JP2943243B2 - チアゼピン誘導体 - Google Patents

チアゼピン誘導体

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JP2943243B2
JP2943243B2 JP2136538A JP13653890A JP2943243B2 JP 2943243 B2 JP2943243 B2 JP 2943243B2 JP 2136538 A JP2136538 A JP 2136538A JP 13653890 A JP13653890 A JP 13653890A JP 2943243 B2 JP2943243 B2 JP 2943243B2
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azaspiro
thia
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一郎 嶋
直喜 深見
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なチアゼピン誘導体に関する。さらに
詳細には、この発明は血小板活性化因子（以下「PA
F」）拮抗薬である新規チアゼピン誘導体およびその医
薬として許容される塩、その製造法ならびにそれを含有
する医薬組成物に関する。
この発明のチアゼピン誘導体は以下の式（Ｉ）で表わ
すことができる。
［式中、R1は適当な置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキル基、R2は水素原子、適当な置換基を有して
いてもよい低級アルキル基または式 （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意
味する。）で表わされる基、ｎは０、１または２、Ｙは
−CH2−CH2−または を意味する。］ この発明に従って、新規チアゼピン誘導体（Ｉ）は下
記の反応式で示される方法により製造することができ
る。
（式中、R1、R2、ｎ、Ｙ、ＡおよびＸはそれぞれ前と同
じ意味であり、ｍは１または２を、▲Ｒ2 a▼は適当な置
換基を有していてもよい低級アルキル基を、X1はハロゲ
ン原子を意味する。） 化合物（II）は下記の反応式で示される方法により製
造することができる。
（式中、R1は前と同じ意味であり、Ｍはアルカリ金属
を、R3はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
を、R4は低級アルコキシ基を、▲Ｒ3 a▼は保護されたカ
ルボキシ基を意味する。） 化合物（VI）は下記に示す製造例２（１）および２
（２）または同様の方法により製造することができる。
目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩は慣用の
無毒性の塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類
金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）な
どの金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例え
ば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′
−ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸との塩
（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエン
スルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸との塩
（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等）、アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、リジン等）との塩などが挙げられ
る。
この明細書の以上の記載ならびに以下の記載におい
て、この発明の範囲に含まれる種々の定義の適当な例な
らびに説明について次に詳細に述べる。
「低級」とは、特に明記ない限り、炭素原子１ないし
６個を意味する。
「低級アルキル基」ならびに「アル（低級）アルキル
基」における「低級アルキル部分」の適当な例として
は、炭素原子１ないし６個を有する直鎖状または分枝鎖
状のもの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘ
キシル基などが挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キル基」における「置換基」の適当な例としては、ハロ
ゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、
ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等）、低級ア
ルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘ
キシル基等）などが挙げられる。
「アル（低級）アルキル基」における「アリール部
分」の適当な例としては、フェニル基、ナフチル基など
が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基」
における「置換基」の適当な例としては、ジ（低級）ア
ルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミ
ノ、ジヘキシルアミノ等）、適当な置換基を有していて
もよい複素環基、ハロゲン原子などが挙げられる。
「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも
１個有するものであり、飽和または不飽和、単環式また
は多環式複素環基が挙げられ、好ましい複素環基として
は、窒素原子１ないし４個を含む３ないし６員の不飽和
複素単環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基
（例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル基、1H−1,2,3−ト
リアゾリル基、2H−1,2,3−トリアゾリル基等）、テト
ラゾリル基（例えば、1H−テトラゾリル基、2H−テトラ
ゾリル基等）など、窒素原子１ないし４個を含む３ない
し６員の飽和複素単環基（例えば、ピロリジニル基、イ
ミダゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基
等）、窒素原子１ないし５個を含む不飽和縮合複素環
基、例えば、インドリル基、イソインドリル基、インド
リジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソ
キノリル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、フ
タラジニル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル
基、テトラゾロピリダジニル基（例えば、テトラゾロ
［1,5−ｂ］ピリダジニル基等）など、酸素原子１ない
し２個および窒素原子１ないし３個を含む３ないし６員
の不飽和複素単環基、例えば、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、1,2,4−
オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、1,
2,5−オキサジアゾリル基等）など、酸素原子１ないし
２個および窒素原子１ないし３個を含む３ないし６員の
飽和複素単環基（例えば、モルホリニル基等）、酸素原
子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不
飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル基、ベ
ンゾオキサジアゾリル基等）、硫黄原子１ないし２個お
よび窒素原子１ないし３個を含む３ないし６員の不飽和
複素単環基、例えば、チアゾリル基、チアジアゾリル基
（例えば、1,2,4−チアジアゾリル基、1,3,4−チアジア
ゾリル基、1,2,5−チアジアゾリル基等）など、硫黄原
子１ないし２個または窒素原子１ないし３個を含む３な
いし６員の飽和複素単環基（例えば、チアゾリジニル基
等）、硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３
個を含む不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリ
ル基、ベンゾチアジアゾリル基等）などの含窒素複素環
基などが挙げられ、前記複素環基はハロゲン原子（例え
ば、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、低級アルコキ
シ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキ
シ基、ヘキシルオキシ基等）、低級アルキル基（例え
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等）
などの適当な置換基を有していてもよい。
「ハロゲン原子」の適当な例としては、塩素、臭素、
フッ素およびヨウ素が挙げられる。
「低級アルキレン基」の適当な例としては、メチレン
基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられ
る。
「保護されたカルボキシ基」の適当な例としては、エ
ステル化されたカルボキシ基などが挙げられる。前記エ
ステルの適当な例としては、低級アルキルエステル（例
えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シ
クロプロピルエチルエステル等）；低級アルケニルエス
テル（例えば、ビニルエステル、アリルエステル等）；
低級アルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、
プロピニルエステル等）；低級アルコキシアルキルエス
テル（例えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチ
ルエステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メト
キシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル
等）；低級アルキルチオアルキルエステル（例えば、メ
チルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、
エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメチルエ
ステル等）；モノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低
級）アルキルエステル（例えば、２−ヨードエチルエス
テル、2,2,2−トリクロロエチルエステル等）；低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例えば、
アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチル
エステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオ
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキ
シエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テル等）；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエ
ステル（例えば、メシルメチルエステル、２−メシルエ
チルエステル等）；アル（低級）アルキルエステル、例
えば、適当な置換基を１個以上有していてもよいフェニ
ル（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル
等）など；適当な置換基を１個以上有していてもよいア
リールエステル、例えば、置換または無置換フェニルエ
ステル（例えば、フェニルエステル、トリルエステル、
ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニル
エステル、４−メトキシフェニルエステル等）；トリ
（低級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエ
ステル（例えば、メチルチオエステル、エチルチオエス
テル等）などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」の適当な例としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチル
オキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基な
どが挙げられる。
「アルカリ金属」の適当な例としては、ナトリウム、
カリウムなどが挙げられる。
目的化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通りである。
R1は１ないし３個（より好ましくは１ないし２個）の
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル基（よ
り好ましくはアル（C1−C3）アルキル基）であり、その
アリール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群
より選ばれ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基
（より好ましくはC1−C3アルコキシ基）および低級アル
キル基（より好ましくはC1−C3アルキル基）からなる群
より選ばれる。
R2は水素原子；ジ（低級）アルキルアミノ基（より好
ましくはジ（C1−C3）アルキルアミノ基）、ハロゲン原
子および複素環基（より好ましくはピリジル基、モルホ
リニル基、チアゾリル基、キノリル基またはキノキサリ
ニル基）からなる群より選ばれる置換基を１ないし３個
（より好ましくは１ないし２個）有していてもよい低級
アルキル基（より好ましくはC1−C4アルキル基）であ
り、前記複素環基はハロゲン原子、低級アルコキシ基
（より好ましくはC1−C3アルコキシ基）および低級アル
キル基（より好ましくはC1−C3アルキル基）からなる群
より選ばれる置換基を１ないし３個（より好ましくは１
ないし２個）有していてもよい；または式 ［式中、Ａは低級アルキレン基（より好ましくはC1−C4
アルキレン基）、Ｘはハロゲン原子を意味する。］ で表わされる基である。
ｎは０、１または２である。
Ｙは−CH2CH2−または である。
この発明の目的化合物の製造法を次に詳細に説明す
る。
製造法１ 化合物（I a）またはその塩は、化合物（II）または
その塩を化合物（III）またはその塩と反応させること
により製造することができる。
化合物（I a）、化合物（II）および化合物（III）の
塩の適当なものとしては、化合物（Ｉ）で示したものと
同じものを例示することができる。
この反応は、通常、ベンゼン、N,N−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下
で反応は行われる。
製造法２ 化合物（I b）またはその塩は、化合物（I a）または
その塩を酸化反応に付すことにより製造することができ
る。
化合物（I b）の塩の適当なものとしては、化合物
（Ｉ）で示したものと同じものを例示することができ
る。
この酸化反応は、慣用の方法、例えば、ｍ−クロロ過
安息香酸、過安息香酸、過酢酸などの酸化剤を用いて行
うことができる。
この反応は、通常、ベンゼン、N,N−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし室温
で行われる。
製造法３ 化合物（I d）またはその塩は、化合物（I c）または
その塩を化合物（IV）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
化合物（I c）、化合物（I d）または化合物（IV）の
塩の適当なものとしては、化合物（Ｉ）で示したものと
同じものを例示することができる。
この反応は、通常、塩基の存在下で行われる。
塩基の適当な例としては、水素化アルカリ金属（例え
ば、水素化ナトリウム等）、水酸化アルカリ金属（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化ア
ルカリ土類金属（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（例
えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水
素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等）、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例
えば、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等）、燐酸水
素アルカリ金属（例えば、燐酸水素二ナトリウム、燐酸
水素二カリウム等）などの無機塩基およびトリアルキル
アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリンなどの有機塩基が挙げられる。
この反応は、通常、ベンゼン、N,N−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシド、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし
加熱下で反応は行われる。
製造法４ 化合物（I f）またはその塩は、化合物（I e）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下
で反応は行われる。
この発明の原料化合物の製造法を次に詳細に説明す
る。
製造法Ａ 化合物（II a）またはその塩は、化合物（VI）または
その塩を化合物（VII）またはその塩と化合物（VIII）
の混合物と反応させることにより製造することができ
る。
反応は、通常、アセトン、ジオキサン、トルエン、塩
化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、その
他反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
製造法Ｂ 化合物（II）またはその塩は、化合物（II b）または
その塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。
この反応は、加水分解、還元などの慣用の方法により
行うことができる。
保護基がエステルの場合、保護基は加水分解により脱
離することができる。加水分解は塩基または酸（ルイス
酸も含む）の存在下で行うことが好ましい。塩基の適当
な例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カ
リウム等）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウ
ム、カルシウム等）、それらの水酸化物または炭酸塩ま
たは重炭酸塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）などの無機および有機
塩基が挙げられる。
酸の適当な例としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
等）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
等）などが挙げられる。
還元は、４−ニトロベンジル基、２−ヨードエチル
基、2,2,2−トリクロロエチル基などの保護基の脱離に
用いることが好ましい。脱離反応に用いる還元方法とし
ては、例えば、金属（例えば、亜鉛、亜鉛アマルガム
等）またはクロム化合物の塩（例えば、塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等）と有機または無機酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸、塩酸等）との組合せを用いる還
元、慣用の金属触媒（例えば、パラジウム−炭素等）の
存在下で行う慣用の接触還元などが挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール等）、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、それらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒としても
用いることができる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。
目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩
は、PAF拮抗薬であり、アレルギー症状（例えば、喘息
など）、血栓症、ショック（例えばアナフィラキシーシ
ョック、麻酔ショック、心原性ショック、エンドトキシ
ンショックなど）、DIC（汎発性血管内血液凝固症候
群）、腎症、腎炎、自己免疫疾患（例えばリウマチな
ど）、潰瘍（例えば胃潰瘍など）、虚血性疾患、心筋梗
塞、敗血症、移植時の拒絶反応、狭心症などの予防およ
び治療薬として有用である。
目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、薬理試験結
果を下記に示す。
試験１（血小板凝集阻止作用） 試験法 家兎（日本白色在来種、雄性、2.5〜3kg）の頚動脈に
挿入したポリエチレン・カニューレより採血し、血液の
1/9の量3.8％クエン酸ナトリウム水溶液と混和する。血
液を室温にて、150Gで10分間遠心し、富血小板血漿（PR
P）を調整する。次いで1000Gで20分間遠心して乏血小板
血漿（PPP）を得る。得られたPPPにより、PRPを希釈し
て血小板数を50万個/mm3にする。PAF［１−Ｏ−ヘキサ
デシル−２−Ｏ−アセチル−sn−グリセロ−３−ホスホ
リルコリン］により誘発された血小板凝集はNKKへマト
レーサ（二光バイオサイエンス社製）を用いボーンとク
ロス（BornとCross）［ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（Journal of physiology）168178〜188（1963）］
の方法により、透過度の変化について測定した。
試験化合物の活性はIC50値（血小板凝集を50％抑制す
るのに必要な試験化合物濃度）として表示した。なお、
反応液中のPAF最終濃度は32nMにした。
試験化合物 ２′−（２−クロロフェニルメチル）−4,5−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）
エチル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、
１′−シクロヘキサン］１−オキシド 試験結果 IC50:0.17μg/ml 試験２ PAFによる血管透過性の亢進に対する阻害作用 試験方法 生後６週目の雄性ddyマウスの除毛した背部にPAF（50
ng）を皮内注射した。このPAF投与に先立つ５分前にエ
バンスブルー（1mg）を静注し、試験化合物はこのエバ
ンスブルー注射のさらに５分前に腹腔内投与した。30分
後、動物を殺し色素漏出面積を測定した。
阻害作用はED50値、すなわちPAFによる血管透過性の
亢進を50％阻害するのに必要な有効量（mg/kg）で表わ
した。
試験化合物 １−（３−クロロフェニルメチル）−10−（３−ピリ
ジルメチル）−11−オキシ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 試験結果 ED50:2.9mg/kg 試験３ PAFによるモルモット気管支収縮に及ぼす試験化合物
の作用 試験方法 ハートレー系雄性モルモット（400−500g）をペント
バルビタールナトリウム（25mg/kg、腹腔内投与）で麻
酔した。動物に気管切除を施し、チューブを挿入し、呼
吸ポンプ（Harvard B−34、5ml/拍、60拍／分）で換気
し、右頚静脈にカテーテルを挿入してPAF（0.64μg/m
l、1ml/kg）を注入した。
試験化合物はPAF投与の30分前に経口投与した。
試験化合物 （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−ピリジ
ルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 試験結果 ED50:3.7mg/kg ED50:PAFによる気管支収縮反応を50％阻害する試験化
合物の有効量） 試験４ エンドトキシン誘起DICに対する試験化合物の効果 試験方法 ７週令の体重150−200gの雄性ウィスター系ラットを
無麻酔で使用して、エンドトキシンによるDICへの効果
を調べた。実験の前に動物は絶食させた。エンドトキシ
ン（大腸菌E.coli）の10mg/kg量を生理食塩水に溶解
し、これを尾静脈に注射した。試験化合物の経口投与は
エンドトキシン投与60分前、および投与６時間後に実施
した。尾静脈への注射による試験化合物の投与はエンド
トキシン静注と同時に行なった。
エンドトキシン投与後の動脈血を４時間後（試験化合
物静脈内投与）および24時間後（試験化合物の経口投
与）に採取し、血清中のFDP（フイブリン分解生成物）
をそれぞれ定量した。FDPの測定はラテックス凝集試験
によった。
試験化合物 （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−ピリジ
ルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 試験結果 投与経路 ED50（mg/kg） 経 口 6.8 静脈内 2.4 試験５ ラットPAF誘起致死に及ぼす試験化合物の効果 試験方法 ７週令、体重150−200gの雄性ウィスター系ラットを
無麻酔で用いてPAFによる致死実験を行なった。実験に
先立って動物は絶食させた。試験化合物は尾静脈へのPA
F静脈内注射（10μg/kg）の60分間に経口投与するか、
あるい同時に静脈内投与した。PAFの静脈内投与24時間
後に動物の生存率をしらべた。
試験化合物 （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−ピリジ
ルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 試験結果 投与経路 ED50（mg/kg） 経 口 2.0 静脈内 1.0 化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩を医
薬として許容される担体と共に注射剤、カプセル剤、錠
剤、顆粒剤、散剤、バッカル錠、舌下錠、点滴剤、吸入
剤、液剤などの医薬組成物の形でヒトを含む哺乳動物に
経口または非経口的に投与することができる。
医薬として許容される担体としては、医薬用途に慣用
に用いられる種々の有機または無機の担体、例えば、賦
形剤（例えば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソル
ビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、燐
酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプン等）、
崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒド
ロキシプロピルスターチ、グリコールデンプンナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カ
ルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、エアゾジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等）、芳香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシ
リジンのアンモニウム塩、グリシン、オレンジ末等）、
保存剤（安息香酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メ
チルパラペン、プロピルパラベン等）、安定剤（クエン
酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等）、懸濁化剤（例え
ば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステア
リン酸アルミニウム等）、分散剤（例えば、界面活性剤
等）、水性希釈剤（例えば、水）、ベースワックス（例
えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリ
ン等）などが挙げられる。
目的化合物の投与量は、疾患の種類、患者の体重およ
び／または年令、さらに投与経路などの種々の要因に応
じて増減される。
化合物（Ｉ）の至適用量は、通常、1mg−1g/日、より
好ましくは10mg−500mg/日の投与量の範囲から選ばれ
る。
前記の一日量を一日当り６−12時間々隔で患者に分割
投与してもよい。
以下の実施例および製造例に従って、この発明をさら
に説明する。
実施例１ （１） ２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレン
シクロヘキサン（10g）と２−アミノエタンチオール（1
0g）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中混合物を
窒素雰囲気下20時間還流する。混合物を０℃に冷却し、
酢酸エチル（100ml）で希釈後、混合物を1N塩酸（100m
l）、水（100ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10
0ml）および食塩水（100ml）で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、１−フェニルメチル−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン（6.6
g）を得る。
融点:130−135℃ 実施例１（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（２） １−（４−クロロフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:169−170℃ （３） １−（４−メトキシフェニルメチル）−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:153−155℃ （４） １−（４−メチルフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:196−198℃ （５） １−（２−メチルフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:158−159℃ （６） １−（３−クロロフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:130−135℃1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.45（2H,m）,1.5−2.1（7
H,m）,2.4（1H,m）,2.6（1H,m）,2.8−3.2（3H,m）,3.4
−3.8（3H,m）,6.5（1H,br s）,7.0−7.3（4H,m） （７） １−（２−クロロフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:154−155℃ （８） １−（３−フルオロフェニルメチル）−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:133−137℃ （９） １−（２−フルオロフェニルメチル）−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:125−128℃ （10） １−（2,6−ジクロロフェニルメチル）−11−
オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:210−215℃ （11） １−（１−ナフチルメチル）−11−オキソ−７
−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:174−176℃ （12） １−（２−ブロモフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン 融点:145−148℃ 実施例２ （１） ２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレン
シクロヘキサン（3.0g）と２−アミノチオフェノール
（5.0g）のN,N−ジメチルホルムアミド（3ml）中混合物
を窒素雰囲気下20時間還流する。混合物を０℃に冷却
し、酢酸エチル（30ml）で希釈後、混合物を1N塩酸（30
ml）、水（30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30
ml）および食塩水（30ml）で洗浄する。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチルエ
ーテルで粉末化して、２′−フェニルメチル−4,5−ジ
ヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−
２（3H）、１′−シクロヘキサン］（2.2g）を得る。
融点:173−177℃1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−2.1（9H,m）,2.4（1H,br）,
2.7（2H,ABq）,3.3（1H,d）,7.0−7.4（7H,m）,7.7（1
H,dd）,8.0（1H,br s） 実施例２（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（２） ２′−（４−メトキシフェニルメチル）−4,5
−ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピ
ン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ 融点:173−175℃ （３） ２′−（４−クロロフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン
−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ 融点:193−195℃ （４） ２′−（４−メチルフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン
−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ 融点:188−190℃ （５） ２′−（２−クロロフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン
−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ 融点:178−182℃ 実施例３ （１） １−フェニルメチル−11−オキソ−７−チア−
10−アザスピロ［5.6］ドデカン（2.5g）の塩化メチレ
ン（80ml）溶液に80％ｍ−クロロ過安息香酸（3.8g）を
０℃で加える。１時間後、この溶液に飽和亜硫酸ナトリ
ウム水溶液（50ml）を加える。有機層を食塩水（50ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をジエチルエーテルで粉末化して、１−フェニルメ
チル−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン7,7−ジオキシド（2.37g）を得る。
融点:130−135℃ 実施例３（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（２） １−（３−クロロフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジ
オキシド 融点:175−178℃1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.5（2H,m）,1.5−2.1（4H,
m）,2.2（1H,m）,2.5（1H,br t）,2.7−3.2（3H,m）,3.
3−3.6（4H,m）,3.8−4.1（2H,m）,6.4（1H,br s）,7.1
−7.4（4H,m） （３） １−（２−メチルフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジ
オキシド 融点:206−207℃ （４） １−（２−クロロフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジ
オキシド 融点:184−187℃ （５） １−（４−メチルフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジ
オキシド 融点:232−234℃ （６） １−（４−メトキシフェニルメチル）−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−
ジオキシド 融点:209−214℃ （７） １−（４−クロロフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジ
オキシド 融点:195−197℃ （８） １−フェニルメチル−10−（４−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （９） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、
１′−シクロヘキサン］1,1−ジオキシド 融点：＞250℃ （10） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］1,
1−ジオキシド IR（ニート）:1660cm-1 （11） １−（３−フルオロフェニルメチル）−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−
ジオキシド 融点:118−121℃ （12） １−（２−フルオロフェニルメチル）−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−
ジオキシド 融点:103−106℃ （13） １−（２−ブロモフェニルメチル）−11−オキ
ソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジ
オキシド 融点:215−220℃ （14） １−（１−ナフチルメチル）−11−オキソ−７
−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシ
ド 融点:175−180℃ （15） １−（2,6−ジクロロフェニルメチル）−11−
オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7
−ジオキシド 融点:225−228℃ 実施例４ （１） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、
１′−シクロヘキサン］（5.0g）の塩化メチレン（150m
l）溶液に80％ｍ−クロロ過安息香酸（3.9g）を０℃で
加える。15分後、この溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶
液（150ml）を加える。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をジイソプ
ロピルエーテルで粉末化して、２′−フェニルメチル−
4,5−ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼ
ピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド
を得る。
融点:180℃（分解） 実施例４（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（２） １−フェニルメチル−11−オキソ−７−チア−
10−アザスピロ［5.6］ドデカン７−オキシド 融点:172−175℃ （３） ２′−（２−クロロフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン
−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド 融点:184℃（分解） （４） ２′−（４−メトキシフェニルメチル）−4,5
−ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピ
ン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド 融点:175℃（分解） （５） ２′−（４−メチルフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン
−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド 融点:190℃（分解） （６） ２′−（４−クロロフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［1,5−ベンゾチアゼピン
−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド 融点:175℃（分解） （７） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝
スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シ
クロヘキサン］１−オキシド塩酸塩 IR（ニート）:1660cm-1 1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−3.6（21H,m）,4.3（1H,m）,
4.6（1H,m）,7.1−7.9（9H,m） 実施例５ 水素化ナトリウム（20mg）のジメチルスルホキシド
（2ml）中懸濁液を撹拌し、窒素雰囲気下60℃で加熱す
る。１時間後、この溶液に１−フェニルメチル−11−オ
キソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−
ジオキシド（0.20g）と２−ピリジルメチル＝クロリド
（0.2ml）を加え、混合物を室温で１時間静置する。混
合物を酢酸エチル（20ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（20ml）、水（20ml）および食塩水（20m
l）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（6g）カラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製して、１−フェニルメ
チル−10−（２−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−
チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド
（0.21g）を得る。
IR（ニート）:1640cm-1 実施例５（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（２） １−フェニルメチル−10−｛３−（N,N−ジメ
チルアミノ）プロピル｝−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （３） １−フェニルメチル−10−｛２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル｝−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （４） １−（２−クロロフェニルメチル）−10−（３
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:130−131℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （５） １−（２−クロロフェニルメチル）−10−（４
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:155−158℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （６） １−（３−クロロフェニルメチル）−10−（３
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:165−170℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.6−2.1（6H,
m）,2.5（1H,br t）,2.8（1H,dd）,3.1（2H,m）,3.55
（2H,m）,4.0（1H,d）,4.2（1H,dd）,4.7（2H,s）,7.1
−7.4（5H,m）,7.7（1H,m）,8.6（2H,m） （７） １−（２−メチルフェニルメチル）−10−（３
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （８） １−（４−メトキシフェニルメチル）−10−
（４−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （９） １−（４−メチルフェニルメチル）−10−（４
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:198−204℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （10） １−（４−クロロフェニルメチル）−10−（４
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:183−186℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （11） １−（４−メチルフェニルメチル）−10−（３
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:162−165℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （12） １−フェニルメチル−10−（３−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン7,7−ジオキシド 融点:168−174℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.6−2.1（6H,
m）,2.5（1H,br t）,2.8（1H,dd）,3.1（2H,m）,3.55
（2H,m）,4.0（1H,d）,4.2（1H,dd）,4.7（2H,s）,7.1
−7.35（6H,m）,7.7（1H,m）,8.6（2H,m） （13） １−（４−クロロフェニルメチル）−10−（３
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:155−157℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （14） １−（４−メトキシフェニルメチル）−10−
（３−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:142−144℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （15） １−フェニルメチル−10−｛４−（３−ピリジ
ル）ブチル｝−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （16） １−フェニルメチル−10−（４−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン IR（ニート）:1640cm-1 （17） １−フェニルメチル−10−（３−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン IR（ニート）:1640cm-1 （18） １−フェニルメチル−10−｛３−（N,N−ジメ
チルアミノ）プロピル｝−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン IR（ニート）:1640cm-1 （19） １−フェニルメチル−10−（２−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン IR（ニート）:1640cm-1 （20） １−フェニルメチル−10−｛３−（N,N−ジメ
チルアミノ）プロピル｝−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン７−オキシド IR（ニート）:1640cm-1 （21） １−フェニルメチル−10−（４−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン７−オキシド IR（ニート）:1640cm-1 （22） １−フェニルメチル−10−｛２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル｝−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン７−オキシド IR（ニート）:1640cm-1 （23） １−フェニルメチル−10−（３−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン７−オキシド IR（ニート）:1640cm-1 （24） １−フェニルメチル−10−（２−ピリジルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン７−オキシド IR（ニート）:1640cm-1 （25） １−フェニルメチル−10−｛２−（N,N−ジメ
チルアミノ）エチル｝−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン IR（ニート）:1640cm-1 （26） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］1,
1−ジオキシド 融点：＞250℃ IR（ヌジョール）:1660cm-1 （27） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝
スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シ
クロヘキサン］塩酸塩 融点:120−125℃ IR（ヌジョール）:1660cm-1 1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−3.6（21H,m）,4.3（1H,m）,
4.6（1H,m）,7.1−7.9（9H,m） （28） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル｝
スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シ
クロヘキサン］1,1−ジオキシド 融点:188−190℃ IR（ヌジョール）:1660cm-1 （29） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−｛３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピ
ル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、１′
−シクロヘキサン］ IR（ニート）:1660cm-1 （30） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−｛３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピ
ル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、１′
−シクロヘキサン］１−オキシド IR（ニート）:1640cm-1 （31） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−｛３−（N,N−ジメチルアミノ）プロピ
ル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3H）、１′
−シクロヘキサン］1,1−ジオキシド 融点:191−194℃ IR（ヌジョール）:1660cm-1 （32） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（２−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ IR（ニート）:1660cm-1 （33） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（２−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１
−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （34） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（２−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］1,
1−ジオキシド IR（ニート）:1660cm-1 （35） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（３−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ IR（ニート）:1660cm-1 （36） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（３−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１
−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （37） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（３−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］1,
1−ジオキシド 融点:200−225℃ IR（ヌジョール）:1660cm-1 （38） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］ IR（ニート）:1660cm-1 （39） ２′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［1,5−ベ
ンゾチアゼピン−２（3H）、１′−シクロヘキサン］１
−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （40） ２′−（４−クロロフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルア
ミノ）エチル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3
H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （41） ２′−（４−メチルフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルア
ミノ）エチル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3
H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （42） ２′−（４−メトキシフェニルメチル）−4,5
−ジヒドロ−４−オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２
（3H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （43） ２′−（２−クロロフェニルメチル）−4,5−
ジヒドロ−４−オキソ−５−｛２−（N,N−ジメチルア
ミノ）エチル｝スピロ［1,5−ベンゾチアゼピン−２（3
H）、１′−シクロヘキサン］１−オキシド IR（ニート）:1660cm-1 （44） １−フェニルメチル−10−［（２−メチル−３
−ピリジル）メチル］−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:211−214℃ IR（ヌジョール）:1655cm-1 （45） １−フェニルメチル−10−［（２−メチル−５
−ピリジル）メチル］−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:192−195℃ IR（ヌジョール）:1635cm-1 （46） １−フェニルメチル−10−［（２−クロロ−３
−ピリジル）メチル］−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:213−215℃ IR（ヌジョール）:1650cm-1 （47） １−フェニルメチル−10−［（２−クロロ−５
−ピリジル）メチル］−11−オキソ−７−チア−10−ア
ザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:183−186℃ IR（ヌジョール）:1635cm-1 （48） １−フェニルメチル−10−［（２−メトキシ−
５−ピリジル）メチル］−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:156−158℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （49） １−（３−フルオロフェニルメチル）−10−
（３−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:173−175℃ IR（ヌジョール）:1635cm-1 （50） １−（２−フルオロフェニルメチル）−10−
（３−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:159−160℃ IR（ヌジョール）:1635cm-1 （51） １−フェニルメチル−10−（３−キノリルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン7,7−ジオキシド 融点:205−208℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （52） １−フェニルメチル−10−（２−キノキサリニ
ルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ニート）:1640cm-1 （53） １−フェニルメチル−10−（５−チアゾリルメ
チル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.
6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:195−198℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （54） １−フェニルメチル−10−（２−モルホリノエ
チル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.
6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:150−152℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 （55） １−（２−ブロモフェニルメチル）−10−（３
−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザ
スピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ヌジョール）:1640cm-1 （56） １−（2,6−ジクロロフェニルメチル）−10−
（３−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−
アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ヌジョール）:1640cm-1 （57） １−（１−ナフチルメチル）−10−（３−ピリ
ジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ヌジョール）:1640cm-1 実施例６ 水素化ナトリウム（30mg）のジメチルスルホキシド
（5ml）中懸濁液を窒素雰囲気下60℃で加熱する。１時
間後、この混合物に１−フェニルメチル−11−オキソ−
７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキ
シド（0.32g）と1,4−ジブロモブタン（5ml）を室温で
加える。２時間後、混合物を酢酸エチル（30ml）で希釈
し、水（30ml）および食塩水（30ml）で洗浄する。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルカラム（10g）（酢酸エチル：ヘキサン＝1:
1）で精製して、１−フェニルメチル−10−（４−ブロ
モブチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド（0.35g）を得る。
IR（ニート）:1640cm-1 実施例７ １−フェニルメチル−10−（４−ブロモブチル）−11
−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン
7,7−ジオキシド（0.34g）をピリジン（5ml）中30分間
還流し、次いで、ピリジンを減圧留去して、１−フェニ
ルメチル−10−｛４−（１−ピリジニオ）ブチル｝−11
−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン
7,7−ジオキシド＝ブロミド（0.42g）を得る。
IR（ニート）:1635cm-1 上記実施例でそれぞれ得られた化合物は全てＲおよび
Ｓ異性体の混合物である。
製造例１ 水素化ナトリウム（14.4g、鉱油中60％分散液）のト
ルエン（400ml）中懸濁液にトルエン（100ml）中ホスホ
ノ酢酸トリエチル（90ml）を窒素雰囲気下30−35℃で滴
下する。混合物を室温で１時間撹拌する。このほぼ澄明
な溶液にトルエン（100ml）中（2S）−２−フェニルメ
チルシクロヘキサノン（56.5g）を室温で滴下し、混合
物を60℃で２時間撹拌する。０℃に冷却後、混合物を1N
塩酸（500ml）、水（500ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（500ml）および食塩水（500ml）で洗浄する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。
残渣をメタノール（300ml）と5N水酸化カリウム水溶液
（300ml）に溶解し、２時間還流する。混合物を減圧濃
縮して半量にし、濃塩酸で酸性（pH＝３）とする。混合
物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（1:1、500m
l）で抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液（250
ml×２）で抽出する。水層を濃塩酸で酸性（pH＝３）と
し、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（1:1、500m
l）で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して、（2
S）−２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレンシ
クロヘキサン（38.6g）を得る。
融点:100−105℃ ［α］Ｄ＝＋31.4゜（Ｃ＝1.0,CH3OH）1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−3.2（11H,m）,5.6（1H,s）,
7.0−7.4（5H,m） 実施例８ （2S）−２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレ
ンシクロヘキサン（38.6g）と２−アミノエタンチオー
ル（40g）のピリジン（40ml）中混合物を窒素雰囲気下1
5時間還流する。これを０℃に冷却し、酢酸エチル（500
ml）で希釈後、1N塩酸（500ml×２）、水（500ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（500ml）および食塩水（5
00ml）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮する。残渣を無水ジクロロメタン（400m
l）に溶解する。この混合物にｍ−クロロ過安息香酸（8
0％、108g）を０℃で加える。１時間後、これに飽和亜
硫酸ナトリウム水溶液（400ml）を加える。混合物を3N
水酸化カリウム水溶液（400ml×２）および食塩水（400
ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮する。残渣をジエチルエーテルで粉末化して、（1S,6
S）−１−フェニルメチル−11−オキソ−７−チア−10
−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド（40.0
g）を得る。
融点:198−201℃1 H−NMR（CDCl3,δ）:0.9−1.5（2H,m）,1.5−2.1（4H,
m）,2.2（1H,m）,2.55（1H,br t）,2.7−3.2（3H,m）,
3.3−3.6（4H,m）,3.8−4.1（2H,m）,7.0（1H,br s）,
7.1−7.4（5H,m） 実施例９ 実施例８と同様にして下記の化合物を得る。
（１） （1R,6R）−１−フェニルメチル−11−オキソ
−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオ
キシド 融点:197−200℃1 H−NMR（CDCl3,δ）:0.9−1.5（2H,m）,1.5−2.1（4H,
m）,2.2（1H,m）,2.55（1H,br t）,2.7−3.2（3H,m）,
3.3−3.6（4H,m）,3.8−4.1（2H,m）,7.0（1H,br s）,
7.1−7.4（5H,m） （２） （1S,6S）−１−（３−クロロフェニルメチ
ル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］
ドデカン7,7−ジオキシド 融点:176−180℃ 実施例10 水素化ナトリウム（5.5g、鉱油中60％分散液）のジメ
チルスルホキシド（400ml）中懸濁液を撹拌し、窒素雰
囲気下60℃で１時間加熱する。このほぼ澄明溶液に（1
S,6S）−１−フェニルメチル−11−オキソ−７−チア−
10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド（40.0
g）と３−ピリジルメチル＝クロリド（25g）を加え混合
物を室温で15分間静置する。混合物を酢酸エチル（２
）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２）
および食塩水（２）で洗浄する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
で粉末化し、エタノールから再結晶して、（1S,6S）−
１−フェニルメチル−10−（３−ピリジルメチル）−11
−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン
7,7−ジオキシド（14.0g）を得る。
融点:220−221℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 ［α］Ｄ＝−28.9゜（Ｃ＝1.14,CH3OH）1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.6−2.1（6H,
m）,2.5（1H,br t）,2.8（1H,dd）,3.1（2H,m）,3.55
（2H,m）,4.0（1H,d）,4.2（1H,dd）,4.7（2H,s）,7.1
−7.35（6H,m）,7.1（1H,m）,8.6（2H,m） 実施例11 実施例10と同様にして下記の化合物を得る。
（１） （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（４−
ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザス
ピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:213−215℃ IR（ヌジョール）:1645cm-1 ▲［α］20 D▼＝−39.25゜（Ｃ＝1.0,CH3OH）1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.00−1.40（2H,m）,1.58−1.85
（4H,m）,1.90−2.10（2H,m）,2.42−2.63（1H,m）,2.7
3−2.92（2H,m）,3.04−3.35（2H,m）,3.40−3.60（2H,
m）,3.96（1H,d,J＝15Hz）,4.18−4.36（1H,m）,4.51
（1H,d,J＝15Hz）,4.88（1H,d,J＝15Hz）,7.14−7.34
（7H,m）,8.57−8.68（2H,m） （２） （1S,6S）−１−（３−クロロフェニルメチ
ル）−10−（３−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−
チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:220−222℃ IR（ヌジョール）:1635cm-1 ▲［α］23 D▼＝−20.67゜（Ｃ＝0.57,CH3OH） （３） （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−［（２
−メチル−３−ピリジル）メチル］−11−オキソ−７−
チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:206−208℃ IR（ヌジョール）:1660cm-1 ▲［α］23 D▼＝−31.57゜（Ｃ＝1.0,CH3OH） （４） （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−
ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザス
ピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:220−221℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 ［α］Ｄ＝−28.9゜（Ｃ＝1.14,CH3OH） （５） （1R,6R）−１−フェニルメチル−10−（３−
ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザス
ピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 融点:220−221℃ IR（ヌジョール）:1640cm-1 ［α］Ｄ＝＋33.5゜（Ｃ＝1.0,CH3OH）1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.6−2.1（6H,
m）,2.5（1H,br t）,2.8（1H,dd）,3.1（2H,m）,3.55
（2H,m）,4.0（1H,d）,4.2（1H,dd）,4.7（2H,s）,7.1
−7.35（6H,m）,7.7（1H,m）,8.6（2H,m） 実施例12 4N塩化水素の酢酸エチル（50ml）溶液を（1S,6S）−
１−フェニルメチル−10−（３−ピリジルメチル）−11
−オキソ−７−チア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン
7,7−ジオキシド（12.6g）の塩化メチレン（130ml）溶
液に加え、混合物を減圧濃縮する。残渣をエチルアルコ
ール（50ml）に溶解し、溶液を80℃で加温する。この溶
液にイソプロピルアルコール（350ml）を滴下し、混合
物を１時間還流する。混合物を０℃に冷却し、得られた
結晶性固体を濾取して、（1S,6S）−１−フェニルメチ
ル−10−（３−ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チ
ア−10−アザスピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド塩
酸塩（8.6g）を得る。
融点：＞185℃（分解） IR（ヌジョール）:1645cm-1 ▲［α］20 D▼：−44.4゜（Ｃ＝2,DMF）1 H−NMR（CDCl3,δ）:1.0−1.4（2H,m）,1.5−1.9（5H,
m）,2.0（2H,m）,2.5（1H,br t）,3.05（2H,m）,3.5（2
H,m）,3.9（1H,d）,4.1−4.4（2H,m）,4.75（1H,d）,5.
3（1H,d）,7.1−7.4（5H,m）,7.9（1H,dd）,8.5（1H,
d）,8.7（1H,d）,9.5（1H,s） 製造例２ （１） ベンゼン（500ml）中シクロヘキサノン（196.3
g）およびピロリジン（214g）を窒素気流中、水が分離
しなくなるまで、ディーン−スターク装置で還流する。
次いで溶媒を窒素気流中で留去し、残留油状物を蒸留し
て、１−（１−ピロリジニル）シクロヘキセン（290g）
を得る。
沸点:96−100℃/10mmHg （２） １−（１−ピロリジニル）シクロヘキセン（8
5.4g）と塩化ベンジル（110ml）のジオキサン（400ml）
中混合物を窒素気流中で23時間加熱還流する。次いで水
（100ml）を加え、褐色油状物を蒸留して、（2RS）−２
−フェニルメチルシクロヘキサノン（47.1g）を得る。
沸点:115−120℃/3mmHg （３） 水素化ナトリウム（1.9g、鉱油中60％分散液）
のトルエン（50ml）中懸濁液に窒素雰囲気下30−35℃で
ホスホノ酢酸トリエチル（10.3ml）を滴下する。混合物
を室温で１時間撹拌する。このほぼ澄明溶液にトルエン
（10ml）中（2RS）−２−フェニルメチルシクロヘキサ
ノン（10.0g）を室温で滴下し、混合を60℃で２時間撹
拌する。０℃に冷却後、混合物を1N塩酸（50ml）、水
（50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml）およ
び食塩水（50ml）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をメタノール（30
ml）と5N水酸化カリウム水溶液（30ml）に溶解し、２時
間還流する。混合物を減圧濃縮して半量とし、濃塩酸で
酸性（pH＝約３）とする。混合物を酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテル（1:1、500ml）で抽出し、有機層を1N
水酸化ナトリウム水溶液（25ml×２）で抽出する。水層
を濃塩酸で酸性（pH＝約３）とし、酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテル（1:1、500ml）で抽出し、抽出物を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣をヘ
キサンで粉末化して、（2RS）−２−フェニルメチル−
１−カルボキシメチレンシクロヘキサン（12.3g）を得
る。
融点:98−100℃ 製造例３ 製造例１および２と同様にして下記の化合物を得る。
（１） （2R）−２−フェニルメチル−１−カルボキシ
メチレンシクロヘキサン 融点:105−107℃ （２） （2RS）−２−（４−メチルフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:107−109℃ （３） （2RS）−２−（４−クロロフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:125−128℃ （４） （2RS）−２−（４−メトキシフェニルメチ
ル）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン （５） （2RS）−２−（２−ブロモフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:144−145℃ （６） （2S）−２−（３−クロロフェニルメチル）−
１−カルボキシメチレンシクロヘキサン （７） （2RS）−２−（３−クロロフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:105−113℃ （８） （2RS）−２−（２−メチルフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:140−141℃ （９） （2RS）−２−（2,6−ジクロロフェニルメチ
ル）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:163−165℃ （10） （2RS）−２−（２−クロロフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:116−118℃ （11） （2RS）−２−（２−フルオロフェニルメチ
ル）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:82−84℃ （12） （2RS）−２−（３−フルオロフェニルメチ
ル）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:99−101℃ （13） （2RS）−２−（１−ナフチルメチル）−１−
カルボキシメチレンシクロヘキサン 融点:154−155℃ 実施例13 実施例５（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−ピリジ
ルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザスピロ
［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド 塩酸塩 IR（ヌジョール）:1645cm-1 ▲［α］20 D▼：−44.4゜（Ｃ＝2,DMF） 実施例14 実施例３（１）と同様にして下記の化合物を得る。
（１） （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−
ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザス
ピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド IR（ヌジョール）:1640cm-1 ［α］Ｄ＝−28.9゜（Ｃ＝1.14,CH3OH） （２） （1S,6S）−１−フェニルメチル−10−（３−
ピリジルメチル）−11−オキソ−７−チア−10−アザス
ピロ［5.6］ドデカン7,7−ジオキシド塩酸塩 IR（ヌジョール）:1645cm-1 ▲［α］20 D▼：−44.4゜（Ｃ＝2,DMF）
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−46879（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−132098（ＪＰ，Ａ) 米国特許3639666（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（1972），Ｖ ｏｌ．15，Ｎｏ．６，ｐａｇｅｓ682− 684 Ｕｋｒ．Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．（Ｒｕｓ ｓ．Ｅｄ．）（1973），39（４），ｐａ ｇｅｓ371−376 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 281/00 - 281/18 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中、R1は適当な置換基を有していてもよいアル（低
    級）アルキル基、R2は水素原子、適当な置換基を有して
    いてもよい低級アルキル基または式 （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意
    味する。）で表わされる基、ｎは０、１または２、Ｙは
    −CH2−CH2−または を意味する。］で表わされる化合物およびその医薬とし
    て許容される塩。
  2. 【請求項２】R1は１ないし３個の置換基を有していても
    よいアル（低級）アルキル基であり、そのアリール部分
    はフェニル基およびナフチル基からなる群より選ばれ、
    置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基および低級ア
    ルキル基からなる群より選ばれる、R2は水素原子；ジ
    （低級）アルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環
    基からなる群より選ばれる置換基を１ないし３個有して
    いてもよい低級アルキル基であり、前記複素環基はハロ
    ゲン原子、低級アルコキシ基および低級アルキル基から
    なる群より選ばれる置換基を１ないし３個有していても
    よい；または式 （式中Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意味
    する。）で表わされる基である請求項（１）に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】R2は水素原子；ジ（低級）アルキルアミノ
    基、ハロゲン原子および複素環基から選ばれる置換基を
    １ないし３個有していてもよい低級アルキル基であり、
    前記複素環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾリ
    ル基、キノリル基およびキノキサリニル基からなる群よ
    り選ばれ、この複素環基はハロゲン原子、低級アルコキ
    シ基および低級アルキル基からなる群より選ばれる置換
    基を１ないし３個有していてもよい；または式 （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意
    味する。）で表わされる基である請求項（２）に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】R1は１ないし３個の置換基を有していても
    よいアル（C1−C3）アルキル基であり、そのアリール部
    分はフェニル基およびナフチル基からなる群より選ば
    れ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基および低
    級アルキル基からなる群より選ばれる、R2は水素原子；
    ジ（低級）アルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素
    環基からなる群より選ばれる置換基を１ないし３個有し
    ていてもよいC1−C4アルキル基であり、前記複素環基は
    ピリジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キノリル
    基およびキノキサリニル基からなる群より選ばれ、この
    複素環基はハロゲン原子、低級アルコキシ基および低級
    アルキル基からなる群より選ばれる置換基を１ないし３
    個有していてもよい；または式 （式中、ＡはC1−C4アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を
    意味する。）で表わされる基である請求項（３）に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】R1は１ないし３個の置換基を有していても
    よいアル（C1−C3）アルキル基であり、そのアリール部
    分はフェニル基およびナフチル基からなる群より選ば
    れ、置換基はハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基および
    C1−C3アルキル基からなる群より選ばれる、R2は水素原
    子；ジ（C1−C3）アルキルアミノ基、ハロゲン原子およ
    び複素環基からなる群より選ばれる置換基を１ないし３
    個有していてもよいC1−C4アルキル基であり、前記複素
    環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キ
    ノリル基およびキノキサリニル基からなる群より選ば
    れ、この複素環基はハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基
    およびC1−C3アルキル基からなる群より選ばれる置換基
    を１ないし３個有していてもよい；または式 （式中、ＡはC1−C4アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を
    意味する。）で表わされる基である請求項（４）に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】R1は１ないし２個の置換基を有していても
    よいアル（C1−C3）アルキル基であり、そのアリール部
    分はフェニル基およびナフチル基からなる群より選ば
    れ、置換基はハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基および
    C1−C3アルキル基からなる群より選ばれる、R2は水素原
    子；ジ（C1−C3）アルキルアミノ基、ハロゲン原子およ
    び複素環基からなる群より選ばれる置換基を１ないし３
    個有していてもよいC1−C4アルキル基であり、前記複素
    環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キ
    ノリル基およびキノキサリニル基からなる群より選ば
    れ、この複素環基はハロゲン原子、C1−C3アルコキシ基
    およびC1−C3アルキル基からなる群より選ばれる置換基
    を１ないし２個有していてもよい；または式 （式中、ＡはC1−C4アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を
    意味する。）で表わされる基である請求項（５）に記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】請求項（１）の化合物またはその医薬とし
    て許容される塩を有効成分として含有することを特徴と
    するPAF拮抗剤。
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