NO992059L - 2-metoksyfenylpiperazinderivater - Google Patents
2-metoksyfenylpiperazinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO992059L NO992059L NO992059A NO992059A NO992059L NO 992059 L NO992059 L NO 992059L NO 992059 A NO992059 A NO 992059A NO 992059 A NO992059 A NO 992059A NO 992059 L NO992059 L NO 992059L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazo
- formula
- indolizinyl
- compound
- thiazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- -1 2-indolizinyl- Chemical group 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 3
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- KNWASYXLJCYACD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]indolizine Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C1=CN2C=CC=CC2=C1 KNWASYXLJCYACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 12
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 12
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 11
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 6
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 5
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BVLWMAVGQBIIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]phenyl]indolizine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2=CN3C=CC=CC3=C2)CC1 BVLWMAVGQBIIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- IIFRBHNWECOXEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 IIFRBHNWECOXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEZHQBHGMMKBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=N2)C2=N1 GSEZHQBHGMMKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWJISOGZLLCXBJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CS2)C2=N1 RWJISOGZLLCXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZGWQDMTYAQEMHA-UHFFFAOYSA-N hydron;1-(2-methoxyphenyl)piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 ZGWQDMTYAQEMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRSBXAKVWRPQC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 YQRSBXAKVWRPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVYSAZPJWCRCG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=N2)C2=N1 BYVYSAZPJWCRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQPBBFRFWPCN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]indolizine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN2C=CC=CC2=C1 AOAQPBBFRFWPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYDNJWRFBNTCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 BWYDNJWRFBNTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQJIQVIAUFGAG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=N2)C2=N1 GYQJIQVIAUFGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPIDZKGHIBTGG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]indolizine Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN2C=CC=CC2=C1 OKPIDZKGHIBTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJOQGRYWDIBBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]indolizine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C2=CN3C=CC=CC3=C2)CC1 QYJOQGRYWDIBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- GYIVRGKZUYEAJA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CS2)C2=N1 GYIVRGKZUYEAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBBFPIWVUDEHCF-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CS2)C2=N1 LBBFPIWVUDEHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCPMLXQURUUPM-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butoxy]phenyl]imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCOC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3SC=CN3C=2)CC1 XFCPMLXQURUUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye, kondenserte, heterosykliske forbindelser med nitrogenatomringforbindelse, og med generell formel (I)
hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[l,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[l,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall fra 2 til 4,
og deres terapeutisk anvendbare salter og farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser. Enn videre angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I) og deres terapeutisk anvendbare salter, ved at et haloalkyleterderivat av formel (II)
hvori Q og n er som ovenfor definert, og X betegner halogen, omsettes med (2-metoksyfenyl)piperazin av formel (III)
Forbindelsene av formel (I) ifølge oppfinnelsen er nye og utviser signifikant biologisk aktivitet, i første rekke antipsykotisk effekt.
Oppfinnelsen angår også en metode for behandling, som omfatter administrering av en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse av formel (I) eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, til en pasient som skal behandles.
Blant utgangsforbindelsene er enkelte av kloralkyl-eterderivatene av formel (II) kjent fra litteraturen, slik som 3-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoksy]propylklorid, 3-[4-(2-imidazo[l,2-a]pyrimidinyl)fenoksy]propylklorid eller 3-[4-(6-imidazo[2,1-b]tiazolyl)fenoksy]propylklorid [J. Med. Chem. 31, 2221 (1988)]. Andre utgangsforbindelser av formel (II) kan erholdes i henhold til de fremstillingsprosesser som er beskrevet i den ovenfor angitte litteratur.
(2-metoksyfenyl)piperazin av formel (III) er en kjent, kommersielt tilgjengelig forbindelse.
Forbindelser som strukturelt er lik forbindelsene av formel (I), er kjent fra litteraturen. Slike (substituerte amino)propoksyfenylimidazo[l,2-a]pyridiner, (substituerte amino)propoksyfenylimidazo[l,2-a]pyrimidiner og (substituerte amino)propoksyfenylimidazo[2,l-b]tiazoler er beskrevet i den ovenfor angitte publikasjon [J. Med. Chem. 31, 2221 (1988)], men i motsetning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser disse forbindelser kalsiumkanalblokkerende og lokalbedøvende effekt.
I motsetning til de strukturelt nært beslektede forbindelser som er kjent fra litteraturen, er de nye forbindelser av formel (I) ifølge oppfinnelsen oralt effektive og er utstyrt med en betydelig neuroleptisk aktivitet. Basert på deres biologiske aktivitet, kan disse forbindelser anvendes som atypiske, antipsykotiske midler, antidepressiva, anxiolyt-iske midler, neurobeskyttende og/eller midler for å forbedre erkjennelsesfunksjon, antiemetiske midler eller antitilvenn-ingsmidler.
Siden 70-årene har antipsykotiske midler med hell vært anvendt for behandling av schizofreni. Hittil har haloperidol vært anvendt mest utbredt innen klinisk praksis. Feno-tiaziner og haloperidol har utvist en pionérrolle innen dette terapeutiske felt og bidratt betydelig til utviklingen av dopaminteorien ved schizofreni. Senere forskning har også bekreftet serotonins rolle og et utall av andre neurotransmit-tersystemer slik som histaminerge, a-adrenerge, CCK-erge, etc. innen denne sykdom. Haloperidol og andre typiske antipsykotiske midler forbedrer imidlertid bare de positive symptomer av sykdommen, f.eks. hallusinasjoner, vrangforestillinger, agitasjon og tankeforstyrrelser, mens negative symptomer slik som emosjonell sløvhet, autisme, sosial isolasjon, neglisjering av personlig hygiene, forble uforbedret. I tillegg svarte nærmere 30% av pasientene ikke på behandlingen, og et utall uønskede effekter kan heller ikke utelukkes. Blant disse er de mest alvorlige effekter tilsynekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) på grunn av den sterke, men ikke regionselektive antagonisme av D-2-dopaminreseptoren, svekkelse av erkjennelses-funksjoner forårsaket av anticholinerg effekt, ortostatisk hypotoni (a-adrenerg antagonisme) og hyperprolaktinemi.
For tiden er intensiv forskning blitt foretatt på atypiske, antipsykotiske midler som er i stand til å forbedre både positive og negative symptomer, ikke fremkalle ekstrapyramidale symptomer eller bare i doser som er høyere enn de terapeutiske, hvor bare noen få ikke-reagerende pasienter må kunne tas i betraktning, og hvor andre bivirkninger også er neglisjerbare. Hvis clozapin ikke ville forårsake agranulo-cytose, ville dette være et slikt ideelt antipsykotisk middel.
Tidens forskning er fokusert på oppdagelse av clozapin-lignende, atypiske, antipsykotiske midler. Clozapin-lignende virkning betyr at molekylet utviser en sterk antipsykotisk effekt uten tilsynekomst av de ovenfor angitte bivirk ninger. Slike forbindelser har en direkte eller indirekte selektiv virkning på dopaminerge baner av limbisk hjerne, og denne effekt er assosiert med en kompleks reseptorprofil.. Innen den komplekse reseptorprofil er den D-2-reseptorantagonis-tiske effekt som er karakteristisk for haloperidol, ikke dominerende.
De nye forbindelser av formel (I) ifølge oppfinnelsen utviser en antipsykotisk effekt lik den til det atypiske, antipsykotiske middel clozapin. Både antipsykotisk og oral aktivitet av forbindelsene ble bekreftet ved apomorfinfremkalte klatre- og snusetester in vivo. Virkningsmekanismen for forbindelsene blekarakterisert vedreseptorbindingstester ln vItro.
Inhibering av apomorfin- ( APO) fremkalt klatring og snusinq CD-1 (Charles River) hannmus som veide 22 til 24 g, ble forbehandlet med 1% "Tween 80"-løsning av den forbindelse som skulle testes. Etter 55 minutter ble dyrene anbrakt to og to i undersøkelsesbur [P. Potrais et al.: Psychopharmacol 50, 1-6 (1976)]. 6 dyr ble anvendt i hver gruppe. 60 minutter etter forbehandling ble dyrene behandlet subkutant med 1 mg/kg apomorfin (APO). Fra det 10. til 25. minutt etter APO-behandling ble dyrene bedømt hvert minutt som følger: 0: alle de fire bena til dyret var på bakken; 1: dyret klatrer på gitteret med begge forben; 2: dyret klatrer på gitteret med alle fire ben. Den inhiberende effekt var relatert til APO-kontrollgruppen som kunne oppnå en maksimal bedømmelse på 32.
Inhiberingen av APO-fremkalt snusestereotypi ble målt samtidig med inhiberingen av klatring fra det 10. til 25. minutt etter APO-administreringen i henhold til S. Gerhardt [S. Gerhardt et al.: Life Sei. 37, 2355-2363 (1985)].
Reseptorbindinqsbestemmelser
D-2
Binding til D-2-dopaminreseptoren ble studert i henhold til P. Seeman [P. Seeman et al.: J. Neurochem. 43, 221-235 (1984)] ved anvendelse av 0,5 nM<3>H-spiperon som ligand; den ikke-spesifikke binding ble bestemt i nærvær av 10 uM (±)-
sulpirid
5-HT1A
Bestemmelse av 5-HTlA-subtypen av serotoninreseptor ble utført ved en modifikasjon [M.D. Hall et al.: J. Neurochem. 44, 1685-1696 (1985); H. Gozlan et al.: Nature 305, 140-142 (1983)] av metoden beskrevet av Peroutka [S.J. Peroutka: J. Neurochem. 47, 529-540 (1986)]. 0,5 nM<3>H-8-OH-DPAT ble anvendt som ligand, mens ikke-spesifikk binding ble bestemt under anvendelse av 10 uM serotonin.
Alfa-1
a-l-reseptoraktiviteten av forbindelsene ble målt i henhold til metoden ifølge Greengrass og Horung [P. Greengrass et al.: Eur. J. Pharmacol. 55, 323-326 (1979); R. Horung et al.: Naunyn-Schmiedeb. Arch Pharmacol. 308, 223-230 (1979)] ved anvendelse av<3>H-prazosin som ligand. Den ikke-spesifikke binding ble målt med 10 uM (±)-fentolamin.
Resultatene av in vlvo- og in vitro-undersøkelsene er sammenfattet i tabell 1, hvor
Q: A betyr 2-indolizinyl-,
Q: B betyr 2-imidazo[l,2-a]pyridinyl-,
Q: C betyr 2-imidazo[l,2-a]pyrimidinyl-,
Q: D betyr 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol)-yl-og
Q: E betyr 6-imidazo[2,1-b]tiazolylgruppe.
Det fremgår klart fra ED50-verdiene for inhibering av APO-fremkalt klatringsinhibering vist i tabell 1, at mestepar-ten av forbindelsene inhiberte den APO-fremkalte klatring, al-lerede ved en lav oral dose (0,8-10 mg/kg), et resultat som understøtter den in vlvo antipsykotiske aktivitet av forbindelsene. Den mest aktive forbindelse nr. 4510470 har en tidob-belt oral aktivitet sammenlignet med clozapin, men flere andre molekyler slik som forbindelsene nr. 4510408, 4510411 og 4510472, har ED50-verdier lavere eller lik den til clozapin. Samtidig ble den apomorfinfremkalte stereotypi målt ved tilsynekomst av snusing i dette tilfelle, forhindret bare i signifikant høyere doser, vanligvis over 30 mg/kg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. De ovenfor angitte resultater, innbefattende snuse/klatreforholdet, bekrefter forbindelsenes limbiske selektivitet in vivo, og denne selektivitet er bedre enn den til clozapin. Basert på den limbiske selektivitet, er virkningen av forbindelsene lik den til atypiske, antipsykotiske midler slik at forekomst av ekstrapyramidale symptomer (EPS) ikke kan forventes, eller bare forventes i høyere-doser.
Virkningsmekanismen basert på resultater av reseptor-bindingsbestemmelser vist i tabell 1, gir enn videre støtte til den atypiske, antipsykotiske natur av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. D-2-dopaminreseptoraktivitet er således mindre markert enn effekten av det typiske antipsykotiske middel haloperidol (3 nM) og indikerer likhet snarere med det atypiske, antipsykotiske middel clozapin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er imidlertid noe mer effektive på denne resep-torsubtype. Deres clozapin-lignende a-adrenerge reseptorakti-vitet tilveiebringer enn videre bevis for deres atypiske trekk. Forbindelsene generelt, så vel som eksempler på disse slik som forbindelsene nr. 4510916 og nr. 4510991, utviser spesielt sterk aktivitet på 5-HTlA-reseptorsubtyper. Denne effekt er signifikant forskjellig fra den svake 5-HTlA-resep-toraktivitet av clozapin og lignende, den er forskjellig fra aktivitetsstyrken av andre atypiske, antipsykotiske midler som hittil er blitt kommersielt tilgjengelig. Denne forskjell ut-trykkes enda mer markert ved D-2/5-HTlA-forholdet. Eksempelvis er dette forhold 0,2 for clozapin, mens det er 1,9 for forbindelsen nr. 4510470, og er til og med 6,9 for forbindelsen nr. 4510916. 5-HTlA-reseptoraktiviteten indikerer også en anxio-lytisk effektkomponent av forbindelsene.
Sammenfatningsvis er de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen atypiske, antipsykotiske midler som er vesentlig mer aktive enn clozapin etter oral administrering. På lignende måte som clozapin, utviser de en kompleks reseptorprofil, reseptorsubtyper og deres aktivitetsstyrke innbefattet imidlertid deltakelse i virkningsmekanismen som er forskjellig fra de til clozapin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således utstyrt med en annen karakter og en ny sort kompleksprofil av virkningsmekanisme. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan der-for være meget effektive ved behandling av akutt og kronisk schizofreni; paranoia og andre psykotiske forstyrrelser; organiske mentalsykdommer slik som delirium, demens, avvennings-syndromer, avhengighet, mental svekkelse, ansiktstrekningssyk-dommer; affektsykdommer slik som mani, bipolare sykdommer, syklothymi, dysthymi; angstsykdommer innbefattende smertesyk-dommer, fobi, obsessive-kompulsive sykdommer, generalisert angstsyndrom og personlighetsforstyrrelser slik som kompulsiv, paranoid, schizoid, antisosial og enhver annen sykdom relatert til psykomotorisk agitasjon. De forventede, terapeutiske doser av forbindelsene er mellom 0,01 og 50 mg/kg kroppsvekt, én gang eller i gjentatte daglige underdoser, administrert oralt, intraperitonealt eller ved subkutan rute.
Fremstilling av de nye forbindelser av formel (I) ifølge oppfinnelsen beskrives i det etterfølgende i detalj.
Haloalkyleterderivatene av formel (II), fortrinnsvis 2-kloralkyleterderivatet kjent fra litteraturen eller frem-stilt ved andre metoder, omsettes med det på lignende måte kjente (2-metoksyfenyl)piperazin eller et salt derav, fortrinnsvis med det kommersielt tilgjengelige (2-metoksyfenyl)-piperazindihydroklorid i et organisk, protisk løsningsmiddel, f.eks. i en alkohol eller i ethvert organisk, dipolart-aprotisk løsningsmiddel slik som et alifatisk keton; eller acetonitril, dimetylformamid eller lignende, eventuelt i nærvær av en base og et alkalimetalljodid slik som natriumjodid. Egnede baser er uorganiske baser, f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat; eller organiske baser, f.eks. trietylamin. Reaksjonen utføres ved det anvendte løsningsmiddels kokepunkt i en reaksjonstid på fra 5 til 10 timer. Etter fordampning av reaksjonsblandingen inneholdende forbindelsen av formel (I), behandling av det tørre residuet med vann og ekstrahering av den erholdte blanding med et vannublandbart løsningsmiddel, erholdes målforbindelsen av formel (I) som kan renses ved omkrystallisering om nødvendig.
Om ønsket, kan forbindelsene av formel (I) omdannes til deres syreaddisjonssalter på i og for seg kjent måte.
Saltdannelsen utføres på kjent måte i et inert, organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding på en slik måte at forbindelsen av formel (I) oppløses i det valgte løs-ningsmiddel, hvorpå den egnede syre tilsettes i porsjoner til den ovenfor angitte løsning inntil blandingen blir sterkt sur (pH-verdi på ca. 1). Alternativt kan saltdannelsen utføres ved tilsetning av løsningen av syre i den beregnede mengde i det utvalgte løsningsmiddel til den ovenfor angitte løsning. Det utfelte syreaddisjonssalt separeres deretter fra reaksjonsblandingen på en egnet måte, f.eks. ved filtrering.
Den aktive bestanddel av formel (I) kan overføres til farmasøytiske preparater ved blanding av denne med ikke-tok-siske, inerte, faste eller væskeformige bærere som vanligvis anvendes innen terapien for parenteral eller enteral administrering. Vann, gelatin, laktose, stivelse, pektin, magnesium-stearat, stearinsyre, talkum, vegetabilske oljer slik som olivenolje eller peanøttolje og lignende, er f.eks. anvendbare bærere. Den aktive bestanddel kan formuleres i form av vanlige farmasøytiske preparater, i særdeleshet i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, kapsler, piller, stikkpiller og lignende. Mengden av den faste bærer kan varieres innen vide grenser, fortrinnsvis mellom ca. 25 mg og 1 g. Disse preparater kan eventuelt inneholde de vanlig anvendte farmasøytiske hjelpestoffer (additiver), f.eks. konserveringsmidler, stabil-iseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler eller lignende. Fremstilling av disse preparater kan utføres ved vanlige metoder, f.eks. ved sikting, blanding, granulering og deretter sammenpressing av komponentene når det gjelder faste preparater. Preparatene kan underkastes ytterligere vanlige opera-
sjoner, f.eks. sterilisering.
Oppfinnelsen illustreres i detalj ved de etterfølg-ende, ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
l-( 2- metoksyfenyl)- 4- f2-[ 4-( 2- indolizinyl) fenoksy1etvllpipera-zin
En blanding inneholdende 2,72 g (10 mmol) 2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]etylklorid, 2,74 g (12 mmol) (2-metoksy-fenyl)piperazindihydroklorid, 2,54 g (24 mmol) natriumkarbonat, 0,3 g (2 mmol) vannfritt natriumjodid og 40 ml metyl-isobutylketon ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble residuet grundig triturert med 20 ml vann og ble deretter eks-trahert med 80 ml kloroform. Den organiske fase ble vasket to ganger med 15 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og tørkemidlet ble filtrert fra. Filtratet ble omrørt med 1 g karbon og 0,5 g aluminiumoksid i 20 minutter, ble deretter filtrert og fordampet til det halve volum under redusert trykk. Etter tilsetning av 40 ml etanol til residuet ble dette fordampet til ca. 15 ml under redusert trykk. Det utfelte materiale ble filtrert og tørket. Det erholdte 2,9 g urene produkt ble oppløst i 30 ml kloroform, 30 ml etanol ble deretter tilsatt, den erholdte løsning ble fordampet til ca. 15 ml under redusert trykk. Etter filtrering og tørking av den utfelte substans ble tittelforbindelsen erholdt i et utbytte på 2,61 g (61%), smp.: 159-161 °C.
Eksempel 2
l-( 2- metoksyfenyl)- 4- f3- f4-( 2- indolizinyl) fenoksylpropyll-piperazin
[Formel (I), Q = 2-indolizinyl, n = 3]
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 3-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]propylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]-etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 157-158 °C.
Eksempel 3
1- ( 2- metoksyfenyl)-4-f 4- f 4-( 2- indolizinyl) fenoksy1butyl>-piperazin
[Formel (I), Q = 2-indolizinyl, n = 4], forbindelse nr. 4510613
Prosedyren beskrevet i eksempel 1, ble fulgt, bortsett fra at 4-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]butylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)-fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 153-155 °C.
Eksempel 4
1-( 2- metoksvfenyl)- 4- f2- f4-( 2- imidazo T1. 2- alpyridinvl) fenoksy] etyppiperazin
[Formel (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl, n = 2], forbindelse nr. 4510408
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 2-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoksy]etylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)-fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 151-153 °C.
Eksempel 5
1-( 2- metoksyfenyl)- 4- f3-\ 4-( 2- imidazo[ 1. 2- a] pyridinvl)-f enoksy " lpropyppiperazin
[Formel (I), Q = 2-imidazo[l,2-a]pyridinyl, n = 3], forbindelse nr. 4510067
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 3-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoksy]propylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-( 2-indolizinyl) f enoksy] etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 149-150 °C.
Eksempel 6
l-( 2- metoksyfenyl)- 4- f4- f 4-( 2- imidazo[ 1, 2- alpyridinyl)-fenoksy] butylTpiperazin
[Formel (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl, n = 4], forbindelse nr. 4510915
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 4-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyridinyl)fenoksy]butylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)- fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 144-145 °C.
Eksempel 7
l-( 2- metoksyfenyl)- 4- f2- T4-( 2- imidazofl, 2- alpyrimidinyl)-fenoksy] etylIpiperazin
[Formel (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, n = 2], forbindelse nr. 4510911
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 2-[4-(2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl)fenoksy]etylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl ) f enoksy] etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 150-152 °C.
Eksempel 8
1-( 2- metoksyfenyl)- 4- f3-[ 4-( 2- imidazo I" 1. 2- alpyrimidinyl)-fenoksy] propyl) piperazin
[Formel (I), Q=2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, n = 3], forbindelse nr. 4510924
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 3-[4-(2-imidazo[l,2-a]pyrimidinyl)fenoksy]propylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl ) f enoksy] etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 156-158 °C.
Eksempel 9
1-( 2- metoksyfenyl)- 4- f 4- f 4-( 2- imidazo f 1, 2- al pyrimidinyl)-fenoksy] butylIpiperazin
[Formel (I), Q = 2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, n = 4], forbindelse nr. 4510645
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 4-[4-(2-imidazo[l,2-a]pyrimidinyl)fenoksy]butylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl )fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 151-153 °C.
Eksempel 10
1-( 2- metoksvfenyl)- 4- f 2- f 4-[ 6-( 2. 3- dihvdroimidazo\ 2 . 1- bltia-zol) yl] fenoksy] etyl) piperazin
[Formel (I), Q=6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol)-
yl, n = 2],
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 2-{4-[6-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiazol)yl]fenoksy}-etylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 145-147 °C.
Eksempel 11
1-( 2- metoksvfenvl)- 4-( 3- f 4- r 6-( 2. 3- dihydroimidazo[ 2 . 1- bltia-zol) yl] fenoksy] propylIpiperazin
[Formel (I), Q = 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol )-yl, n = 3], forbindelse nr. 4510473
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 3-{4-[6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol)yl]fenoksy}-propylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-( 2-indolizinyl)fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 142-144 °C.
Eksempel 12 1- ( 2- metoksvfenvl)- 4- f 4-\ 4-\ 6-( 2, 3- dihydroimidazo\ 2 . 1- b] tia-zol ) yl] fenoksy] butyl>piperazin
[Formel (I), Q = 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol)-yl, n = 4], forbindelse nr. 4510991
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 4-{4-[6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol)yl]fenoksy}-butylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 139-140 °C.
Eksempel 13
1-( 2- metoksvfenyl)- 4- f2- T4- r6- imidazor2, 1- bl tiazolyl] fenoksy]-etylIpiperazin
[Formel (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl, n = 2],
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 2-{4-[6-imidazo[2,1-b]tiazolyl]fenoksy}etylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)-fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 158-161 °C.
Eksempel 14
1- ( 2- metoksvfenvl)-4-f3-T4- f 6- imldazo\ 2 . 1- bltiazolvll-fenoksvlpropvDpiperazln
[Formel (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl, n = 3], forbindelse nr. 4510472
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 3-[4-(6-imidazo[2,1-b]tiazolyl)fenoksy]propylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)-fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 130-132 °C.
Eksempel 15
1-( 2- metoksvfenvl)- 4- f4-[ 4-\ 6- imidazo f 2. 1- bltiazolyl1 - fenoksvlbutylIpiperazin
[Formel (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl, n = 4]
Prosedyren beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at 4-[4-[6-imidazo[2,1-b]tiazolyl]fenoksy]butylklorid ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 2-[4-(2-indolizinyl)-fenoksy]etylklorid. Tittelforbindelsen smelter ved 128-130 °C.
Eksempel 16
1-( 2- metoksyfenyl)-4-f2- T4-( 2- indolizinyl) fenoksvletvllpipera-zin- dihydroklorid
[Formel (I), Q = 2-indolizinyl, n = 2], forbindelse nr. 4510407
Etter oppløsning av 21,5 g (0,05 mol) l-(2-metoksy-fenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]etyl}piperazin (frem-stilt som beskrevet i eksempel 1) i 50 ml kloroform ble 50 ml etanol tilsatt til løsningen, hvorpå reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 ved tilsetning av 20 til 30% etanolisk saltsyre. Det utfelte materiale ble filtrert, ble vasket med en liten mengde etanol og tørket under dannelse av 24,5 g (98%) av tittelforbindelsen, smp. 220-222 °C.
Eksempel 17
l-( 2- metoksyfenvl)- 4- f3- f 4-( 2- indolizinyl) fenoksyIpropyll-piperazin- dihydroklorid
[Formel (I), Q = 2-indolizinyl, n = 3], forbindelse nr. 4510423
Prosedyren beskrevet i eksempel 16 ble fulgt, bort sett fra at l-(2-metoksyfenyl)-4-{3-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]propyl}piperazin ble anvendt som utgangsforbindelse istedenfor l-(2-metoksyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]-etyl}piperazin. Tittelforbindelsen smelter ved 239-241 °C.
Eksempel 18
1-( 2- metoksvfenvl)- 4- f 2- T4- f 6-( 2. 3- dihydroimidazo[ 2 . 1- bltia-zol ) yllfenoksy1 etylIpiperazin- trihydroklorid
[Formel (I), Q = 6-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol)-yl, n = 2], forbindelse nr. 4510471
Prosedyren beskrevet i eksempel 16 ble fulgt, bortsett fra at l-(2-metoksyfenyl)-4-{2-[4-[6-(2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol)yl]fenoksy}etylpiperazin ble anvendt som utgangsforbindelse istedenfor l-(2-metoksyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl )fenoksy]etyl}piperazin. Tittelforbindelsen smelter ved 214-216 °C.
Eksempel 19
l-( 2- metoksyfenyl)- 4- f2- T4-[ 6- imidazor2, 1- bl tiazolyl] fenoksy1 - etylIpiperazin- trihydroklorid
[Formel (I), Q = 6-imidazo[2,l-b]tiazolyl, n=2], forbindelse nr. 4510470
Prosedyren beskrevet i eksempel 16 ble fulgt, bortsett fra at l-(2-metoksyfenyl)-4-{2-[4-[6-imidazo[2,l-b]tiazolyl]fenoksy]etyl}piperazin ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor l-(2-metoksyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)-fenoksy]etyl}piperazin. Tittelforbindelsen smelter ved 254-256 °C.
Eksempel 20
l-( 2- metoksvfenyl )- 4- f4- T4- f6- imidazor2. 1- bltiazolyl1 - fenoksvlbutvlIpiperazin- trihydroklorid
[Formel (I), Q = 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl, n = 4], forbindelse nr. 4510916
Prosedyren beskrevet i eksempel 16 ble fulgt, bortsett fra at l-(2-metoksyfenyl)-4-{4-[4-[6-imidazo[2,l-b]tiazolyl]fenoksy]butyl}piperazin ble anvendt som utgangsmateriale istedenfor 1-(2-metoksyfenyl)-4-{2-[4-(2-indolizinyl)fenoksy]-etyl}piperazin. Tittelforbindelsen smelter ved 227-229 °C.
Claims (9)
1. Nye, kondenserte, heterosykliske forbindelser med nitrogenatomringforbindelse,
karakterisert ved at de har formel (I)
hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[l,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
så vel som deres terapeutisk akseptable salter.
2. Forbindelser av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Q betegner 2-imidazo-[1,2-a]pyridinyl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolylgruppe; og n er som definert i krav 1, så vel som deres terapeutisk akseptable salter.
3. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de som aktiv bestanddel omfatter en forbindelse av formel (I)
hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[l,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, i blanding med en bærer og/eller andre additiver som vanlig anvendes innen den farmasøytiske industri.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, kondenserte, heterosykliske forbindelser med nitrogenatomringforbindelse, og av formel (I)
hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazol)yl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
så vel som terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den omfatter omsetning av et haloalkyleterderivat av formel (II)
hvori Q og n er som ovenfor definert, og X betegner halogen, med (2-metoksyfenyl)piperazin av formel (III)
eller et salt derav i et organisk løsningsmiddel; og, om ønsket, omdannelse av en forbindelse av formel (I) til et terapeutisk akseptabelt salt derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen av formel (II) omsettes med forbindelsen av formel (III) i nærvær av base og alkalimetalljodid.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at den omfatter blanding av en ny, kondensert, heterosyklisk forbindelse med nitrogenatomringforbindelse, og av formel (I)
hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel, med en bærer og/eller andre additiver som vanlig anvendes innen den farmasøytiske industri, og omdannelse av blandingen til et farmasøytisk preparat.
7. Metode for behandling av schizofreni, organiske, mentale sykdommer, emosjonelle sykdommer, angst og personlighetssykdommer,
karakterisert ved at den omfatter administrering til en pasient som skal behandles, med en terapeutisk effektiv mengde av en ny, kondensert, heterosyklisk forbindelse med nitrogenatomringforbindelse, og med formel (I) hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, alene eller i form av et farmasøytisk preparat.
8. Anvendelse av en forbindelse av formel (I)
hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,1-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av schizofreni, organiske, mentale sykdommer, emosjonelle sykdommer, angst og personlighetssykdommer.
9. Anvendelse av en forbindelse av formel (I) hvori
Q betegner 2-indolizinyl-, 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl-,
2-imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-, 6-(2,3-dihydroimidazo-[2,l-b]tiazol)-yl- eller 6-imidazo[2,1-b]tiazolyl-gruppe; og
n er et helt tall på 2 til 4,
eller et terapeutisk akseptabelt salt derav, for behandling av schizofreni, organiske, mentale sykdommer, emosjonelle sykdommer, angst og personlighetssykdommer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603001A HUP9603001A3 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Heterocycle compounds comprising nitrogen, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| PCT/HU1997/000069 WO1998018797A1 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-22 | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992059L true NO992059L (no) | 1999-04-29 |
| NO992059D0 NO992059D0 (no) | 1999-04-29 |
Family
ID=89994394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO992059A NO992059D0 (no) | 1996-10-30 | 1999-04-29 | 2-metoksyfenylpiperazinderivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103724A (no) |
| EP (1) | EP0935599A1 (no) |
| JP (1) | JP2001503048A (no) |
| KR (1) | KR20000052872A (no) |
| CN (1) | CN1235606A (no) |
| AP (1) | AP9901532A0 (no) |
| AR (1) | AR010260A1 (no) |
| AU (1) | AU4962097A (no) |
| BG (1) | BG103370A (no) |
| BR (1) | BR9712588A (no) |
| CA (1) | CA2269814A1 (no) |
| CZ (1) | CZ132099A3 (no) |
| EA (1) | EA199900433A1 (no) |
| EE (1) | EE9900182A (no) |
| HU (1) | HUP9603001A3 (no) |
| IL (1) | IL129418A0 (no) |
| IS (1) | IS5026A (no) |
| NO (1) | NO992059D0 (no) |
| OA (1) | OA11041A (no) |
| PL (1) | PL333076A1 (no) |
| SK (1) | SK49499A3 (no) |
| TR (1) | TR199900946T2 (no) |
| TW (1) | TW406083B (no) |
| WO (1) | WO1998018797A1 (no) |
| ZA (1) | ZA979617B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA02002695A (es) * | 1999-09-14 | 2002-07-30 | Aventis Pharm Prod Inc | Derivados de propilo tienoisoxazolil- y tienilpirrazolil-fenoxi sustituidos utiles como antagonistas de d4. |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| PL354481A1 (en) * | 1999-09-14 | 2004-01-26 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 |
| WO2001074815A2 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phenyl-substituted imidazopyridines |
| TW200811175A (en) * | 2006-06-21 | 2008-03-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound with affinity with amyloid |
| CN101903381A (zh) * | 2007-10-24 | 2010-12-01 | 日本医事物理股份有限公司 | 对淀粉样蛋白具有亲和性的新化合物 |
| CA2704027A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Novel compound having affinity for amyloid |
| US7985752B2 (en) * | 2008-05-29 | 2011-07-26 | Sk Holdings Co., Ltd. | Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof |
| US7964605B2 (en) * | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Sk Holdings Co., Ltd. | Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof |
| CN106187873B (zh) * | 2016-07-25 | 2019-11-05 | 宜春学院 | 一种芳胺基烷基氧类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880824A (en) * | 1987-09-21 | 1989-11-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Phenyl and benzoyl substituted imidazo-fused heterocyclic calcium channel blockers |
| EP0591528B1 (en) * | 1991-04-22 | 1998-12-23 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME |
| US5486517A (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents |
| US6013654A (en) * | 1997-08-14 | 2000-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases |
-
1996
- 1996-10-30 HU HU9603001A patent/HUP9603001A3/hu unknown
-
1997
- 1997-10-22 TR TR1999/00946T patent/TR199900946T2/xx unknown
- 1997-10-22 BR BR9712588-1A patent/BR9712588A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-22 SK SK494-99A patent/SK49499A3/sk unknown
- 1997-10-22 PL PL97333076A patent/PL333076A1/xx unknown
- 1997-10-22 CZ CZ991320A patent/CZ132099A3/cs unknown
- 1997-10-22 AP APAP/P/1999/001532A patent/AP9901532A0/en unknown
- 1997-10-22 JP JP10520214A patent/JP2001503048A/ja active Pending
- 1997-10-22 AU AU49620/97A patent/AU4962097A/en not_active Abandoned
- 1997-10-22 EP EP97912393A patent/EP0935599A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-22 US US09/284,313 patent/US6103724A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 CA CA002269814A patent/CA2269814A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-22 EA EA199900433A patent/EA199900433A1/ru unknown
- 1997-10-22 WO PCT/HU1997/000069 patent/WO1998018797A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-22 EE EEP199900182A patent/EE9900182A/xx unknown
- 1997-10-22 CN CN97199313A patent/CN1235606A/zh active Pending
- 1997-10-22 KR KR1019990703721A patent/KR20000052872A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-22 IL IL12941897A patent/IL129418A0/xx unknown
- 1997-10-27 ZA ZA9709617A patent/ZA979617B/xx unknown
- 1997-10-31 AR ARP970105061A patent/AR010260A1/es unknown
- 1997-11-17 TW TW086117150A patent/TW406083B/zh active
-
1999
- 1999-04-15 IS IS5026A patent/IS5026A/is unknown
- 1999-04-29 BG BG103370A patent/BG103370A/bg unknown
- 1999-04-29 NO NO992059A patent/NO992059D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-30 OA OA9900092A patent/OA11041A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AP9901532A0 (en) | 1999-06-30 |
| HUP9603001A2 (hu) | 1998-07-28 |
| TR199900946T2 (xx) | 1999-07-21 |
| CA2269814A1 (en) | 1998-05-07 |
| TW406083B (en) | 2000-09-21 |
| NO992059D0 (no) | 1999-04-29 |
| CN1235606A (zh) | 1999-11-17 |
| HUP9603001A3 (en) | 1999-07-28 |
| CZ132099A3 (cs) | 1999-08-11 |
| AR010260A1 (es) | 2000-06-07 |
| IL129418A0 (en) | 2000-02-17 |
| AU4962097A (en) | 1998-05-22 |
| SK49499A3 (en) | 2000-03-13 |
| ZA979617B (en) | 1998-05-21 |
| OA11041A (en) | 2003-03-07 |
| US6103724A (en) | 2000-08-15 |
| JP2001503048A (ja) | 2001-03-06 |
| IS5026A (is) | 1999-04-15 |
| HU9603001D0 (en) | 1996-12-30 |
| EP0935599A1 (en) | 1999-08-18 |
| EE9900182A (et) | 1999-12-15 |
| BG103370A (bg) | 2000-05-31 |
| EA199900433A1 (ru) | 1999-10-28 |
| KR20000052872A (ko) | 2000-08-25 |
| PL333076A1 (en) | 1999-11-08 |
| WO1998018797A1 (en) | 1998-05-07 |
| BR9712588A (pt) | 1999-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60315615T2 (de) | Tricyclische verbindungen basierend auf thiophen und arzneimittel, die diese umfassen | |
| DE60302221T2 (de) | Heteroaryl substituierte 2-pyridinyl und 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-onderivate | |
| RU2485116C2 (ru) | Производные 4-пиримидинсульфамида | |
| DE102008022221A1 (de) | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 | |
| WO2012135631A1 (en) | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors | |
| NO992059L (no) | 2-metoksyfenylpiperazinderivater | |
| CN111278814B (zh) | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的多环酰胺 | |
| DE69718786T2 (de) | Benzoxazinone als dopamine -d4- rezeptor-antagonisten | |
| JP2021513530A (ja) | テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用 | |
| EP3418277B1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| EP2513118B1 (en) | Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors | |
| CN106255685A (zh) | 用于预防或治疗疟疾的三氨基嘧啶化合物 | |
| Modica et al. | Design, synthesis and binding properties of novel and selective 5-HT3 and 5-HT4 receptor ligands | |
| DE602004000158T2 (de) | Triazole für die Behandlung von auf die Modulation des Dopamin D3 Rezeptors ansprechende Krankheiten | |
| EP0556813B1 (en) | Amphoteric tricyclic compounds as antihistaminic and antiallergic agents | |
| DK170047B1 (da) | Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande | |
| CN106279211B (zh) | 一种噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法和应用 | |
| JP6301474B2 (ja) | 癌および炎症性疾患を処置するための新規化合物 | |
| CA2755968C (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
| WO2021215537A1 (ja) | ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体 | |
| CN111386270B (zh) | 作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂的经取代氮杂环 | |
| MXPA99004015A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| KR100826304B1 (ko) | 피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 및 정신병 치료 활성을갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도 | |
| CN116535390A (zh) | pH敏感型4-酰胺哌啶类衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
| TW201144311A (en) | Azaisoquionolinone derivatives as NK3 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |