HU201084B - Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201084B HU201084B HU89810A HU81089A HU201084B HU 201084 B HU201084 B HU 201084B HU 89810 A HU89810 A HU 89810A HU 81089 A HU81089 A HU 81089A HU 201084 B HU201084 B HU 201084B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- animals
- test
- compounds
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány bázisosan helyettesített, új 5-halogén-tieno-izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidok előállítási eljárására, valamint az említett vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik, félelmi és szorongásos állapotok kezelése céljából.
Az EP-A 220 051 számú leírásból már ismertek anxiolitikus hatású (4-(l-piperazinil)-butilj-tieno- vagy -benzo-izotiazol-3(2H )-on-származékok, ahol a tieno-vegyületek a tioféngyűrűben helyettesitőt nem tartalmaznak. Azt találtuk, hogy a tioféngyűrű 5-helyzetében halogénatommal helyettesített új tieno-izotiazol-3(2H)-onok a mér említett EP-A 220 051 számú leírásban megnevezett helyettesítetlen tiofénvegyületeket hatásukban többszörösen felülmúlják.
A találmány tárgya tehát eljárás a csatolt képletrajzon lévő (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóik előállítására, ahol Rí hidrogénatom,
R2 klór- vagy brómatom, és n értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6,
Ezeket az (I, általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a képletrajzon szereplő valamilyen (II) általános képletű vegyületet, ahol R2 és n jelentése a fentiekben megadott és X halogénatomot jelent, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, melyben Rí jelentése hidrogénatom, majd az igy kapott (I) általános képletű bázist kívánt eseLben gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóvá alakítjuk át.
Halogénatom alatt a klóratomot, a brómatomot és a jódatomot kell érteni.
Az (I, általános képletű vegyületek közül előnyös, melyben Rí hidrogénatom,
R2 klóratom és n jelentése: 4.
így különösen előnyős az alábbi vegyület:
5-klór-2-(4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil)-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H )-on-l,l-dioxid.
A képletrajzon szereplő (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyűletekkel valamilyen inért hígitószerben reagáltatjuk. így például valamilyen (II, általános képletű vegyületet feloldunk egy szerves hígitószerben, példának okáért dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, klór-benzolban, dietil-karbonátban vagy acetonban, majd ehhez hozzácsepegtetjük a (III) általános képletű vegyűlet azonos oldószerrel készített oldatát és a reakcióelegyet ezután keverés közben készre reagáltatjuk. A reakcióidő 30 perc és 15 óra között van, míg a reakció-hőmérséklet 20-150 °C, előnyösen 50-70 °C lehet és a magasabb reakció-hőmérséklet rövidebb reakcióidővel jár együtt, ami fordítva is igaz.
A kapott (I) általános képletű vegyületek feldolgozását a szokásos módszerekkel: bepárlással, kicsapással, só formájában történő kicsapással, extrahálással, átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással végezzük. Jól bevált módszer, ha a vizes fázisból a nyersterméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Minthogy az (I) általános képletű szabad bázisok a legtöbb esetben nehezen tisztítható anyagok, ajánlatos a tisztítást jól kristályosodó savaddíciós sókon keresztül végezni.
Ennek érdekében a szabad bázist feloldjuk valamilyen alkalmas oldószerben, igy például egy rövidszénláncú alkoholban vagy éterben, illetve acetonban, majd ehhez legalább egy ekvivalens mennyiségben valamilyen protonos savat, így pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, borkősavat vagy citromsavat adunk. Szükséges esetben bepárlást és metanolból, etanolból, izopropanolból, n-propanolból vagy acetonból átkristáiyosítást végzünk, adott esetben éter hozzáadása mellett.
Ezeket a savaddíciós sókat azután önmagukban véve ismert módszerekkel, így például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel történő reagáltatással, szabad bázisokká lehet átalakítani, melyekből azután gyógyszerészeti szempontból elviselhető szervetlen vagy szerves savakkal végzett reakció útján további sókat kaphatunk.
A gyógyszerészeti szempontból elviselhető sók például bizonyos szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy salétromsavval, vagy pedig szerves savakkal, igy citromsavval, borkősavval, maleinsawal, fumársavval, borostyánkősavval, almasavval, metán-szulfonsawal, amino-szulfonsawal, ecetsavval, benzoesawal és hasonlókkal készült sók lehetnek.
A képletrajzon szereplő (II) általános képletű vegyületeket az 1. Folyamatábra szerint, a (IV) általános képletű vegyületekból kiindulva lehet előállítani, a szakemberek előtt jól ismert szokásos kémiai munkamódszerekkel.
A (IV) általános képletű vegyületek a szakirodalomból nagyrészt ismertek, így pl. a DE-OS 25 34 689, a DE-OS 28 39 266 és á DE-OS 27 49 640 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokból. A még ismeretlen vegyületeket a szakirodalomból ismert (V) és (VI) általános képletű vegyületekból kiindulva állíthatjuk elő, ezeket a DE-OS 25 37 070, a DE-OS 28 35 760, a DE-OS 28 38 851 számú nyilvánosságra hozatali iratokban és az EP-A 103.142 számú leírásban ismertetik. Az előállítás módját a 2. Folyamatábra szemlélteti.
A (III) általános képletű vegyületek a szakirodalomból ismertek [K.L. Howard, H.W. Stewart, E.A. Conroy és J.J. Denton, J. Org. Chem. 18, 1484 (1953)].
HU 201084 Β
Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sóik a megfelelő állatkísérleti modellekben kiváló anxiolitikus tulajdonságokat mutatnak fel.
Ezen farmakológiai tulajdonságaik alap- 5 ján az új vegyületeket egymagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva a szokásos galenikus gyógyszerkészítmények alakjában a legkülönbözőbb félelmi és szorongásos állapotok kezelésére lehet használni anélkül, hogy 10 ezek altató-nyugtató mellékhatásokat okoznának.
Az (I) általános képletű vegyületeket embereknek a szokásos úton, például orálisan vagy parenterálisan lehet beadni. Előnyös az 15 orális beadási mód, amikor is a napi dózis kb. 0,01-10 mg/tskg, különösen 0,05-0,5 mg/tskg. Intravénás úton történő beadás esetén a napi dózis kb. 1 meg - 50 meg/ttkg, előnyösen kb. 10 meg/ttkg (tskg - a 20 beteg testtömege kg-ban kifejezve). A beteget kezelő orvos azonban ennél nagyobb vagy kisebb dózisokat is előírhat az (I) általános képletű hatóanyagból, a beteg általános állapotától és életkorától, valamint betegségé- 25 töl és a gyógyszeralaktól függően.
Az (I) általános képletü vegyületeket lehet egymagukban alkalmazni, vagy másféle gyógyszerészetileg aktív anyagokkal kombinálni, mimellett az (I) általános képletü ve- 30 gyület mennyisége kb. 0,1-99% közötti. A gyógyszerészetileg aktív vegyületek általában alkalmas segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal, illetve hígitószerekkel vannak összekeverve. Ilyenek például a gyógy- 35 szerészeti szempontból ártalmatlan oldószerek, a zselatin, a gumiarábikum a tejcukor, a keményítóféleségek, a magnézium-sztearát, a talkum, a növényi olajok, a polialkilénglikol, a vazelin és hasonlók. 40
A gyógyszerkészítmények szilárd formájúak, így például tabletták, drazsék, szuppozitóriumok, kapszulák és hasonlók, továbbá félig szilárdak, igy például kenőcsök, valamint folyékonyak, így például oldatok, szusz- 45 penziók vagy emulziók lehetnek. A készítmények adott esetben sterilizálva vannak és segédanyagokat, mint pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, valamint az ozmózisnyomás megváltoztatása céljából sókat 50 és ezekhez hasonló anyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket különösen más, terápiás szempontból értékes anyagokkal kombinálva 55 tartalmazhatják. A találmány szerinti vegyületeket például ez utóbbiakkal, továbbá a fentiekben már említett segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal, valamint higítószerekkel kombinálva készítményekké formuláz- 60 hatjuk.
Az alábbi példákban használt rövidítések jelentése:
Ti - tieno-izotiazol
Pyr = pirimidin 65
Pip - piperazin 4
1. példa
5-Κ10Γ-2- {-l-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid
5,5 g (13,6 mmól) 2-(4-jód-butil)-5-klór-tieno[ 2,3-d] izo tiazol-3(2H )-on-l,l-dioxidhoz ml abszolút dimetil-formamidot adunk és az oldatot 40 °C-ra felmelegítjük. Ezután abszolút dimetil-formamidban 2,23 g (13,6 mmól) l-(2-pirimidini))-piperazint oldunk 60 °C hőmérsékleten és ezt 1 perc leforgása alatt az előbbi oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 45 ) percig 60 °C hőmérsékleten tartjuk, ezt kővetően az oldószert elpárologtatjuk és a narancsszínű olajos maradékot 25 ml metilén-dikloridba felvesszük. A metilén-dikloridos fázist két ízben, alkalmanként 20 ml vízzel kirázzuk, majd nyolcszor, összesen 130 ml 2n sósavval extraháljuk. A savas vizes fázist szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük (pH-érték = 7,5), majd négy ízben, alkalmanként 25 ml metilén-dikloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (4,0 g; az elméleti kitermelés 57%-a) 45 ml forró izopropanolban oldjuk és a csekély mennyiségű oldhatatlan mellékterméket (70 mg) forrón kiszűrjük. Ezután az anyalúgot mélyhűtöszekrényben többszöri dörzsölés közben kristályosítjuk, majd a sárga színű terméket leszivatjuk és jéghideg izopropanollal háromszor digeráljuk. A kapott nyersterméket (3,3 g;
7,67 mmól) 35 ml forrásban levő acetonban oldjuk, majd szűrjük és lehűlés után, keverés közben 0,93 g (7,67 mmól) 29,2%—os metanolos sósavoldatot adunk hozzá. A hidrokloridsót mely hűtőszekrényben és többszöri dörzsöléssel kristályosítjuk, majd a sót leszívatjuk és kevés jéghideg acetonnal háromszor digeráljuk. A kapott 2,93 g hidrokloridot 40 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk, majd 45 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-értékét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5 értékre beállítjuk, ezután négy ízben, alkalmanként 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szenet adunk hozzá, 1 majd szűrjük és bepároljuk. (2,75 g). A végső tisztítást oszlopkromatográfiás eljárással végezzük (KG 60; 50:1; eluálószer: dietii-éter). A terméket végül 25 ml izopropanolból ismét átkristályositjuk.
Kitermelés: 2,25 g gyengén sárga színű kristályos anyag (az elméleti kitermelés 38%-a).
Olvadáspont: 134-135,5 °C (izopropanolból).
HU 201084 Β
Mikroelemen tál-analízis:
C17H20N5CIO3S2 molekulasúly = 441,96
C% H% N% számított 46,20 4,56 15,85 talált 46,04 4,62 15,70 íH-NMR: (CDCb) delta(ppm): 8,29 (d; J=4,9 Hz, 2H, Pyr-Ik és He), 7,28 (s; IH; Ti-He), 6,47 (t; J=4,9 Hz; IH: Pyr-Hs), 3,90-3,70 (ni; 6H; Pip-Hs és Hs, Ti-CH2-), 2,56-2,36 (m; 6H; Pip-112 és He, -CH2-Pip), 2,00-1,50 (m; 4H; T1-C-CH2- és -CH2-C-Pip-).
A kiindulási vegyületet az alábbiak szerint lehet előállítani:
2-(4-Bróm-butil)-5-klór-tieno[2,3-d]izotiazol-3( 2H)-on-l, 1 - dio.xi d g (67,1 mmól) 5-klór-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot feloldunk 100 ml abszolút dimetil-formamidban. Ezután 2,82 g (70,5 mmól) 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenziót négyszer abszolút benzollal mosunk, majd ezt külső jeges hűtés és erős mágneses keverés közben hozzáadagoljuk a dimetil-formamidos oldathoz olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne lépje túl a 15 °C-t. Ezután a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 60 °C-ra felmelegitjük és 30 perc leforgása alatt 43,5 g (202 mmól) 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá. Az oldatot három órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 70 °C hőmérsékleten és 1,5 mbar nyomás alatt bepároljuk. A maradékul kapott sárga olajos anyagot 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és három ízben, alkalmanként 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat kétszer, esetenként 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ugyancsak kétszer, összesen 110 ml vizzel kirázzuk. Ezt követően a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket forrásban levő 100 ml dietil-éterben oldjuk és a színtelen mellékterméket (500 mg) leszivatással elkülönítjük. Az oldószer elpárologtatása után 19,74 g szilárd nyerstermék marad vissza, amit a következő reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk. Az anyagból 0,7 g-ot oszlopkromatografálással tisztítunk (KG 60; 40:1; eluálószer: metilén—diklorid; kitermelés: 0,62 g).
Kitermelés: 17,48 g színtelen kristályos anyag (az elméletire számított 73%).
Olvadáspont: 75-76 °C (dietil-éterből).
2-(-l-Jód-butil)-5-klór-tieno[2,3-d}izotiazol-3 (21I)-on-l,l-dioxid
2,3 g (15,3 mmól) nátrium-jodidot feloldunk 70 ml abszolút acetonban és ehhez egyszerre hozzáadunk 5,5 g (15,3 mmól) 4-(4-bróm-butil)-5-klór-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot. Az elegyet 90 percig erős mágneses keverés és visszafolyatás közben forraljuk, amikor is színtelen voluminózus csapadék keletkezik. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 40 ml metilén-dikloridba felvesszük és két ízben, alkalmanként 60 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal extraháljuk. Ezt követően a metilén-dikloridos fázist 25 ml vízzel visszaextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket közvetlenül felhasználhatjuk a kővetkező reakciólépéshez. 1 g nyersterméket azonban oszlopkromatográfiás tisztításnak vetünk alá (KG 60; 30:1; eluálószer: metilén-diklorid: petroléter = 2:1; kitermelés:
0,94 g).
Kitermelés: 5,51 g gyengén sárgaszinü kristályos anyag (az elméleti kitermelés 90%-a).
Olvadáspont: 86-87 °C (metilén-dikloridból).
2. példa (Összehasonlító példa)
Az 1. példában leírtakkal analóg módon az alábbi összehasonlító anyagot állítjuk eló: 2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-tie no[ 2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid Olvadáspont: 117-118 °C (izopropanolból).
3. példa
5-Klór-2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil ]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3 (2H)-on—1,1— dioxi d-dihidroklorid
13,0 g (29,4 mmól) 5-klór-2-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-tieno[2,3-d]izotiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot 180 ml vízmentes acetonban oldunk, az oldószer forrása közben. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, az oldatot hagyjuk lehűlni és 6,6 g 32%-os metanolaos hidrogén-kloriddal elegyítjük. Mélyhűtő szekrényben -25 °C-on kristályosodni hagyjuk. A kristályokat egyenként 250 -ml etanolból kétszer átkristályosltjuk. Kitermelés: 9,1 g (az elméleti érték 60,1%-a)
5-klór- 2-{4-[4-(2-pirimidinil )-l-piperazinil]-butil}-tieno[2,3-d ]-izotiazol-3( 2H )-on-1,1-dioxid-dihidroklorid, színtelen kristályok.
Claims (3)
- Az 1. példa szerinti termék anxiolitikus hatását patkányokon konfliktus-teszt (passive avoidance test) keretében vizsgáltuk.Dózisonként legalább 10 állatot (Sprague-Dawley törzsből származó himpatkányok, 230-190 tömegüek) tartalmazó csoportot teszteltünk. Minden csoportot 2 alcsoportba soroltunk, amelyeket két különböző napon 10 teszteltünk.Kontrollként állatok olyan csoportja szolgált, amelyek injekcióként csak oldószert kaptak.a) Az állatok .tréningjeMinden állatot egy teszt-doboz elkülöní- 15 tett, megvilágított felébe helyeztünk. 60 másodperc adaptációs időtartam után megnyitottuk a doboz megvilágitallan felébe vezető ajtót és megindítottuk a stopperórát. Feljegyeztük azt az időtartamot, amely elteltével a 20 patkányoknak a sötét térfélbe való átmenetéig (a patkányok a sötét helyeket előnyben részesítik). A sötét térfélbe való átmenet után a patkányok azonnal gyenge áramütést (0,45 inA, 3 szék) kaptak egy fémes fenékrá- 25 csőn keresztül. A sokk befejezése után az állatokat visszavittük ketreceikbe.b) A teszt1 nappal a tréning után az állatok megkapták a vizsgálandó anyagot, illetve az ol- 30 dószert. Az injekciót követő 30. percben az állatokat ismét a teszt-doboz megvilágított részébe helyeztük és mértük az időtartamot a sötét térfélbe való átmenetig. A vizsgált állatok átlépési idejének a kontroli-állatoké- 35 hoz képesti redukciója a vizsgált termékek anxiolitikus hatásának mértékét képezi.c) EredményekAz 1. példa szerinti terméknek mind 1 mg/kg testtömegnyi, mind pedig 5 mg/kg 40 testtömegnyi mennyisége az átlépési időtartamot 50%-kal redukálta. Ennélfogva az 1. példa szerinti termék erős anxiolitikus hatással rendelkezik.1. Eljárás az (I) általános képletű bázisosan szubsztituált 5-halogén-tieno-izotiazol5 -3(2H)-on-l,l-dioxidok, valamint gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddiciós sóik előállítására - ebben a képletbenRí hidrogénatom,R2 klór- vagy brómatom és n értéke 2,3,4,5 vagy 6 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület, ahol R2 és n jelentése a fentiekben megadott és X halogénatomot jelent, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, melyben Rí jelentése hidrogénatom, majd az így kapott (I) általános képletü bázist kívánt esetben gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddiciós sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) és a (III) általános képletü vegyületek reagáltatását valamilyen szerves hígitószerben valósítjuk meg, 20-150 °C hőmérsékleten és 30 perc - 15 óra leforgása alatt.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót dimetil-formamidban valósítjuk meg 50-70 °C hőmérsékleten és 30-60 perc leforgása alatt.5. példaA 4. példát megismételtük, azzal az eltéréssel, hogy vizsgálati anyagként a 2. pél- 50 da szerinti terméket alkalmaztuk.Az 1 és 10 mg/kg testtömeg közötti koncentrációtartomónyban az átlépési időtartamnak semmiféle statisztikus szignifikáns megrövidülése nem volt észlelhető. Ennélfog- 55 va a vizsgált koncentrációtartományban a 2. példa szerinti termék anxiolitikus hatással nem rendelkezik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT88390A ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50839A HUT50839A (en) | 1990-03-28 |
| HU201084B true HU201084B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=3489327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89810A HU201084B (en) | 1988-02-18 | 1989-02-17 | Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929616A (hu) |
| EP (1) | EP0328913B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01249779A (hu) |
| KR (1) | KR890013033A (hu) |
| CN (1) | CN1024798C (hu) |
| AT (2) | ATA39088A (hu) |
| AU (1) | AU618577B2 (hu) |
| CA (1) | CA1317956C (hu) |
| CS (1) | CS274578B2 (hu) |
| DD (1) | DD279021A5 (hu) |
| DE (1) | DE58907804D1 (hu) |
| DK (1) | DK170047B1 (hu) |
| EG (1) | EG20261A (hu) |
| ES (1) | ES2054887T3 (hu) |
| FI (1) | FI89491C (hu) |
| HR (1) | HRP940825A2 (hu) |
| HU (1) | HU201084B (hu) |
| IL (1) | IL89185A (hu) |
| LT (1) | LT3947B (hu) |
| MY (1) | MY103825A (hu) |
| NO (1) | NO176050C (hu) |
| NZ (1) | NZ227939A (hu) |
| PH (1) | PH26156A (hu) |
| SI (1) | SI8910358A (hu) |
| SU (1) | SU1729293A3 (hu) |
| UA (1) | UA13481A (hu) |
| YU (1) | YU35889A (hu) |
| ZA (1) | ZA891108B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5071845A (en) * | 1988-12-28 | 1991-12-10 | Suntory Limited | Benzoxazepine derivative |
| WO2005115992A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| JP2009523408A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-06-25 | ジェラルド・エム・ハウシー | タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群 |
| CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| US8551560B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-10-08 | Intermolecular, Inc. | Methods for improving selectivity of electroless deposition processes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL47877A (en) | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2534689B2 (de) | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| LU78009A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| EP0103142B1 (de) | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
-
1988
- 1988-02-18 AT AT88390A patent/ATA39088A/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 AT AT89101335T patent/ATE106888T1/de active
- 1989-01-26 DE DE58907804T patent/DE58907804D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-26 EP EP89101335A patent/EP0328913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 ES ES89101335T patent/ES2054887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 US US07/306,744 patent/US4929616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 IL IL89185A patent/IL89185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 CA CA000590351A patent/CA1317956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 NZ NZ227939A patent/NZ227939A/xx unknown
- 1989-02-13 CS CS93189A patent/CS274578B2/cs unknown
- 1989-02-13 ZA ZA891108A patent/ZA891108B/xx unknown
- 1989-02-14 FI FI890690A patent/FI89491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 EG EG7289A patent/EG20261A/xx active
- 1989-02-15 AU AU29945/89A patent/AU618577B2/en not_active Ceased
- 1989-02-15 PH PH38203A patent/PH26156A/en unknown
- 1989-02-16 DD DD89325819A patent/DD279021A5/de unknown
- 1989-02-16 SI SI8910358A patent/SI8910358A/sl unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000193A patent/MY103825A/en unknown
- 1989-02-16 YU YU00358/89A patent/YU35889A/xx unknown
- 1989-02-16 KR KR1019890001758A patent/KR890013033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-17 SU SU894613473A patent/SU1729293A3/ru active
- 1989-02-17 JP JP1036407A patent/JPH01249779A/ja active Pending
- 1989-02-17 DK DK073289A patent/DK170047B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 HU HU89810A patent/HU201084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 NO NO890691A patent/NO176050C/no unknown
- 1989-02-17 CN CN89102110A patent/CN1024798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 UA UA4613473A patent/UA13481A/uk unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1813A patent/LT3947B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 HR HR940825A patent/HRP940825A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| JPH0647586B2 (ja) | １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
| EP0674641A1 (en) | Pyrrolopyrimidines as crf antagonists | |
| FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| DE69123315T2 (de) | 6,7-Dihydro-3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one und -ole, ein Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| PL176424B1 (pl) | Alkoksyalkilokarbaminiany imidazo [1,2-a] pirydyn, sposób ich wytwarzania i zawierający je środek leczniczy | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| JPH0367071B2 (hu) | ||
| US4002623A (en) | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines | |
| DE3615180C2 (de) | Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| KR900006724B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 | |
| HU201084B (en) | Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| HU208970B (en) | Process for producing new thienloxyalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US3635983A (en) | 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US4269774A (en) | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines | |
| US4059584A (en) | 2-Acylamino-3-[3-(dialkylamino)propyl]imidazo[4,5-b]pyridines | |
| JPH0291063A (ja) | 新規な６，１１‐ジヒドロ‐ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン‐５，５‐ジオキシド誘導体，その塩及びその製造法 | |
| US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| US4321199A (en) | Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates | |
| SU1438611A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |