BG103370A - 2-метоксифенилпиперазинови производни - Google Patents
2-метоксифенилпиперазинови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG103370A BG103370A BG103370A BG10337099A BG103370A BG 103370 A BG103370 A BG 103370A BG 103370 A BG103370 A BG 103370A BG 10337099 A BG10337099 A BG 10337099A BG 103370 A BG103370 A BG 103370A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- imidazo
- formula
- indolizinyl
- pyridinyl
- compound
- Prior art date
Links
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical class COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- -1 2-imidazo[1,2-a]pyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 claims abstract description 5
- LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CN=C2SCCN21 LCCQUAVRRQQTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KNWASYXLJCYACD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]indolizine Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C1=CN2C=CC=CC2=C1 KNWASYXLJCYACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 12
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 10
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 9
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 7
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IIFRBHNWECOXEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 IIFRBHNWECOXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEZHQBHGMMKBC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=N2)C2=N1 GSEZHQBHGMMKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVLWMAVGQBIIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]phenyl]indolizine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2=CN3C=CC=CC3=C2)CC1 BVLWMAVGQBIIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWJISOGZLLCXBJ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CS2)C2=N1 RWJISOGZLLCXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZGWQDMTYAQEMHA-UHFFFAOYSA-N hydron;1-(2-methoxyphenyl)piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 ZGWQDMTYAQEMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQRSBXAKVWRPQC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloroethoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 YQRSBXAKVWRPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQPBBFRFWPCN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]indolizine Chemical compound C1=CC(OCCCCl)=CC=C1C1=CN2C=CC=CC2=C1 AOAQPBBFRFWPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYDNJWRFBNTCU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=C2)C2=N1 BWYDNJWRFBNTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQJIQVIAUFGAG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN(C=CC=N2)C2=N1 GYQJIQVIAUFGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKPIDZKGHIBTGG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorobutoxy)phenyl]indolizine Chemical compound C1=CC(OCCCCCl)=CC=C1C1=CN2C=CC=CC2=C1 OKPIDZKGHIBTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYTXKHLNJBSQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethoxy]phenyl]indolizine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2=CN3C=CC=CC3=C2)CC1 ACYTXKHLNJBSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJOQGRYWDIBBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]indolizine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C2=CN3C=CC=CC3=C2)CC1 QYJOQGRYWDIBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPDSQGVKCJJFC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propoxy]phenyl]indolizine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C2=CN3C=CC=CC3=C2)CC1 RSPDSQGVKCJJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- NGVNMWXXSGYABS-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(N=C2N1C=CC=C2)C3=CC=CC=C3 Chemical class CCCOC1=C(N=C2N1C=CC=C2)C3=CC=CC=C3 NGVNMWXXSGYABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDWCKPKEWCJCGB-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(N=C2N1C=CC=N2)C3=CC=CC=C3 Chemical class CCCOC1=C(N=C2N1C=CC=N2)C3=CC=CC=C3 CDWCKPKEWCJCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGTSFLJXBWKFFJ-UHFFFAOYSA-N CCCOC1=C(SC2=NC=CN12)C3=CC=CC=C3 Chemical class CCCOC1=C(SC2=NC=CN12)C3=CC=CC=C3 BGTSFLJXBWKFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125680 anti-addiction agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036630 mental development Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията проявяват антипсихотични ефекти и саприложими за лечение на шизофрения, органични психични смущения, маниакалнодепресивни смущения, състояния на тревога и изменения на личността. Новитекондензирани хетероциклени съединения с пръстенно свързан азотен атом имат обща формула в която Q е 2-индолизинилова, 2-имидазо[1,2-a]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-a]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-b]тиазол)илова или6-имидазо[2,1-b]тиазолилова група; n е цяло числоот 2 до 4. Изобретението се отнася и до техни терапевтично полезни соли, до фармацевтични състави,съдържащи тези съединения, до метод за получаванетоим, както и до метод за лечение.
Description
Изобретението се отнася до нови кондензирани хетероциклени съединения с пръстенно свързан азотен атом с обща формула (I)
в която
Q е 2-индолизинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[ 2,1 - Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, и до техни терапевтично полезни соли, както и до фармацев-
тични състави, съдържащи тези съединения. Освен това, изобретението се отнася до метод за получаването на съединенията с формула (I) и на техни терапевтично полезни соли, при който производно на халоалкилов етер с формула (II)
(И) в която Q и η имат дадените по-горе значения, a X означава халоген, взаимодейства с (2-метоксифенил)пиперазин с формула (III) • ·
(III)
Съединенията c формула (I) съгласно изобретението са нови и притежават значима биологична активност и преди всичко антипсихотични действия.
Изобретението се отнася, също и до метод за лечение, който включва прилагане на терапевтично активно количество от съединение с формула (I) или от негова терапевтично приемлива сол, към болния, нуждаещ се от такова лечение.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
От изходните вещества, някои от производните на хлороалкиловия етер с формула (II) са известни от литературата, като например 3-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил)фенокси]пропилов хлорид, 3-[4-(2-имидазо[1,2-а]пиримидинил)фенокси]пропилов хлорид, или 3-[4-(6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил)фенокси]пропилов хлорид [J. Med. Chem., 31, 2221 (1988)]. Други изходни вещества с формула (II) могат да се получат като се приложи методът за получаване, описан в по-горе цитираната литература.
(2-Метоксифенил)пиперазинът с формула (III) е известен търговски продукт.
От литературата са известни съединения, които са структурно подобни на веществата с формула (I). Такива (амино заместени)пропоксифенилимидазо[1,2-а]пиридини, (амино заместени)пропоксифенилимидазо[1,2-а]пиримидини и (амино заместени)пропоксифенилимидазо[2,1-Ь]тиазоли са описани в по-горе споменатата публикация [J. Med. Chem., 31, 2221 (1988)],
- 3 въпреки, че за разлика от съединенията съгласно изобретението, тези съединения притежават блокиращо калциевия канал действие и локално анестезиращо действие.
Противно на известните от литературата структурно сходни съединения, новите съединения с формула (I), съгласно изобретението, са ефикасни при орално приложение и притежават значимо въздействие върху нервната система (невролептична активност). Благодарение на биологичната им активност, тези съединения могат да се използват като нетипични антипсихотици, антидепресанти, анксиолитици, като средства, подобряващи неврозащитната функция и/или познавателната способност, като антиеметични средства или такива против пристрастяване.
От 70-те години насам, антипсихотици се използват успешно за лечението на шизофрения. До сега, в клиничната практика се използва много широко халоперидол. фенотиазините и халоперидолът играят водеща роля в тази област на ле чение и значително допринасят за развитието на допаминовата
теория за шизофренията. По-късни изследвания, също, пот върждават ролята на серотонина и на редица невротрансми терни системи, такива като хистаминерг, α-адренерг, ССК-ерг и на други при това заболяване. Въпреки че, халоперидолът и други типични антипсихотици подобряват само определящите симптоми на заболяването, като например халюцинации, налудничавост, смущения в мисловната дейност и такива, свързани с тревожно възбуждане (ажитация), то отрицателните симптоми, такива като емоционално притъпяване, аутизъм, социална изолация, занемаряване на личната хигиена, остават без подобрение. Освен това, почти 30% от болните не реагират на лечението, а също така не се изключват и редица нежелани
MaiiWfei
• · ♦ · · · · странични ефекти. От посл£’Дй|Ие, А^й-ЬилНйяТ*страничен ефект е появата на извънпирамидални симптоми (EPS), дължащи се на силния, но нерегионоселективен антагонизъм на D-2 до паминовия рецептор, увреждане на познавателните функции, причинено от антихолинергично действие, ортостатична хипотония (cz-адренерг антагонизъм) и хиперпролактинемия.
Понастоящем, интензивни изследвания се провеждат върху нетипичните антипсихотици, които са способни да подобрят както определящите (дефинитивните) симптоми, така и отрицателните симптоми, без да провокират извънпирамидални симп томи или се изследват само в дози, които са по-високи от терапевтичните, като само някои нереагиращи болни са вземат пред вид въобще, ако има такива и други странични ефекти, също, се пренебрегват. Клозапинът, ако не причиняваше агранулоцитоза, би могъл да бъде идеален антипсихотик.
Последните изследвания са насочени към откриване на клозапин-подобни нетипични антипсихотици. Клозапин-подобно действие означава, че молекулата притежава силно антипсихотично действие без поява на гореспоменатите странични ефекти. Такива съединения имат пряко или непряко селективно действие върху допаминергичните ходове на лимбичния мозък и този ефект е свързан с профил на комплексен рецептор. В профила на комплексния рецептор, характерното действие на халоперидола като D-2 рецепторен антагонист, не е доминиращо.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Новите съединения с формула (I) съгласно изобретението проявяват антипсихотично действие, подобно на това на нетипичния антипсихотик клозапин. Както антипсихотичното, действие, така и това при орално приложение, на съединенията се потвърждават с помощта на тестове за катерене и душене, индуцирани от апоморфин, проведени in vivo. Механизмът на дей·· ·· ·· · ·· ·· • · · · ··· ···· ·· · · ··· · · · · • ··· · · ····· · ··· ··· • · · · · · · ···· ·· ·· · ·· ··
- 5 ствие на съединенията се определя с помощта на тестове за рецепторно свързване, проведени in vitro.
Инхибиране на индуцирани от апоморфин (АРО) катерене и душене
CD-1 (Charles River) мъжки мишки с тегло от 22 до 24 g се третират предварително с 1 %-ен разтвор на опитното съединение в Tween 80. След 55 минути, животните се поставят две по две в опитни клетки [Р. Potrais et al.: Psychopharmacol 50. 1-6 (1976)]. Използват се по шест животни във всяка група. На 60тата минута след предварителното третиране, животните се третират подкожно с 1 mg/kg апоморфин (АРО). От десетата до двадесет и петата минута за животните се отчита всяка минута както следва: 0: и четирите крака на животното са на пода; 1: животното се катери по мрежата с предните си крака; 2: животното се катери по мрежата с четирите си крака. Инхибиращото действие се сравнява с контролна група, третирана само с АРО, която би могла да достигне 32 точки като максимум.
Инхибирането на индуцирания от АРО стереотипно душене се измерва едновременно с инхибирането на катереното от десетата до двадесет и петата минута, следвано от прилагане на АРО по S. Gerhardt [S. Gerhardt et al.: Life Sci., 37. 2355-2363 (1985)].
Опити за рецепторно свързване
D-2
Свързването с D-2 допаминовия рецептор се изследва съгласно Seeman [Р. Seeman et al.: J. Neurochem. 43. 221-235 (1984)], като се използват 0.5 пМ 3Н-спиперон като лиганд; не·· · специфичното свързване се определя в присъствието на 10 μΜ (±)-сулпирид.
5-НТ1А
Определянето на 5-НТ1А субтипа на серотониновия рецептор се провежда по модификация [М. D. Hall et al.: J. Neurochem. 44, 1685-1694 (1985); H. Gozlan et al.: Nature 305. 140-142 (1983)] на метода, описан от Peroutka [S. J. Peroutka: J. Neurochem. 47, 529-540 (1986)]. Използват се 0.5 nM 3H-8-OH-DPAT като лиганд, като неспецифичното свързване се определя с помощта на 10 μΜ серотонин.
Алфа-1 а-1 рецепторната активност на съединенията се определя по метода на Greengrass и Horung [Р. Greengrass et al.: Eur. J. Pharmacol. 55, 323-326 (1979); R. Horung et al.: NaunynSchmiedeb. Arch Pharmacol. 308. 223-230 (1979)] като се използва 3Н-празосин като лиганд. Неспецифичното свързване се определя с 10 μΜ (±)-фентоламин.
Резултатите от изследванията, проведени in vivo и in vitro, са обобщени в таблица 1, където
Q: А означава 2-индолизинил,
Q: В означава 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил,
Q: С означава 2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинил,
Q; D означава 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)-ил и
Q: Е означава 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група.
·· ·· ·· · • · · · · · · · ·· · · ··· · ·· · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · ···· *·/ - ·· · ·· ··
Таблица 1
| Съединение № | Q | η | ED» (mg/kg р.о.) | душене/ катерене | Рецептор ICso (пМ) | |||
| Инхибиране на индуцирано от АРО катерене | Инхибиране на индуцирано от АРО душене | D-2 | 5-НТ1А | (х-1 | ||||
| 4510407 | А | 2 | »30 | - | - | 258 | 802 | 542 |
| 4510423 | А | 3 | 4.1 | >10 | >2.4 | 77 | 1000 | 359 |
| 4510613 | А | 4 | 14.8 | >30 | >2.0 | 99 | 243 | 842 |
| 4510408 | В | 2 | 2.4 | = 10 | 4.1 | 56 | 70 | 36 |
| 4510067 | В | 3 | 7.2 | 16.2 | 2.3 | 17 | 202 | 57 |
| 4510915 | В | 4 | 10.7 | - | - | 69 | 21 | 34 |
| 4510411 | С | 2 | 3.4 | »30 | >8.8 | 133 | 10 | 63 |
| 4510424 | С | 3 | 8.9 | »30 | 3.4 | 34 | 66 | 30 |
| 4510645 | С | 4 | 20.5 | »30 | >1.5 | 55 | 12 | 22 |
| 4510471 | D | 2 | 6.3 | »30 | 4.8 | 117 | 29 | 75 |
| 4510473 | D | 3 | 15.3 | >30 | >2.0 | 29 | 122 | 48 |
| 4510991 | D | 4 | = 30 | »30 | >1.0 | 56 | 9 | 16 |
| 4510470 | Е | 2 | 0.8 | 4.5 | 5.6 | 73 | 38 | 101 |
| 4510472 | Е | 3 | 3.4 | «10 | 2.9 | 23 | 96 | 56 |
| 4510916 | Е | 4 | 6.1 | «30 | >4.9 | 55 | 8 | 28 |
| халоперидол | 0.19 | 0.4 | 2.1 | 3 | 3860 | 19 | ||
| клозапин | 3.3 | 12.3 | 3.7 | 159 | 647 | 35 |
• · • · · · · ···
От стойностите, дадени в таблица 1, за ED50 на инхибиране на индуцирано от АРО катерене, се вижда, че повечето съединения инхибират индуцираното от АРО катерене веднага при ниска орална доза (0.8-10 mg/kg), резултат, потвърждаващ антипсихотичната активност на съединенията, определена in vivo. Най-активното съединение No 4510470 има 10-кратно по висока активност при орално приложение в сравнение с клозапин, но няколко други молекули, такива като съединенията NN 4510408, 4510411 или 4510472, имат стойности за ED50 по-ниски или равни на тези за клозапина. Същевременно, индуцираният от апоморфина стереотипен ефект, се измерва с появата на душене, която в този случай се предотвратява само при значително високи дози, обикновено около 30 mg/kg от съединенията съгласно изобретението. Горните резултати, включително съотношението душене/катерене, потвърждават лимбичната селективност на съединенията in vivo, като тази селективност е подобра от тази на клозапина. Като се съди по лимбичната селективност, действието на съединенията е подобно на това на нетипични антипсихотици и оттук поява на извънпирамидални симптоми не може да се очаква или те могат да се появят при по-високи дози.
Механизмът на действие, въз основа на резултатите от опитите за рецепторно свързване, дадени в таблица 1, потвърждава допълнително нетипичната антипсихотична природа на съединенията съгласно изобретението. И така, тяхната активност по отношение на D-2 допаминов рецептор е по-незабележима, отколкото действието на типичния антипсихотик халоперидол (3 пМ) и показва по-голямо сходство с нетипичния антипсихотик клозапин. Въпреки че, съединенията съгласно изобретението са в известна степен по-ефикасни за този рецепторен • · · · субтип. Тяхната клозапин-подобна α-адренерг рецепторна активност дава допълнително доказателство за нетипичните им характерни свойства. Съединенията, по принцип, както и техните представители, такива като молекули No 4510916 и No 4510991, проявяват изключително силна активност към 5-НТ1А рецепторни субтипове. Това действие е значително по-различно от слабата активност на клозапин към 5-НТ1А рецептор и е подобно, доколкото се различава от степента на действие на други нетипични антипсихотици, които се намират на пазара до сега. Тази разлика е още по-забележимо изразена чрез съотношението D-2/5-HT1A. Така например, това съотношение е 0.2 за клозапин, докато то е 1.9 за съединението No 4510470 и е дори 6.9 за съединението No 4510916. Активността по отношение на 5-НТ1А рецептор показва, също, анксиолитичен ефект на съединенията.
Накратко: новите съединения съгласно изобретението са нетипични антипсихотици, които са значително по-активни от клозапина след орално прилагане. Подобно на клозапина, те
притежават комплексен рецепторен профил, но рецепторните субтипове и тяхната степен на активност, когато участват в механизма на действие на съединенията, са различни от тези на клозапина. Следователно, на съединенията съгласно изобретението са присъщи друг характер и нов вид комплексен профил на механизма на действие. Ето защо, съединенията съгласно изобретението могат да бъдат много ефикасни при лечението на остра и хронична шизофрения; параноя и други психотични смущения; органични психични смущения, такива като делириум, деменция, синдроми при отказване от наркотици (лекарства и др.), пристрастяване, забавено умствено развитие, тикове;
маниакалнодепресивни смущения, като мания, двуполюсни
·· ·· ·· · ·· ·· ···· · · · · · · · • · · · · · · · · · · • ··· · · · ···· 9 999 999 • · · · 9 9 9
9999 99 99 9 99 99 смущения, циклотимия, дистимия; състояния на тревога, включително паника, фобия, натрапчивост, синдром на общо безпокойство и изменение на личността, такива като натрапчиви, параноидни, шизоидни, антисоциални и други смущения, свързани с психомоторно възбуждане. Очакваните терапевтични дози от съединенията са между 0.01 и 50 mg/kg телесно тегло, като могат да се прилагат веднъж или многократно, но в разделени дози, дневно. Дозите се прилагат орално, интраперитонеално или подкожно.
Получаването на новите съединения с формула (I) съгласно изобретението е описано по-долу подробно.
Производните на халоалкиловия етер с формула (II), за предпочитане производно на 2-хлороалкилетер, които са извес тни от литературата или се получават по известни методи, взаимодействат с известния, също, (2-метоксифенил)пиперазин или негова сол, за предпочитане с търговския продукт (2-метоксифенил)пиперазин дихидрохлорид в органичен протонен разтворител, например в алкохол или в който и да е диполярен
апротонен разтворител, като например алифатен кетон; или ацетонитрил, диметилформамид и други подобни, по желание в присъствие на основа и алкалнометален йодид, такъв като натриев йодид. Подходящи основи са неорганични основи, като например калиев карбонат, натриев карбонат; или органични основи, като например триетиламин. Реакцията протича при температурата на кипене на използвания разтворител, като реакционното време е от 5 до 10 часа. След изпаряване на реакционната смес, съдържаща съединението с формула (I), обработване на сухия остатък с вода и екстрахиране на получената смес с несмесващ се с вода разтворител, се получава су·· ·· • · ·· · ·♦· · · · ···« « • · · ·
ровото съединение с формула (I), което може да се пречисти чрез прекристализация, ако е необходимо.
По желание, съединенията с формула (I) могат да се превърнат в техни присъединителни с киселина соли по известен, по същество, начин.
Получаването на солта се осъществява по известен начин в инертен органичен разтворител или в смес от разтворители, като съединението с формула (I) се разтваря в избрания разтворител и след това, към този разтвор се добавя на порции съответната киселина докато сместа стане силно кисела (около pH 1). Алтернативно, получаването на солта може да се осъществи чрез добавяне на разтвора на киселината, в изчисленото количество, в избраните разтворители към горния разтвор. След това, утаената присъединителна сол се отделя от реакционната смес по подходящ начин, например, чрез филтруване.
С активния ингредиент с формула (I) могат да се получат фармацевтични състави чрез смесването му с нетоксични, инертни твърди или течни носители, които се използват обичайно в терапията за парентерално или чревно приложение. Подходящи носители са, например, вода, желатин, лактоза, нишесте, пектин, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, растителни масла, такива като зехтин или фастъчено масло и други подобни. Активният ингредиент може да се формулира под формата на обичайните фармацевтични препарати, по-специално в твърда форма, например като таблетки, дражета, капсули, хапчета, супозитории и други. Количеството на твърдия носител може да варира в широки граници, но е за предпочитане между 25 mg и 1д. Тези състави могат, по желание, да съдържат общоприетите фармацевтични добавки, като например консер• · · · · · · «· • ·» d Ζ·- · ·· · ·· « • · · ···· ··»· • ··· · · · ···· · ··· «·· ванти, стабилизатори, мокргителх емулгаторги ргли други подобни. Тези състави могат да се приготвят като се приложат известните за целта методи, като например, чрез пресяване, смесване, гранулиране и следващо пресоване на компонентите, в случай на твърди състави. Съставите могат да се подложат и на следващи операции, като например стерилизация.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери илюстрират подробно изобретението, без да го ограничават.
Пример 1
- (2-метоксифенил)-4-{4-[2-индолизинил)фенокси]етил}пиперазин [формула (I), О = 2-индолизинил, п = 2]
Смес, съдържаща 2.72 g (10 mmol) 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид, 2.74 g (12 mmol) (2-метоксифенил)пиперазин дихидрохлорид, 2.54 g (24 mmol) натриев карбонат, 0.3 g (2 mmol) безводен натриев йодид и 40 ml метилизобутилкетон, кипи под обратен хладник в продължение на 10 часа. След изпаряване на разтворителя при понижено налягане, целият остатък се обработва с 20 ml вода, след което се екстрахира с 80
ml хлороформ. Органичната фаза се промива двукратно с по 15 ml вода, суши се над безводен натриев сулфат и сушилният агент се отфилтрува. Филтратът се разбърква с 1 g въглен и
0.05 g алуминиев оксид в продължение на 20 минути, след това се филтрува и се изпарява до половината от обема му при по нижено налягане. Към остатъка се добавят 40 ml етанол и той се изпарява до около 15 ml при понижено налягане. Утаеният продукт се филтрува и суши. Получените 2.9 g суров продукт се разтварят в 30 ml хлороформ и се добавят 30 ml етанол, като полученият разтвор се изпарява до около 15 ml при понижено налягане. След филтруване и сушене на утаеното вещест• · ···· · · · ···· ·· · · ··· · · · · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ······ ·· · ·· · ·
- 13 во се получава съединението, посочено в заглавието, с добив 2.61 g (61%), т.т.: 159-16ГС.
Пример 2
-(2-метоксифенил)-4-{3-[4-(2-индолизинил)фенокси]пропил}пиперазин [формула (I), О = 2-индолизинил, п = 3]
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 3-[4-(2-индолизинил)фенокси]пропилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)-фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 157158°С.
Пример 3
-(2 -метоксифенил) -4-{4-[4-( 2-ин долизин ил)фенокси]бутил}пиперазин [формула (I), О = 2-индолизинил, п = 4], съединение No 4510613
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 4-[4-(2-индолизинил)фенокси]бутилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)-фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 153155°С.
Пример 4
-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-(2-имидазо[1,2-а] лиридинил)фенокси]етил}пиперазин [формула (I), О = 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил, п = 2], съединение No 4510408
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 2-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил)фенокси]етилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 151-153°С.
• · ·· ··· · · ·» ·«·· · · · ···· ·· · · ··· · · · · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · ♦ · · ······ · · · ·· ··
- 14 Пример 5
-(2-метоксифенил)-4-{3-[4-(2-имидазо[1,2-а] пи ридинил)фенокси]пропил}пиперазин [формула (I), 0 = 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил, п = 3], съединение No 4510067
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 3-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил)фенокси]пропилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 149-150°С.
Пример 6
- (2-метоксифенил)-4-{4-[4-(2-имидазо[1,2-а] пи ридинил)фенокси]бутил}пиперазин [формула (I), О = 2-имидазо[1,2-а]пиридинил, п = 4], съединение No 4510915
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 4-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиридинил)фенокси]бутилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 144-145°С.
Пример 7 ©
-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-(2-имидазо[1,2-а]пиримидинил)фенокси]етил}пиперазин [формула (I), О = 2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинил, п = 2], съединение No 4510911
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 2-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинил)фенокси]бутилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 150-152°С.
- 15 Пример 8
-(2-метоксифенил)-4-{3-[4-( 2-и ми дазо[1,2-а] пи римидинил)фенокси]пропил}пиперазин [формула (I), Q = 2имидазо[1,2-а]пиримидинил, п = 3], съединение No 4510924
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 3-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинил)фенокси]пропилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 156-158°С.
Пример 9
-(2-метоксифенил)-4-{4-[4-( 2-им ида зо[1,2-а]пи римидинил)фенокси]бутил}пиперазин [формула (I), О = 2-имидазо[1,2-а]пиримидинил, η = 4], съединение No 4510645
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 4-[4-(2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинил)фенокси]бутилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 151-153°С.
Пример 10
-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-[6-(2,3-дих и д рои ми дазо[2,1 - Ь]тиазол) ил]фенокси]етил}п иперази н [формула (I), О = 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)ил, η = 2]
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 2-{4-[6-(2,3-дихидроимидазо[2,1Ь]тиазол)ил]фенокси}етилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 145-147°С.
- 16 Пример 11
-(2-метоксифенил)-4-{3-[4-[6-(2,3-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол)ил]фенокси]пропил}пиперазин [формула (I), О = 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)ил, п = 3], съединение N0 4510473
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 3-{4-[6-(2,3-дихидроимидазо[2,1Ь]тиазол)ил]фенокси}пропилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 142-144°С.
Пример 12
-(2-метоксифенил) -4-{4- [4-[6-(2,3- дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)ил]фенокси]бутил}пиперазин [формула (I), 0 = 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)ил, п = 4], съединение No 4510991.
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като из ходно вещество се използва 4-{4-[6-(2,3-дихидроимидазо[2,1Ь]тиазол)ил]фенокси}бутилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 139-140°С.
Пример 13
-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-[6-(имидазо-[2,1 -Ь]тиазолил]фенокси]етил}пиперазин [формула (I), О = 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, п = 2]
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 2-{4-[6-(имидазо[2,1-Ь]тиазолил]фенокси}етилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 158-16ГС.
- 17 Пример 14
-(2-метоксифенил)-4-{3-[4-[6-(имидазо-[2,1 -Ь]тиазолил]фенокси]пропил}пиперазин [формула (I), 0 = 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, п = 3], съединение No 4510472
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 3-[4-(6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил)фенокси]пропилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 130-132°С.
Пример 15
-(2-метоксифенил)-4-{4-[4-[6-(имидазо-[2,1 -Ь]тиазолил]фенокси]бутил}пиперазин [формула (I), О = 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, п = 4]
Следва се процедурата, описана в пример 1, но като изходно вещество се използва 4-{4-[6-(имидазо[2,1-Ь]тиазолил]фенокси}бутилов хлорид вместо 2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етилов хлорид. Съединението, посочено в заглавието се топи при 128-130°С.
Пример 16 дихидрохлорид на 1 -(2-метоксифенил)-4-{2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етил}пиперазин [формула (I), Q = 2индолизинил, п = 2], съединение No 4510407
21.5 g (0.05 mol) 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-(2-индолизинил)фенокси]етил}пиперазин (получен, както е описано в пример 1) се разтварят в 50 ml хлороформ и към този разтвор се добавят 50 ml етанол, след което реакционната смес се подкиселява до pH 1 чрез добавяне на 20 до 30% етанолна солна киселина. Утайката се филтрува, промива се с малко количество етанол и се суши до получаване на 24.5 g (98%) от съединението, посочено в заглавието, т.т. 220-222°С.
• · · · • · · · ·· · · ··· · ·· · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ······ · · · ·· ··
- 18 Пример 17 дихидрохлорид на 1 -(2-метоксифенил)-4-{3-[4-(2-индолизинил)фенокси]пропил}пиперазин [формула (I), Q = 2индолизинил, п = 3], съединение No 4510423
Следва се процедурата, описана в пример 16, но като изходно вещество се използва 1-(2-метоксифенил)-4-{3-[4-(2-индолизинил)фенокси]пропил}пиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[ 4-(2-и ндолизинил) фенокси] етил} пи перазин. Съединението, посочено в заглавието се топи при 239-241°С.
£ Пример 18 трихидрохлорид на 1 -(2-метоксифенил)-4-{2-[4-[6(2,3-дихидроимидазо-[2,1 -Ь]тиазол)ил]фенокси]етил}пиперазин [формула (I), О = 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)ил, п = 2], съединение No 4510471.
Следва се процедурата, описана в пример 16, но като изходно вещество се използва 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-(6-(2,3дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)ил)фенокси]етил}пиперазин вместо 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[ 4-(2-индолизи нил) фенокси] етил }пиперазин. Съединението, посочено в заглавието се топи при © 214-216°С.
Пример 19 трихидрохлорид на 1 -(2-метоксифенил)-4-{2-[4-[6имидазо[2,1 <Ь]тиазолил]фенокси]етил}пиперазин [Формула (I), О = 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, η = 2], съединение No 4510470.
Следва се процедурата, описана в пример 16, но като изходно вещество се използва 1-(2-метоксифенил)-4-{2-[4-(6имидазо[2,1-Ь]тиазолил]фенокси]етил}пиперазин вместо 1-(2метокси фенил)-4-{2-[ 4-(2-и ндолизинил) фенокси] етил} пипера- 19 зин. Съединението, посочено в заглавието се топи при 254256°С.
Пример 20 трихидрохлорид на 1-(2-метоксифенил)-4-{4-[4-[6имидазо[2,1 -Ь]тиазолил]фенокси]/бутил}пи перазин [Формула (I), 0 = 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолил, п = 4], съединение No 4510916.
Следва се процедурата, описана в пример 16, но като изходно вещество се използва 1-(2-метоксифенил)-4-{4-[4-(6имидазо[2,1-Ь]тиазолил]фенокси]бутил}пиперазин вместо 1-(2метоксифенил)-4-{2-[ 4-(2-и н дол изи нил) фенокс и] етил} пи перазин. Съединението, посочено в заглавието се топи при 227229°С.
Claims (9)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Нови кондензирани хетероциклени съединения с пръстенно свързан азотен атом с формула (I) (I) в коятоQ е 2-индолизинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, и техни терапевтично приемливи соли.
- 2. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, в които Q е 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η има стойностите, дадени в претенция 1, както и техни фармацевтично приемливи соли.
- 3. Фармацевтични състави, характеризиращи се с това, че съдържат като активен ингредиент съединение с формула (I) (I) ·· ·♦ · ·· · · • ··· ···· ·· · · · · · · ·· · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ······ ·· · ·· ··- 21 в коятоQ е 2-индолизинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, или негова терапевтично приемлива сол, заедно с носител и/или друга обичайно използвана добавка във фармацевтичната промишленост.
- 4. Метод за получаване на новите кондензирани хетероциклени съединения с пръстенно свързан азотен атом с формула (I) в коятоQ е 2-индолизинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, както и на техни терапевтично приемливи соли, характеризиращ се с това, че производно на халоалкилов етер с формула (II) ·· · • · в която Q и η имат дадените по-горе значения, a X означава халоген, взаимодейства с (2-метоксифенил)пиперазин с формула (III) или с негова сол в органичен разтворител; и по желание полученото съединение с формула (I) се превръща в негова терапевтично приемлива сол.
- 5. Метод, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединението с формула (II) взаимодейства със съединението с формула (III) в присъствието на основа и алкалнометален йодид.
- 6. Метод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва смесване на служещото като активен ингредиент ново кондензирано хетероциклено съединение с пръстенно свързан азотен атом с формула (I) в която ·· ·· ·· · ·· ·· ···· · · · ···· • · · · ··· · ·· · • ··· · · · ···· · ··· ··· • · · · · · · ······ ·· · ·· ··- 23 Q е 2-индолизинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиаз ол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, или на негова терапевтично приемлива сол с носител и/или други обичайно използвани във фармацевтичната промишленост добавки и превръщане на сместа във фармацевтичен състав.
- 7. Метод за лечение на шизофрения, органични психични смущения, маниакалнодепресивни смущения, състояния на тревога и изменения на личността, характеризиращ се с това, че към нуждаещия се от лечението болен се прилага, самосто ятелно или под формата на фармацевтичен състав, ефективно количество от ново кондензирано хетероциклено съединение с пръстенно свързан азотен атом с формула (I) (I) в коятоQ е 2-индолизинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиримидинилова, ' 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, или негова терапевтично приемлива сол.
- 8. Използване на съединение с формула (I) • · ·· · · · ·· · · • · · · · · · ····
- 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 9 9999 9 999999 • · · 9 · ··9999 99 99 9 9999В коятоQ е 2-индолизинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и η е цяло число от 2 до 4, или на негова терапевтично приемлива сол за получаване на фармацевтични състави за лечение на шизофрения, органични психични смущения, маниакалнодепресивни смущения, състояния на тревога и изменения на личността.9. Използване на съединение с формула (I) в коятоQ е 2-индолизинилова, 2-имидазо[ 1,2-а]пиридинилова, 2-имидазо[1,2-а]пиримидинилова, 6-(2,3-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол)илова или 6-имидазо[2,1-Ь]тиазолилова група; и е цяло число от 2 до 4Φ· ·· φ φ · φ • φ · • φφφ φ φ φФФФ· φφ »· φ φ ·· φ φ φφ φ φφφφφ φ φφ ффφ φφ φφ • φ φφ φ φ φφ φ φφφ··· φφ φφ φφ- 25 или на негова терапевтично приемлива сол за лечение на шизофрения, органични психични смущения, маниакалнодепресивни смущения, състояния на тревога и изменения на личността.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603001A HUP9603001A3 (en) | 1996-10-30 | 1996-10-30 | Heterocycle compounds comprising nitrogen, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| PCT/HU1997/000069 WO1998018797A1 (en) | 1996-10-30 | 1997-10-22 | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103370A true BG103370A (bg) | 2000-05-31 |
Family
ID=89994394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103370A BG103370A (bg) | 1996-10-30 | 1999-04-29 | 2-метоксифенилпиперазинови производни |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6103724A (bg) |
| EP (1) | EP0935599A1 (bg) |
| JP (1) | JP2001503048A (bg) |
| KR (1) | KR20000052872A (bg) |
| CN (1) | CN1235606A (bg) |
| AP (1) | AP9901532A0 (bg) |
| AR (1) | AR010260A1 (bg) |
| AU (1) | AU4962097A (bg) |
| BG (1) | BG103370A (bg) |
| BR (1) | BR9712588A (bg) |
| CA (1) | CA2269814A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ132099A3 (bg) |
| EA (1) | EA199900433A1 (bg) |
| EE (1) | EE9900182A (bg) |
| HU (1) | HUP9603001A3 (bg) |
| IL (1) | IL129418A0 (bg) |
| IS (1) | IS5026A (bg) |
| NO (1) | NO992059L (bg) |
| OA (1) | OA11041A (bg) |
| PL (1) | PL333076A1 (bg) |
| SK (1) | SK49499A3 (bg) |
| TR (1) | TR199900946T2 (bg) |
| TW (1) | TW406083B (bg) |
| WO (1) | WO1998018797A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA979617B (bg) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| HUP0202712A3 (en) * | 1999-09-14 | 2004-12-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Br | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists, their intermediates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds |
| AR032134A1 (es) * | 1999-09-14 | 2003-10-29 | Aventis Pharma Sa | Compuestos derivados de propilo tienoisoxazolil- y tienilpirrazolil-fenoxi-substituidos utiles como antagonistas d4, composiciones farmaceuticas, procedimientos de preparacion, compuestos intermediarios y usos en la fabricacion de medicamentos |
| ATE361297T1 (de) * | 2000-03-31 | 2007-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Phenyl-substituierte imidazopyridine |
| TW200811175A (en) * | 2006-06-21 | 2008-03-01 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Novel compound with affinity with amyloid |
| KR20100091965A (ko) * | 2007-10-24 | 2010-08-19 | 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 | 신규 아밀로이드 친화성 화합물 |
| US8399672B2 (en) * | 2007-10-26 | 2013-03-19 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Compound having affinity for amyloid |
| US7985752B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-07-26 | Sk Holdings Co., Ltd. | Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof |
| US7964605B2 (en) * | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Sk Holdings Co., Ltd. | Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof |
| CN106187873B (zh) * | 2016-07-25 | 2019-11-05 | 宜春学院 | 一种芳胺基烷基氧类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880824A (en) * | 1987-09-21 | 1989-11-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Phenyl and benzoyl substituted imidazo-fused heterocyclic calcium channel blockers |
| ES2126573T3 (es) * | 1991-04-22 | 1999-04-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivado de pirazol (1,5-a)pirimidina y agente antiinflamatorio que contiene este derivado. |
| US5486517A (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents |
| US6013654A (en) * | 1997-08-14 | 2000-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases |
-
1996
- 1996-10-30 HU HU9603001A patent/HUP9603001A3/hu unknown
-
1997
- 1997-10-22 SK SK494-99A patent/SK49499A3/sk unknown
- 1997-10-22 IL IL12941897A patent/IL129418A0/xx unknown
- 1997-10-22 EP EP97912393A patent/EP0935599A1/en not_active Withdrawn
- 1997-10-22 CN CN97199313A patent/CN1235606A/zh active Pending
- 1997-10-22 AP APAP/P/1999/001532A patent/AP9901532A0/en unknown
- 1997-10-22 KR KR1019990703721A patent/KR20000052872A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-10-22 BR BR9712588-1A patent/BR9712588A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-22 JP JP10520214A patent/JP2001503048A/ja active Pending
- 1997-10-22 AU AU49620/97A patent/AU4962097A/en not_active Abandoned
- 1997-10-22 EE EEP199900182A patent/EE9900182A/xx unknown
- 1997-10-22 CZ CZ991320A patent/CZ132099A3/cs unknown
- 1997-10-22 EA EA199900433A patent/EA199900433A1/ru unknown
- 1997-10-22 TR TR1999/00946T patent/TR199900946T2/xx unknown
- 1997-10-22 CA CA002269814A patent/CA2269814A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-22 US US09/284,313 patent/US6103724A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 PL PL97333076A patent/PL333076A1/xx unknown
- 1997-10-22 WO PCT/HU1997/000069 patent/WO1998018797A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-10-27 ZA ZA9709617A patent/ZA979617B/xx unknown
- 1997-10-31 AR ARP970105061A patent/AR010260A1/es unknown
- 1997-11-17 TW TW086117150A patent/TW406083B/zh active
-
1999
- 1999-04-15 IS IS5026A patent/IS5026A/is unknown
- 1999-04-29 BG BG103370A patent/BG103370A/bg unknown
- 1999-04-29 NO NO992059A patent/NO992059L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-30 OA OA9900092A patent/OA11041A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR010260A1 (es) | 2000-06-07 |
| HUP9603001A2 (hu) | 1998-07-28 |
| EP0935599A1 (en) | 1999-08-18 |
| ZA979617B (en) | 1998-05-21 |
| JP2001503048A (ja) | 2001-03-06 |
| AU4962097A (en) | 1998-05-22 |
| WO1998018797A1 (en) | 1998-05-07 |
| NO992059D0 (no) | 1999-04-29 |
| AP9901532A0 (en) | 1999-06-30 |
| BR9712588A (pt) | 1999-10-26 |
| TR199900946T2 (xx) | 1999-07-21 |
| US6103724A (en) | 2000-08-15 |
| IL129418A0 (en) | 2000-02-17 |
| TW406083B (en) | 2000-09-21 |
| HUP9603001A3 (en) | 1999-07-28 |
| OA11041A (en) | 2003-03-07 |
| CZ132099A3 (cs) | 1999-08-11 |
| NO992059L (no) | 1999-04-29 |
| EE9900182A (et) | 1999-12-15 |
| HU9603001D0 (en) | 1996-12-30 |
| CN1235606A (zh) | 1999-11-17 |
| IS5026A (is) | 1999-04-15 |
| KR20000052872A (ko) | 2000-08-25 |
| SK49499A3 (en) | 2000-03-13 |
| PL333076A1 (en) | 1999-11-08 |
| EA199900433A1 (ru) | 1999-10-28 |
| CA2269814A1 (en) | 1998-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016225896B2 (en) | Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors | |
| KR102534962B1 (ko) | 8,9-디하이드로이미다졸[1,2-a]피리미도[5,4-e]피리미딘-5(6H)-케톤계 화합물 | |
| AU2018222073B2 (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| RU2485116C2 (ru) | Производные 4-пиримидинсульфамида | |
| CN102952118B (zh) | 聚（adp-核糖）聚合酶抑制剂、制备方法及其用途 | |
| CH639847A5 (it) | Cicloalchiltriazoli. | |
| AU2014358766B2 (en) | Use of benzimidazole-proline derivatives | |
| BG103370A (bg) | 2-метоксифенилпиперазинови производни | |
| RU2415142C2 (ru) | Соединения, содержащие n-гетероарильный остаток, связанный с конденсированными циклическими остатками, для ингибирования nad(p)h-оксидаз и активации тромбоцитов | |
| TW200524599A (en) | Substituted tricyclic heterocycles and their uses | |
| CN118076597A (zh) | 一种氮杂喹啉酮类衍生物、其制备方法及用途 | |
| FI90077C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/4-/4-(3-substituerad-2-pyridinyl)-1-piperazinyl/butyl/-1-tia-3-azaspiro/4,4/nonan-2,4-dioner | |
| JP2002525373A (ja) | ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド | |
| CN105008366A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并哒嗪类化合物 | |
| WO2012097196A1 (en) | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses as anticancer agents | |
| WO2018139471A1 (ja) | ジベンゾジアゼピン誘導体 | |
| CN105026399A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并三嗪类化合物 | |
| JP4385620B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
| JPH06340666A (ja) | 新規ピロロピラジン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| CA2755968C (en) | Substituted 3-arylsulfonyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists and methods for the production and use thereof | |
| JPH1017555A (ja) | ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体 | |
| MXPA99004015A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| WO2021215537A1 (ja) | ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体 | |
| KR20240066906A (ko) | 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 | |
| JP2024534208A (ja) | Ｐａｒｐ７阻害剤及びその使用 |