TW406083B - Novel piperazine derivatives - Google Patents

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406083 Β7 五、發明説明Cj ) 本發明係有關於新穎稠合雜環化合物，其具有環接合 處之氮原子，如式（I)所示：

(I) —l·-------裝 r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 Q爲2 —吲哚啉基、2-咪唑並〔2，2_a〕吡啶基、 2 —咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶基、6- (2，3 —二氫 咪唑並〔2，l-b〕噻唑）_基或6 —咪唑並〔2，1 —b〕噻唑基， η爲2至4之整數， 以及其藥學可用鹽類與含這些化合物之醫藥組合物。再者 ，本發明有關於製備式（I )化合物及其藥學可用鹽類之 方法，其係將式（I I)鹵烷醚衍生物

(ID 其中Q與η如上定義，X爲鹵素， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406083 B7 五、發明説明（z) 與式（I I I ) (2 —甲氧苯基）六氫吡畊反應，

本發明式（I )化合物爲新穎且具有顯著生物活性， 特別是抗精神病功效。 本發明亦有關於治療方法，包括給予欲治療病患治療 活性置之式（I )化合物或其藥學可用鹽。 起始物中，有些式（I I)氯烷醚衍生物爲已知，例 如，3 —〔4 一（2 —咪唑並〔1，2 - a〕吡啶基）苯 氧基〕丙基氯、3 —〔4一（2 -咪唑並〔1，2 — a〕 嘧啶基）苯氧基〕丙基氯、或3 —〔4 一（6 —咪唑並〔 2，1— b〕噻唑基）苯氧基〕丙基氯〔J. Med. Chem， 11，2221 ( 1988)〕。其他式（I I )起始物可依上述文獻所 述方法製成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（III) (2 —甲氧苯基）六氫吡畊爲已知且市 售可得之物質。 結構類似式（I )物質之化合物爲文獻已知者。此類 (取代胺基）丙氧苯基咪唑並〔1，2—a〕吡啶、（取 代胺基）丙氧苯基咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶與（取代胺 基）丙氧苯基咪唑並〔2，1 一 b〕唾唑揭示於上示刊物 〔J. Med. Chem，31, 2221(1988)〕，但與本發明化合物不 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格.（2丨0X297公釐） -5- 經濟部中央標準局工消費合作社印製 A7 __406083 B7__ 五、發明説明（3 ) 同的是，這些化合物具有鈣道阻斷功效與局部麻醉功效。 與文獻已知之結構相近化合物不同的是，本發明新穎 式（I )化合物爲口服有效且具有相當的致類神經病症狀 活性。鑑於這些生物活性，其可用作爲非常型抗精神病劑 、抗抑制劑、抗焦慮劑、神經保護劑及/或認識功能改良 劑、止吐劑或抗成癱劑。 自7 0年代起，已成功地使用抗精神病劑來治療精神 分裂症。至今最廣爲臨床所用的是鹵派多（haloperidol ) 。在此治療領域中，苯並唾哄類（Phenothiazines )與齒派 多扮演了前驅性的角色，且對精神分裂症之多巴胺（ dopamine )理論有相當的貢獻。後來的硏究亦確認此疾病 中5 -羥色胺與許多其他神經遞質系統（如，抗組織胺系 、α —腎上腺素系、CCK —系等）的角色。但是，鹵派 多以及其他典型抗精神病劑僅改善此疾病的陽性症狀，如 ，幻覺、妄想、精神激昂與思想混亂，而陰性症狀（如， 情感遲鈍、孤獨、社會孤立、忽視個人衛生）則仍未獲得 改善。此外，約3 0%的患者對此治療沒有反應，且有許 多不想要的副作用無法排除，其中最嚴重的副作用爲出現 錐體外症狀（EPS)，這是因爲D — 2多巴胺受體之強 烈但非區域選擇性之拮抗作用，由抗膽素激性作用引起之 認識功能受損，直體低血壓（α -腎上腺素性拮抗作用） ，以及乳激素過多症。 . 現今則對非常型抗精神病劑投入大量硏究，期望能改 善陽性與陰性症狀，且不會引起錐體外症狀*或僅是在高 本▲張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） l· —-------裝. >-----訂----：--.線 I V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 _ 406083 ^ 五、發明説明（4 ) 過治療劑量時才會引起，且若在任何副作用均小改可被忽 略的前提下，僅有少數不反應的病患。若是可樂平（ Clozapine )能夠不引起粒性白血球缺乏症，則可說是一種 理想的抗精神病劑。 現在的硏究主要在於發現似可樂平之非常型抗精神病 劑。似可樂平作用表示其具有強抗精神病作用，但不會有 上述副作用。此類化合物對緣腦之多巴胺性通道有直接或 間接的選擇作用，且此作用涉及複雜的受體機制，其中， 鹵派平特徵之D_ 2受體拮抗作用不顯著》 本發明新穎之式（I )化合物具有類似於非常型抗精 神病劑可樂平的抗精神病作用。這些化合物的抗精神病與 口服活性可由阿朴嗎啡（apomorphine )誘導之攀爬與鼻 吸氣的體內測試確認。其作用機制則由體外受體結合測試 得知。 對阿朴嗎啡（A P 0 )誘導之攀爬與鼻吸氣的抑制 重 22 至 24g 之 CD — 1 ( Charles River )雄性鼠 以測試化合物之1 % Tween 8 0溶液預處理。5 5分鐘 後將動物每兩隻地放入檢視籠中〔P. Potrais等人： Psychopharmacol 50., 1-6(1976)〕。每組使用 6 隻動物。預 處理後60分鐘，以lmg/kg阿朴嗎啡（APO)皮 下處理動物，此處理後第1 0至第2 5分鐘，如下給予各 動物評分：0:所有四足均在地上；1:以二隻前足攀爬 在格子上：2 :以所有四足攀爬在格小上。抑制功效係與 本^張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ l·--r---^----裝 ^-----訂----；--線 I V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 406083 b7____ 五、發明説明ς ) APO對照組（最高可達3 2分）相比。 在上述抑制攀爬測試中，在A Ρ Ο用藥之第1 〇至第 2 5分鐘之同時，依S. Gerhardt〔 S Gerhardt等人：

Life Sci，11，2355-2363(1985)〕測量對 A P 0 誘導之鼻吸 氣重覆動作的抑制作用。 受體結合分析 D - 2 依 P. Seeman〔 P. Seeman 等人：J. Neurochem. 43_, 22 1 -235(1984)〕硏究與D- 2多巴胺受體之結合，係以 0 . 5 η Μ 3Η—絲波萌（spiperone )作爲配子：於 1 0 A Μ ( ± ) -硫普代（sulpiride )存在時測定非特異 性結合。

5 - Η T I A 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 以 Peroutka所述方法〔S. J. Peroutka : J. Neurochem .ϋ，529-540(1986)〕之改良法〔M. D. Hall 等人：J. Neurochem. 44, 1685-1696(1985)〕； H. Gozlan 等人：

Nature 3〇l» 140-142(1983)〕測定 5 - 羥色胺受體之 5 -HTIA亞型。以0.5nM 3H—8—OH-DPAT 作爲配子，以1 0 //Μ 5 —羥色胺測定非特異性結合。

a - I 本紙張尺度適用中S國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -8- 406083 t7 B7 五、發明説明（g ) 依 Greengrass 與 Horung 之方法〔P. Greengrass 等人； Eur. J. Pharmacol 55，323-326.(1979) ; R. Horung 等人： Naungn-Schmiedeb. Arch Pharmacol. 308, 223-230(1979)] 測定化合物之a — 1受體活性，係以3 H -培唑辛（ Prazosin )作爲配子，以1 0/zM (±)—苯拓胺（ phentolamine )進行非特異性結合。 上述體內與體外分析結果歸納如表1，其中 Q : A表示2 —吲哚啉基， Q:B表示2—咪唑並〔1，2_a〕吡啶基， Q: C表示2 —咪唑並〔1 * 2 — a〕嘧啶基， Q : D表示6-（2，3 -二氫咪唑並〔2，1 一 b 〕噻唑）基， Q : E表示6 —咪唑並〔2，1 — b〕唾唑基。 --^-------裝 ^-----訂----；--線I V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度埴用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -9- 406083 37 五、發明説明（7 ). 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 __ 表1 化合物編 0|^ Q n ED5〇(mg/kg p.o) 鼻吸氣 麵 受體ICWNm) 對APO誘導 攀爬之抑制 對APO誘導之 鼻吸氣的抑制 D-2 5-HT1A a A 4510407 A 2 >30 • 258 802 542 4510423 A 3 4.1 >10 >2.4 77 1000 359 4510613 A 4 14.8 730 >2.0 99 243 842 4510408 B 2 2.4 *10 4.1 56 70 36 4510067 B 3 7.2 16.2 2.3 17 202 57 4510915 B 4 10.7 69 21 34 4510411 C 2 3.4 >30 >8.8 133 10 63 4510424 C 3 8.9 >30 3.4 34 66 30 4510645 C 4 20.5 >30 >1.5 55 12 22 4510471 D 2 6.3 >30 4.8 117 29 75 4510473 D 3 15.3 >30 >2.0 29 122 48 4510991 D 4 ~30 >30 >1.0 56 9 16 4510470 E 2 0.8 4.5 5.6 73 38 101 4510472 E 3 3.4 *10 2.9 23 96 56 4510916 E 4 6.1 »30 >4.9 55 8 28 (鹵派多） 0.19 0.4 2.1 3 3860 19 (可樂平） 3.3 12.3 3.7 159 647 35 由表1所示對A P 0誘導攀爬之抑制E D5Q値可看出 ，大部份之化合物在低口服劑量（〇 . 8 — 1 Omg/ 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公瘦） l·丨 裝^-----訂------線丨y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10- 經濟部中央標準局6貝工消費合作社印製 ㈣ 083 at ___B7_ 五、發明説明（8 ) k g )已可抑制AOP誘導之攀爬，此亦支持本案化合物 之體內抗精神病活性。最具活性之化合物（N 〇 . 4 5 1 0 4 7 0 )具有1 0倍於可樂平之口服活性，但是 其他數個化合物，如北合物編號4 5 1 0 4 0 8、 4510411或4510472，具有相等或低於可樂 平之EDsa値。同時測出之AOP誘導重覆言動（以鼻吸 氣），只有在顯著較高的劑量（通常大於3 0mg/kg )時，本發明化合物才有抑制作用◊上示結果，包括鼻吸 氣/攀爬比例，均確認本案化合物之體內邊緣選擇性（ limbic selactivity)，且此選擇性優於可樂平。基於此邊 緣選擇性，本案化合物的作用類似於非典型抗精神病劑， 所以，應不會發生錐體外症狀（E P S )或是僅於較高劑 量時才發生。 