CH639847A5 - Cicloalchiltriazoli. - Google Patents

Description

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RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale I

-alch\

R

N — a 1 eh in cui alch è uguale ad una catena alifatica bivalente da 1 a 10 atomi di carbonio, lineare o ramificata, in cui alch' è uguale ad una catena alifatica bivalente da 1 a 5 atomi di carbonio, lineare o ramificata, in cui R ed R' sono due sostituenti uguali o differenti tra loro che possono essere uguali a: H, alchile, alogeno, alchilossi, -OH, CF3, SCH3 e possono trovarsi in una qualunque posizione dell'anello aromatico e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

2. Un composto di formula generale I, in cui alch = -(CH2)2-; alch' = ~(CH2)4-; R = 2-CH3; R' = H e i suoi sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

3. Procedimento per preparare i composti di cui alle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che un alchil--lattime ciclico è riscaldato con l'idrazide di un acido aril--piperazinil-alcanoico per dare una miscela dalla quale viene estratto il composto desiderato.

4. Procedimento per preparare i composti di cui alle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che un tiolat-tame ciclico è riscaldato con l'idrazide di un acido aril-pipe-razinil-alcanoico per dare una miscela dalla quale viene estratto il composto desiderato.

5. Procedimento per preparare il composto di cui alla rivendicazione 1 [quando alch' = -(CH2)4-] ed il composto di cui a'la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che la corrispondente s-triazolo [4,3-a]piridina viene ridotta con idrogeno in presenza di un adatto catalizzatore.

6. Procedimento per preparare il composto delle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che la sospensione dell'idrazide derivato da un acido aril-piperazinil-propionico con 3,4,5,6-tetraidro-2-idrazino-piridina in un solvente adatto è riscaldata a ebollizione per dare il prodotto desiderato.

Questa invenzione si riferisce a composizioni utili come agenti antiglaucomatosi ed antipsictotici nonché come coadiuvanti nella disassuefazione di pazienti con stati di abitudine o dipendenza psicofisica all'alcool, al fumo ed ai farmaci. Riguarda nuovi metodi per trattare condizioni caratterizzate da stati ipertensivi dell'occhio (incluso il glaucoma), delirio, allucinazione ed altri sintomi della psicosi di tipo schizofrenico; la sindrome da astinenza nei pazienti con stati di abitudine o dipendenza psicofisica all'alcool, al fumo ed ai farmaci (inclusi gli analgesici narcotici).

Si riferisce, noltre, a nuovi composti utili a tale scopo ed al loro metodo di preparazione così come a certi nuovi intermedi.

Questi composti sono derivati dei 3-4 cicloalchil triazo-li-5 sostituiti e possono essere rappresentati dalla formula I:

•a 1 cli'v

R

N — alch_L=:

I

Questi composti sono utili per trattare:

a) gli strati ipertensivi dell'occhio, incluso il glaucoma, somministrando per via topica o sistemica una quantità efficace dei derivati cicloalchiltriazolici.

5 b) i sintomi psicopatologici delle psicosi di tipo schizofrenico, con particolare riferimento alle allucinazioni ed al delirio, mediante somministrazione orale o parenterale di quantità efficaci dei composti.

c) la sindrome da astinenza in pazienti con stati di abi-io tudine o dipendenza psicofisica prodotti da alcool, fumo o farmaci, mediante somministrazione orale o parenterale di quantità efficaci dei composti.

In questi ultimi stati non. si realizza un trattamento sostitutivo, ma si attenua la sindrome da astinenza agendo 15 sui meccanismi fisiologici che la sostengono. I composti possono essere, quindi, considerati come agenti coadiuvanti da associare ad altre misure, come ad esempio la psicoterapia, al fine di facilitare il processo di disassuefazione.

Le varie sindromi, sintomi o stati patologici sopra elen-2o cati possono essere trattati somministrando una quantità efficace di derivati cicloalchiltriazolici più sotto specificati, sotto forma di basi libere o di sali, tali sali essendo formati con acidi non tossici e farmaceuticamente accettabili.

In questi cicloalchiltriazoli per «alch» si deve intendere 25 una catena alifatica bivalente lineare o ramificata da 1 a 10 atomi di carbonio.

Per alch' si deve intendere una catena alifatica bivalente da 1 a 5 atomi di carbonio lineare o ramificata e con R e R' (oltre ad R = H) due sostituenti sul nucleo aroma-30 tico, che possono essere uguali o differenti tra di loro e trovarsi (se differenti da H) in una qualunque posizione dell'anello aromatico. Così l'anello benzenico potrà essere non sostituito, potrà avere un sostituente nelle posizioni o, m, p oppure essere disostituito in om, op, mp, oo.

35 Oltre che ad idrogeno R ed R' possono essere uguali ad alchile, alogeno, alchilossi, idrossile, trifluorometil, metil-tio. Per alchile si intende, in particolare, il metile e gli altri radicali alchilici semplici fino a cinque atomi di carbonio come etile, propile, isopropile, ecc.

40 Per alogeno si intende in particolare fluoro e cloro.

Per alchilossi si intende in particolare metossi, etossi ed isopropilossi.

Per acidi non tossici e farmacologicamente accettabili si intendono tutti quei sali noti agli esperti nel campo che 45 vengono comunemente usati per salificare sostanze basiche da usare come farmaci e cioè acidi minerali monobasici o polibasici (cloridrico, solforico, fosforico, ecc.) ed acidi organici monocarbossilici o policarbossilici (maleico, lattico, metansolfonico, acetico, gluconico, pamoico, ecc.). so Questi sali vengono preparati con le tecniche convenzionali da acidi farmaceuticamente accettabili e la base prescelta.

Alcuni di questi prodotti possono essere salificati con una o due molecole di acido, inoltre alcuni di questi sali 55 possono cristallizzare sia in forma anidra che idrata, ed in alcuni casi trattenere una o più molecole di solvente di cristallizzazione.

Il valore terapeutico di questi composti per ciascuna delle indicazioni rivendicate è stato determinato mediante 60 l'impiego di modelli sperimentali capaci di mettere in evidenza gli effetti su ciascuno dei diversi sintomi sopracitati. La capacità di ridurre la pressione oculare è stata studiata sia nel coniglio normale, utilizzando condizioni sperimentali già descritte (P. Burberi et al., 1970; G. de Feo et al., 65 1975) sia in animali con ipertensione oculare.

Un esempio di ipertensione oculare utilizzata nei nostri s*udi è quella che è stata ottenuta, secondo una nostra metodica, istillando ripetutamente in uno dei due occhi del

3

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coniglio una sospensione di betametasone. È così possibile ottenere una ipertensione oculare stabile ed indistinguibile dal glaucoma umano.

I prodotti sotto esame hanno ridotto la pressione oculare sia nel coniglio normale che in quello con ipertensione oculare, sia con somministrazione topiche, sotto forma di collirio allo 0,25-0,5 %, sia quando somministrati per via parenterale a dosi comprese tra 0,1-1 mg/kg i.v.

Nell'ipertensione oculare i prodotti sono stati paragonati alla pilocarpina, sotto forma di collirio allo 0,5-1%, e si sono dimostrati ugualmente attivi. Rispetto a quest'ultimo farmaco essi hanno, tuttavia, il vantaggio di non produrre miosi e quindi disturbi dell'accomodamento.

I prodotti hanno, inoltre, rivelato un'attività simile a quella dei neurolettici nei comuni test di laboratorio impiegati per lo studio di questa classe di farmaci.

Come esempio delle metodiche impiegate si può citare la tossicità da anfetamina nei topi raggruppati (Lagerspetz e Lagerspetz, 1971).

I prodotti sono stati paragonati alla clorpromazina ed hanno rivelato un'attività simile a quest'ultima.

Rispetto a quest'ultima ed agli altri neurolettici tradizionali i derivati oggetto di questo brevetto presentano due vantaggi fondamentali consistenti in una minore tossicità e nella mancanza di catatonia.

Sulla base di quest'ultima indicazione essi possono essere ritenuti sprovvisti di quegli efficaci collaterali di tipo extrapiramidale che sono invece una caratteristica comune degli altri neurolettici.

Infine gli studi che hanno portato a prevedere l'impiego di queste sostanze nel trattamento di stati di abitudine o dipendenza all'alcool, al fumo ed ai farmaci, sono stati condotti utilizzando una ipotesi di lavoro interamente nuova.

Bisogna ricordare che l'abitudine o la dipendenza all'alcool e ad altre sostanze o farmaci vengono considerate manifestazioni di adattamenti fisiologici che l'organismo sviluppa per compensare gli effetti deprimenti di questi agenti.

Quando la somministrazione di questi ultimi viene interrotta, gli add'attamenti messi in atto dall'organismo non sono più controbilanciati dall'effetto opposto dei suddetti agenti e quindi si manifestano i sintomi della reazione di astinenza.

Come è noto la reazione di astinenza si manifesta, infatti, con sintomi di ipereccitabilità, come ad esempio iper-riflessia, tensione muscolare e tremore, eccitazione, insonnia e, nei casi più gravi, convulsioni. Per questi studi è stata utilizzata l'ipotesi di lavoro che, alla base dei fenomeni di abitudine e dipendenza nonché, conseguentemente, della sindrome di astinenza, ci sia un meccanismo fisiologico comune che l'organismo utilizza per adattarsi ad una varietà di agenti diversi come fumo, alcool, analgesici narcotici, ecc.

Per verificare questa ipotesi abbiamo prodotto nell'animale una sindrome da abitudine o dipendenza alle seguenti sostanze:

alcool, nicotina, morfina e clonidina.

I risultati ottenuti dimostrano che le sindromi da astinenza che si manifestano interrompendo i suddetti trattamenti possono essere combattute non solo con trattamenti sostitutivi che variano di caso in caso (ad es. la Iobelina è attiva solo nel caso della nicotina, così come il metadone è attivo solo nel caso della morfina), ma anche con sostanze che agiscono aspecificamente in tutti i suddetti tipi di sindromi da astinenza.

Queste ultime sostanze sono quelle rivendicate nel presente brevetto e sono le uniche, nell'ambito dei numerosi farmaci studiati, a possedere queste proprietà. Esse possono, quindi, essere impiegate come coadiuvanti nella disassuefazione di pazienti con abitudine o dipendenza di diversa origine utilizzando un meccanismo d'azione totalmente nuovo.

Esse sembrano, infatti, agire su un sistema fisiolofico che l'organismo impiega per controbilanciare l'effetto deprimente di sostanze quali l'alcool o la morfina. In questa maniera è possibile combattere i sintomi dell'astinenza non mediante terapie sostitutive, che spesso si rivelano altrettanto pericolose quanto l'agente che ha prodotto la tossicomania (tipico il caso del metadone impiegato nel trattamento della dipendenza a morfina o ad altre droghe), bensì agendo direttamente sul sistema fisiologico responsabile della sindrome da astinenza.

I trattamenti terapeutici prevedono le seguenti modalità di impiego: per via orale i prodotti vengono somministrati ad un dosaggio medio di 25-50 mg 3 volte al giorno. Nella schizofrenia ed in altre psicosi, nonché nel trattamento delle sindrome da astinenza particolarmente gravi, le dosi impiegate potranno raggiungere i 200 mg 3 volte al giorno.

Per la somministrazione orale può essere usata una qualunque formulazione orale non tossica di impiego comune, come soluzioni, sospensioni, compresse, confetti, capsule, polveri, formulazioni a lento rilascio e simili.

Per via parenterale i prodotti possono essere somministrati alla dose media di 25-50 mg, dose da ripetere 2-3 volte al giorno. Nel trattamento del glaucoma e di altre forme ipertensive oculari i prodotti vengono somministrati sotto forma di collirio allo 0,25-0,5 % 2-4 volte al giorno.

A questo scopo può essere impiegata una formulazione acquosa o oleosa scelta tra quelle di comune impiego in oculistica.

Inoltre queste sostanze possono essere somministrate contemporaneamente ad altri agenti terapeutici. Ciò in dipendenza della particolare forma morbosa sotto trattamento.

I composti della presente invenzione possono essere preparati con alcuni metodi alternativi, che vengono illustrati negli schemi seguenti:

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

1)

H

N

alch - COOEt

R»

NH -NH 2 2

R

-V \ - al cl.

alch

N

I

- CONHNH

0 alch"

(dove con alch" si intendono in particolare metile ed etile) 2)

alch — C

li

NH-NH / \

% o

\alch'

N N— al eh \ /

— CONH-NH,

alch'

alch — c

/ V

NH - NH

IX

//

Vi eh'

Entrambi questi metodi si possono applicare a tutti i prodotti oggetto della presente invenzione.

3)

R

</ W

N-

/~\

N N- alch-V_/

Quest'ultimo metodo si applica solo per i derivati tetra-idro triazolo-piridinici.

Nel primo di questi metodi si utilizzano gli esteri 4-aril--piperazinil-alcaonici che sono noti agli esperti della materia. Essi vengono trasformati nelle corrispondenti idrazidi con idrato di idrazina o in fase omogenea utilizzando un solvente come ad esempio l'alcool etilico o in doppia fase,

H.

Cai.

-> 1 Z"aLc:h< = _(CH2)4-7

di cui una acquosa, per mezzo di catalizzatori adatti a tale scopo.

Le idrazidi così ottenute si trattano in un adatto sol-65 vente a temperatura ambiente con un alchil lattime. Si ottiene l'amidrazone corrispondente (II), che viene separato e ciclizzato per successivo riscaldamento a secco o in un adatto solvente.

5

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Alternativamente si possono condurre le due reazioni contemporaneamente riscaldando direttamente l'idrazide ed il lattime sia in presenza di solvente che come tali. In alcuni casi la presenza di un catalizzatore basico come il metilato sodico rende più veloce la reazione.

Durante il riscaldamento si ha dapprima eliminazione di alcool e formazione dell'amidrazone, che non viene isolato, e, successivamente, eliminazione d'i acqua con chiusura dell'anello trazolico. La reazione si può condurre sia allontanando l'alcool e l'acqua che si formano nella reazione sia a ricadere.

Le basi desiderate si separano dalla miscela di reazione e si salificano coni le tecniche usuali.

Nel secondo metodo si utilizza, invece di un lattime, la tioammide ciclica corrispondente. Anche in questo caso, che procede per eliminazione di idrogeno solforato anziché di alcool, si ha dapprima la formazione dell'amidrazone, che non viene isolato, e poi eliminazione di acqua e chiusura dell'anello triazolico.

Il terzo metodo, che si applica solo per i derivati della 5,6,7,8-tetraidro-s-triazolo-[4,3-a]-piridina, parte da un acido 4-aril-piperazinil-alcaonico e dalla 2-idrazino-piridina. Sia la 2-idrazino-piridina che gli altri acidi 4-aril-piperazinil--alcanoici sono noti agli esperti della materia.

I due componenti vengono riscaldati in assenza di solvente eliminando l'acqua che si forma nella reazione. La s-triazolo-[4,3-a]-piridina così ottenuta viene ridotta con un catalizzatore selettivo che permette l'introduzione di 4 atomi di idrogeno nell'anello piridico senza che siano rimossi gli eventuali sostituenti sull'anello benzenico. Un catalizzatore che in alcuni casi si è dimostrato utile a tale scopo è il carbone palladiato.

I seguenti esempi non limitativi illustrano l'invenzione.

Esempio I

3-{3-[4-<2-toliI)-l-piperazinil]-propil}-5,6,7,8-tetraidro-5--triazofo [4,3-a]piridina.

(I alch = -(CH2),-; alch' = -(CH2)4-; R = 2-CH3; R' = H)

Una miscela di 26 g (0,147 mol) di l-(2-toKI)piperazina, 23 g (0,154 mol) di 4-clorubutirrato di etile, 11 g (0,104 mol) di carbonato di sodio anidro e 130 mi di etanolo assoluto viene riscaldata a ricadere sotto agitazione per 24 ore.

La miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente e il cloruro sodico che si è formato viene allontanato per filtrazione. Dalla soluzione filtrata viene eliminato l'alcool per riscaldamento sotto aspirazione e l'olio residuo viene distillato. Si raccolgono 20 g (47%) di estere etilico dell'acido 4-(2-totil)-piperazinil butirrico a p.e. 185° (0 6 mm/Hg), che si sciolgono in 50 mi di etanolo assoluto. A questa soluzione si aggiungono 15 g di idrato di idrazina al 99% e la soluzione risultante si fa bollire a ricadere per 4 ore. Si allontana poi sotto aspirazione l'alcool e si riprende il residuo con 50 mi di soluzione al 50% di carbonato di potassio.

La massa gommosa residua si trasforma per riposo in un solido filtrabile basso fondente, che viene raccolto alla pompa e lavato con acqua ed etere (14 g - 14%). Una piccola porzione si trasforma nel cloridrato che mostra p.f. 202°C dopo cristallizzazione da etanolo assoluto.

14 g (0.05 mol.) dell'idrazide suddetta si mescola con 6 g (0 05 mol) di O-metil-valeroIattime, si aggiungono 0,4 g di metilato di sodio secco e si riscalda la miscela sotto agitazione a 120-130° per 45-50'.

Si raffredda la miscela, si riprende con etanolo assoluto, si filtra dalle impurezze insolubili e si tratta la soluzione con eccesso di soluzione di acido clorìdrico in etanolo.

Il precipitato che si forma viene raccolto per filtrazione e ricristallizzato da etanolo a 95°; p.f. 266°C, resa 16 g (73%). Il prodotto mostra all'analisi la formula C20H29N5. 2HC1.

h2o.

Esempio II

3-{2-[4-{2-totil)-l-piperaziml]etiI}-6,7,8,9-tetraidro-5H--s-triazolo[4,3-a] azepina.

(1 alch = -(ch2)2-; alch' = -(ch2)s-; R = 2-ch3; R' = h)

a) Idrazide dell'acido 4-(2-totil)-piperazinil-propionico.

Una soluzione di 28,4 g (0,103 mol) di estere etilico dell'acido 4-(2-totil)-piperazinil-propionico e 25 g (0,5 mol) di idrato di idrazina al 99% in 50 mi di etanolo si fa bollire a ricadere per 5 ore. Terminato il riscaldamento si raffredda la soluzione si diluisce con tre volumi di acqua ed il solido che si separa viene filtrato e ricristallizzato da acetato di etile. Resa 13,8 g (51%), p.f. 138-39°C.

Analisi in accordo con la formula C^H^N^.

b) Una miscela formata mescolando 4,3 g (0,034 mol) di o-metil-caprolattime, 9 g (0,034 mol) dell'idrazide precedente e 0,9 g di metilato sodico viene riscaldata sotto energica agitazione mediante un bagno ad olio mantenuto a 160-170°C uer 1 h e 15'. Dopo raffreddamento si estrae dalla massa residua la parte solubile in esano bollente mediante tre successivi lavaggi e decantazioni. Gli estratti esanici vengono riuniti ed evaporati a secchezza. Il residuo si discioglie in etere e si addiziona della quantità doppio-equivalente di soluzione di acido cloridrico in etere. Precipita il dicloridrato che viene raccolto per filtrazione e ricristallizzato da etanolo; p.f. 252°C; resa 11 g (77,5%).

L'analisi è in accordo con la formula C^H^Nj. 2HC1.

Esempio III

3-{2-[4-(2-totil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetraidro-s-triazo-lo- [4,3-a] -piridina.

a alch = -(chjjv; alch' = -(ch2)4-; r = 2-ch3; r' = h)

Una miscela di 23,1 g (0,22 mol) di o-metil valerolatti-me, 52,4 g (0,19 mol) dì idrazide dell'acido 4-(2-totil)-pipe-razinil propionico e 200 mi di xilolo viene riscaldata a ricadere allontanando con un'adatta apparecchiatura l'alcool e l'acqua che si formano nella reazione mediante distillazione azeotropica.

Quando cessa la formazione di acqua (circa 8 ore) si lascia raffreddare la soluzione risultante ed il solido che si è formato si filtra, si lava con esano e si essicca all'aria.

Resa 41,5 g (67%). p.f. 158-60°. I valori dell'analisi elementare sono in accordo con la formula bruta Ci9H27N5.

Monoclorìdrato:

Ad una soluzione di 3,25 g della base suddetta in 20 mi di etanolo assoluto si aggiungono 2 mi di una soluzione 5 N di HCl in etanolo. Si diluisce con egual volume di acetato di etile, si filtra il solido che si separa e lo si ricristallizza da alcool assoluto. Resa 3,1 g p.f. 206-7°C.

L'analisi del cloro ione è in accordo con la formula C19H*NB. HCl.

Dicloridrato:

Ad una soluzione di 3,25 g della base descritta in precedenza in 20 mi di etanolo assoluto si aggiungono 4 mi dì soluzione d'i HCl in etanolo 5N. Il solido che si separa viene filtrato e ricristallizzato da etanolo assoluto. Resa 3.2 g. p.f. 253-4qC.

L'analisi è in accordo con la formula C19H27N5. 2HC1. Se lo stesso cloridrato viene ricristallizzato da alcool a 95°

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

si ottengono 3,0 g di prodotto a p.f. 214-15° la cui analisi corrisponde alla formula Ci9H27N5 . 2HC1. H20.

Maleato:

Una soluzione ottenuta dissolvendo 3,25 g della base suddetta in 20 mi di etanolo assoluto si mescola con una soluzione di 1,16 g di acido maleico in 10 mi di etanolo assoluto. Si diluisce con 30 mi di acetato di etile, ed il solido che si separa viene filtrato e ricristallizzato da alcool assoluto. Resa 2,5 g a p.f. 153-54°C.

L'analisi è in accordo con la formula C19H27N5. C4H404.

Esempio IV

3-{2-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetraidro--s-triazolo [4,3-a] piridina.

(I alch = -(CH2)2-; alch' = -(CH2)4; R = 3-Cl, R' = H)

a) Idrazide dell'acido 3-(3-clorofendl)-piperazinil-propionico.

Una soluzione di 14 g (0,048 mol) dell'estere etilico dell'acido 4-(3-clorofeniI)-piperazinil-propionico e 12,5 g (0,25 mol) di idrato di idrazina al 99% in 20 mi di etanolo si fa bollire a ricadere per 4 ore.

Dalla soluzione finale si elimina l'alcool sotto pressione ridotta, il residuo viene ripreso con acqua e l'olio che si separa viene estratto con cloroformio. Il residuo che si ottiene allontanando il cloroformio viene cristallizzato da una miscela di esano ed acetato di etile.

Resa 13 g (98%) a p.f. 110-12°C.

L'analisi elementare è in accordo con la formula ci3h19cin4o.

b) Una miscela di 2,5 g (0,022 mol) di 2-tiopiperidone, 5,4 g (0,019 mol) dell'idrazide suddetta e 0,1 g di metilato solido secco viene riscaldata sotto agitazione a 120-130°C per 4 h. Terminato il riscaldamento si riprende il residuo con acqua, si filtra il solido così mantenuto e, dopo essic-caggio all'aria Io si scioglie in alcool assoluto.

A questa soluzione si aggiunge un eccesso di soluzione di HCl in etanolo ed il solido che precipita si raccoglie per filtrazione e si ricristallizza da etanolo assoluto.

Resa 6 g (75%) a p.f. 211°.

L'analisi elementare è in accordo con la formula C18H24C1N5. 2HC1.

Esempio V

3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperaziniI]-etil}-5,6,7,8-tetraidros-s-tri-azolo-[4,3-a]-piridina.

(I alch = -(CH2)2-; alch' = -(CH2),-; R = 2-CH3; R' = H)

a) Idrazide dell'acido 4-(2-toliI)-piperazinil propionico con la 3,4,5,6-tetraidro-2-idrazino-piridina.

Ad una soluzione di 8 g (0,07 mol) di O-metil-valeroIat-time in 120 mi di benzolo si aggiungono 17,5 (0,067 mol) di idrazide dell'acido 4-(2-tolil)-piperazinil-propionico.

La sospensione viene agitata vigorosamente per 3 h a t.a. II solido viene raccolto per filtrazione e lavato con benzolo. Resa 20 g (87 %); p.f. 110°C con dee. (bagno preriscaldato).

L'analisi elementare è in accordo con la formula bruta c10h29n5o.

b) 18 g (0.053 mol.) dell'amidrazone precedente vengono sospesi in 200 mi di benzene. La miscela si fa bollire a ricadere per 3 h allontanando azeotropicamente l'acqua che si forma. Terminato il riscaldamento la miscela viene raffreddata, il solido che si separa viene raccolto per filtrazione e ricristallizzato da benzene, p.f. 161-62°C. Resa 15 g (88%).

L'analisi elementare è in accordo con la formula bruta C19H27N5.

Esempio VI

5 Con uno dei metodi descritti negli esempi 1-4 sono stati preparati:

3-{2-[4-(2,5-diclorofeniI)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetra-idro-5H-s-triazolo- [4.3-a]-azepina.

(I alch = -(CH2)2-; alch' = -(CH2)5; R = 2-C1; R' = 5 CI) io Monocloridrato. H20 p.f. 220°C (da alcool a 95°C).

La idrazide dell'acido 4-(2,5-diclorofenil)piperazinil propionico', necessaria alla sintesi di questo prodotto è stata preparata con il metodo anzidetto e mostra p.f. = 135-7° 15 (da etile acetato).

L'analisi elementare è in accordo con, la formula c13h18ci2n4o.

L'estere etilico dell'acido 4-(2,5-dìclorofenil)piperazinil propionico, necessario alla sintesi della precedente idrazide, 20 è stato preparato con il metodo anzidetto e mostra p.e. = 198-200°C/1 mm.

L'analisi elementare è in accordo con la formula C15H20Cl2N2O2.

3-{2-[4-(2,5-diclorofenil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetra-25 idro-s, triazoIo-[4,3-a]-piridina.

(I alch = -(CH2)2; alch' = -(CH2)4-; R = 2-C1; R' = 5 CI) Dicloridrato. H20. p.f. 218°C (da alcool a 95°C). 3-{2-[4-(3-clorofenil)-l-piperazinil]-etil}-6,7,8,9-tetraidro--5H-S. triazolo[4,3-a]azepina.

30 (I alch = -(CH2)2-; alch' = -(CH2)5-; R = 3 Cl; R' = H) Cloridrato p.f. 234°C (da etanolo assoluto) 3-{3-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-propil}-6,7,8,9-tetraidro-5H--s-triazolo [4,3-a] azepina.

(I alch = -(CH2)3-; alch' = -(CH^-; R = 2-CHs; R' = H) 35 Monocloridrato p.f. 271°C (d'a etanolo assoluto).

3-{2-[4-(2-metossifenil)-l-piperazinil]-etiI}-6,7,8,9-tetraidro--5H-s-triazolo [4,3-a] azepina.

(I alch = -(CH2)2-; alch' = -(CH2)5-; R = 2-OCH3; R' = H) Monocloridrato p.f. 230°C (da etanolo assoluto).

Esempio VII

3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperazinil]-etil}-5,6,7,8-tetraidro-s-triazo-lo[4,3-a]piridina.

« (I alch = -(CH2)2; alch' = -(CH2)4-; R = 2-CH3; R' = H) per riduzione della 3-{2-[4-(2-tolil)-l-piperaziniI]-etil}-s--triazolo [4,3-a]piridina.

a) Acido 4-(2-tolil)-piperazinil-propionico.

50 31 g (0,135 mol) di 4-(2-toIil)piperazinil propionitrile si sciolgono in una soluzione di 8,4 g (0,150 mol) di KQH in 250 mi di etanolo al 60%. La soluzione si fa bollire a ricadere per 4 h e quindi si allontana l'alcool sotto pressione ridotta.

55 La soluzione acquosa residua viene lavata con etere e trattata con 25 mi di HCl 6N.

Precipita il cloridrato dell'acido 4-(2-tolil)-piperazinil--propionico che viene raccolto per filtrazione, lavato con acqua ed essiccato all'aria. Resa 28,9 g (74%); p.f. 232°C. 60 20 g (0,071 mol) di questo cloridrato si sospendono in 80 mi di acqua, si aggiungono 3,4 g (0,085 mol) di NaOH in pastiglie e si agita a temperatura ambiente per 1 h. Si raccoglie il solido per filtrazione, si lava con acqua, si secca all'aria; p.f. 90°C.

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b) 3-{2-[4-(2-toIiI)-l-piperazinil]-etil}-s-triazolo[4,3-a]piridina.

85,0 g (0,34 mol) di acido 4-(2-toIiI)piperazinil-propio-

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nico e 35,0 g (0,32 mol) di 2-idrazino-piridina vengono riscaldati sotto agitazione per 3 h a 160°C.

Terminato il riscaldamento la massa risultante si stempera in acqua, la miscela così ottenuta viene estratta con etere etilico e la soluzione eterea, dopo essiccaggio su solfato di sodio, viene addizionata con un eccesso di HCl etanoli-co. Precipita il cloridrato che viene raccolto e ricristallizzato da alcool assoluto, pf. 255°C.

L'analisi elementare è in accordo con la struttura C19H23N5. 2HC1.

c) Una soluzione di 15 g (0,038 mol) del cloridrato precedente disciolti in 750 mi di etanolo a 95°C si idrogenano in apparecchio di Parr ad una pressione iniziale di 3 atmosfere usando 1,5 g di Pd/C come catalizzatore.

5 Dopo 20 h si filtra dal catalizzatore, si allontana l'alcool ed' il residuo si ricristallizza da alcool a 95°.

p.f. 216-18°C anche in miscela con un campione di dicloridrato monoidrato ottenuto secondo l'esempio 3. Resa io 13 g (82%).

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