PT94147A

PT94147A - Processo para preparacao de derivados de tiazepina ede composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT94147A
Application number: PT94147A
Authority: PT
Inventors: Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Naoki Fukami; Ichiro Shima
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-05-25
Filing date: 1990-05-24
Publication date: 1991-01-08
Also published as: NO902293D0; KR900018056A; JPH0347175A; AU5588690A; IL94295A0; US5057513A; FI902546A0; NO902293L; CA2016574A1; AU628977B2; JP2943243B2; EP0399424A1

Description

FUJISAWA PHAEMACEUTICAL CO., LTD. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIAZEPINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novos derivados de tiaze pina. Mais particularmente, descreve novos derivados de tiaze-pina e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os quais são antagonistas do factor activador das plaquetas (adiante designado por nFAP"), descreve os processos para a sua preparação e para a preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

Os derivados de tiazepina da presente invenção podem ser representados pela seguinte fórmula geral

na qual R-^ representa um grupo aralquilo inferior podendo possuir substituinte(s) adequado(s),

fc. R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior 0 qual pode comportar substituintes adequados, ou um grupo de fórmula geral Θ,

-A-N (na qual A representa um grupo alquileno inferior e X representa um-átomo de halogéneo), n representa 0 número inteiro 0, 1 ou 2 e Y representa um grupo ou // i

De acordo com a presente invenção, é possível preparar os novos derivados de tiazepina de fórmula geral (I) recorrendo aos processos cuja ilustração se apresenta no esquema que se segue.

Processo 1

+ HS-Y-NH-R2 {11) ou um seu sal (III) ou um seu sal *>

(la) ou um seu sal

Process 2

R

OII

R (Ia) sal ou um seu

I

sal (Ib) /-4- / r/*"

Process 3 R 1 0

+ X1 "R2a (Ic) ou um seu sal (IV) ou um seu sal

(Id) ou um seu sal

Process 4

(le) (V) ou um seu sal ou um seu sal

(If) ou um seu sal em que

Rp R2, η, Y, A e X possuem os significados definidos antes, m representa o inteiro 1 ou 2, R_2a representa um grupo alquilo inferior o qual pode com portar substituintes adequados, e X representa um átomo de halogéneo. Ê possível preparar o composto de formula geral (II) recorrendo aos processos cuja ilustração se apresenta no esquema seguinte.

Processo a

II

O

(VII) ou um seu sal

MH (VI) (VIII) ou um seu sal (Ha) (ou um seu sal)

Processog *1 3a

Reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxi

CHCOOH (Ilb) (II) ou um seu sal ou um seu sal em que R·^ possui os significados definidos antes, M representa um metal alcalino,

Rg representa um grupo carboxi ou um grupo carboxi protegido, R^ representa um grupo alcoxi inferior e R^a representa um grupo carboxi protegido. 0 composto de fórmula geral (VI) pode ser preparado de acordo com os métodos descritos nas seguintes Preparações 2(1) e 2(2) ou recorrendo a métodos idênticos. 7- ί

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral (I) são sais não tóxicos convencionais e englobam os sais de metais tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, o sal de sódio, o sal de potássio, etc.) e os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, o sal de cálcio, o sal de magnésio, etc.), os sais de amónio, os sais de bases orgânicas (por exemplo, o sal de trimetil-amina, o sal de trietil-amina, o sal de piridina, o sal de picolina, o sal de diciclo-hexil-amina, o sal de N,N'-dibenzil-etileno-diámina, etc.), os sais de ácidos orgânicos (por exemplo, acetato, malea to, tartrato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, formato, tolueno-sulfonato, trifluoro-acetato, etc.), os sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), os sais com aminoácidos (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutamico, lisina, etc.) e sais de ácidos semelhantes.

Nas descrições anteriores e subsequentes da presente memória descritiva, os exemplos adequados e ilustrações das diversas definições englobados no âmbito da presente invenção serão explicados pormenorizadamente. 0 termo "inferior" refere-se a radicais possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo.

As expressões "alquilo inferior" e "radical alquilo inferior" no termo "aralquilo inferior" referem-se a radicas de -8 cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo ou seme lhantes. A expressão "substituinte" no termo "aralquilo inferior, o qual pode possuir substituintes adequados" pode referir-se a átomos de halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, fluor ou iodo), grupos alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, etc.), grupos alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc.) e semelhantes. A expressão "radical arilo" no termo "aralquilo inferior" pode significar fenilo, naftilo e semelhantes. A expressão "substituinte" no termo "alquilo inferior o qual pode possuir substituintes adequados" pode englobar radicais (dialquil inferior)-amino (por exemplo, dimetil-amino, dietil-amino, di-isopropil-amino, dipropil-amino, dibutil-amino, di(t-butil)-amino, dipentil-amino, di-hexil-amino, etc.); grupos heterocíclicos que podem possuir substituintes adequados; átomos de halogéneo; e semelhantes. A expressão "grupo heterocíclico" pode englobar grupos que contenham pelo menos um heteroátomo seleccionado entre átomos de azoto, enxofre ou oxigénio, podendo englobar grupos 9 r ,ν / heterocíclicos policíclicos ou monocíclicos saturados ou insatu rados, podendo esses grupos heterocíclicos ser preferencialmente grupos heterocíclicos contendo o átomo de azoto tais como os grupos heteromonocíclicos insaturados possuindo entre 3 e 6 membros contendo entre 1 e 4 átomos de azoto, por exemplo, pirro lilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidi-nilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, (por exemplo, 4H--1,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados possuindo entre 3 e 6 radicais e contendo entre 1 e 4 átomos de azoto (por exemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, pipe-razinilo, etc.); grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo entre 1 e 5 átomos de azoto, por exemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquino-lilo, quinozalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolo-piridazinilo (por exemplo, tetrazolo [1,5-b]piridazinilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados possuindo entre 3 e 6 radicais contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazo-lilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc; grupos heteromonocíclicos saturados possuindo entre 3 e 6 radicias contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto (por exemplo, morfolinilo, etc.); grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio e entre 1 e 3 átomos de azoto (por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); grupos heteromonocíclicos insaturados possuindo entre 3 a 6 radicias contendo 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos saturados possuindo entre 3 e 6 membros contendo entre 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, tiazolidinilo, etc.); grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo entre 1 ou 2 átomos de enxofre e entre 1 e 3 átomos de azoto (por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) e semelhantes, podendo os referidos grupos heterocíclicos possuir sub£ tituintes adequados tais como os átomos de halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, flúor ou iodo) ou grupos alcoxi inferior (por exemplo-, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobu-toxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, etc.), alquilo inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc.) ou semelhantes.

Adequadamente o termo "halogéneo" pode referir-se aos _ / átomos de cloro, bromo, fluor ou iodo.

Adequadamente o termo "alquileno inferior" pode referir--se a grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno e semelhantes. ? -11-

Adequadamente ο termo "carboxi protegido" pode englobar grupos carboxi esterificados e semelhantes. Como exemplos adequados desses ésteres, é possível referir os ésteres alquíli-cos inferiores (por exemplo, o éster metílico, o éster etílico, o éster propílico, o éster isopropílico, o éster butílico, o éster isobutílico, o éster t-butílico, o éster pentílico, o éster t-pentílico, o éster hexílico, o éster 1-ciclo-propil--etílico, etc.); ésteres alcenílicos inferiores (por exemplo, o éster vinílico, o éster alilico, etc.); ésteres alcínílicos inferiores (por exemplo, o éster etinílico, o éster propinílico, etc.); os ésteres alcoxi-alquílicos inferiores (por exemplo, o éster metoxi-metílico, o éster etoxi-metílico, o éster isopro-poxi-metílico, o éster 1-metoxi-etílico, o éster 1-etoxi-etíli-co, etc.); os ésteres alquil-tio-alquílicos inferiores (por exemplo, o éster metil-tio-metílico, o éster etil-tio-metilico, o éster etil-tio-etílico, o éster isopropil-tio-metílico, etc.); os ésteres (mono- ou di- ou tri-)halogenoalquílicos inferiores (por exemplo, o éster 2-iodo-etílico, o éster 2,2,2-tricloro--etílico, etc.); os ésteres alcanoil oxi-alquílicos inferiores (por exemplo, o éster acetoxi-metílico, o éster propionil-oxi--metílico, o éster butiril-oxi-metílico, o éster valeril-oxi--metílico, o éster pivaloil-oxi-metilico, o éster hexanoil-oxi--metílico, o éster 2-acetoxi-etílico, o éster 2-propionil-oxi--etílico, etc.); os ésteres (alcano inferior)-sulfonil-alquíli-cos inferiores (por exemplo, o éster mesil-metílico, o éster 2-mesil-etílico, etc.); os ésteres aralquílicos inferiores, por exemplo, os ésteres fenil-alquílicos inferiores os quais podem possuir um ou vários substituintes adequados (por exemplo, o éster benzilico, o éster 4-metoxi-benzílico, / -12- éster 4-nitro-benzílico, o éster fenetílico, o éster tritílico, o éster benzidrílico, o éster bis(metoxi-fenil)metilico, o éster 3,4-dimetoxi-benzílico, o éster 4-hidroxi-3,5-di-t-butil--benzílico, etc.); os ésteres arílicos os quais podem possuir um ou vários substituintes adequados tais como os ésteres fení-licos substituídos ou insubstituídos (por exemplo, o éster fení lico, o éster tolílico, o éster t-butil-fenílico, o éster xill-lico, o éster mesitilico, o éster cumenílico, o éster 4-cloro--fenílico, o éster 4-metoxi-fenílico, etc.); os ésteres tri(al-quil inferior)- silílicos; os ésteres tio-alquílicos inferiores (por exemplo, o éster tio-metílico, o éster tio-etílico, etc.) e semelhantes.

Adequadamente o termo "alcoxi inferior" pode englobar grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi e semelhantes.

Adequadamente o termo "metal alcalino" pode englobar o sódio, o potássio e semelhantes.

Os aspectos preferenciais dos compostos de fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, são os seguintes: R-^ representa um grupo aralquilo inferior (mais preferencial-mente um grupo aralquilo (C-^-C^) o qual pode possuir entre 1 e 3 (mais preferencialmente 1 ou 2) substituintes, sendo o radical arilo seleccionado entre grupos fenilo e naftilo e sendo o substituinte seleccionado entre o grupo constituído por átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior (mais prefe- rencialmente alcoxi (C-^-Cg)) e grupos alquilo inferior (mais preferencialmente alquilo (C-^-C^)). R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupos alquilo inferior (mais preferencialmente alquilo (C^-C^)) os quais podem possuir entre um e tris (mais preferencialmente um ou dois) substituintes seleccionados entre grupos di(alquil inferior)--amino (mais preferencialmente dialquil-(C^-Cg)-amino), átomos de halogéneo e grupos heterocíclicos (mais preferencialmente grupos piridilo, morfolinilo, tiazolilo, quinolilo ou quinoxalinilo), podendo o grupo heterocíclico possuir entre um e três (mais preferencialmente um ou dois) substituintes seleccionados entre o grupo constituído por átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior (mais preferencialmente alcoxi(C-^-Cg)) e grupos alquilo inferior (mais preferencialmente alquilo (C^-Cg)); ou um grupo da fórmula geral

[na qual A representa um grupo alquileno inferior (mais preferencialmente alquileno (C-^-C^)) e X representa um átomo de halogéneo]. n representa 0 inteiro 0, 1 ou 2. Y representa um grupo -CH^CHg- ou

Os processos para a preparaçao dos compostos de acordo com a presente invenção sao explicados seguidamente com pormenor.

Processo 1: Ê possível preparar um composto de fórmula (Ia) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula (II) ou um seu sal, com um composto de fórmula (III) ou com um seu sal. ·

Os sais adequados dos compostos de fórmulas (Ia), (II) e (III) do mesmo tipo dos sais exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Geralmente efectua-se esta reacção no seio de um solvente tal como o benzeno, a Ν,Ν-dimetil-formamida, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico ou em qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção eventualmente com aquecimento.

Processo 2: É possível preparar um composto de formula geral (Ib) ou um seu sal submetendo um composto de fórmula geral (Ia) ou um seu sal a uma reacção de oxidação.

Os sais adequados de fórmula geral (Ib) são sais de tipo idêntico aos exemplificados para os compostos de formula geral (I). A reacção de oxidação pode ser efectuada utilizando um método convencional, por exemplo, recorrendo a um agente oxidan-te tal como o ácido m-cloro-perbenzoico, o ácido perbenzoico, o ácido peracético ou semelhantes.

Normalmente efectua-se esta reacção no seio de em dissolvente tal como o benzeno, a Ν,Ν-dimetil-formamida, o tetra-hidro furano, o cloreto de metileno, o éter dietílico ou em qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica, podendo efectu-ar-se a reacção geralmente com arrefecimento ou ã temperatura ambiente.

Processo 3: É possível preparar um composto de fórmula geral (Id) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (Ic) ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (IV) ou com um seu sal.

Os sais adequados dos compostos de fórmula geral (Ic), (Id) e (IV) são de tipo idêntico aos exemplificados para os compostos de fórmula geral (I).

Normalmente efectua-se esta reacção na presença de uma base.

As bases adequadas englobam as bases inorgânicas tais como os hidretos de metais alcalinos (por exemplo, o hidreto de sódio, etc.), os hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, etc.), os hidróxidos de metais alcalinos-terrosos (por exemplo, o hidróxido de magnésio, o hidróxido de cálcio, etc.), os carbonatos de metais alcalinos (por exemplo, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, etc.), os carbonatos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, o carbonato de magnésio, o carbonato de cálcio, etc.), os bicarbonatos de metais alcalinos (por exemplo, o bicarbonato de sódio, o bicarbonato de potássio, etc.), os acetatos de metais alcalinos (por exemplo, o acetato de sódio, o acetato de potássio, etc.), os fosfatos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, o fosfato de magnésio, o fosfato de cálcio, etc.), os hidrogeno-fosfatos de metais alcalinos (por exemplo, o hidrogeno -fosfato de di-sódio, o hidrogeno-fosfato de di-potássio, etc.), ou semelhantes, e podem incluir também bases orgânicas tais como as trialquil-aminas (por exemplo, trimetil-amina, trietil--amina, etc.), picolina, n-metil-pirrolidina, N-metil-morfolina ou semelhantes.

Esta reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente tal como o benzeno, a Ν,Ν-dimetil-formamida, o tetra-hidro furano, o éter dietilico, o dimetil-sulfóxido ou em qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente â temperatura ambiente, eventualmente com aquecimento.

Processo 4: Ê possível preparar um composto de fórmula geral (If) ou um seu sal fazendo reagir um composto de fórmula geral (Ie) ou um seu sal com um composto de fórmula geral (V) ou com um seu sal. A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente com aquecimento. 18- / **>*.~~.ν**· / * λ»

Os processos para a preparação dos compostos iniciais, de acordo com a presente invenção, são explicados a seguir com pormenor.

Processo A: Ê possível preparar um composto de fórmula geral (lia), ou um seu sal, fazendo reagir um composto de fórmula geral (VI) ou um seu sal com uma mistura de um composto de fórmula geral (VII) ou de um seu sal e de um composto de fórmula geral (VIII).

Normalmente efectua-se a reacção no seio de um dissolvente convencional tal como a acetona, o dioxano, o tolueno, o cloreto de metileno, o cloreto de etileno, o tetra-hidrofurano, ou em qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção eventualmente com arrefecimento ou aquecimento.

Processo B: Ê possível preparar um composto de fórmula geral (II) ou um seu salç submetendo um composto de fórmula geral (Ilb) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo de protecção car-boxi. -19- / A presente reacção efectua-se utilizando um método conven cional tal como a hidrólise, a redução ou semelhantes.

No caso de o grupo de protecção ser um éster, esse grupo pode ser eliminado por hidrólise. De preferência efectua-se a hidrólise na presença de uma base ou de um ácido incluindo os ácidos de Lewis. As bases adequadas podem englobar as bases inorgânicas e as bases orgânicas tais como os hidróxidos, os carbonatos ou os bicarbonatos de metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio, etc.), de metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), as trialquilaminas (por exemplo, a trimetil-amina, a trietil-amina, etc.), ou semelhantes.

Os ácidos adequados podem ser ácidos orgânicos (por exemplo, o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido tricloro-acético, o ácido trifluoro-acético, etc.) e os ácidos inorgânicos (por exemplo, o ácido clorídrico aquoso, o ácido bromídrico aquoso, o ácido sulfúrico, etc.).

Pode recorrer-se à redução preferencialmente para elimina ção do grupo de protecção tal como o grupo 4-nitro-benzilo, 2--iodo-etilo, 2,2,2-tricloro-etilo, ou semelhantes. 0 método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir, por exemplo, uma redução utilizando uma combinação de um metal (por exemplo, zinco, amálgama de zinco, etc.) ou um sal de um composto de crómio (por exemplo, cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e de um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídrico aquoso, etc.); e ί -20- pode incluir também uma redução catalítica convencional na presença de um catalisador metálico convencional (por exemplo, paládio em carvão, etc.).

Normalmente efectua-se a reacção no seio de um dissolvente tal como a água, um álcool (por exemplo, o metanol, o etanol, etc.), o cloreto de metileno, o tetra-hidrofurano, uma mistura destes dissolventes ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. Também se pode utilizar como dissolvente um ácido ou uma base líquidos. A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente com arrefecimento ou aquecimento.

Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são antagonistas de FAP e consequentemente são úteis em medicina para evitar ou para tratar doenças tais como as manifestações alérgicas (por exemplo, asma, etc.), trombose, choque (por exemplo, choque anafilático, choque anestésico, choque cardiogénico, choque endotóxico, etc.), CID (coagulação intravascular disseminada), nefropatia, nefrite, doenças autoimunolõgicas (por exemplo, reumatismo, etc.), úlceras (por exemplo, úlcera gástrica, etc.), isquémia, enfarte cardíaco, septicemia ou semelhantes, e são também úteis como imunossupressores em transplantações.

Os ensaios que se seguem sao apresentados com o objectivo de ilustrar o antagonismo dos compostos de fórmula geral (I) contra o FAP. i -21 /

Ensaio 1 (Inibição da agregação de plaquetas) Método de ensaio

Recolheu-se sangue através de um cateter de polietileno introduzido na artéria carótida de coelhos (machos) brancos japoneses (pesando entre 2,5 e 3 Kg). Impediu-se que o sangue coagulasse utilizando 1 volume de citrato de sodio a 3,8% para 9 volumes de sangue. Preparou-se plasma rico em plaquetas (PRP) por centrifugação do sangue a 150 g durante 10 minutos à temperatura ambiente. Dilui-se o PRP com plasma de fraco teor em plaquetas obtido por centrifugação adicional do sangue a 1000 g durante 20 minutos. 0 número de plaquetas foi de 5 x 10^ célu-las/mm . Mediu-se a agregaçao das plaquetas induzidas com o FAP tl-0-hexadecil-2-0-acetil-sn-glicero-3-fosforil-colina] recorrendo â técnica nefelométrica de Born e Cross (ver "Journal de Physiology", 168, 1963 p. 178-188)utilizando um traçador Hema HKK (nome comercial, vendido por Niko Bioscience Inc.).

Exprime-se a actividade do inibidor pelo valor CI^q, isto é, a concentração para inibir a resposta â agregação de plaquetas em 50%. Normalmente a concentração final de FAP foi de 32 nM.

Composto ensaiado l-óxido de 2'-(2-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4-oxo-5-Í2- 22 ί -(Ν,Ν-dimetil-amino-etilj-espiro[1,5-benzo-tiazepina-2(3Η), 1'-ciclo-hexano].

Resultado do ensaio

Cl : 0,17 Λ g/ml

Ensaio 2

Inibição do acréscimo da permeabilidade vascular induzida pelo FAP: Método de ensaio

Injectou-se intradermicamente FAP (50 ng) em murganhos ddy (machos) com a idade de 6 semanas depilados no dorso. Cinco minutos antes da injecção da FAP, injectou-se intravenosamente azul de Evan (1 mg) e administrou-se intraperitonealmente o composto de ensaio 5 minutos antes da injecção de azul de Evan. Decorridos 30 minutos os animais foram sacrificados e mediu-se a área de dispersão do corante.

Exprime-se a inibição pelo valor DE^q, isto é, a dose eficaz (mg/Kg) necessária para inibir em 50% o acréscimo da permeabilidade vascular induzida pelo FAP. / -23-

Composto ensaio 7,7-dióxido de 1-(3-cloro-fenil-metil)-10-(3-piridil-metil)-11--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano

Resultado do ensaio DE50 : 2,9 mg/Kg

Ensaio 3

Efeito do composto ensaiado sobre a broncoconstrição induzida pelo FPA no porco da índia. Método de ensaio

Anestesiou-se porcos da índia (machos) da estirpe Hartley (400-500 g) utilizando pentobarbital de sódio (25 mg/Kg, intra-peritonealmente). Introduziu-se um cateter na veia jugular direita para injecção do FAP (0,64 jig/ταΐ, 1 ml/Kg), submeteu-se os animais a traqueotomia e forçou-se a respiração com uma bomba respiratória (Harvard B-34, 5 ml/batida, 60 batidas/minutos). 0 composto ensaiado foi administrado oralmente 30 minutos antes do estimulo com o FAP.

Composto ensaiado 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-fenil-metil-10-(3-piridil-metil)-ll--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano

Resultado do ensaio DE50 : 3,7 mg/Kg (DE^q : dose eficaz do composto ensaiado que inibe em 50% a broncoconstrição induzida pelo FAP).

Ensaio 4

Efeito do composto ensaiado sobre a coagulação intravascular desseminada induzida pela endotoxina: Método de ensaio

Utilizou-se ratazanas (macho) da estirpe Wistar, conscientes. pesando entre 150 e 200 g, com a idade de 7 semanas, as quais foram submetidas ã experiência de coagulação intravascular disseminada (CID) induzida por endotoxina. Os animais foram mantidos em jejum antes da experiência. Pela veia da cauda inje-ctou-se uma dose de endotoxina (E. coli), na proporção de 10 mg/Kg, dissolvida numa solução salina. Administrou-se oralmente 60 minutos antes o composto ensaiado e 6 horas após a administração da endotoxina. A administração intravenosa do composto de ensaio pela veia da cauda foi simultânea com a injecção intravenosa da endoxina. /-25-

Procedeu-se à extracção de amostras de sangue arterial decorridas 4 horas (composto ensaiado; intravenosamente) e decorridas 24 horas (composto ensaiado; oralmente) após a administração da endotoxina para medições dos PDF (produtos de degradação da fibrina) existente no soro, respectivamente. Determinou-se os PDF recorrendo ao ensaio de agregação pelo látex.

Composto ensaiado 7,7-dõxido de (1S-6S)-l-fenil-metil-10-(3-piridil-metil)-11-oxo--7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano

Resultado do ensaio

Via de aplicação da dose DE^q (mg/Kg) oral 6,8 intravenosa 2,4

Ensaio 5

Efeito do composto ensaiado sobre a letalidade induzida pelo FAP nas ratazanas: Método de ensaio

Na experiência da letalidade induzida pelo FAP utilizou-se ratazanas macho da estirpe Wistar conscientes, pesando entre 26- 150 e 200 g, com a idade de 7 semanas. Os animais foram submetidos a jejum antes da experiência. Administrou-se o composto ensaiado oralmente 60 minutos antes (ou simultaneamente por via intravenosa) da injecção intravenosa de FAP (10y£g/Kg) pela veia da cauda. Registou-se o número de animais sobreviventes decorridas 24 horas após a injecção intravenosa de FAP.

Composto ensaiado 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-fenil-metil-10-(3-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano

Resultados do ensaio

Via de administração da dose DE^q (mg/Kg) oral 2,0 intravenosa 1,0 0 composto de fórmula geral (I) ou os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, misturados com veículos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados oral ou parentericamente aos mamíferos, incluindo os seres humanos, na forma de uma composição farmacêutica tal como as injecções, as cápsulas, as pastilhas, os grânulos, pós pastilhas de administração bocal, pastilhas de administração sublingual, inaladores, soluções ou semelhantes . -27-

Os veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem englobar diversos veículos orgânicos ou inorgânicos, os quais são convencionalmente utilizados para fins farmacêuticos, tais como os excipientes (por exemplo, a sacarose, o amido, o manitol, o sorbitol, a lactose, a glicose, a celulose, o talco, o fosfato de cálcio, o carbonato de cálcio, etc.), os agentes de ligação celulósicos, por exemplo metil-celulose, hidroxi--propil-celulose, polipropil-pirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno-glicol, sacarose, amido, etc.), agentes desintegra-dores (por exemplo, amido, carboxi-metil-celulose, sal cãlcico de carboxi-metil-celulose, amido hidroxi-propilado, amido de sódio glicolado, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.), agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, "aerosil", talco, lauril-sulfato de sódio, etc.), agentes aromatizantes (por exemplo, ácido cítrico, mentol, sal de amónio de glicirrizina, glicina, aromas de laranja, etc.), agentes conservantes (benzoato de sódio, bi-sulfato de sódio, metil-parabeno, propil-parabeno, etc.), agentes esta-belizadores (ácidos cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.), agentes de suspensão (por exemplo, metil-celulose, poli-vinil-pirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agentes disper-santes (por exemplo, agentes tensio-activos, etc.), agentes de diluição aquosa (por exemplo, a água), ceras base (por exemplo, manteiga de cacau, polietileno-glicol, petrolato branco, etc.). A dosagem dos compostos, de acordo com a presente invenção, pode variar dependendo de diversos factores tais como o tipo de doenças, peso e/ou idade do doente, e ainda com a via

de administração. A dosagem óptima dos compostos de fórmula geral (I) selecciona-se normalmente no intervalo compreendido entre 1 mg e 1 g/dia, de preferência entre 10 mg e 500 mg/dia. A quantidade diária total referida antes pode ser admini£ trada a um doente em doses únicas a intervalos de 6 a 12 horas por dia.

Os exemplos e preparações que se seguem são apresentadas apenas com o objectivo de ilustrar a presente invenção.

Exemplo 1 (1) Durante 20 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de 2-fenil-metil-l-carboxi-metileno-ciclo-hexano (10 g) e de 2-amino-etano-tiol (10 g) em N,N-dimetil-formamida (10 ml), em atmosfera de azoto. Arefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°C e diluiu-se com acetato de etilo (100 ml) e depois lavou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso IN (100 ml), com água (100 ml), com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e com uma solução salina (100 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de éter dietílico para se obter l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (6,6 g), p.f. 130°-135°C. / 29-

Os compostos que se seguem foram obtidos utilizando um processo idêntico ao do exemplo 1 (1). (2) 1-(4-cloro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro [5.6] dodecano, p.f. 169°-170°C. (3) 1-(4-metoxi-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro [5.6] dodecano, p.f. 153°-155°C. (4) 1-(4-metil-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 196°-198°C (5) 1-(2-metil-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 158°-159°C (6) 1-(3-cloro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 130°-135°C RMN-1H (CDC13, b ) : 1,0-1,45 (2H, m), 1,5-2,1 (7H, m), 2,4 (1H, m), 2,6 (1H, m), 2,8-3,2 (3H, m) , 3,4-3,8 (3H, m), 6,5 (1H, s largo), 7,0-7,3 (4H, m) (7) 1-(2-cloro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 154°-155°C 1-(3-fluoro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 133°-137°C (8) /-30- (9)

1-(2-fluoro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 125°-128°C (10) 1-(2,6-dicloro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 210°-215°C

(11) 1-(1-naftil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6] dodecano, p.f. 174°-176°C (12) 1-(2-bromo-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro

[5.6] dodecano, p.f. 145°-148°C

Exemplo 2 (1) Durante 20 horas manteve-se ao refluxo uma mistura de 2-fenil-metil-l-carboxi-metileno-ciclo-hexano (3,0 g) e de 2-amino-tio-fenol (5,0 g)em N,N-dimetil-formamida (3 ml), em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e diluiu-se com acetato de etilo (30 ml) e depois lavou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso IN (30 ml), com água (30 ml) com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com uma solução salina (30 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de éter dietílico para se obter 2'-fenil-metil--4,5-di-hidro-4~oxospiro[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo--hexano] (2,2 g), p.f. 173°-177°C.

RMN-1H (CDC13, ô ) : 1,0-2,1 (9H, m), 2,4 (1H, br), 2.7 (2H, qAB), 3,3 (1H, d), 7,0-7,4 (7H, m), 7.7 (1H, dd), 8,0 (1H, s largo)

Os compostos que se seguem obtiveram-se utilizando um processo idêntico ao do exemplo 2(1). (2) 2'-(4-metoxi-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4-oxospiro--[1,5-benzotiazepina-2(3H), 11 -ciclo-hexano], p.f. 173°-175°C. (3) 2'-(4-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4-oxospiro--[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. 193°-195°C. (4) 2'-(4-metil-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4-oxospiro--[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. 188°-190°C. (5) 2'-(2-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4-oxoxpiro--[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. 178°-182°C.

Exemplo 3 (1) A uma solução de l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (2,5 g) em cloreto de metileno (80 ml) adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico a 80% (3,8 g) ã temperatura de 0°C. Decorrida 1 hora, adicionou-se a essa solução uma outra solução aquosa saturada (50 ml) de sulfito de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o residuo no seio de éter para se obter 7,7-dióxido de l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (2,37 g), p.f. 130°-135°C.

Os compostos que se seguem foram obtidos utilizando um processo idêntico ao do exemplo 3(1). (2) 7,7-dióxido de 1-(3-cloro-fenil~metil)-ll-oxo-7-tia--10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 175°-178°C. RMN-1H (CDCI3, ) : 1,0-1,5 (2H, m), 1,5-2,1 (4H, m), 2,2 (1H, m), 2,5 (1H, t largo), 2,7-3,2 (3H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 6,4 (1H, s largo), 7,1-7,4 (4H, m) (3) 7,7-dióxido de 1-(2-metil-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia--10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 206°-207°C. (4) 7,7-dióxido de 1-(2-cloro-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia--10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 184°-187°C. (5) 7,7-dióxido de 1-(4-metil-fenil-metil)-ll-oxo-7-tia--10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 232°-234°C. -33- (6) 7,7-dióxido de 1-(4-metoxi-fenil-metil)-ll-oxo-7--tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 209°-214°C. (7) 7,7-dióxido de 1-(4-cloro-fenil-metil)-ll-oxo-7--tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 195°-197°C. (8) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-(4-piridil-metil)--ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano. IV (nítido) : 1640 cm-''' (9) 1,1-dióxido de 21-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxospiro- -[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. > 250°G. (10) 1,1-dióxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo--5-(4-piridil-metil)espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"'*' (11) 7,7-dióxido de 1-(3-fluoro-fenil-metil)-ll-oxo-7--tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 118°-121°C. (12) 7,7-dióxido de 1-(3-fluoro-fenil-metil)-ll-oxo-7--tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 103°-106°C. (13) 7,7-dióxido de 1-(2-bromo-fenil-metil)-ll-oxo-7--tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 215°-220°C. -34- / * (14) 7,7-dióxido de 1-(1-naftil-metil)-ll-oxo-7-tia-10--azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 175o-180°C. (15) 7,7-dióxido de 1-(2,6-dicloro-fenil-metil)-11-oxo--7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 225°-228°C.

Exemplo 4 (1) A uma solução de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxos-piro[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] (5,0 g) em cloreto de metileno (150 ml) adicionou-se ácido m-cloro-perben-zóico a 80% (3,9 g) à temperatura de 0°C. Decorridos 15 minutos, adicionou-se ã solução uma outra solução aquosa saturada (150 ml) de sulfito de sódio. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de éter di-isopropílico para se obter 1-róxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxospiro [l,5-benzotiazepina-2(3H), 1’-ciclo-hexano], p.f. 180°C (com decomposição).

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando um processo idêntico ao do exemplo 4(1). (2) 7-óxido de l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro [5,6]dodecano, p.f. 172°-175°C. (3) 1-õxido de 2'-(2-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4- -oxospiro-[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo- -hexano], p.f. 184°C (com decomposição). (4) 1-ôxido de 2'-(4-metoxi-fenil-metil)-4,5-di-hidro- -4-oxospiro-[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo- -hexano], p.f. 175°C (com decomposição). (5) l-óxido de 2'-(4-metil-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4- -oxospiro-[l,5-benzotiazepira-2(3H), 1'-ciclo- -hexano], p.f. 190°C (com decomposição). (6) l-óxido de 2'-(4-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4- -oxospiro-[1,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo- -hexano], p.f. 175°C (com decomposição). (7) cloridrato de l-óxido de 2’-fenil-metil-4,5-di-hidro- -4-oxo-52-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etilj-espiro-[1,5--benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"1. RMN-1H (CDC13, k) : 1,0-3,6 (21H, m), 4,3 (1H, m), 4,6 (1H, m), 7,1-7,9 (9H, m)

Exemplo 5 1

Aqueceu-se â temperatura de 60°C uma suspensão /-36- ? agitada de hidreto de sódio (20 mg) em dimetil-sulfóxido (2 ml), em atmosfera de azoto. Decorrida uma hora, adicionou-se â solução 7,7-dióxido de l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro [5,6]-dodecano (0,20 g) e cloreto de 2-piridil-metilo (0,2 ml) e deixou-se a mistura em repouso â temperatura ambiente durante uma hora. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (20 ml) e lavou-se com uma solução aquosa saturada (20 ml) de bicarbonato de sódio, com água (20 ml) e com uma solução salina (20 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concen-trou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de silica (6 g), utilizando acetato de etilo, como eluente para se obter 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10--(2-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (0,21 g). IV (nítido) : 1640 cm-·*·.

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando um processo idêntico ao do exemplo 5(1). (2) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-|3-(N,N-dimetil--amino)-propil^-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]--dodecano IV (nítido) : 1640 cm ^ (3) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-£2-(N,N-dimetil--amino-etilj-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm-·*·

(4) 7,7-dióxido de 1-(2-cloro-fenil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 130°-131°C. IV (Nujol) : 1640 cm-1. (5) 7,7-dióxido de 1-(2-cloro-fenil-metil)-10-(4-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 155°-158°C. IV (Nujol) : 1640 cm _1. (6) 7,7-dióxido de 1-(3-cloro-fenil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 165°-170°C. IV (Nujol) : 1640 cm-1. RMN-1!! (CDC1, b ) : 1,0-1,4 (2H, m) , 1,6-2,1 (6H, m), 2,5 (1H, t largo), 2,8 (1H, dd), 3,1 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,0 (1H, d), 4,2 (1H, dd), 4,7 (2H, s), 7,1-7,4 (5H, m), 7,7 (1H, m), 8,6 (2H, m) . (7) 7,7-dióxido de 1-(2-metil-fenil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano IV (nítido) : 1640 cm-1. (8) 7,7-dióxido de 1-(4-metoxi-fenil-metil)-10-(4--piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5, 6] --dodecano IV (nítido) : 1640 cm”^. -38- (9) 7,7-dióxido de 1-(4-metil-fenil-metil)-10-(4-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.£. 198°-204°C. IV (Nujol) : 1640 cm"1. (10) 7,7-diôxido de l-(4-cloro-fenil-metil)-10-(4-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 183°-186°C. IV (Nujol) : 1640 cm"1. (11) 7,7-diôxido de 1-(4-metil-fenil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-lO-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 162°-165°C. IV (Nujol) : 1640 cm-1. (12) 7,7-diôxido de 1-fenil-metil-10-(3-piridil-metil)-11--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 168°-174°C IV (Nujol) : 1640 cm 1. RMN-1H (CDCl3, 8) : 1,0-1,4 (2H, m), 1,6-2,1 (6H, m), 2,5 (1H, t largo), 2,8 (1H, dd), 3,1 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,0 (1H, d), 4,2 (1H, dd), 4,7 (2H, s), 7,1-7,35 (6H, m), 7,7 (1H, m), 8,6 (2H, m) (13) 7,7-diôxido de 1-(4-cloro-fenil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 155°-157°C IV (Nujol) : 1640 cm"1 (14)

7,7-dióxido de 1-(4-metoxi-fenil-metil)-10-(3-piri-dil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 142°-144°C IV (Nujol) : 1640 cm"1. (15) 7,7-dióxido de l-fenil-10-£4-(3-piridil)-butil^-11--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano IV (nítido) : 1640 cm-1. (16) l-fenil-metil-10-(4-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10--azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm 1. (17) l-fenil-metil-10-(3-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10--azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm-1. (18) l-fenil-metil-10-£3-(N,N-dimetil-amino)propilJ-ll--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm 1 (19) l-fenil-metil-10-(2-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10--azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm"1. (20) 7-óxido de l-fenil-metil-10-|3-(N,N-dimetil-amino) propilj-11-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm"1. -40- (21) 7-óxido de l-fenil-metil-10-(4-piridil-metil)-11--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm (22) 7-oxido de l-fenil-metil-10-£2-(N,N-dimetil-amino)--etil}-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm (23) 7-óxido de l-fenil-metil-10-(3-piridil-metil)-11--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm (24) 7-óxido de l-fenil-metil-10-(2-piridil-metil)-11--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm~^. (25) l-fenil-metil-10-£ 2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etilj-ll--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (nítido) : 1640 cm

(26) 1,1-dióxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5--(4-piridil-metil)-espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), 11-ciclo-hexano] , p.f. 250°C IV (nítido) : 1660 cm"·*" (27) . cloridrato de 2,-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-

-^2-N,N-dimetil-amino)-etiljespiro[1,5-benzotiaze-pina-2(3H), 11-ciclo-hexano], p.f. 120°-125°C £ ~ 41- Η IV (Nujol) : 1660 cm-1. RMN-1H (CDC13, b ) : 1,0-3,6 (21H, m), 4,3 (1H, m), 4,6 (1H, m), 7,1-7,9 (9H, m)

(28) 1,1-dióxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5--^2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etiljespiro[1,5-benzotiaze-pina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. 188°-190°C IV (Nujol) : 1660 cm"1 (29) 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-|’3-(N,N-dimetil--amino)-propil^-espiro[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm'1 (30) 1-óxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-|3- -(Ν,Ν-dimetil-amino)-propilj-espiro[1,5-benzotiaze-pina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1640 cm'1 (31) 1,1-dióxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5--[3-(Ν,Ν-dimetil-amino)-propil}espiro[l,5-benzotia-zepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. 191°-194°C. IV (Nujol) : 1660 cm"1. (32) 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-(2-piridil--metil)-espiro[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo--hexano] IV (nítido) : 1660 cm"1. -42- (33) f I- 6xido de 2,-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-(2- -piridil-metil)-espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm-1. (34) 1,1-dióxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5--(2-piridil-metil)-espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm-^. (35) 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-(3-piridil--metil)-espiro[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo--hexano] IV (nítido) : 1660 cm-^ (36) 1-óxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-(3--piridil-metil)-espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), II- ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"'*'

(37) 1,1-dióxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5--(3-piridil-metil)-espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano], p.f. 200°-225°C IV (Nujol) : 1660 cm-1 (38) 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-(4-piridil--metil)-espiro[l,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo--hexano] IV (nítido) : 1660 cm"'*'. / / -43- (39) l-óxido de 2'-fenil-metil-4,5-di-hidro-4-oxo-5-(4--piridil-metil)-espiro[1,5-benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm”·*· (40) l-óxido de 2'-(4-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4--oxo-5-|2-N,N-dimetil-amino)-etilj-espiro[1,5-benzo-tiazepina-2-(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"1. (41) l-óxido de 21 -(4-metil-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4--oxo-5-^2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etiljespiro[1,5-benzo-tiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"1 (42) l-óxido de 2,-(4-metoxi-fenil-metil)-4-5-di-hidro--4-oxo-5-^2-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etil|espiro[1,5--benzotiazepina-2(3H), 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"1 (43) l-óxido de 2'-(2-cloro-fenil-metil)-4,5-di-hidro-4--oxo-52-(Ν,Ν-dimetil-amino)-etil}espiro[1,5-benzotiazepina-2 (3H) , 1'-ciclo-hexano] IV (nítido) : 1660 cm"1. (44) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-[(2-metil-3-piridil)--metil]-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 211°-214°G. IV (Nujol) : 1655 cm"1 (45) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-[(2-metil-5-piridil)--metil]-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 192°-195°C. IV (Nujol) : 1635 cm-1. (46) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-[(2-cloro-3-piridil)--metil]-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 213°-215°C. IV (Nujol) : 1650 cm'1. (47) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-[(2-cloro-5-piridil)--metil]-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 183°-186°C. IV (Nujol) : 1635 cm'1. (48) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-[(2-metoxi-5-piri-dil)-metil]-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 156°-158°C. IV (Nujol) : 1640 cm'1. (49) 7,7-dióxido de 1-(3-fluoro-fenil-metil)-10-(3-piri-dil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 173°-175°C. IV (Nujol) : 1635 cm"1. 7,7-dióxido de 1-(2-fluoro-fenil-metil)-10-(3-piri- dil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano, p.f. 159°-160°C: IV (Nujol) : 1635 cm"1 (50) -45- / (51) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-(3-quinolil-metil)--ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 205°-208°C. IV (Nujol) : 1640 cm"1. (52) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-(2-quinoxalinil--metil) -ll-oxo-7-tia-10-azaspiro [5,6] dodecano IV (nítido) : 1640 cm 1. (53) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-(5-tiazolil-metil)--ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 195°-198°C. IV (Nujol) : 1640 cm"1. (54) 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-(2-morfolinoetil)--11-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 150°-152°C. IV (Nujol) : 1640 cm 1. (55) 7,7-dióxido de 1-(2-bromo-fenil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]-dodecano IV (Nujol) : 1640 cm"1. (56) 7,7-dióxido de 1-(2,6-dicloro-fenil-metil)-10-(3--piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]--dodecano IV (Nujol) : 1640 cm 1. -46- / r (57) 7,7-dióxido de l-(l-naftil-metil)-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (Nujol) : 1640 cm-1.

Exemplo 6

Aqueceu-se à temperatura de 60°C uma suspensão de hidreto de sódio (30 mg) em dimetil-sulfóxido (5 ml), em atmosfera de azoto. Decorrida uma hora, adicionou-se ã mistura 7,7-dióxido de l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (0,32 g) e 1,4-dibromo-butano (5 ml), à temperatura ambiente. Decorridas duas horas, diluiu-se a mistura com acetato de etilo (30 ml) e lavou-se com água (30 ml) e com uma solução salina (30 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo em coluna de gel de sílica (10 g) (acetato de etilo/hexano = 1:1) para se obter 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10-(4-bromo-butil)-ll-oxo-7-tia--10-azaspiro[5,6]dodecano (0,35 g). IV (nítido) : 1640 cm-'''

Exemplo 7

Durante 30 minutos manteve-se ã temperaturas de refluxo 7,7-dióxido de l-fenil-metil-10- (4-bromo-butil) -ll-oxo-7-tia-10--azaspiro[5,6]-dodecano (0,34 g) em piridina (5 ml). Evaporou-de a piridina no vácuo para se obter brometo de 7,7-dióxido de -47- — ν/ 1-fenil-metil-10-^4-(1-piridino)-butilj-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro [5,6]dodecano (0,42 g). IV (nítido) : 1635 cm ^

Qualquer dos compostos obtido.s nos exemplos anteriormente referidos é uma mistura de isómeros R e S.

Preparação 1 A uma suspensão de hidreto de sódio (14,4 g; dispersão a 60% em óleo mineral) em tolueno (400 ml), adicionou-se, gota a gota, fosfono-acetato de trietilo (90 ml) em tolueno (100 ml) a uma temperatura compreendida entre 30° e 35°C, em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 1 hora â temperatura ambiente. A esta solução praticamente límpida adicionou-se gota a gota (2S)-2-fenil-metil-ciclo-hexancna (56,5 g) em tolueno (100 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura de 60°C durante 2 horas. Após o arrefecimento até à temperatura de 0°C lavou-se a mistura utilizando ácido clorídrico aquoso IN (500 ml), água (500 ml), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e uma solução salina (500 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou--se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (300 ml) e numa solução aquosa de hidróxido de potássio 5N (300 ml) e manteve-se à temperatura refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura até metade do volume no vácuo e acidificou-se (pH=3) com ácido clorídrico aquoso concentrado. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo/éter di-isopropílico (1:1; 500 ml) e extraíu-se a -48- / camada orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (250 ml x 2). Acidificou-se a camada aquosa (pH=3) com ácido clorídrico aquoso concentrado e extraiu-se com acetato de etilo/ /éter di-isopropílico (1:1, 500 ml) e depois secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de hexano para se obter (2S)-2--fenil-metil-l-carboxi-metileno-ciclo-hexano (38,6 g); p.f. 100°-105°C.

[04 ]D = +31,4° (C=1,0, CH3OH) (CDC13, b ) : 1,3-3,2 (11H, m), 5,6 (1H, s), 7,0-7,4 (5H, m)

Exemplo 8

Durante 15 horas manteve-se à temperatura de refluxo uma mistura de (2S)-2-fenil-metil-l-carboxi-metileno-ciclo--hexano (38,6 g) e de 2-amino-etano-tiol (40 g) em piridina (40 ml), em atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura para 0°C, diluiu-se com acetato de etilo (500 ml) e lavou-se com ácido clorídrico aquoso IN (500 ml x 2), com água (500 ml), com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e com uma solução salina (500 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vácuo. Dissolveu--se o resíduo em dicloro-metano anidro (400 ml). Adicionou-se à mistura ácido m-cloro-perbenzóico (80%, 108 g) à temperatura de 0 C. Decorrida 1 hora adicionou-se a solução uma outra solução aquosa saturada de sulfito de sódio (400 ml). Lavou-se a mistura r'49' com uma solução aquosa de hidróxido de potássio 3N (400 ml x 2) e com uma solução salina (400 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de éter dietílico para se obter 7,7-dióxido de (1S,6S)_ -l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (40,0 g); p.f. 198°-201°C. RMN-1H (CDCl3,k) : 0,9-1,5 (2H, m) , 1,5-2,1 (4H, m) , 2,2 (1H, m), 2,55 (1H, t largo), 2,7-3,2 (3H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 7,0 (1H, s largo), 7,1-7,4 (5H, m)

Exemplo 9

Os compostos seguintes foram obtidos utilizando um processo idêntico ao do exemplo 8. (1) 7,7-dióxido de (lR,6R)-l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia--10-azaspiro[5,6]dodecano5 p.f. 197°-200°C. RMN-1H (CDC13, 8 ) : 0,9-1,5 (2H, m), 1,5-2,1 (4H, m), 2,2 (1H, m), 2,55 (1H, t lr), 2,7-3,2 (3H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 3,8-4,1 (2H, m), 7,0 (1H, s lr), 7,1-7,4 (5H, m) (2) 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-(3-cloro-fenil-metil)-ll--oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano; -50-

p.f. 176°-180°C

Exemplo 10

Durante 1 hora aqueceu-se â temperatura de 60°C uma suspen são agitada de hidreto de sódio (5,5 g; dispersão a 60% em óleo mineral) em dimetil-sulfóxido (400 ml), em atmosfera de azoto. À solução praticamente límpida adicionou-se 7,7-dióxido de (1S,6S)-l-fenil-metil-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (40,0 g) e cloreto de 3-piridil-metilo (25 g) e depois deixou-se a mistura em repouso a temperatura ambiente durante 15 minutos. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (2 1) e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 1) e com uma solução salina (2 1). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de acetato de etilo e recrestalizou-se no seio de etanol para se obter 7,7-dióxido de (IS,6S)-l-fenil-metil-10--(3-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (14,0 g); p.f. 220°-221°C. IV (Nujol): 1640 cm’1 [*t]D = -28,9° (0=1,14, CH30H) RMN-1H (CDC13, b ) : 1,0-1,4 (2H, m) , 1,6-2,1 (6H, m), 2,5 (1H, t lr), 2,8 (1H, dd), 3,1 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,0 (1H, d), 4,2 (1H, dd), 4,7 (2H, s), 7,1-7,35 (6H, m), 7,7 (1H, m), 8,6 (2H, m)

Exemplo 11

Obtiveram-se os compostos seguintes utilizando um processo idêntico ao do exemplo 10. (1) 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-fenil-metil-10-(4-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 213°-215°C. IV (Nujol) : 1645 cm 1 [K] 1° = -39,25° (C=1,0, CH3OH) RMN-1H (CDC13 ), : 1,00-1,40 (2H, m), 1,58-1,85 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 2,42-2,63 (1H, m), 2,73-2,92 (2H, m), 3,04-3,35 (2H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 3,96 (1H, d, J=15Hz), 4,18-4,36 (1H, m), 4,51 (1H, d, J=15Hz), 4,88 (1H, d, J=15Hz), 7,14-7,34 (7H, m), 8,57-8,68 (2H, m)

(2) 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-(3-cloro-fenil-metil)-10~ (3-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]--dodecano, p.f. 220°-222°C IV (Nujol) : 1635 cm"1 [Qi]^1 = -20,67° (0=0,57, CH30H) 1 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-fenil-metil-10-[(2-metil- -3-piridil)-metil]-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]- dodecano, p.f. 206°-208°C IV (Nujol) : 1660 cm'1 /52- (4) 7,7-dióxido de (IS,6S)-1-fenil-metil-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 220°-221°C. IV (Nujol) : 1640 cm"1 [Od]D = -28,9° (C=l,14, CH30H) (5) 7,7-dióxido de (IR,6R)-l-fenil-metil-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano, p.f. 220°-221°C. IV (Nujol) : 1640 cm"1 [Od]D = +33,5° (0*1,0, CH30H) RMN-1H (CDC13, *6 ) : 1,0-1,4 (2H, m), 1,6-2,1 (6H, m) 2,5 (1H, t lr), 2,8 (1H, dd), 3,1 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,0 (1H, d), 4,2 (1H, dd), 4,7 (2H, s), 7,1-7,35 (6H, m), 7,7 (1H, m), 8,6 (2H, m)

Exemplo 12

Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4N em acetato de etilo (50 ml) a uma solução de 7,7-dióxido de (IS,6S)-1-fenil--metil-10-(3-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (12,6 g) em cloreto metileno (130 ml) e concentrou-se a mistura a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em álcool etílico (50 ml) e aqueceu-se a solução à temperatura de 80°C. Gota a gota adicionou-se ã solução álcool isoproílico (350 ml) e manteve-se a mistura à temperatura de refluxo durante 1 hora. Arrefe- -53- ceu-se a mistura para a temperatura de 0°C e recolheu-se por filtração o sólido cristalino resultante para se obter clori-drato de 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-fenil-metil-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano (8,6 g). p.f. 185°C (decomposição) IV (Nujol) : 1645 cm-'*' [06]^° : -44,4° (C=2, DMF) RMN-1H (CDC13, ) : 1,0-1,4 (2H, m) , 1,5-1,9 (5H, m) , 2,0 (2H, m), 2,5 (1H, t lr), 3,05 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (1H, d), 4,1-4,4 (2H, m), 4,75 (1H, d), 5,3 (1H, d), 7,1-7,4 (5H, m) 7,9 (1H, dd), 8,5 (1H, d), 8,7 (1H, d), 9,5 (1H, s)

Preparação 2 (1) Em atmosfera de azoto, num aparelho de Dean-Stark, manteve-se a temperatura de refluxo ciclo-hexanona (196,3g) pirrolidina (214 g) em benzeno (500 ml), até não haver mais separação de água. Depois evaporaram-se os dissolventes em atmosfera de azoto e destilou-se o óleo residual para se obter 1-(1-pirrolidinil)--ciclo-hexeno (290 g); p.e. 96°-100°/10 mmHg. (2) Durante 23 horas manteve-se ã temperatura de refluxo em atmosfera de azoto, uma mistura.de 1-(1-pirrolidinil)-ciclo--hexeno (85,4 g) e de cloreto de benzilo (110 ml) em dioxano (400 ml). Depois adicionou-se água (100 ml) e destilou-se o óleo castanho para se obter (2RS)-2-fenil-metil-ciclo-hexanona -54-

(47,1 g)j p.e. 115o-120°C/3 mmHg. (3) A sua suspensão de hidreto de sódio (1,9 g; dispersão a 60% em óleo mineral) em tolueno (50 ml) adicionou-se gota a gota fosfono-acetato de trietilo (10,3 ml), a uma temperatura compreendida entre 30° e 35°C, em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. A esta solução praticamente límpida adicionou-se gota a gota (2RS)-2-fenil--metil-ciclo-hexanona (10,0 g) em tolueno (10 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura à temperatura de 60°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura de 0°C lavou-se a mistura utilizando ácido clorídrico aquoso IN (50 ml), água (50 ml), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e uma solução salina (50 ml). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (30 ml) e numa solução aquosa de hidróxido de potássio 5N (30 ml) e manteve-se à temperatura de refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura para metade do volume, no vácuo, e acidificou-se (pH=3) utilizando ácido clorídrico aquoso concentrado. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo/éter di-isopropílico (1:1, 500 ml) e extraíu-se a camada orgânica com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (25 ml x 2). Acidificou-se a camada aquosa (pH=3) utilizando ácido clorídrico aquoso concentrado e extraíu-se com acetato de etilo/éter di-isopropílico (1:1, 50 ml) e depois secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo no seio de hexano para se obter (2RS)-2-fenil-metil-l-carboxi-metileno-ciclo-hexano (12,3 g); p.f. 98°-100°C.

Preparação 3

Os compostos seguintes obtiveram-se de acordo com processos idênticos aos utilizados nas preparações 1 e 2. (1) (2R)-2-fenil-metil-l-carboxi-metileno-ciclo-hexano, p.f. 105°-107°C. (2) (2RS)-2-(4-metil-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 107O-109°C. (3) (2RS)-2-(4-cloro-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 125°-128°C. (4) (2RS)-2-(4-metoxi-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano (5) (2RS)-2-(2-bromo-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 144°-145°C. (6) (2S)-2-(3-cloro-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano

(2RS)-2-(3-cloro-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 105°-113°C (7) -56- !

(8) (2RS)-2-(2-metil-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 140°-141°C

(9) (2RS)-2-(2,6-dicloro-fenil-metil)-1-carboxi--metileno-ciclo-hexano; p.f. 163°-165°C

(10) (2RS)-2-(2-cloro-fenil)-1-carboxi-metileno-ciclo--hexano; p.f. 116°-118°C (11) (2RS)-2-(2-fluoro-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 82°-84°C.

(12) (2RS)-2-(3-fluoro-fenil-metil)-1-carboxi-metileno--ciclo-hexano; p.f. 99°-101°C

(13) (2RS)-2-(1-naftil-metil)-1-carboxi-metileno-ciclo--hexano; p.f. 154°-155°C

Exemplo 13

Obteve-se o composto seguinte utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 5(1).

Cloridrato de 7,7-di5xido de (IS,6S)-l-fenil-metil-10--(3-piridil-metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (Nujol) : 1645 cm"1 [*2]j^0 : -44,4° (02, DMF) -57-

Exemplo 14

Os compostos seguintes obtiveram-se utilizando um processo idêntico ao descrito no exemplo 3(1). (1) 7,7-diõxido de (lS,6S)-l-fenil-metil-10-(3-piridil--metil)-ll-oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]dodecano IV (Nujol) : 1640 cm”·** [<V,]D = -28,9° (C=l,14, CH30H) (2) Cloridrato de 7,7-dióxido de (lS,6S)-l-fenil-metil--10-(3-piridil-metil)-ll~oxo-7-tia-10-azaspiro[5,6]--dodecano IV (Nujol) : 1645 cm"1 [*4]p° = -44,4° (C=2, DMF)

Claims

58- b •η REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula ge ral:

na qual representa um grupo alquilo inferior que pode comportar substituintes adequados, R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior que pode comportar substituintes adequados, ou um grupo da fórmula geral Θ/Τ-λ -a-o v© t 59- (na qual A representa um grupo alquileno inferior e X representa um átomo âe halogéneo), n representa 0, 1 ou 2 e Y representa um grupo -CH2~CH2- ou / e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto: (1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R1 =CHCOOH na qual tem o significado definido antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral: HS-Y-NH-R2 na qual R2 e Y têm os significados definidos antes, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral:

na qual R^, R2 e Y têm os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (2) de se submeter um composto de fórmula geral: / -60- ί C -¾ R1 o

N-R. S X na qual R^, R2 e Y os significados definidos antes, ou um seu sal, a uma reacção de oxidação para se obter um composto de fõrmula geral:

!í-R2 i Δ Ί na qual R^, R2 e Y têm os significados definidos antes e M representa 1 ou 2, ou um seu sal, ou (3) de se fazer reagir um composto de fõrmula geral:

na qual R^, Y e n têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com um composto de formula geral: Xl-R2a na qual R2a representa um grupo alquilo inferior o -61-

ί Λ3 qual pode comportar substituintes adequados e representa um átomo de halogeneo, ou um seu sal, com um composto de fórmula geral:

na qual R^, R2a/ Y e n t®m os significados definidos antes, ou um seu sal, ou (4) de se fazer reagir um composto de fórmula geral:

na qual R^, A, X, Y e n têm os significados definidos antes, ou um seu sal, com piridina ou um seu sal para se obter um compo^ to de fórmula geral:

na qual R , A, X, Y e n têm os significados definidos antes, -62- ou um seu sal.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R1 representa aral-quilo inferior que pode comportar um a três substituintes, na qual o radical arilo é seleccionado entre o grupo constituído por radicais fenilo e naftilo e o substituinte ê seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, radicais alcoxi in ferior e alquilo inferior, e R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior que pode comportar um a três substituin tes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halo-gêneo e grupos dialquil(inferior)-amino e heterocíclico, em que o grupo heterocíclico pode comportar 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, um radical alcoxi inferior e alquilo inferior; ou um grupo de fórmula geral ©

X Θ (na qual A representa um grupo alquileno inferior e X representa um átomo de halogéneo), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepa- 63 / ração de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo inferior o qual pode compor tar um a três substituintes seleccionados entre o grupo constituí^ do por um átomo de halogéneo, grupos dialquil(inferior)-amino e heterocíclico, em que o grupo heterocíclico e seleccionado entre o grupo constituído por radicais piridilo, morfolinilo, tiazolilo, quinolilo e quinoxalinilo e pode comportar 1 a 3 substituintes se leccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi inferior ou alquilo inferior; ou um grupo de fórmula geral; A-N

x© (na qual A representa um grupo alquileno inferior e X representa o átomo de halogéneo), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo aralquilo C-^-C^ ° qual pode comportar um a três substituintes, no qual o radical arilo ê seleccionado entre o grupo constituído por radicais fenilo e naftilo e o substituinte é seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, grupos alcoxi inferior e alquilo inferior, e representa um átomo de hidrogénio ? um grupo alquilo inferior o qual pode comportar um a tris substi-tuintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogineo, grupos dialquil(inferior)-amino e heterocíclico, em que o grupo heterocíclico i seleccionado entre o grupo constituído por radicais piridilo, morfolinilo, tiazolilo, quinolilo e quinoxalinilo e pode comportar um a três substituintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogêneo, grupos alcoxi inferior e alquilo inferior; ou um grupo de formula geral:

X© (na qual A representa um grupo alquileno C-^-C^ e X representa um átomo de halogineo), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemen te substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de formula geral I na qual R^ representa um grupo aralquilo c-j_-C3 ° <3ua^ pode comportar um a três substituintes, em que o radical arilo é seleccionado entre o grupo constituído por grupos fenilo e naftilo e o substituinte i seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de halogêneo, grupos alcoxi e alquilo C-^-C^ e representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo C^-C^ o qual pode comportar 1 a 3 substi- tuintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de

X halogéneo, grupos dialquil (C^-C^)-amino e heterocíclico, em que o grupo heterocíclico ê seleccionado entre o grupo constituído por radicais piridilo, morfolinilo, tiazolilo, quinolilo e quino-xalinilo e pode comportar 1 a 3 substituintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, um radical alcoxi e alquilo C-^-Cg; ou u*11 9ruP° âe fórmula geral: Θ (na qual A representa um grupo alquileno C^-C^ e X representa um átomo de halogéneo), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondentemen te substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo aralquilo C^-C^ ° qual pode comportar 1 ou 2 substituintes, no qual o radical arilo é seleccionado entre o grupo constituído por radicais fenilo e naftilo e o substituinte é seleccionado entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo ou grupos alcoxi C^-C^ e alquilo C^-C^, e R2 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo (C^-C^) o qual pode comportar um a três substituintes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, radicais dialquil 66 / ί· (C1-C3)-ami1!0 e heterocíclico, em que o grupo heterocíclico é se-leccionado entre o grupo constituído por radicais piridilo, morfo liniio, tiazolilo, quinolilo e quinoxalinilo e pode comportar um ou dois substituintes, seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogéneo, grupos alcoxi C^-C^ © alquilo C^-C^; ou um grupo de fórmula geral

(na qual A representa um grupo alquileno C^-C^ © X representa um átomo de halogéneo), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos;
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo fenil-alquilo C^-C^, R2 representa um grupo piridil-alquilo C^-C^, n representa 2 e Y representa um grupo -CH2CH2-, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se obter o 7,7-diõxido de (1S,6S)-l-fenilmetil-10-- (3-piridilmetil)-ll-oxo-7-tia-10-azaespiro/’ 5.6 J^dodecano ou o seu cloridrato.
9.- Processo para a preparação de uma composição farmacêuti ca, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingrediente activo, um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo pro cesso de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sai aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, em associação com veículos aceitáveis em farmácia,
10.- Método para tratar ou prevenir doenças indirectamente veiculadas pelo factor acti-vador das plaquetas sanguíneas (PAF) , caracterizado pelo facto de se administrar um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, a seres humanos ou a animais, em doses compreendidas entre 1 mg e 1 g por dia, Lisboa, 24 de Maio de 1990 O Ags-ite Oficial cia Propr.-suuufe mclubírial λ