基於表1所示受體結合分析結果所得作用機制，進一 步支持本發明化合物之非典型抗精神病特性。所以，其D - 2多巴胺受體活性較典型抗精神病劑鹵派多（3 nM) 低，而與非典型抗精神病劑可樂平近似。但是，本發明化 合物對此受體亞型似乎更有效。其類似可樂平之α -腎上 腺素類型受體活性提供其非典型特徵之進一步證據。本案 化合物，及其代表性者，如化合物編號4 5 1 0 9 1 6與 4510991，對5 —ΗΤ1Α受體亞型具有特別強之 活性。此點顯著與可樂平之弱的5 — ΗΤ 1 Α受體活性不 同，類似地，此點亦與其他市售非典型抗精神病劑之活性 強度不同。此一不同點由D — 2/5 — ΗΤ 1A比來看更 本紙張尺度適用中困國家揲準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） --^ 裝· ^-----訂----：--.線 I Y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406033 五、發明説明（g ) 是顯著。例如，可樂平之比値爲0 . 2，化合物編號 4510470爲1 . 9，化合物編號4510916爲 6 . 9。此5 - HT1 A受體活性亦顯示化合物具有解焦 慮之功效。 總而言之，本發明新穎化合物爲非典型抗精神病劑， 其於口服後，基本上較可樂平活性高。類似於可樂平，本 案化合物具有複雜之受體作用，但是其作用機制中涉及之 受體亞型及活性強度與可樂平並不相同。所以本發明化合 物具有其他特徵以及新的作用機制複雜情形。故，本發明 化合物有效於治療下列狀況：急性與慢性精神分裂症；妄 想症與其他精神障礙、器官性精神失調，如，譫妄、癡呆 .退縮症狀、成癱、精神障礙、抽搐病症：情感病症，如 ’躁狂、兩極性病症、循環精神病、心境惡劣：焦慮病症 ，包括驚懼病症、恐怖症、強迫觀念與強迫行爲病症，一 般性焦慮症狀與人格異常，如，強迫行爲，偏執狂、精神 分裂病樣患者，不喜社交以及其他與精神運動性精神激昂 之病症。本案化合物預期之治療劑量爲〇 . 〇 1至5 0 mg/k g體重，每天一次或多次小劑量，可爲口服，腹 膜內或皮下給藥。 下面詳細說明本發明新穎式（I )化合物之製備。 令式（I I )鹵烷醚衍生物，較好爲2_氯烷醚衍生 物（爲文獻已知或是由已知方法製成）與類似已知之（2 -甲氧苯基）六氫吡啡或其鹽.，較好爲市售可得之（2 — 甲氧苯基）六氫吡畊二鹽酸鹽，反應，且係於有機質子溶 本紙乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐> — l·-------裝· ^-----訂------線I > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -12· 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 406083 五、發明説明（1C)) 劑中，例如，醇或任何有機二極性非質子溶劑（如，脂族 酮）或乙腈、二甲基甲醯胺等，且選擇性地於鹼或鹼金屬 碘鹽（如碘化鈉）存在時進行。適宜之鹸爲無機鹼，如， 碳酸鉀、碳酸鈉：或是有機鹼，如，三乙胺。反應於所用 溶劑的沸點進行5至10個小時。蒸乾合式（I)化合物 之反應混合物，乾的殘留物用水處理，以與水不互溶之溶 劑萃取，得出粗製之標的式（I )化合物，若需要可再以 再結晶純化。 若需要，可以此技藝已知方法將式（I )化合物較化 成其酸加成鹽。 於惰性有機溶劑或溶劑混合物中用己知方法形成鹽： 使式（I )化合物溶在所選溶劑中，分次將適宜酸加入而 變成強酸性（約pH 1 )。另一方面，亦可將計算好數量 之酸的溶液加入上述溶液中而形成鹽。然後，以適當方式 自反應混合物中分離，例如，過濾，析出之酸加成鹽。 式（I )活性成分可如下轉化成醫藥組合物：令其與 慣用於胃腸外或胃腸內用藥治療之無毒惰性固體或液體載 劑，例如，水、明膠、乳糖、澱粉、果膠、硬脂酸鎂、硬 脂酸、滑石、蔬菜.油（如，橄欖油或花生油）等均爲可用 的載劑。此活性成分可被調製成常用醫藥組合物形式，特 別是固態形式，例如，錠片、糖衣錠、膠嚢、藥九、栓劑 等。固體載劑之用量可於大範圍中變動，較好約2 5mg 至1 g。這些組合物可隨意地含有慣用醫藥輔助劑（添加 劑）如，防腐劑、安定劑、溼潤劑、乳化劑等。可用一般 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規《格（2丨0X297公釐) ' -13- I--"-------裝 ^-----訂------線| > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406G33 a7 __ _B7 五、發明説明（u ) 方法製備這些組合物，例如，過篩、混合、製粒，然後於 固體組合物的例子中並進行壓縮。這些組合物可再進行一 般處理，例如，殺菌。 本發明以下述非限制性實例詳細說明。 實 例1 1- (2 —甲氧苯基）一4 - {2 —〔4一（2 —吲 哚啉基）苯氧基〕乙基}六氫吡畊 〔式（Ϊ ) Q = 2_D5I 噪琳基，n = 2〕 令含有 2 . 72g (lOmmo 1) 2-〔4 — (2 —吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯，2 . 74g (12 mmol) (2 —甲氧苯基）六氫吡畊二鹽酸鹽， 2 . 54g (24mmo 1)碳酸鈉，〇 . 3g (2 mmo1)無水碘化鈉與40mL甲異丁酮之混合物沸騰 回流1 0小時》減壓蒸去溶劑，殘留物充分地以2 OmL 水碾製，然後用80mL氯仿萃取。有機層以1 5mL水 各淸洗2次，無水硫酸鈉乾燥後過濾》濾液與1 g骨炭及 0 . 5 g氧化鋁攪拌2 0分鐘後過濾，減壓下濃縮成一半 體積，加入40mL乙醇，減壓下濃縮至約1 5mL。濾 出析出物後乾燥，將所得2 . 9 g粗產物溶在3 OmL氯 ‘仿中，加入3 OmL乙醇，所成溶液於減壓下濃縮至約 1 5mL。將析出物濾出並乾燥，得出標題化合物，產量 爲 2.61g(61%) ，m.p:159-161°C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） l·—1. 裝 ^-----訂------線—：y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14- B7 406083 五、發明説明（12 ) 實 例2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— (2-甲氧苯基）一4 - {3 —〔4 — (2 —吲 哚啉基）苯氧基〕丙基丨六氫吡畊 〔式（I ) Q = 2 _吲哚啉基，η = 3〕 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔4—( 2’ 一吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成3 _〔 4 一（ 2 —吲 哚啉基）苯氧基〕丙基氯。標題化合物於1 5 7— 1 5 8 °C熔化。 實例3 1— (2 —甲氧苯基）一4 — {4-〔4 — (2 —吲 哚啉基）苯氧基〕丁基}六氫吡哄 ί式（I ) Q = 2 —吲哚啉基，η = 4〕，化合物編 號 4 5 1 0.6 1 3 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2_〔4 —( 2 -吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成4_〔 4_ ( 2_吲 哚啉基）苯氧基〕丁基氯。標題化合物於1 5 3 — 1 5 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 °C熔化。 實例4 1— (2 —甲氧苯基）一4 — {2 —〔4 — (2 —咪 唑並〔1 ，2 — a〕吡啶基）苯氧基〕乙基}六氫吡畊 〔式（I) Q = 2_咪唑並〔1 ，2 — a〕吼啶基， n=2〕，化合物編號4510408 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公；8Π -15- 406083 A7 B7_ 五、發明説明（13 ) 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2_〔4 一（ 2 —吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成2_〔 4_ (2_咪 哩並〔1 * 2_ a〕吼陡基）苯氧基〕乙基氯。標題化合 物於1 5 1 — 1 5 3 °C熔化。 實例5 1一（2 —甲氧苯基）一4- {3 —〔4— (2-咪 唑並〔1，2 — a〕吡啶基）苯氧基〕丙基}六氫吡畊 〔式（I) Q=2-咪唑並〔1 ，2 — a〕D比啶基， η = 3 )，化合物編號4510067 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔4 一（ 2_吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成3_〔 4_ ( 2_咪 唑並〔1，2_ a ]吡啶基）苯氧基〕丙基氯。標題化合 物於1 4 9 — 1 5 0 °C熔化。 實例6 1— (2 —甲氧苯基）一4_ {4-〔4— (2 —咪 唑並〔1，2 — a〕吡啶基）苯氧基〕丁基}六氫吡畊 〔式（I) Q = 2_咪唑並〔1 ，2-a〕D比啶基， η = 4 ]，化合物編號4510915 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2_〔4 一（ 朵琳基）苯氧基〕乙基·氣換成4—〔 4 — ( 2 —味 唑並〔1 ，2_a〕吡啶基）苯氧基〕丁基氯。標題化合 物於144 一 145 °C熔化。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4说格（210X297公釐） L—„--------裝}-----訂------線— y - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局tK工消費合作社印製 -16- 406083 A7 B7 ___ 五、發明説明（14 ) 實例7 1- (2 —甲氧苯基）一 4— {2-〔4- (2 —咪 唑並〔1，2 — a〕嘧啶基）苯氧基〕乙基丨六氫吡畊 〔式（I)Q = 2 —咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶基， η = 2 )，化合物編號4510911 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 —〔4一（ 2 -吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成2 —〔 4 一（ 2 —咪 唑並〔1，2 — a〕嘧啶基）苯氧基〕乙基氯。標題化合 物於1 5 0 — 1 5 2 °C熔化。 實例8 1— (2 —甲氧苯基）一4 一 {3-〔4— (2 —咪 唑並〔1，2_a〕嘧啶基）苯氧基〕丙基}六氫吡畊 〔式（I) Q = 2—咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶基， n=3〕，化合物編號4510924 重覆實施例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔4 一 (2 -吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成3 —〔 4 一（ 2 — 咪唑並〔1，2- a〕嘧啶基）苯氧基〕丙基氯。標題化 合物於1 56 — 1 58 °C熔化。 實 例9 1_ (2 —甲氧苯基）一4 一 {4 一〔4- (2 —咪 唑並〔1，2_a〕嘧啶基）苯氧基〕丁基}六氫吡哄 〔式（I) 0 = 2 -咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶基， 本紙張尺度逋用中國困家標準（CNS)A4规格（2丨0X297公釐） ~ L--Γ---：----裝}-----訂------線—}- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 406083 二 ________ B7 五、發明説明（15 ) η = 4 ]，化合物編號45 1 0645 重覆實施例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔 4-(2 —吲哚琳基）苯氧基〕乙基氯換成4 一〔4一（2 — 咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶基）苯氧基〕丁基氯。標題化 合物於151-153 °C熔化。 實例1 0 1— (2 -甲氧苯基）一 4— {2 —〔4-〔6-( 2 ’ 3 -二氫咪唑並〔2，1 — b〕噻唑）基〕苯氧基〕 乙基丨六氫吡畊 〔式（I ) Q = 6— (2，3 -二氫咪唑並〔2，1 —b〕唾唑）基，n = 2〕， 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 —〔4 一（ 2 - D引喂啉基）苯氧基〕乙基氯換成2 -〔 4 —〔 6—( 2，3 —二氫咪唑並〔2，1 — b〕噻唑）基〕苯氧基} 乙基氯。標題化合物於145 - 147 °C熔化。 啻例1 1 1— (2_甲氧苯基）一 4一 {3 —〔4 —〔6—( 2，3 —二氫咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑）基〕苯氧基〕 丙基}六氫吡畊 〔式（I ) Q = 6_ (2，3 —二氮咪唑並〔2，1 一1)〕噻唑）基，11 = 3〕，.化合物編號4510473 重覆'實例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔4 -（ 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > Α4规格（210X297公釐） I--r-------裝 ί-----訂------線-> > - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18- 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 406083 A7 B7 五、發明説明（16 ) 2 -吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成3 - { 4 —〔 6 —（ 2，3_二氫咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑）基〕苯氧基} 丙基氯。標題化合物於1 42 — 1 44 °C熔化。 實例1 2 1一（2-甲氧苯基）一4 一 {4 一〔4-〔6 —( 2，3 —二氫咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑）基〕苯氧基〕 丁基}六氫吡畊 〔式（I) Q=6 — (2，3_ 二氫咪唑並〔2，1 -b〕噻唑）基，n=4〕，化合物編號4510991 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2_〔4 —( 2 -吲哚琳基）苯氧基〕乙基氯換成2 -〔 4_〔 6 —( 2，3 —二氫咪唑並〔2，l — b〕唾唑）基〕苯氧基} 丁基氯。標題化合物於1 39 — 1 4CTC熔化。 實例1 3 1— (2-甲氧苯基）一4 - {2 —〔4-〔6 —( 咪唑並〔2，l_b〕唾唑基〕苯氧基〕乙基}六氫吡畊 〔式（I ) Q = 6_咪唑並〔2，Ι — b〕噻唑基， η = 2〕， 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔 4 _ ( 2 -吲哚琳基）苯氧基〕乙基氯換成2 —〔 4 —〔 6 —咪 唑並〔2，1 一 b〕噻唑基〕苯氧基}乙基氯。標題化合 物於1 5 8 — 1 6 1 °C熔化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-^-----訂------線I V > 崎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 19 · 4G6083 A7 B7 五、發明説明（17 ) 實例1 4 1一（2 —甲氧苯基）一 4 — {3-〔4 一〔6 -咪 唑並〔2，l-b〕噻唑基〕苯氧基：[丙基}六氫吡畊 〔式（I) Q=6 —咪嗖並〔2，l — b〕噻唑基， n=3〕，化合物編號4510472 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔4 —( 2 —吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成3 —〔4 一〔 6 —咪 唑並〔2，1 一 b〕噻唑基〕苯氧基丨丙基氯。標題化合 物於1 3 0 - 1 3 2 °C熔化。 實例1 5 1— (2 —甲氧苯基）一4 — {4 —〔4 一〔6 —咪 唑並〔2，1 一 b〕噻唑基〕苯氧基〕丁基}六氫吡哄 〔式（I)Q = 6—咪唑並〔2，1 — b〕噻唑基， η = 4〕 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例1的步驟，但將作爲起始物之2 -〔4 一（ 2 -吲哚啉基）苯氧基〕乙基氯換成4 —〔4一〔 6 -咪 唑並〔2，1 一 b〕唾唑基〕苯氧基} 丁基氯。標題化合 物於1 28 — 1 30 °C熔化。 實例1 6 1— (2 —甲氧苯基）一 4 {2 —〔4 — (2 —吲哚 啉基）苯氧基〕乙基丨六氫吡哄二鹽酸鹽 〔式（I ) ，Q = 2 -吲哚啉基，η = 2〕，化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210X297公釐） -20- 經濟部中央橾準局員工消费合作社印褽 406083 a7 ____B7 五、發明説明（18 ) 編號4510407 將 21 . 5g (0 . 05mmo 1) 1— (2 —甲氧 苯基）一4 {2 —〔 4— (2 —吲哚啉基）苯氧基〕乙基 }六氫吡哄（如實例1製成）溶入5 OmL氯仿中，加入 5 OmL乙醇。加入2 0 _ 3 0%氫氯酸乙醇溶液將反應 混合物酸化至ρ Η 1。濾出析出物，以少量乙醇淸洗，乾 燥後得出2 4 · 5g (98%)標題化合物，m. ρ . 220-222 t。 實例1 7 1— (2 —甲氧苯基）一4 {3 —〔4 — (2 —吲η朵 琳基）苯氧基〕丙基丨六氫吡畊二鹽酸鹽 ί式（I) ，Q=2 —吲哚啉基，η = 3〕，化合物 編號 45 1 0 423 重覆實例16的步驟，但將作爲起始物之(2 -甲氧苯基）一 4 一 { 2_〔4 一（2 —吲哚啉基）苯氧基 〕乙基}六氫吡畊換成1 一（2 —甲氧苯基）一4 — { 3 -〔4 一（2 —吲哚啉基）苯氧基〕丙基丨六氫吡畊。標 題化合物於2 3 9 - 2 4 1 °C熔化。 實例1 8 1— (2-甲氧苯基）一4 {2 —〔4 —〔6 (2， 3 -二氧咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑）基〕苯氧基〕乙基 }六氫吡畊三鹽酸鹽 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 裝一-----訂--------線—r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 406083 A7 _________B7_ 五、發明説明（19 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔式（I) ，0 = 6-（2，3-二氧咪唑並〔2, 1-b〕噻唑）基，n=2〕，化合物編號 4 5 1 0 4 7 1 重覆實例16的步驟，但將作爲起始物之1 一（2 -甲氧苯基）一 4 一 {2 —〔4 一（2 —吲哚啉基）苯氧基 〕乙基}六氫卩比哄換成1— (2 —甲氧苯基）一 4 — { 2 —〔4-〔6- (2，3 —二氫咪唑並〔2，1 — b〕噻 唑）基〕苯氧基〕乙基}六氫吡哄。標題化合物於2 1 4 —2 1 6 °C 熔化。 實例1 9 1 一（2 —甲氧苯基）—4 {2 —〔4 一〔6咪唑並 〔2，1 — b〕噻唑基〕苯氧基〕乙基}六氫吡畊三鹽酸 碰 盟 〔式（I ) ，Q = 6_咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑基 ，n=2〕，化合物編號4510470 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 重覆實例1 6的步驟，但將作爲起始物之1 一（ 2 — 甲氧苯基）一4 一 { 2_〔4— (2_吲哚啉基）苯氧基 〕乙基}六氫吡畊換成1_ (2 —甲氧苯基）一4 —丨2 一〔4_ (6 -咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑基）苯氧基〕 乙基}六氫吡畊。標題化合物於254 - 256 °C熔化。 實例2 0 1— (2_甲氧苯基）_4 {4_〔4_〔6咪唑並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 406083 A7 ____B7 五、發明説明（2〇 ) 〔2，1 一 b〕噻唑基〕苯氧基〕丁基}六氫吡畊三鹽酸 鹽 〔式（I) ，（3 = 6_咪唑並〔2，1 — 1)〕噻唑基 ，n=4〕，化合物編號4510916 重覆實例1 6的步驟，但將作爲起始物之1 — ( 2 — 甲氧苯基）_4_ { 2_〔4_ (2 —吲哚啉基）苯氧基 〕乙基}六氫吡畊換成1_ (2_甲氧苯基）一4 一 { 4 一〔4一（6—咪唑並〔2，l_b〕噻唑基）苯氧基〕 丁基}六氫吡畊。標題化合物於227 - 229 °C熔化。 裝》 訂----Ί--；線-丫 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿>八4规格'(210父297公釐} -23-

Claims (1)

1. 、申請專利範圍 第86 1 1 7 1 50號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年8月修正 1 · 一種稠合雜環化合物，其具有環接合處之氮原子 如式（I )所示：

   ⑴ 其中 Q爲2 -吲哚啉基、2 _咪唑並〔1 ，2 - a〕吡啶基、 2 —咪唑並〔1 ，2一 3〕嘧啶基、6 - (2，3 —二氫 咪哩並〔2，1 — b〕噻唑）—基或6 -咪唑並〔2，1 —b〕噻唑基， η爲2至4之整數， 以及其藥學可用鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中q爲2 -咪唑並〔1 ，2 — a〕吡啶基或6 —咪唑並〔2，1 一 b 〕噻唑基：η如申請專利範圍第1項定義，以及其藥學可 用鹽。 3 · —種用於治療精神分裂症、器官性精神失調、情 感病症、焦慮與人格異常之醫藥組合物，其包含作爲活性 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ I I--- -- 訂-------.--線 Γ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8406083 g8s t、申請專利範圍 成分之式（i )化合物，

   (I) 其中 Q爲2 _蚓哚啉基、2 _咪唑並〔2，2 - a〕吡啶基、 2 —咪唑並〔1 ，2-a〕嘧啶基、6- (2，3 -二氧 咪唑並〔2，1 — b〕噻唑）一基或6 —咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑基， η爲2至4之整數， 或其藥學可用鹽類，其混有製藥界慣用載劑及/或其他添 加劑。 4 . 一種製備稠合雜環化合物之方法，此化合物具有 環接合處之氮原子，如式（I )所示： . f--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·線ΐ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   (I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2- A8 B8 C8 -_侧--- t、申請專利範圍 其中 Q爲2 -吲哚啉基、2 —咪唑並〔1 ，2 — a〕吡啶基、 2 —咪唑並〔1，2 — a〕嘧啶基、6 — (2，3 —二氫 咪唑並〔2，l_b〕噻唑）_基或6_咪唑並〔2，1 一 b〕噻唑基， η爲2至4之整數， 以及其藥學可用鹽類， 此方法包括將式（I I )鹵烷醚衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   I . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Q與η如上定義，X爲鹵素， 與式（I I I ) (2 -甲氧苯基）六氫吡畊或其鹽於 有機溶劑中反應，

   (III) 且若需要，將式（I )化合物轉化成其醫療可接受鹽。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其包括於鹼與鹼 金屬碘鹽存在時，令式（II)化合物與式（III)化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3- 8888 ABCD 六、申請專利範圍 合物反應。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物’其係用於製備 治療精神分裂症、器官性精神失調、情感病症、焦慮與人 格異常之醫藥組合物。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療 精神分裂症、器官性精神失調、情感病症、焦慮與人格異 常。 -------------:·---------訂-------"！-祿 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 附件C|〇608S :第 86117150 號專利申請案 中文說明書修正頁 民國88年8月修正 ，.请賓· -一 86 年11月17 曰 案 號 86117150 類 別 cojv ^ I/O % /ήί (以上各欄由本局填註） 13 + 利 新穎之六氫吡啡衍生物 A4 C4 公告本 發明 新型 名稱

   英 文 Novel 'piperazine derivatives Iί)6(|83 姓 名 國 籍 (1)(2)(¾ 依斯塔凡♦拉斯羅威卡Laszlovszky, Istvan 吉爾奇•道明尼Domany, Gyorgy 堤·愛斯 Acs, Tibor 發明 創作 人 住、居所 (1)匈牙利 （2)匈牙利 <3 匈牙利 (1) 匈牙利布達傾斯♦巴托克比路一六號 1111 Budapest, Bartok Bela u. 16« Hungary (2) 匈牙利布達佩斯一〇二二比波街一一四/a 1022 Budapest, Bimbo ut 114/a, Hungary (3匈牙利布達佩斯•史里鼷德路9 2號 H-1174 Budapest, Szilard u. 92. Hungary___

   姓 名 (名稱） 國 藉 ⑴声克特公司 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R»T. 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)匈牙利 (1)匈牙利布達佩斯1 1 0 3 ·吉歐羅路1 9 一 2 1號 1103 Budapest, Gyoaroi ut 19-21, Hungary (1)伊斯塔凡•格蘭尼爾Greiner, Istvan 艾頓*凡斯Vas，Adaa 本紙張尺度適用中國國家樣毕 ( CNS〉A4規格（210X297公釐〉