NO176050B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO176050B NO176050B NO890691A NO890691A NO176050B NO 176050 B NO176050 B NO 176050B NO 890691 A NO890691 A NO 890691A NO 890691 A NO890691 A NO 890691A NO 176050 B NO176050 B NO 176050B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- dioxide
- compound
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YWQWZVAZYJCREQ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]thieno[2,3-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C=2C=CSC=2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 YWQWZVAZYJCREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPZGHNWXJGXPO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-5-chloro-1,1-dioxothieno[2,3-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCCCBr)S(=O)(=O)C2=C1SC(Cl)=C2 GWPZGHNWXJGXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWIQKABSOKLMPQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,1-dioxo-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]thieno[2,3-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound S1C(Cl)=CC(S2(=O)=O)=C1C(=O)N2CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 MWIQKABSOKLMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGVFHYPEUMEXHV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,1-dioxothieno[2,3-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)C2=C1SC(Cl)=C2 KGVFHYPEUMEXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYRTBTZIRUGEJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(4-iodobutyl)-1,1-dioxothieno[2,3-d][1,2]thiazol-3-one Chemical compound O=C1N(CCCCI)S(=O)(=O)C2=C1SC(Cl)=C2 AIYRTBTZIRUGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- KDZASNPOEXNJBZ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d][1,2]thiazole Chemical compound S1N=CC2=C1C=CS2 KDZASNPOEXNJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- -1 thiophene compound Chemical class 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører nye basiske substituerte 5-halogen-tienoisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd med formel. hvori. Ri står for hydrogen, ( C1- Ci)-alkyl eller halogen,. Estår for halogen og. n står for et helt tall fra 2 til 6, deres farma-søytiske akseptable syreaddisjonssalter, en fremgangsmåte for fremstilling derav samt anvendelse i medikamenter for behandling av angsttilstander.
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogen-tienoisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksider. som kan anvendes i medikamenter for behandling av angsttilstander.
Fra EP-A 220 051 er anxiolytiske virksomme 4-(l-piperazinyl)-butyl-tieno- eller benzoisotiazol-3(2H)-on kjent, hvori tienoforbindelsene er usubstituert ved tiofenringen. Det er nå blitt funnet nye tienoisotiazol-3(2H)-on, som er blitt substituert med halogen i 5-posisjonen i tiofenringen, som er flere ganger mere virksom enn den usubstituerte tiofenfor-bindelsen som er beskrevet i EP-A 220 051.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
der
R-L er hydrogen, (C1-C4 )-alkyl,
I?2 er halogen og
n er et helt tall fra 2 til 6 og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel II
der
R2 og n er som definert ovenfor og X betyr halogen, med en forbindelse med formel III
der Ri er hydrogen eller (C1-C4 )-alkyl og overfører en på denne måten oppnådd base med formel I om ønskelig til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt.
Uttrykket (C1-C4)-alkyl omfatter alle rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1-4 karbon-atomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert. butyl. Halogen innbefatter klor, brom og jod.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvori
Ri står for hydrogen,
R2 står for klor og
n står for et helt tall 4.
Spesielt foretrukket er forbindelsen
5-klor-2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)butyl)-tieno-(2,3-d)isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd.
Forbindelsene med formel I og deres salter blir fremstilt ved at man omsetter en forbindelse med formel II ifølge formelsiden, idet R-^ står for hydrogen, ( C^-C4)-alkyl eller halogen, og overfører den oppnådde basen med formel I fortrinnsvis i et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt.
Omsetting av en forbindelse med formel II ifølge formelsiden med en forbindelse med formel III ifølge formelsiden, foregår i et fortynningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Man løser for eksempel en forbindelse med formel II i et organisk fortynningsmiddel som f.eks. DMF, DMSO, klorbenzol, dietylkarbonat eller aceton, tilsetter dråpevis en oppløsning av en forbindelse med formel III i et likt oppløsningsmiddel og lar blandingen reagere ferdig under omrøring. Reaksjonstiden er på mellom 30 minutter og 15 timer ved en temperatur på 20 til 150° C, fortrinnsvis ved 50 til 70°C, hvor høyere reaksjons-temperaturer krever kortere reaksjonstid og omvendt.
Opparbeiding av den oppnådde forbindelse med formel I foregår på vanlig måte ved inndamping, utfelling, felling av salt, ekstrahering, omkrystallisering eller ved hjelp av søylekromatografi. Ekstraksjon av råproduktet ut av den vandige fasen ved hjelp av metylenklorid er vist å være gunstig. På grunn av at de frie basene med formel I som oftest er forbindelser som er vanskelige å rense, lønner det seg å utføre rensingen over godt krystalliserte syreaddisjonsfor-bindelser.
Man løser dermed den frie basen i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. i en lavere alkohol eller eter eller i aceton, og tilsetter en minimal ekvivalent mengde protonsyre som for eksempel HC1, HBr, H2SO4, vinsyre eller sitronsyre. Man damper inn om nødvendig, og omkrystalliseres ved tilsetning av metanol, etanol, isopropanol, n-propanol eller aceton, eventuelt eter.
Disse syreaddisjonssaltene kan deretter ved hjelp av kjente fremgangsmåte, f.eks. med alkali eller ione-gittere bli overført til de frie baser, slik at ytterligere salt kan bli utvunnet ved omsetting med uorganiske eller organiske farmasøytisk anvendbare syrer.
Farmasøytisk anvendbare salter innbefatter for eksempel salter med uorganiske syrer som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre eller med organiske syrer som sitronsyre, vinsyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, aminosulfonsyre, eddiksyre, benzolsyre o. 1.
Forbindelsene med formel II ifølge formelsiden, kan bli fremstilt ut i fra forbindelsene med formel IV ifølge reaksjonsskjema I ved hjelp av vanlige, og for fagmannen vanlige, kjemiske arbeidsmetoder.
Forbindelsene med formel IV er kjent innenfor litteraturen (DE-OS 25 34 689, DE-OS 28 39 266 og DE-OS 27 640). De som ennå ikke er kjente, kan bli fremstilt ifølge forbindelsene med formel V og VI (DE-OS 25 37 070, DE-OS 28 35 760, DE-OS 28 38 851 og EP-A 103.142) som er beskrevet i litteraturen ifølge reaksjonsskjema
II.
Forbindelsene med formel III er kjent innenfor litteraturen (K.L. Howard, H.W. Stewart, E.A. Conroy og J.J.Denton, J. Org. Chem. 18, 1484 (1953)). De nye forbindelsene med formel I og deres farma-søytiske anvendbare salter viser i de tilsvarende dyremodeller utmerkede anxiolytiske egenskaper.
På grunn av denne farmakologiske egenskapen kan de nye fremstilte forbindelsene bli anvendt alene eller i blanding med andre virkestoffer i form av vanlig galenisk tilberedning for behandling av forskjellige angsttilstander, uten å forårsake hypnotisk-sedative bivirkninger.
Forbindelsene med formel I er ment for anvendelse på mennesker og kan bli administrert på vanlig måte, f.eks. oralt eller parenteralt. De blir fortrinnsvis administrert oralt, hvorved dagsdosen utgjør omtrent 0,01 mg til 10 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,05 mg til 0,5 mg/kg kroppsvekt. Intravenøs dosering innbefatter dagsdose på omtrent 1 meg til 50 meg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis omtrent 10 meg/kg kroppsvekt. Den behandlende legen kan derimot,. avhengig av ålmentilstand og alderen til pasienten, tilsvarende substans med formel I, sykdomstype og formuleringstype, også utskrive høyere eller lavere doser.
Forbindelsene med formel I kan bli administrert alene eller sammen med andre farmasøytisk aktive substanser, idet innholdet av forbindelser med formel I ligger mellom 0,1 og 99%. Vanligvis er de farmasøytisk aktive forbindelsene blandet sammen med egnede inerte hjelpe-og/eller bærestoffer eller fortynningsmidler, så som f.eks. farmasøytisk uskadelige oppløsningsmidler, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talk, planteoljer, polyalkylen-glykol, vaselin o.l.
De farmasøytiske preparatene kan foreligge i fast form, for eksempel som tabletter, drageer, suppositorer, kapsler o.l., i halvfast form, for eksempel som salver eller i flytende form, for eksempel som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De er eventuelt steriliserte og oppnådde hjelpestoffer, så som konserverings-, stabiliserings- eller emulgerings-middel, salter for endring av det osmotiske trykket o.l.
De farmasøytiske preparatene kan inneholde forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med andre terapeutisk verdifulle stoffer. Med disse kan forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen bli formulert til kombinasjonspreparater, f.eks. sammen med de ovenfor angitte hjelpe- og/eller bærestoffene eller fortynningsmidlene.
De forkortingene som er anvendt i eksemplet nedenfor betyr:
Ti Tienoisotiazol
Pyr Pyrimidin
Pip Piperazin
EKSEMPEL 1
5- klor- 2-( 4-( 4-( 2- pyrimidinyl)- l- piperazinyl) butyl)-tieno-( 2, 3- dHsotiazol- 3( 2H)- on- 1, 1- dioksyd
5,5 g (13,6 mmol) 2-(4-jodbutyl)-5-klor-tieno(2,3-d)isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd blir omsatt med 25 ml absolutt dimetylformamid og oppløsningen blir oppvarmet
til 40°C. Deretter blir 2,23 g (13,6 mmol) l-(2-pyrimidinyl)piperazin løst opp i abs. dimetylformamid ved 60°C og i løpet av ett minutt tilsatt. Etter 45 minutter ved 60°C, blir oppløsningsmidlet avdampet og
den oljeaktige orange resten blir tatt opp i 25 ml metylenklorid. Metylenkloridfasen blir oppslemmet to ganger, hver gang med 20 ml vann og deretter åtte ganger med tilsammen 130 ml 2N saltsyre ekstrahert. Den sure, vandige fasen blir nøytralisert med fast natriumbikarbonat (pH-verdi = 7,5) og deretter oppslemmet fire ganger med 25 ml metylenklorid. De forenede organiske fasene blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Det oppnådde råproduktet (4,0 g; 57$ av teor.) blir løst opp i 45 ml kokende varm isopropanol og det uløselige biproduktet (70 mg) blir varmt avfiltrert. Morvæsken blir latt stå i fryseren for utkrystallisering under gjentatte oppslemminger og deretter ble det gule produktet frafiltrert og digerert tre ganger med iskald isopropanol. Det tilveiebragte råproduktet (3,3 g; 7,67 mmol) blir løst opp i kokvarmt 35 ml aceton, filtrert og etter avkjøling omsatt under omrøring med 0,93 g (7,67 mmol) 29,2% metanolisk saltsyre. Hydrokloridet blir latt stå i fryseren under gjentatt - oppsiemming for utkrystallisering, utsugd og tre ganger digerert med litt iskald aceton. 2,93 g hydroklorid som er blitt tørket med 45° C/20 mbar, ble suspendert i 45 ml vann, bragt til en pH-verdi 7,5 med mettet natriumbikarbonat-oppløsning og ekstrahert fire ganger med 30 ml metylenklorid. De forente organiske fasene blir tørket over natriumsulfat, omsatt med aktivt kull, avfiltrert og inndampet (2,75 g). Sluttrensingen utføres ved søylekromatografi (KG 60; 50:1; elueringsmiddel: Dietyleter). Produktet blir påny omkrystallisert med 25 ml isopropanol.
Utbytte: 2,25 g svakt gule krystaller (38% av
teor. )
Smp: 134-135,5°C (isopropanol)
Mikroelementanalyse:
%-NMR: (CDCI3)
delta (ppm): 8,29 (d; J=4,9 Hz; 2H, Pyr-H4 og H6), 7,28 (s; 1H; Ti-H6), 6,47 (t; J=4,9 HZ; 1H; Pyr-H5) , 3,90-3,70 (m; 6H; Pip-H3 og H5, Ti-CH2-), 2,56 - 2,36 (m; 6H; Pip-H2 og H6, -CH2-Pip), 2,00 - 1,50 (m; 4H; Ti-C-CH2- og -CH2-C-Pip-).
Utgangsproduktet
2-(( 4- brombutyl )- 5- klor- tieno( 2, 3- d) isothiazol- 3( 2H) on-1. 1- dioksyd
Kan bli fremstilt som følger: 15 g (67,1 mmol) 5-klor-tieno(2,3-d)isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd blir løst i 100 ml absolutt dimetylformamid. Deretter blir 2,82 g (70,5 mmol) 60%-ig natriumhydridsuspensjon vasket fire ganger med absolutt benzen og under isavkjøling og sterk magnetisk omrøring tilsatt DMF-oppløsning så sakte at temperaturen ikke stiger over 15°C. Reaksjonsblandingen blir etter 15 minutters omrøring i rom-temperatur oppvarmet til 60° C og i løpet av 30 minutter omsatt med 43,5 g (202 mmol) 1,4-dibrombutan. Etter tre timer ved 60° C blir oppløsningen inndampet ved 70°C/l,5 mbar. Den tilveiebragte gule oljen blir suspendert i 40 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert tre ganger med 50 ml metylenklorid. Deretter blir de forenede organiske fasene to ganger blandet sammen med 50 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med tilsammen 110 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, omsatt med aktivt kull, filtrert og inndampet. Råproduktet blir løst i kokende varm 100 ml dietyleter og 500 mg farveløst biprodukt blir sugd bort. Etter inndamping av oppløsningsmidlet, står 19,74 g fast råprodukt igjen, som uten ytterligere rensing kan bli satt inn i det neste reaksjonstrinnet. 0,7 g blir underkastet en rensing ved søylekromatografi (KG 60; 40:1; elueringsmiddel: metylenklorid; utbytte: 0,62 g).
Utbytte: 17,48 g farveløse krystaller (73% av
teor. )
Smp: 75 - 76°C (dietyleter)
2-( 4- iodbutyl)- 5- klor- tieno( 2. 3- d) isotiazol- 3( 2H) on-1. 1- dioksyd
2,3 g (15,3 mmol) natriumiodid blir -løst i 70 ml absolutt aceton og 5,5 g (15,3 mmol) 2-(4-brombutyl )-5-klor-tieno-(2,3-d )isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd blir på en gang tilsatt. Under sterk magnetisk omrøring blir forbindelsen oppvarmet i 90 minutter med tilbake-kjøling, hvorved et farveløst, voluminøst bunnfall oppstår. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tatt opp i 40 mkl metylenklorid og ekstrahert to ganger med 60 ml mettet natriumbisulfittoppløsning. Metylenkloridfasen blir tilbakeblandet med 25 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet kan settes direkte inn i neste trinn. 1 g råprodukt blir renset ved hjelp av søylekromatografi (KG 60; 30:1; elueringsmiddel: metylenklorid:petroleter =2:1; utbytte: 0,94 g).
Utbytte: 5,57 g svake gule krystaller (90% av teor.)
Smp: 75 - 76°e (dietyleter) 2-( 4- iodbutvl)- 5- klor- tieno( 2. 3- d) isotiazol- 3( 2H) on-1, 1- dioksyd
2,3 g (15,3 mmol) natr iumiodid blir løst i 70 ml absolutt aceton og 5,5 g (15,3 mmol) 2-(4-brombutyl)-5-klor-tieno-(2 ,3-d ) i sotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd blir på en gang tilsatt. Under sterk magnetisk omrøring blir forbindelsen oppvarmet i 90 minutter med tilbake-kjøling, hvorved et farveløst, voluminøst bunnfall oppstår. Reaksjonsblandingen blir inndampet, tatt opp i 40 ml metylenklorid og ekstrahert to ganger med 60 ml mettet natriumbisulfittoppløsning. Metylenkloridfasen blir tilbakeblandet med 25 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet kan settes direkte inn i neste trinn. 1 g råprodukt blir renset ved hjelp av søylekromatografi (KG 60; 30:1; elueringsmiddel: metylenklorid:teroleter = 2:1; utbytte: 0,94 g).
Utbytte: 5,57 svake gule krystaller (90% av teor.)
Smp. : 86-87°C (metylenklorid)
EKSEMPEL 2
(Sammenligningseksempel)
Analogt med eksempel 1 ble følgende sammenlignings-forbindelse fremstilt: 2-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl)butyl)-tieno(2,3-d)-isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd
Smp. : 117-118°C (isopropanol)
Medisinske forsøk
1. Påvisning av kvalitativ virkning
Den anxiolytiske virksomheten til forbindelsen ifølge eksempel 1 ble undersøkt i rotte-konflikttesten (passive avoidance test).
Pr. dose ble en gruppe på minst 10 dyr (hannrotter fra Stamm Sprague Dawley, Charles River, U.K. med en vekt på 230-290 g) testet. Ever gruppe ble delt inn i to undergrupper som ble testet på to forskjellige dager. Som kontrolldyr ble en gruppe dyr anvendt som bare var blitt injisert med oppløsningsmiddel.
a) Trening av dyrene
Hvert dyr ble satt i den belyste adskilte
halvparten av testboksen. Etter en tilpasnings-tid på 60 sek. ble døren til den uopplyste halvparten av boksen åpnet og et stoppeur ble startet. Tiden det tok dyrene å - gå over i den mørke halvdelen (rotter foretrekker mørke rom) ble notert. Så fort rotten overskred den mørke halvdelen mottok rotten et svakt elektrisk slag (0,45 mA, 3 sek.) over et metallisk gulv-gitter. Etter endt sjokkbehandling ble dyrene bragt tilbake til deres bur.
b) Test
En dag etter treningen fikk dyrene test-forbindelsen, henholdsvis oppløsningsmiddelet i.p. 30 minutter etter injeksjonen ble dyrene igjen plassert i den opplyste delen av testboksen og tiden frem til overskridelse i den mørke delen ble målt. En reduksjon i overtredelsestiden til forsøksdyrene i forhold til tiden til kontrolldyrene gir dermed et mål på den anxiolytiske aktiviteten til testfor-bindelsen.
c) Resultat
Både 1 mg/kg kroppsvekt og også 5 mg/kg av forbindelsen ifølge eksempel 1 bevirker en 50% reduksjon av overskridelsestiden. Forbindelsen ifølge eksempel 1 er dermed sterkt anxiolytisk virksom.
2. Påvisning av medisinsk fremskritt
Forsøket ovenfor under punkt 1 ble gjentatt med unntagelsen at forbindelsen ifølge eksempel 2 ble anvendt som forsøksforbindelse.
I konsentrasjonsområdet mellom 1 og 10 mg/kg kroppsvekt ble det ingen statistisk signifikant forkortning av overskridelsestiden. I det undersøkte konsentrasjonsområdet er dermed forbindelsen ifølge eksempel 2 ikke anxiolytisk virksom.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk virksomme basiske substituerte 5-halogen-thienoiso- thiazol-3(2H)-on-l,1-dioksid med formel I der Ri er hydrogen, (C1-C4 )-alkyl, R2 er halogen og n er et helt tall fra 2 til 6 og farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter en for- bindelse med formel II der R2 og n er som definert ovenfor og X betyr halogen, med en forbindelse med formel III der Ri er hydrogen eller ( C-^- C/ j. )-alkyl og overfører en på denne måten oppnådd base med formel I om ønskelig til et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT88390A ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO890691D0 NO890691D0 (no) | 1989-02-17 |
| NO890691L NO890691L (no) | 1989-08-21 |
| NO176050B true NO176050B (no) | 1994-10-17 |
| NO176050C NO176050C (no) | 1995-01-25 |
Family
ID=3489327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO890691A NO176050C (no) | 1988-02-18 | 1989-02-17 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929616A (no) |
| EP (1) | EP0328913B1 (no) |
| JP (1) | JPH01249779A (no) |
| KR (1) | KR890013033A (no) |
| CN (1) | CN1024798C (no) |
| AT (2) | ATA39088A (no) |
| AU (1) | AU618577B2 (no) |
| CA (1) | CA1317956C (no) |
| CS (1) | CS274578B2 (no) |
| DD (1) | DD279021A5 (no) |
| DE (1) | DE58907804D1 (no) |
| DK (1) | DK170047B1 (no) |
| EG (1) | EG20261A (no) |
| ES (1) | ES2054887T3 (no) |
| FI (1) | FI89491C (no) |
| HR (1) | HRP940825A2 (no) |
| HU (1) | HU201084B (no) |
| IL (1) | IL89185A (no) |
| LT (1) | LT3947B (no) |
| MY (1) | MY103825A (no) |
| NO (1) | NO176050C (no) |
| NZ (1) | NZ227939A (no) |
| PH (1) | PH26156A (no) |
| SI (1) | SI8910358A (no) |
| SU (1) | SU1729293A3 (no) |
| UA (1) | UA13481A (no) |
| YU (1) | YU35889A (no) |
| ZA (1) | ZA891108B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5071845A (en) * | 1988-12-28 | 1991-12-10 | Suntory Limited | Benzoxazepine derivative |
| WO2005115992A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| JP2009523408A (ja) * | 2005-11-23 | 2009-06-25 | ジェラルド・エム・ハウシー | タンパク質モジュレーターを同定、合成、最適化および解析する化合物群および方法群 |
| CN101186612B (zh) * | 2006-11-15 | 2012-10-03 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
| US8551560B2 (en) * | 2008-05-23 | 2013-10-08 | Intermolecular, Inc. | Methods for improving selectivity of electroless deposition processes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL47877A (en) | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2534689B2 (de) | 1974-09-16 | 1979-03-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 23-Dihydro-3-oxo-thieno-isothiazol-1,1-dioxide |
| LU78009A1 (de) | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| DE2839266A1 (de) | 1978-09-09 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte isothiazol-3(2h)-on-1,1- dioxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE2749640A1 (de) | 1977-11-05 | 1979-05-10 | Thomae Gmbh Dr K | Ein thieno eckige klammer auf 3,2-d eckige klammer zu isothiazolondioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung |
| AT364852B (de) * | 1977-11-05 | 1981-11-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von kondensierten isothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxiden und von deren salzen |
| EP0103142B1 (de) | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
-
1988
- 1988-02-18 AT AT88390A patent/ATA39088A/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-26 AT AT89101335T patent/ATE106888T1/de active
- 1989-01-26 DE DE58907804T patent/DE58907804D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-26 EP EP89101335A patent/EP0328913B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-26 ES ES89101335T patent/ES2054887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 US US07/306,744 patent/US4929616A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 IL IL89185A patent/IL89185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-07 CA CA000590351A patent/CA1317956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-10 NZ NZ227939A patent/NZ227939A/xx unknown
- 1989-02-13 CS CS93189A patent/CS274578B2/cs unknown
- 1989-02-13 ZA ZA891108A patent/ZA891108B/xx unknown
- 1989-02-14 FI FI890690A patent/FI89491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 EG EG7289A patent/EG20261A/xx active
- 1989-02-15 AU AU29945/89A patent/AU618577B2/en not_active Ceased
- 1989-02-15 PH PH38203A patent/PH26156A/en unknown
- 1989-02-16 DD DD89325819A patent/DD279021A5/de unknown
- 1989-02-16 SI SI8910358A patent/SI8910358A/sl unknown
- 1989-02-16 MY MYPI89000193A patent/MY103825A/en unknown
- 1989-02-16 YU YU00358/89A patent/YU35889A/xx unknown
- 1989-02-16 KR KR1019890001758A patent/KR890013033A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-02-17 SU SU894613473A patent/SU1729293A3/ru active
- 1989-02-17 JP JP1036407A patent/JPH01249779A/ja active Pending
- 1989-02-17 DK DK073289A patent/DK170047B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 HU HU89810A patent/HU201084B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-17 NO NO890691A patent/NO176050C/no unknown
- 1989-02-17 CN CN89102110A patent/CN1024798C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-17 UA UA4613473A patent/UA13481A/uk unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1813A patent/LT3947B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 HR HR940825A patent/HRP940825A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5182281A (en) | (omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)alkyl)-1h-azole derivatives for the treatment of disorders of cognitive functions | |
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| US3551428A (en) | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines | |
| DE69212870T2 (de) | 4-Aryl-thiazole oder imidazolederivate | |
| NO122814B (no) | ||
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| US4002623A (en) | Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines | |
| NO164542B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinderivater. | |
| NO176050B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye basiske substituerte 5-halogentienoisoltiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd | |
| NO992059L (no) | 2-metoksyfenylpiperazinderivater | |
| EP0171739A1 (en) | Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JPS63233971A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| NO121663B (no) | ||
| DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| PL142244B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of oxazinebenzothiazine 6,6-dioxide | |
| EP0110298B1 (de) | Acridanon-Derivate | |
| NO771697L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer | |
| JPS6210996B2 (no) | ||
| FI89363B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| JPH0770033A (ja) | ベンゾ［ｅ］インデン誘導体 | |
| KR820000499B1 (ko) | 2,6-비스-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d']-비스티아졸 및 2-아미노-6-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d']-비스-티아졸의 제조방법. | |
| Ebeid et al. | SYNTHESIS OF 3-SUBSTITUTED (6-BROMO-2-IMIDAZO [4, 5-B] PYRIDINYL) PROPIONIC ACID AS ANTIINFLAMMATORY, ANALGESIC, AND ANTIPYRETIC AGENTS |