KR20000052872A

KR20000052872A - 2-메톡시페닐피페라진 유도체

Info

Publication number: KR20000052872A
Application number: KR1019990703721A
Authority: KR
Inventors: 라스즐로브스즈키이스트반; 도마니기요르기; 악스티보르; 페렌크지기요르기; 스잔타이크사바쥬니어; 쑤로크지네칼만에스즈터; 라피스에르즈세벳; 트리슐러페렌크; 헤게두스벨라; 아우쓰페렌크; 크세즈테이모니카; 카르파티에곤; 키스벨라; 라스지쥬디트; 펠리오니스즈네파로짜이마르기트; 사르카디아담; 스자보산도르
Original assignee: 바스 아담, 그레이너 이스트반; 리크터 게데온 베게스제티 기야르 알티.
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-22
Publication date: 2000-08-25
Also published as: OA11041A; NO992059L; TW406083B; JP2001503048A; PL333076A1; HU9603001D0; AR010260A1; BR9712588A; SK49499A3; TR199900946T2; HUP9603001A2; BG103370A; IL129418A0; IS5026A; CN1235606A; AP9901532A0; NO992059D0; US6103724A; EA199900433A1; EE9900182A

Abstract

본 발명은 Q 가 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고, n 이 2 내지 4 의 정수를 나타내는 화학식 I 의 고리연결 질소원자를 갖는 신규 융합 복소환 화합물 및 이의 치료학상 유용한 염에 관한 것이다. 또, 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I 의 신규 화합물은 주로 항정신병 효과를 나타내므로, 본 발명은 또한 정신분열증, 기질적 정신장애, 정서장애, 불안 및 성격장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

2-메톡시페닐피페라진 유도체 {2-METHOXYPHENYLPIPERAZINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I 의 고리결합 질소원자를 갖는 신규 융합 복소환 화합물:

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기이고;

n 은 2 내지 4 의 정수이다)

및 이의 치료학상 유용한 염 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 또한 하기 화학식 II 의 할로알킬 에테르 유도체를 하기 화학식 III 의 (2-메톡시페닐)피페라진과 반응시키는 방법으로 화학식 I 의 화합물 및 이의 치료학상 유용한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(식에서, Q 및 n 은 상기 정의와 같고, X 는 할로겐을 의미한다);

본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 신규한 것이며 현저한 생물학적 활성, 무엇보다도 항정신병 효과를 갖는다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 치료학상 허용가능한 염을, 치료대상 환자에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

출발물질 중에서, 3-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)-페녹시]프로필 클로라이드, 3-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]프로필 클로라이드, 또는 3-[4-(6-이미다조[2,1-b]티아졸릴)페녹시]프로필 클로라이드 [J. Med. Chem. 31, 2221 (1998)] 와 같은 화학식 II 의 몇몇 클로로알킬 에테르 유도체가 문헌으로부터 공지되어 있다. 기타 화학식 II 의 출발물질은 상기 인용된 문헌에 기재된 제조 방법에 따라 수득할 수 있다.

화학식 III 의 (2-메톡시페닐)피페라진은 공지되었으며, 시판되는 물질이다.

화학식 I 의 물질과 구조적으로 유사한 화합물이 문헌에 공지되어 있다. 이러한 (치환 아미노)프로폭시페닐이미다조[1,2-a]피리딘, (치환 아미노)프로폭시페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 및 (치환 아미노)프로폭시페닐이미다조[2,1-b]티아졸이 상기 인용된 출판물 [J. Med. Chem. 31, 2221 (1998)]에 기술되어 있으나, 본 발명에 따른 화합물과는 달리, 이들 화합물은 칼슘채널-봉쇄 및 국소마취 효과를 갖는다.

문헌에 공지된 구조적으로 밀접히 관련된 화합물과 대조적으로, 본 발명에 따른 화학식 I 의 신규 화합물은 경구(經口)적으로 유효하며, 상당한 신경이완 작용을 갖는다. 이들의 생물학적 활성에 근거하여, 이들 화합물은 비정형(非定型)의 항정신병제, 항우울제, 불안완화제, 신경보호제(neuroprotective) 및/또는 인지기능 개선제, 항구토제 또는 항중독성제(antiaddictive)로 사용될 수 있다.

70 년대 이래로, 정신분열증 치료에 항정신병제가 성공적으로 사용되어 왔다. 현재까지 할로페리돌이 임상적으로 가장 널리 사용되고 있다. 페노티아진 및 할로페리돌은 이 치료 분야에서 선구적 역할을 하였고 정신분열증의 도파민 이론 개발에 크게 공헌하였다. 최근의 연구 또한 이 질환에서 세로토닌 및 많은 기타 신경전달 시스템, 예컨대 히스타민작동제, α-아드레날린작동제, CCK-작동제 등의 역할을 확인하였다. 그러나, 할로페리돌 및 기타 정형의 항정신병제는 단지 질환의 양성 증후, 예컨대 환각, 망상, 초조 및 사고장애만을 개선하는 반면, 음성 증후, 예컨대 감정적 둔감, 자폐증, 사회적 고립, 개인위생 무시는 개선되지 않고 남는다. 또, 환자의 거의 30% 는 치료에 반응하지 않으며 원하지 않는 많은 부작용 또한 배제할 수 없다. 이 중, 가장 심한 부작용은, D-2 도파민 수용체의 강하지만 부위선택적이지 못한 길항작용, 항콜린작용에 기인한 인지기능 저하, 기립성 근력저하 (α-아드레날린작동제 길항작용), 및 프롤락틴과잉혈증에 기인한 추체외로증후(錐體外路症候, EPS)의 출현이다.

최근, 양성 및 음성 증후 모두를 개선할 수 있고, 추체외로증후를 유발하지 않거나 또는 치료효과 초과의 투여량에서만 유발되고, 고려해야 하는 무반응 환자가 있다 해도 단지 소수이며, 기타 부작용이 또한 무시할 수 있는 비정형 항정신병제에 대한 심도있는 연구가 수행되고 있다. 무과립구증을 일으키지 않는다면, 클로자핀이 이러한 이상적 항정신병제일 수 있다.

최근의 연구는 클로자핀-유사 비정형 항정신병제의 발견에 초점을 두고 있다. 클로자핀-유사 작용은 분자가 상기 부작용의 출현 없이 강한 항정신병 효과를 갖는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 대뇌변연계의 도파민작동성 경로상에 직접적 또는 간접적 선택 작용을 가지며, 이 효과는 복합 수용체 프로파일과 관련된다. 복합 수용체 프로파일 내에서, 할로페리돌의 D-2 수용체 길항효과 특성은 우세하지 않다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 신규 화합물은 비정형 항정신병성 클로자핀과 유사한 항정신병 효과를 발휘한다. 본 화합물의 항정신병 및 경구 작용은 생체내 아포모르핀-유발된 기어오름(climbing) 및 킁킁거림(sniffing) 시험으로 확인된다. 화합물의 작용 메커니즘은 생체외 수용체 결합 시험으로 특성된다.

아포모르핀 (APO) 유발된 기어오름 및 킁킁거림의 저해

체중 22 내지 24 g 의 CD-1 (Charles River) 수컷 생쥐를, 시험대상 화합물의 1% 트윈(Tween) 80 용액으로 예비처리한다. 55 분 후, 동물을 검사 우리에 둘 씩 위치시킨다 [P. Potrais et al.: Psychopharmacol 50, 1-6 (1976)]. 각 군에 6 마리를 사용한다. 예비처리 60 분 후, 동물을 아포모르핀 (APO) 1 mg/kg 으로 피하 처리한다. 동물의 APO 처리 후 제 10 내지 제 25 분을 하기와 같이 각 분에서 점수를 매긴다: 0: 동물의 네 다리가 모두 땅에 있음; 1: 양 앞다리로 격자상에 기어오름; 2: 네 다리 모두로 격자상에 기어오름. 저해효과를 APO 대조군과 관련시키며, 최대 32 점이 부여될 수 있다.

APO-유발된 킁킁거림 상동증(常同症, stereotypy)을 S. Gerhardt [S. Gerhardt et al.: Life Sci. 37, 2355-2363 (1985)] 에 따른 APO 투여 후 제 10 내지 제 25 분의 기어오름 저해와 동시에 측정한다.

수용체 결합 분석

D-2

D-2 도파민 수용체에 대한 결합을, 리간드로서 0.5 nM³H-스피페론을 사용하여 P. Seeman [P. Seeman et al.: J. Neurochem. 43, 221-235 (1984)] 에 따라 연구한다; 비특이적 결합을 10 μM (±)-설피라이드 존재하에 측정한다.

5-HT1A

세로토닌 수용체의 5-HT1A 서브타입 측정을 Peroutka [S.J. Peroutka: J. Neurochem. 47, 529-540 (1986)]에 의해 기재된 방법의 변형 [M.D. Hall et al.: J. Neurochem. 44, 1685-1696 (1985); H. Gozlan et al.: Nature 305, 140-142 (1983)]에 의해 수행한다. 리간드로서 0.5 nM³H-8-OH-DPAT 을 사용하며, 비특이적 결합은 10 μM 세로토닌을 사용하여 측정한다.

알파-1

화합물의 α-1 수용체 활성을 리간드로³H-프라조신을 사용하여 Greengrass 및 Horung [P. Greengrass et al.: Eur. J. Pharmacol. 55, 323-326 (1979); R. Horung et al.: Naunyn-Schmiedeb. Arch Pharmacol. 308, 223-230 (1979)]의 방법에 따라 측정한다.

생체내 및 생체외 연구 결과가 하기 표 1 에 요약되며, 여기서:

Q: A 는 2-인돌리지닐을 의미,

Q: B 는 2-이미다조[1,2-a]피리디닐을 의미,

Q: C 는 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐을 의미,

Q: D 는 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일을 의미, 및

Q: E 는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 의미.

표 1 에 나타난 APO-유발된 기어오름 저해의 ED₅₀저해치로부터, 대부분의 화합물이 사전의 낮은 경구 투여량 (0.8-10 mg/kg)에서 APO-유발된 기어오름을 저해함이 분명이 나타나며, 결과는 화합물의 생체내 항정신병 활성을 지지한다. 가장 활성인 화합물 제 4510470 번은 클로자핀과 비교해 10 배 경구적으로 활성이나, 화합물 제 4510408, 4510411 또는 4510472 번과 같은 몇몇 기타 분자는 클로자핀과 같거나 더 낮은 ED₅₀값을 갖는다. 동시에, 이 경우 킁킁거림 발생에 의해 측정된 아포모르핀-유발된 상동증은 통상 본 발명에 따른 화합물의 30 mg/kg 보다 현저히 높은 투여량에서만 방지된다. 킁킁거림/기어오름 비를 포함하여, 상기 결과는 화합물의 생체내 변연계 선택성을 확인시키며, 이 선택성은 클로자핀보다 우수하다. 변연계 선택성에 근거하여, 화합물의 작용은 비정형 항정신병제에 유사하며, 따라서 추체외로증후 (EPS)의 발생은 기대되지 않거나 더 높은 투여량에서만 발생한다.

표 1 에 나타난 수용체 결합 분석결과에 근거한 작용 메커니즘은 본 발명의 화합물의 비정형 항정신병 성질에 한층 더 지지를 제공한다. 따라서, 이들의 D-2 도파민 수용체 활성은 정형의 항정신병성 할로페리돌 (3 nM)의 효과보다 덜 현저하며, 차라리 비정형 항정신병성 클로자핀에 유사성을 나타낸다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물은 이 수용체 서브타입에 조금 더 효과적이다. 이들의 클로자핀-유사 α-아드레날린작동제 수용체 활성은 이들의 비정형 특징을 더 명확히 한다. 분자 제 4510916 및 4510991 번과 같은, 대표체 뿐 아니라 일반적인 화합물도 5-HT1A 수용체 서브타입에 특히 강한 활성을 발휘한다. 이 효과는 클로자핀의 약한 5-HT1A 수용체 활성과 현저히 상이하며, 마찬가지로, 현재까지 시판되는 기타 비정형 항정신병제의 활성 강도와 상이하다. 이 상이함은 D-2/5-HT1A 비에 의해 더 현저히 나타난다. 예를 들어, 이 비는 클로자핀에 대해 0.2 인 반면, 화합물 제 4510470 번에 대해 1.9 이며, 심지어 화합물 제 4510916 번에 대해서 6.9 이다. 5-HT1A 수용체 활성은 또한 화합물의 항우울 효과를 나타낸다.

요컨대: 본 발명의 신규 화합물은 경구투여 후 클로자핀보다 본질적으로 더 활성인 비정형 항정신병제이다. 클로자핀과 마찬가지로, 이들은 복합 수용체 프로파일을 가지나, 화합물의 작용 메커니즘에 참가하는 것과 관련한 활성 강도 및 수용체 서브타입은 클로자핀과 상이하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다른 특성 및 새로운 종류의 작용 메커니즘 복합 프로파일을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 급성 또는 만성의 정신분열증; 편집증 및 기타 정신적 장애; 기질적 정신장애, 예컨대 섬망(헛소리), 치매, 금단증후군, 중독, 정신지체, 집착 장애; 정서장애, 예컨대 조증, 이극성 장애, 감정순환기질, 기분변조; 공황 장애를 포함한 불안 장애, 공포, 강박 장애, 일반화된 불안증후군 및 성격장애, 예컨대 강박관념, 편집증, 정신분열, 반사회성 및 기타 정신운동적 교란과 관련한 임의의 장애의 치료에 매우 효과적이다. 본 화합물의 기대되는 치료학상의 투여량은 경구, 복강내 또는 피하 경로로, 하루 한 번 또는 여러번으로 나누어 투여되는 0.01 내지 50 mg/kg 이다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 신규 화합물의 제조는 이하 상세히 설명된다.

문헌으로부터 공지되거나 공지 방법으로 제조된 화학식 II 의 할로알킬 에테르 유도체, 바람직하게는 2-클로로알킬 에테르 유도체는 마찬가지로 공지의 (2-메톡시페닐)피페라진 또는 이의 염, 바람직하게는 시판의 (2-메톡시페닐)피페라딘 디히드로클로라이드와 유기용매, 예컨대 알콜 또는 임의의 2극성-비양성자성 유기용매, 예컨대 지방족 케톤; 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등에서, 임의로 염기 및 알칼리금속 요드화물, 예컨대 요드화나트륨 존재하에 반응한다. 적당한 염기는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨; 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민이다. 반응은 사용 용매의 끓는점에서 5 내지 10 시간의 반응시간동안 수행된다. 화학식 I 의 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 증발하고, 건조 잔류물을 물로 처리하고, 수득된 혼합물을 수혼화성 용매로 추출한 후, 화학식 I 의 조(粗) 목표화합물이 수득되며, 필요에 따라 재결정하여 정제할 수 있다.

필요에 따라, 화학식 I 의 화합물은 그 자체로 공지된 방법으로 이의 산부가 염으로 변환할 수 있다.

화학식 I 의 화합물을 선택된 용매에 용해시킨 후, 적당한 산을 혼합물이 강산성 (약 pH 1)이 될 때까지 상기 용액에 나누어 첨가하는 방식으로 불활성 유기용매 또는 용매 혼합물에서 공지의 방법으로 염 형성을 행한다. 다른 방법으로는, 선택된 용매중의 계산량의 산 용액을 상기 용액에 첨가하여 염 형성을 수행할 수 있다. 그 후, 침전된 산부가 염은 적당한 방법, 예컨대 여과에 의해 반응 혼합물로부터 분리된다.

화학식 I 의 활성 성분은 장관외 또는 장관 투여 요법에서 통상 사용되는 비독성, 불활성의 고체 또는 액체 담체와 혼합하여 약제학적 조성물로 변환될 수 있다. 예컨대 물, 젤라틴, 락토스, 전분, 펙틴, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유 등이 유용한 담체이다. 활성 성분은 통상의 약제학적 조성물, 특히 고체 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 좌약 등으로 제형화될 수 있다. 고체 담체의 양은 넓은 범위에서 변할 수 있으며, 바람직하게는 약 25 mg 내지 1 g 일 수 있다. 이들 조성물은 통상 사용되는 약제용 보조제 (첨가제), 예컨대 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제 등을 임의적으로 함유할 수 있다. 이들 조성물의 제조는 통상의 방법, 예컨대 체질, 혼합, 과립화 후 고체 조성물의 경우 성분 압축에 의해 수행할 수 있다. 조성물은 통상의 조작, 예컨대 멸균을 더 거칠 수 있다.

하기 비한정적 실시예로 본 발명을 예시한다.

실시예 1

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸}피페라진

[화학식 I, Q = 2-인돌리지닐, n = 2]

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 2.72 g (10 mmol), (2-메톡시페닐)피페라진 디히드로클로라이드 2.74 g (12 mmol), 탄산나트륨 2.54 g (24 mmol), 무수 요드화나트륨 0.3 g (2 mmol) 및 메틸이소부틸 케톤 40 ml 를 함유하는 혼합물을 10 시간 환류하에 끓인다. 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 물 20 ml 와 함께 완전히 분쇄하고, 이어 클로로포름 80 ml 로 추출한다. 유기상을 물 15 ml 로 각각 두 번 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키며, 건조제를 여과 제거한다. 여액을 목탄 1 g 및 산화알루미늄 0.5 g 과 같이 20 분 교반한 후, 여과 및 감압하에 절반 부피로 증발시킨다. 잔류물에 에탄올 40 ml 를 가한 후, 감압하에 약 15 ml 로 증발시킨다. 침전된 물질을 여과하고 건조시킨다. 수득된 조생성물 2.9 g 을 클로로포름 30 ml 에 용해시키고, 에탄올 30 ml 를 가한 후, 수득된 용액을 감압하에 약 15 ml 로 증발시킨다. 침전 물질을 여과 및 건조한 후, 표제 화합물이 2.61 g (61%) 의 수율로 수득된다. 녹는점: 159 - 161℃.

실시예 2

1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]프로필}피페라진

[화학식 I, Q = 2-인돌리지닐, n = 3]

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 3-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]프로필 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 157 - 158℃.

실시예 3

1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]부틸}피페라진

[화학식 I, Q = 2-인돌리지닐, n = 4], 화합물 제 4510613 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 4-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]부틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 153 - 155℃.

실시예 4

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)페녹시]에틸}피페라진

[화학식 I, Q = 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, n = 2], 화합물 제 4510408 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 2-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)페녹시]에틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 151 - 153℃.

실시예 5

1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)페녹시]프로필}피페라진

[화학식 I, Q = 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, n = 3], 화합물 제 4510067 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 3-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)페녹시]프로필 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 149 - 150℃.

실시예 6

1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)페녹시]부틸}피페라진

[화학식 I, Q = 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, n = 4], 화합물 제 4510915 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 4-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리디닐)페녹시]부틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 144 - 145℃.

실시예 7

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]에틸}피페라진

[화학식 I, Q = 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, n = 2], 화합물 제 4510911 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 2-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]에틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 150 - 152℃.

실시예 8

1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]프로필}피페라진

[화학식 I, Q = 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, n = 3], 화합물 제 4510924 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 3-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]프로필 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 156 - 158℃.

실시예 9

1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]부틸}피페라진

[화학식 I, Q = 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, n = 4], 화합물 제 4510645 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 4-[4-(2-이미다조[1,2-a]피리미디닐)페녹시]부틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 151 - 153℃.

실시예 10

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-[6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)일]페녹시]에틸}피페라진

[화학식 I, Q = 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)일, n = 2]

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 2-{4-[6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)일]페녹시}에틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 145 - 147℃.

실시예 11

1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-[6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)일]페녹시]프로필}피페라진

[화학식 I, Q = 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)일, n = 3], 화합물 제 4510473 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 3-{4-[6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일]페녹시}프로필 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 142 - 144℃.

실시예 12

1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-[6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일]페녹시]부틸}피페라진

[화학식 I, Q = 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일, n = 4], 화합물 제 4510991 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 4-{4-[6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일]페녹시}부틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 139 - 140℃.

실시예 13

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-[6-이미다조[2,1-b]티아졸릴]페녹시]에틸}피페라진

[화학식 I, Q = 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, n = 2]

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 2-{4-[6-이미다조[2,1-b]티아졸릴]페녹시}에틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 158 - 161℃.

실시예 14

1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-[6-이미다조[2,1-b]티아졸릴]페녹시]프로필}피페라진

[화학식 I, Q = 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, n = 3], 화합물 제 4510472 번

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 3-{4-(6-이미다조[2,1-b]티아졸릴)페녹시}프로필 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 130 - 132℃.

실시예 15

1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-(6-이미다조[2,1-b]티아졸릴)페녹시]부틸}피페라진

[화학식 I, Q = 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, n = 4]

2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 클로라이드 대신 출발물질로 4-{4-(6-이미다조[2,1-b]티아졸릴)페녹시}부틸 클로라이드를 사용하는 것 외에는, 실시예 1 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 128 - 130℃.

실시예 16

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸}피페라진 디히드로클로라이드

[화학식 I, Q = 2-인돌리지닐, n = 2], 화합물 제 4510407 번

클로로포름 50 ml 에 1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸 피페라진 (실시예 1 의 기재대로 제조) 21.5 g (0.05 mol)을 용해시킨 후, 이 용액에 에탄올 50 ml 를 가하고, 이어 20 내지 30% 에탄올성 염산을 가하여 반응 혼합물을 pH 1 로 산성화한다. 침전물을 여과하고, 소량의 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 24.5 g (98%)을 수득한다. 녹는점 220 - 222℃.

실시예 17

1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]프로필}피페라진 디히드로클로라이드

[화학식 I, Q = 2-인돌리지닐, n = 3], 화합물 제 4510423 번

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸}피페라진 대신 출발물질로 1-(2-메톡시페닐)-4-{3-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]프로필}피페라진을 사용하는 것 외에는, 실시예 16 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 239 - 241℃.

실시예 18

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일]페녹시]에틸}피페라진 트리히드로클로라이드

[화학식 I, Q = 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일, n = 2], 화합물 제 4510471 번

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸}피페라진 대신 출발물질로 1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일)페녹시]에틸}피페라진을 사용하는 것 외에는, 실시예 16 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 214 - 216℃.

실시예 19

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-[6-이미다조[2,1-b]티아졸릴]페녹시]에틸}피페라진 트리히드로클로라이드

[화학식 I, Q = 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, n = 2], 화합물 제 4510470 번

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸}피페라진 대신 출발물질로 1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(6-이미다조[2,1-b]티아졸릴)페녹시]에틸}피페라진을 사용하는 것 외에는, 실시예 16 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 254 - 256℃.

실시예 20

1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-[6-이미다조[2,1-b]티아졸릴]페녹시]부틸}피페라진 트리히드로클로라이드

[화학식 I, Q = 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, n = 4], 화합물 제 4510916 번

1-(2-메톡시페닐)-4-{2-[4-(2-인돌리지닐)페녹시]에틸}피페라진 대신 출발물질로 1-(2-메톡시페닐)-4-{4-[4-(6-이미다조[2,1-b]티아졸릴)페녹시]부틸}피페라진을 사용하는 것 외에는, 실시예 16 에 기재된 절차를 따른다. 표제 화합물의 녹는점은 227 - 229℃.

Claims

화학식 I 의 고리연결 질소원자를 갖는 융합 복소환 화합물 및 이의 치료학상 허용가능한 염:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다).
제 1 항에 있어서, Q 가 2-이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고, n 이 제 1 항의 정의와 같은 화학식 I 의 화합물 및 이의 치료학상 허용가능한 염.
활성 성분으로서 화학식 I 의 화합물 또는 이의 치료학상 허용가능한 염을 담체 및/또는 제약 산업에 통상 사용되는 기타 첨가제와 혼합해서 함유하는 약제학적 조성물:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다).
화학식 I 의 고리연결 질소원자를 갖는 융합 복소환 화합물 및 이의 치료학상 허용가능한 염의 제조 방법에 있어서, 화학식 II 의 할로알킬 에테르 유도체를 화학식 III 의 (2-메톡시페닐)피페라진 또는 이의 염과 유기용매에서 반응시키고; 필요에 따라 화학식 I 의 화합물을 이의 치료학상 허용가능한 염으로 변환하는 것을 포함하는 방법:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다);

[화학식 II]

(식에서, Q 및 n 은 상기 정의와 같고, X 는 할로겐을 의미한다);

[화학식 III]
제 4 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물을 염기 및 알칼리금속 요드화물 존재하에 화학식 III 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
활성 성분으로서 화학식 I 의 고리연결 질소원자를 갖는 융합 복소환 화합물 또는 이의 치료학상 허용가능한 염을 담체 및/또는 제약 산업에 통상 사용되는 기타 첨가제와 혼합하고, 혼합물을 약제학적 조성물로 변환하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다).
화학식 I 의 고리연결 질소원자를 갖는 융합 복소환 화합물 또는 이의 치료학상 허용가능한 염의 치료상 유효량을 단독 또는 약제학적 조성물 형태로 치료 대상 환자에 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 기질적 정신장애, 정서장애, 불안 및 성격장애의 치료 방법:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다).
정신분열증, 기질적 정신장애, 정서장애, 불안 및 성격장애 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 치료학상 허용가능한 염의 용도:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다).
정신분열증, 기질적 정신장애, 정서장애, 불안 및 성격장애의 치료를 위한, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 치료학상 허용가능한 염의 용도:

[화학식 I]

(식에서,

Q 는 2-인돌리지닐, 2-이미다조[1,2-a]피리디닐, 2-이미다조[1,2-a]피리미디닐, 6-(2,3-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸)-일 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고;

n 은 2 내지 4 의 정수를 나타낸다).