I lahko dajemo same ali v kombinaciji z drugimi farmacevtsko aktivnimi substancami, pri čemer je vsebnost spojine s formulo I od 0,1 do 99 %. V splošnem so farmacevtsko aktivne spojine v zmesi z ustreznimi inertnimi pomožnimi snovmi in/ali nosilci ali razredčili, kot so farmacevtsko neoporečna topila, želatina, gumiarabikum, mlečni sladkor, škrob, magnezijev stearat, smukec, rastlinska olja, polialkilenglikol, vazelin ipd.
Farmacevtske preparate lahko pripravimo v trdni obliki, npr. kot tablete, dražeje, supozitorije, kapsule ipd., v poltrdni obliki, kot npr. mazila , ali tekoči obliki, kot so npr. raztopine, suspenzije ali emulzije. V danem primeru jih steriliziramo in vsebujejo pomožna sredstva^ kot konzervirna sredstva, stabilizirna sredstva ali emulgirna sredstva, soli za spremembo ozmotskega tlaka ipd.
Zlasti lahko vsebujejo farmacevtski pripravki spojine v smislu izuma v kombinaciji z drugimi terapevtsko dragocenimi spojinami. Z njimi lahko formuliramo spojine v smislu izuma v kombinirane pripravke, npr. skupaj z zgoraj navedenemi pomožnimi sredstvi in/ali nosilci ali razredčili.
V naslednjih primeri uporabljene okrajšave pomenijo
| Ti | tienoizotiazol |
| Pyr | pirimidin |
| Pip | piperazin. |
- 9 PRIMER 1
5-klor-2-(4-(4-(2-pirimidinil )-1-piperazinil)butil)tieno-(2,3-d) izotiazol-34?H)-oD·!-!,)-dioksid
5,5 g (13,6 mmolov) 2-(4-jodbutil)-5-klor-tieno(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksida predložimo s 25 ml absolutnega dimetilformamida in raztopino segrejemo na 40°C. Nato raztopimo 2,23 g (13,6 mmola) 1-(2-pirimidinilJpiperazina v absolutnem dimetilformamidu pri 60°C in dodamo v časovnem razdobju 1 minute. Po 45 minutah pri 60°C topilo odparimo in oljnat oranžen preostanek prevzamemo v 25 ml metilenklorida. Metilenkloridno fazo stresemo še dvakrat s po 20 ml vode in zatem ekstrahiramo osemkrat s skupaj 130 ml 2 n solne kisline. Kislo vodno fazo nevtraliziramo s trdnim natrijevim bikarbonatom (pH-vrednost = 7,5) in nato stresemo štirikrat s po 25 ml metilenklorida. Združene organske faze posušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in odparimo. Dobljen surovi produkt i1*,0 g.i 57 % teor.) raztopimo v 45 ml vrelega izopropanola in malo netopnega stranskega produkta (70 mg) vroče odfiltriramo. Matičnico privedemo do kristalizacije v zmrzovalniku z večkratnim podrgnjenjem, nato rumeni produkt odnučamo in digeriramo trikrat z ledeno hladnim izopropanolom. Dobljeni surovi produkt (3,3 g; 7,67 mmola) raztopimo v 35 ml vrelega acetona, filtriramo in po ohladitvi med mešanjem dodamo 0,93 g (7,67 mmola) 29,2 %-ne metanolne solne kisline. Hidroklorid privedemo do kristalizacije v zmrzovalniku z večkratnim podrgnjenjem, odsesamo in digeriramo trikrat z malo ledend hladnega acetona. 2,93 g pri 4O°C/2O mbara sušenega hidroklorida suspendiramo v 45 ml vode, uravnamo pH-vrednost na 7,5 z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo štirikrat s po 30 ni metilenklorida. Združene organske faze sušimo preko natrijevega sulfata, dodamo aktivno oglje, filtriramo in odparimo (2,75 g). Končno čiščenje poteče s kolonsko kromatografijo(KG 60; 50:1; eluent: dietileter). Produkt ponovno prekristaliziramo iz 25 ml izopropanola.
Dobitek: 2,25 g šibko rumeni kristali (38, % teor.)
Tal.: 134 - 135,5° (izopropanol)
Mikroelementna analiza:
| C17H20N | 5cio3s2 | m .m. z | 441,96 |
| C | H | N | |
| Izrač.: | 46,20 | 4,56 | 15,85 |
| Dobij.: | 46,04 | 4,62 | 15,70 |
| iH-NMR: (CDCI3) |
delta (ppm): 8,29 (d; 3=4,9 Hz; 2H, Pyr-H4 in Hg), 7,28 (s; IH; Ti-Hg), 6,47 (t; J=4,9 HZ; IH; Pyr-H5), 3,90 - 3,70 (m; 6H; P1P-H3 in H5, T1-CH2-), 2,56 - 2,36 (m; 6H; Pip-H2 in Hg, -CH2-Pip), 2,00 - 1,50 (m; 4H; T1-C-CH2- in -CH2-CPip-).
Izhodno snov pripravimo^kot sledi:
2-((4-brombutil)-5-klor-tieno(2,3-d)izotiazol-3(2H)on-1,1-dioksid g (67,1 mmola) 5-klor-tieno(2,3-d)izotiazol3(2H)-on-1,1-dioksida raztopimo v 100 ml absolutnega dimetilformamida. Nato speremo 2,82 g (70,5 mmola) 60 %-ne suspenzije natrijevega hidrida štirikrat z absolutnim benzenom in dodamo ob hlajenju z ledom in močnem mešanju tako počasi DMF, da temperatura ne preseže 15°C. Reakcijsko zmes po 15 minutnem mešanju pri sobni temepraturi segrejemo na 60°C in v 30 minutah dodamo 43,5 g (202 mmola) 1,4-dibromobutana. Po treh urah pri 60°C odparimo raztopino pri 7O°C/1,5 mbara. Preostalo rumeno olje suspendiramo v 40 ml nasičene raztopine natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo trikrat s po 50 ml metilenklorida. Nato združene organske faze ponovno stresemo dvakrat s po 50 ml nasičene raztopine natrijevega bikarbonata in dvakrat s skupno 110 ml vode. Organsko fazo sušimo preko natrijevega sulfata, dodamo aktivno oglje, filtriramo in odparimo. Surovi produkt raztopimo v 100 ml vrelega dietiletra in odsesamo 500 mg brezbarvnega stranskega produkta. Po odparitvi topila preostane 19,74 g trdnega surovega produkta, katerega lahko uporabimo v naslednji reakcijski stopnji brez nadaljnjega čiščenja. 0,7 g očistimo na kolonski kromatografiji (KG 60; 40:1; eluent : metilenklorid; dobitek: 0,62 g).
Dobitek: 17,48 g brezbarvnih kristalov (73 % teor.)
Tal.: 75 - 76°C (dietileter)
2-( 4-jodbutil)5-klor-tieno(2,3-d)izotiazol-3(2H)on-1,1-dioksid
2,3 g (15,3 mmola) natrijevega jodida raztopimo v 70 ml absolutnega acetona in naenkrat dodamo 5,5 g (15,3 mmola) 2-(4-brombutil)-5-klor-tieno-(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on1,1-dioksida. Segrevamo pri refluksu med močnim magnetnim mešanjem 90 minut, pri čemer nastane brezbarvna voluminozna oborina. Reakcijsko zmes odparimo, raztopimo v 40 ml metilen12 klorida in ekstrahiramo dvakrat s po 60 ml nasičene raztopine natrijevega bisulfita. Metilenkloridno fazo stresamo s 25 ml vode. Organsko fazo posušimo preko natrijevega sulfata, filtriramo in odparimo. Surovi produkt lahko uporabimo neposredno v naslednji stopnji. 1 g surovega produkta smo očistili s kolonsko kromatografijo (KG 60; 30:1; eluenti:metilen klorid:petroleter = 2:1; dobitek 0,94 g).
Dobitek: 5,57 g šibko rumeni kristali (90 % teor.)
Tal.: 86-87°C (metilenklorid)
PRIMER 2: (primerjalni primer)
Analogno primeru 1 smo pripravili naslednjo primerjalno snov:
2-(4-(4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil)butil)-tieno(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid.
Tal.: 117—118°C (izopropanol).
Claims (3)
- PATENTNI ZAHTEVKIPostopek za pripravo 'baztčno'. substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksidov s formulo I kjer pomeni R^ vodik, (C^-C^)-alkil ali halogen, R,, pomeni halogen in je n celo število 2 do 6? in njihovih farmacevtsko | r sprejemljivih· kislinskih adioijčkih soli„ označen s tem, da presnovimo spojino s formulo II kjer sta R2 s spojino s in n^kot je zgoraj navedeno formulo III in X pomeni halogen, kjer pomeni R^ vodik, (C^-C^)-alkil ali halogen, in tako dobljeno bazo s formula I po želji pretvorimo v farmacevtsko14 sprejemljivo kislinsko adicijsko sol.
- 2. Postopek za pripravo spojine s formulo I, navedene v zahtevku 1, in njihovih’ farmacevtsko sprejemljivih ____________ l “ s kislinskih adicijskih <e<44li označen s tem, da izvršimo presnovo v organskem razredčilu pri temperaturi od 20 do 150°C v trajanju od 30 minut do 15 ur.
- 3. Postopek za pripravo spojine s formulo I navedene v zahtevku j 1, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih i*kislinskih adicijskih? soli, označen s tem, da izvedemo presnovo l '---- — ον dimetilformamidu pri 50 dar. 70°C v trajan ju od 30-60 minut.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT88390A ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| YU00358/89A YU35889A (en) | 1988-02-18 | 1989-02-16 | Process for preparing new basically substituted 5-halogen thienoizothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI8910358A true SI8910358A (sl) | 1997-02-28 |
Family
ID=3489327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI8910358A SI8910358A (sl) | 1988-02-18 | 1989-02-16 | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929616A (sl) |
| EP (1) | EP0328913B1 (sl) |
| JP (1) | JPH01249779A (sl) |
| KR (1) | KR890013033A (sl) |
| CN (1) | CN1024798C (sl) |
| AT (2) | ATA39088A (sl) |
| AU (1) | AU618577B2 (sl) |
| CA (1) | CA1317956C (sl) |
| CS (1) | CS274578B2 (sl) |
| DD (1) | DD279021A5 (sl) |
| DE (1) | DE58907804D1 (sl) |
| DK (1) | DK170047B1 (sl) |
| EG (1) | EG20261A (sl) |
| ES (1) | ES2054887T3 (sl) |
| FI (1) | FI89491C (sl) |
| HR (1) | HRP940825A2 (sl) |
| HU (1) | HU201084B (sl) |
| IL (1) | IL89185A (sl) |
| LT (1) | LT3947B (sl) |
| MY (1) | MY103825A (sl) |
| NO (1) | NO176050C (sl) |
| NZ (1) | NZ227939A (sl) |
| PH (1) | PH26156A (sl) |
| SI (1) | SI8910358A (sl) |
| SU (1) | SU1729293A3 (sl) |
| UA (1) | UA13481A (sl) |
| YU (1) | YU35889A (sl) |
| ZA (1) | ZA891108B (sl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68918832T2 (de) * | 1988-12-28 | 1995-02-09 | Suntory Ltd | Benzoxazepinderivate. |
| AU2005247943A1 (en) | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Gerard M. Housey | Theramutein modulators |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CN103789389B (zh) * | 2005-11-23 | 2017-01-04 | 杰勒德·M·豪斯 | 鉴定、合成、优化和表征蛋白调节剂的化合物和方法 |
| CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| US8551560B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-10-08 | Intermolecular, Inc. | Methods for improving selectivity of electroless deposition processes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL47877A (en) | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2534689B2 (de) | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| LU78009A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
| EP0103142B1 (de) | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
-
1988
- 1988-02-18 AT AT88390A patent/ATA39088A/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 EP EP89101335A patent/EP0328913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 ES ES89101335T patent/ES2054887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 AT AT89101335T patent/ATE106888T1/de active
- 1989-01-26 DE DE58907804T patent/DE58907804D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 IL IL89185A patent/IL89185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 US US07/306,744 patent/US4929616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-07 CA CA000590351A patent/CA1317956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 NZ NZ227939A patent/NZ227939A/xx unknown
- 1989-02-13 ZA ZA891108A patent/ZA891108B/xx unknown
- 1989-02-13 CS CS93189A patent/CS274578B2/cs unknown
- 1989-02-14 FI FI890690A patent/FI89491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 EG EG7289A patent/EG20261A/xx active
- 1989-02-15 AU AU29945/89A patent/AU618577B2/en not_active Ceased
- 1989-02-15 PH PH38203A patent/PH26156A/en unknown
- 1989-02-16 KR KR1019890001758A patent/KR890013033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-16 YU YU00358/89A patent/YU35889A/xx unknown
- 1989-02-16 DD DD89325819A patent/DD279021A5/de unknown
- 1989-02-16 SI SI8910358A patent/SI8910358A/sl unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000193A patent/MY103825A/en unknown
- 1989-02-17 CN CN89102110A patent/CN1024798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 NO NO890691A patent/NO176050C/no unknown
- 1989-02-17 SU SU894613473A patent/SU1729293A3/ru active
- 1989-02-17 UA UA4613473A patent/UA13481A/uk unknown
- 1989-02-17 JP JP1036407A patent/JPH01249779A/ja active Pending
- 1989-02-17 HU HU89810A patent/HU201084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 DK DK073289A patent/DK170047B1/da not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1813A patent/LT3947B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 HR HR940825A patent/HRP940825A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171990B1 (da) | 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater | |
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| DK162389B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner | |
| EP0159566A1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| EP0079545A1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS6253504B2 (sl) | ||
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
| KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| JPH0499768A (ja) | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 | |
| SI8910358A (sl) | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| KR900003301B1 (ko) | 2-피페라지닐-4-페닐 퀴나졸린 유도체 및 그의 산염의 제조 방법 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| EP0446010B1 (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| NZ234487A (en) | Substituted 2-imino-3-alkylbenzothiazolines, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| HUT51609A (en) | Process for producing benzofurane derivatives and pharmaceutical preparations containing such compounds | |
| KR790001537B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| FR2539414A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent |