LT3947B - Process for the preparation of 5-halogen-thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide containing basic substituents - Google Patents
Process for the preparation of 5-halogen-thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide containing basic substituents Download PDFInfo
- Publication number
- LT3947B LT3947B LTIP1813A LTIP1813A LT3947B LT 3947 B LT3947 B LT 3947B LT IP1813 A LTIP1813 A LT IP1813A LT IP1813 A LTIP1813 A LT IP1813A LT 3947 B LT3947 B LT 3947B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- compounds
- compound
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas naujų 5-halcgentienoizotiazol-3(2H) -on-1,l-dioksidų, turinčių bazinius pakaitus, gavimo būdui.
Iš Stropos patento Nr. 220051 yra žinomi 4-{i-piperazinil)-butiltieno- arba -benzoizotiazol-3(2K)-cnai, pasižymintys anksiolitiniu poveikiu; šie tieno-junginiai tiofeno žiede neturi pakaitų. Dabar rasti nauji, 5-je tiofeno žiedo padėtyje turintys halogeno pakaitą,tiencizotiazol-3(2H)-onai, kurių aktyvumas daug kartų viršija Eurpos patente Nr. 220051 aprašytų nepakeiscų tiofeno junginių aktyvumą.
šio išradimo oojektas yra naujų junginių, kurių formulė I
kurioje yra vandenilis, (C^-C^)-alkilas arba halogenas, R„ yra halogenas, c n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 6 arba jų farmaciškai tinkamų acityvių druskų su rūgštimis gavimo būdas, kur I formulės junginiai arba jų druskos gaunamos, veikiant junginius, kurių formulė II:
kurioje
R„ y
(II ), n turi aukščiau minėtas reikšmes, o X yra haloge nas , junginiu
(III), kurioje R^ yra vandenilis, (C^-C^)-alkilas arba halogenas, ir taip gauta I formulės bazė, esant reikalui, paverčiama į farmaciškai tinkamą adityvią druską su rūgštimis.
Terminas (C^-C^-alkilas apima visas sotaus linijinės arba šakotos grandinės angliavandenilio, turinčio 1-4 anglies atomus, liekanas, kaip,pavyzdžiui, metilą, etilą, propiią, ižo propilą, tret.-butilą. Terminas halogenas reiškia chlorą, br mą ir jodą.
Is I formulės junginių tinkamesni yra tie, kuriuose R7 yr vandenilis, R2 Yra chloras ir n yra sveikas skaičius 4.
Ypatingai tinkamas junginys yra 5-chlor-2-{4-/4-(2-pirimi dinil)-i-piperazinil/butii^ tisno-(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-1,i -dioksidas.
II formulės junginio reakcija su III formulės junginiu vyksta inertiniame reakcijos sąlygomis tirpiklyje. Pavyzdžiui, II formulės junginys tirpinamas organiniame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, dimetilformamidas, chlorbenzoias, dietilkarbonatas arba acetonas, į tirpalą lašinamas III formulės junginio tirpalas panašiame tirpiklyje, ir reakcija vykdoma maišant. Reakcijos laikas yra nuo 30 minučių iki 15 valandų 20-150 C temperarurų intervale, geriausia 55-7 0 C temperatūrų intervale; esant aukštesnėms temperatūroms, reakcijos laikas sutrumpėja, ir atvirkščiai.
I formulės junginių išskyrimas iš reakcijos mišinio atliekamas įprastais nugarinimo, nusodinimo, druskų sudarymo būdais, ekstrakcija, perkristalinimų arba panaudojant kolonėlių chromatografiją. Tinkamiausiu iš jų pasirodė gauto mišinio ekstrakcija iš vandens fazės metileno chloridu. Kadangi I formulės laisves bazės daugeliu atvejų yra sunkiai valomos medžiagos, rekomenduojama jas valyti, sudarius gerai besikristalinančias adityvias druskas su rūgštimis.
Tam tikslui laisves bazės tirpinamos tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, šemesniąjame alkoholyje, eteryje arba acetone ir pridedama mažiausiai ekvivalentinis kiekis proteninės rūgšties, pavyzdžiui, HCI, HBr, HoSO^, vyno rūgšties arba citrinos rūgštalinama iš metanoarba acetono, konties. Esant reikalui, nugarinama ir perkris lio, etanolio, izopropanolio, n-propanolio krečiu atveju, pridėjus eterio.
Šios adityvios druskos su rūgštimis Si panaudojant šarmus arba jonitus, gali būti nomu būdu, pavyzdžiui, paverčiamos laisvomis bazėmis, iš kurių, pridėjus organinių arba neorganinių, farmaciškai tinkamų rūgščių, galima gauti kitas druskas.
Farmaciškai tinkamos druskos yra, pavyzdžiui, druskos su neorganinėmis rūgštimis, tokiomis kaip druskos rūgštis, bromo vandenilio rūgštis, sieros rūgštis, fosforo rūgštid arba azote rūgštis, vyno rūgštis, malšino ' rūgštis, fumaro rūgštis, gintaro rūgštis, obuolių rūgštis, metansulforūgštis, aminosulforūgštis, acto rūgštis, benzoinė rūgštis ir t.t.
II formulės junginius galima gauti specialistui žinomais cheminiais metodais, išeinant iš junginių, kurių for..mulė IV, pagal 1-ą reakcijos schemą:
(X=Cl,Br) II (X=Cl,Br
NaJ v
II (X=J)
IV formulės junginiai daugumoje atvejų yra žinomi iš literatūros (paraiška VFR patentui Nr. 25 34 639 , paraiška VFR patentui Nr. 23 39 266 ir paraiška VFR patentui Nr. 27 49 640). Dar nežinomus junginius galima gauti iš literatūroje aprašytų junginių, kurių formulės V ir VI (paraiška VFR patentui Nr.
37 070, paraiška VFR patentui Nr. 23 35 760, paraiška VFR patentui Nr. 23 38 351 ir Europos patentas Nr. 103 142) pagal
2-ą reakcijos schemą:
real· ei jų schema:
| ŪL \s^C00CH3 | ii J |
| v | VI |
COOCH,
HaL .so2cl hgc
VII
Λ23 O C/f3 C H3 O H
IV
X ,502NHC(CHi jį
VIII
Hal
SuLL
HaL
CO, .JO
Cl arba Br
IX
S02NHCįClL 'COOH
III formulės junginiai yra žinomi iš literatūros (K.L.Howarč, H.W. Stewart, B.A. Conroy ir 1.1. Denton, J. Org. Chem.,
16, 1484 (1953)).
Naujieji I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos bandymuose su gyvuliukais rodo puikias anksiolitines savybes.
Remiantis šiomis farmakologinėmis savybėmis naujieji junginiai arba mišiniuose su kitomis aktyviomis medžiagomis gali būti naudojami galeninių preparatų formoje įvairių baimės būsenų gydymui, nesukeliant hipnotiškai raminančio pašalinio poveikio.
I formulės junginiai skirti žmonėms ir gali būti vartojami įprastais būdais, pavyzdžiui, oraliniu arba parentsriniu būdu. Geriausia juos vartoti oraliniu būdu, kur paros dozė sudaro apie 0,01-10 mg/kg kūno svorio, geriausia 0,05-0,5 mg/kg kūno svorio. Intraveninio vartojimo atveju paros gožė sudaro 10 //g/kg kūno svorio. Tačiau gydantysis gydytojas, priklausomai nuo stovio ir pacienco amžiaus, ligos ir vaistinės formos, gali paskirti taip pat ir didesnes arba mažesnes I formulės junginio dozes.
I formulės junginiai gali būti skiriami vieni arba deriniuose su kitomis farmaciškai aktyviomis medžiagomis, kur I formulės junginio kiekis sudaro apytikriai nuo 0,1 iki 99 %. Bendru atveju farmaciškai aktyvūs junginiai vartojami mišiniuose su tinkamomis inertinėmis medžiagomis ir/arba medžiagomis-nešėjomis arba tirpikliais, tokiais kaip farmaciškai nekenksmingi tirpikliai, želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolas, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, poiialkiienglikolis, vazelinas ir pan.
Farmaciniai preparatai gali būti kietos formos, pavyzdžiui, tabletės, dražė, žvakutės, kapsulės ir pan., pusiau kietos for7 mos, pavyzdžiui, tepalai, arba skystes formos, pavyzdžiui, tirpalai, suspensijos arba emulsijos. Esant reikalui, jie sterilizuojami ir juose yra pagalbinių medžiagų, tokių kaip konservantai, stabilizatoriai arba emulgikliai, druskų osmoso slėgiui pakeisti ir pan.
Tam tikrais atvejais farmaciniuose preparatuose gali būti išradime siūlomi junginiai kartu su kitomis terapiškai vertingomis medžiagomis. Išradime siūlomi junginiai su pastarosiomis medžiagomis ir, pavyzdžiui, kartu su aukščiau minėtomis pagalbinėmis medžiagomis ir/arba medžiagomis-nešėjomis arba tirpikliais gali sudaryti kombinuotus preparatus.
Toliau duodamuose pavyzdžiuose naudojami tokie sutrumpinimai: Ti - tienoizotiazolas, Pyr - pirimidinas, ?ip - piperazinas .
pavyzdys
5-Chlor-2-(4-/4-(2-oirimidinii)-1-piperazinil/butil} tieno( 2,3-d) izotiazcl-3(2H)-on-1,1-dioksidas
5,5 g (13,6 mmol) 2-(4-jodbutil)-5-chlortieno-(2,3-d)izotiazol-3(2K)-on-1,i-dioksido sumaišoma su 25 ml absoliutaus dimetilformamido ir tirpalas pašildomas iki 40 °C. Ištirpinama
2,23 g (13,6 mmol) 1-(2-pirimidinil)piperazino absoliučiame dimetilformamide ir 60 C temperatūroje per vieną minutę sulašinama į aukščiau minėtą tirpalą. Po 45 minučių 60 C temperatūroje nugarinamas tirpiklis ir alyvos pavidalo oranžinė liekana užpila 25 ml metileno chlorido. Tirpalas metileno chloride plaunamas du kartus po 20 ml vandens, po te 8 kartus - 2 N druskos rūgštimi (iš viso 130 ml). Rūgšti vandeninė fazė neutralizuojama kietu natrio bikarbonatu (pH = 7,5), po to ekstrahuojama keturis kartus po 25 ml metileno chlorido. Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, filtruojama ir nugarinamas tirpiklis. Gautas nevalytas produktas (4,0 g; 57 % nuo ešerinio kiekio) tirpinamas 45 ml verdančio izopropanolio, karšras tirpalas filtruojamas ir atskiriama šiek tiek (70 mg) netirpaus pašalinio produkto. Nuovarvos iškristalinamos žemos temperatūros šaldytuve daug kartų trinant, geltonas produktas nusiurbiamas ir oris kartus aekantuojamas ledo temperatūros izopropanoiiu. Gautas nevalytas produktas (3,3 g, 7,67 mmol) tirpinamas 35 ml verdančio acetono, filtruojama ir, atšaldžius ir maišant, sumaišomas su 0,93 g (7,67 mmol) 29,2 %-niu druskos rūgšties tirpalu metanolyje. Hidrochloridas iškristalinamas žemos temperatūros šaldytuve daug kartų trinant, nusiurbiant ir tris kartus dekantuc jamas su nedideliu kiekiu ledo temperatūros acetono. 2,93 g išdžiovinto 40 temperatūroje, esant 20 mbarų slėgiui, hidrochlorido suspenduojama 45 ml vandens, tirpalas neutralizuojamas sočiu natrio bikarbonate tirpalu iki pH 7,5 ir ekstrahuojamas 4 kartus po 30 ml metileno chlorido. Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, sumaišomos su aktyvuota anglimi, nufiltruojama ir nugarinama (2,75 g). Galutinis valymas atliekamas, chromatografuojant per kolonėlę (KG 60; 50:1; tirpiklis - dietilo eteris). Produktas vėl perkristalinamas iš 25 ml izopropanolio .
Išeiga: 2,25 g gelsvų kristalų (38 % nuo teorinio kiekio). Lydymosi remperatūra: 134-135,5 °C (izopropanolis). Elementinė analizė:
Molekulinis svoris = 44i,96
C. -H-ntCClO^3„ 1/ 20 □ j 2 išskaičiuota: rasta:
6,20 46,04
H
4,56
4,62
N
15,85
15,70 •'H-BMR: CDC13, &, m.d.: 8,25
7,28 (s; 1H, Ti-H,), 6,47 (t, J=4 O (m; 6H; Pip-H^ ir , Ti-CK--), 2 -CH2~Pip), 2,00-1,50 (m; 4K, Ti-C
Pradinį produktą galima gauti 2-/(4-trombutil)-5-chlortienc(2,3 (d, J=4,S Hz; 2H, Pyr-H^, ir H^ ,5 Hz; 1H, Pyr-H^), 3,50-3,70 ,56-2,35 (m; 5H, Pip-H2 ir Ηθ, -CH2- ir -CEM-C-Pip).
taip:
-d)izotiazol-5(2H)-on-l,l·-dioksidas g (67,1 mmol) 5-chlortienc(2,3-d)izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksido tirpinama 100 ml absoliutaus dimetilformamido. Po to 2,82 g (70,5 mmol) 60 %-nės natrio hidride suspensijos perplaunama keturis kartus absoliučiu benzolu ir, šaldant ledu ir intensyviai maišant magnetiniu maišikliu, lėtai pridedama į dimetil __ . V C formamido tirpalą taip, kad temperatūra nepakiltų virs i5 C. Pamaišius 15 minučių kambario temperatūroje, pašildoma iki 50 ir per 30 minučių pridedama 43,5 g (202 mmol) i,4-dibrombutano. Palaikoma tris valandas 60 °C temperatūroje ir mišinys nugarinamas, esant 70 C temperatūrai ir 1,5 mbaro slėgiui. Likusi geltona alyva suspenduojama 40-je ml sotaus natrio bikarbonato tirpalo ir ekstrahuojama tris kartus po 50 ml metileno chlorido. Sumaišytos organinės fazės perplaunamos du kartus po 50 ml sotaus natrio bikarbonate tirpalo ir du kartus vandeniu (iš viso 110 mi) Organinė fazė džiovinama natrio sulfatu, sumaišoma su aktyvuota anglimi, filtruojama ir nugarinama. Gautas produktas tirpinamas 100 ml verdančio dietilo eterio ir nusiurbiama 500 mg bespalvio pašalinio produkte. Išgarinus tirpiklį, lieka 19,74 g kieto nevalyto produkto, kurį galima naudoti tolesnėje reakcijos stadijoje, papildomai nevalius. 0,7 g produkto valoma chromatografuojant per kolonėlę (KG 60; 40:1, tirpiklis - metileno chloridas, išeiga 0,6 g).
Išeiga: 17,4S g bespalvių kristalų (73 % nuo teorinio kiekio ) .
Lydymosi temperatūra: 75-76 'C (dietilo eteris).
- ( 4-jodbutil)-į-chlcrtienc(2,3-d)izotiazol-S(2H)-on-1,l-dioks i
2,3 g (15,3 mmol) natrio jodidc ištirpinama 70 ml absoliutaus acetono ir pridedama iš karto 5,5 g (15,3 mmcl) 2-(4-brcmbutil)-5-chlortieno(2,3-d)izotiazol-3{2H)-cn-1,i-dioksido. Intensyviai maišant magnetiniu maisikliu, virinama su grįžtamu šaldytuvu 90 minučių; susidaro bespalvės purios nuosėdos. Reakcijos mišinys nugarinamas, pridedama 40 ml metileno chlorido ir plaunamas du kartus pc 60 ml natrio bisulfitc sotaus tirpalo Metileno chlorido fazė suplakama su 25 mi vandens. Organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas ir nugarinam Gautą produktą galima vartoti tolimesnėje stadijoje, i g šio ne valyto produkto valomas chromatografuojant per kolonėlę (KG-60; 20:1; tirpiklis - metileno chloridas/petrclio eteris, 2:1; išei ga - 0,94 g).
Išeiga: 5,57 g gelsvų kristalų (90 % nuo teorinio kiekio).
— o
Lydymosi temperatūra: 86-37 C (metileno •o n j o ridas).
pavyzdys (palyginamasis)
Pagal metodiką, analogišką aprašytai l-rne pavyzdyje, gauna mas šis palyginamasis junginys:
2-(4-/4-(2-pirimidinil)-1-piperaz ini1/butii}tisno(2,3-d)izotiazoi-3(2H)-on-1,1-dioksidas.
Q
Lydymosi temperatūra: 117-118 C (izopropanolis).
Claims (3)
1. 5-Haiogentienoizo«:iazol-3 ( 2H ) -on-1 , 1-dioksidų, turinčių bazinius pakaitus, kurių formulė I:
N
Ί \\ R.
A/=(I kurioje R yra vandenilis, (C.-C, )-alkilas arba halogenas,
R„ yra halogenas ir n yra sveikas skaičius 2-5,
Z ir jų farmaciškai tinkamų adityvių druskų su rūgštimis gavime būdas, besiskirianti s tuo, kad junginį, - k;
rio formulė (II) kurioje R„ ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes, o X yra hale genas, veikia junginiu, kurio formulė III:
HN.
( III },
Kurioje R. yra vandenilis, (C.-C .)-alkilas d X 4 rba halogenas gauta I formulės bazė, jeigu reikia, paverčia farmaciškai tinkama adityvia druska su rūgštimi.
2. Būdas pagal 1 p., b e s i s k i r δ n iz.
.UU r kad reakcija atlieka -organiniame tirpiklyje 20-150 ~C ten; ė ratūrų intervale 30 minučių - i5 valandų laikotarpyje.
3. Budas pagal 1 ir 2 p., besiskiriantis tuo, kad reakcija vykdo dimeeilformamide 50-70 temoeratū
L· rų intervale 30-60 rainučių laikotarpyje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT88390A ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1813A LTIP1813A (en) | 1995-08-25 |
| LT3947B true LT3947B (en) | 1996-05-27 |
Family
ID=3489327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1813A LT3947B (en) | 1988-02-18 | 1994-01-27 | Process for the preparation of 5-halogen-thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide containing basic substituents |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929616A (lt) |
| EP (1) | EP0328913B1 (lt) |
| JP (1) | JPH01249779A (lt) |
| KR (1) | KR890013033A (lt) |
| CN (1) | CN1024798C (lt) |
| AT (2) | ATA39088A (lt) |
| AU (1) | AU618577B2 (lt) |
| CA (1) | CA1317956C (lt) |
| CS (1) | CS274578B2 (lt) |
| DD (1) | DD279021A5 (lt) |
| DE (1) | DE58907804D1 (lt) |
| DK (1) | DK170047B1 (lt) |
| EG (1) | EG20261A (lt) |
| ES (1) | ES2054887T3 (lt) |
| FI (1) | FI89491C (lt) |
| HR (1) | HRP940825A2 (lt) |
| HU (1) | HU201084B (lt) |
| IL (1) | IL89185A (lt) |
| LT (1) | LT3947B (lt) |
| MY (1) | MY103825A (lt) |
| NO (1) | NO176050C (lt) |
| NZ (1) | NZ227939A (lt) |
| PH (1) | PH26156A (lt) |
| SI (1) | SI8910358A (lt) |
| SU (1) | SU1729293A3 (lt) |
| UA (1) | UA13481A (lt) |
| YU (1) | YU35889A (lt) |
| ZA (1) | ZA891108B (lt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE68918832T2 (de) * | 1988-12-28 | 1995-02-09 | Suntory Ltd | Benzoxazepinderivate. |
| US8367038B2 (en) | 2004-05-23 | 2013-02-05 | HMI Medical Innovations, LLC | Therameutin modulators |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| AU2006318383A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Gerard M. Housey | Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| US8551560B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-10-08 | Intermolecular, Inc. | Methods for improving selectivity of electroless deposition processes |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2537070A1 (de) | 1974-08-26 | 1976-03-18 | Hoffmann La Roche | Thiazinderivate |
| DE2534689A1 (de) | 1974-09-16 | 1976-03-25 | Basf Ag | Thiophensaccharine |
| DE2835760A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-03-08 | Hoffmann La Roche | Thiazinderivate |
| DE2838851A1 (de) | 1977-09-06 | 1979-03-22 | Hoffmann La Roche | Thiazinderivate |
| DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
| DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP0103142A1 (de) | 1982-09-09 | 1984-03-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| EP0220051A1 (en) | 1985-10-17 | 1987-04-29 | American Home Products Corporation | Isothiazolone derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| FI862513A7 (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Uudet tieno-1,2-tiatsolijohdokset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja näitä sisältävät farmaseuttiset tuotteet. |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
-
1988
- 1988-02-18 AT AT88390A patent/ATA39088A/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 AT AT89101335T patent/ATE106888T1/de active
- 1989-01-26 DE DE58907804T patent/DE58907804D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-26 EP EP89101335A patent/EP0328913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 ES ES89101335T patent/ES2054887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 IL IL89185A patent/IL89185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-06 US US07/306,744 patent/US4929616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-07 CA CA000590351A patent/CA1317956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 NZ NZ227939A patent/NZ227939A/xx unknown
- 1989-02-13 CS CS93189A patent/CS274578B2/cs unknown
- 1989-02-13 ZA ZA891108A patent/ZA891108B/xx unknown
- 1989-02-14 FI FI890690A patent/FI89491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 EG EG7289A patent/EG20261A/xx active
- 1989-02-15 AU AU29945/89A patent/AU618577B2/en not_active Ceased
- 1989-02-15 PH PH38203A patent/PH26156A/en unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000193A patent/MY103825A/en unknown
- 1989-02-16 SI SI8910358A patent/SI8910358A/sl unknown
- 1989-02-16 DD DD89325819A patent/DD279021A5/de unknown
- 1989-02-16 YU YU00358/89A patent/YU35889A/xx unknown
- 1989-02-16 KR KR1019890001758A patent/KR890013033A/ko not_active Ceased
- 1989-02-17 UA UA4613473A patent/UA13481A/uk unknown
- 1989-02-17 HU HU89810A patent/HU201084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 CN CN89102110A patent/CN1024798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 SU SU894613473A patent/SU1729293A3/ru active
- 1989-02-17 DK DK073289A patent/DK170047B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 JP JP1036407A patent/JPH01249779A/ja active Pending
- 1989-02-17 NO NO890691A patent/NO176050C/no unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1813A patent/LT3947B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 HR HR940825A patent/HRP940825A2/xx not_active Application Discontinuation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2537070A1 (de) | 1974-08-26 | 1976-03-18 | Hoffmann La Roche | Thiazinderivate |
| DE2534689A1 (de) | 1974-09-16 | 1976-03-25 | Basf Ag | Thiophensaccharine |
| DE2835760A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-03-08 | Hoffmann La Roche | Thiazinderivate |
| DE2838851A1 (de) | 1977-09-06 | 1979-03-22 | Hoffmann La Roche | Thiazinderivate |
| DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
| DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP0103142A1 (de) | 1982-09-09 | 1984-03-21 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| EP0220051A1 (en) | 1985-10-17 | 1987-04-29 | American Home Products Corporation | Isothiazolone derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| K. L. HOWARD, H. W. STEWART, E. A. CONROY, J.: "Piperazines. II. 1-Heterocyclicpiperazines and 1-Hetero-Cyclic-4-Carbethoxypiperazines", J. ORG. CHEM, 1953, pages 1484 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
| US4301163A (en) | Amino-ether oxides and use thereof in therapy | |
| PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
| JPH0240657B2 (ja) | 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai | |
| JPH0245629B2 (lt) | ||
| NO852133L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater. | |
| TWI355384B (en) | Method for preparing acid addition salts of polyac | |
| LT3947B (en) | Process for the preparation of 5-halogen-thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide containing basic substituents | |
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JP2688711B2 (ja) | ベンゾヘテロ環化合物 | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| JP3712529B2 (ja) | ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
| SU1364623A1 (ru) | Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность | |
| US4246272A (en) | Benzamidine derivatives | |
| EP0055917A1 (en) | New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| JPH06116273A (ja) | 三環系化合物 | |
| PT94904A (pt) | Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS6117832B2 (lt) | ||
| FR2751970A1 (fr) | Derives d'acide 6,7,8,9-tetrahydro-5h-imidazo[1,2-a]azepine- 3-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6259090B2 (lt) | ||
| JPH0625237A (ja) | 新規イミダゾール | |
| JPH10505331A (ja) | ベンジルイミダゾピリジン | |
| GB2144738A (en) | Imidazolines | |
| JPH03163079A (ja) | キサンチン誘導体、それらを有効成分とする気管支拡張剤及び脳機能改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19980127 |