JPH0347175A - チアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なチアゼピン誘導体に関する。

さらに詳細には、この発明は血小板活性化因子（以下’
　ＰＡＦ　Ｊ　）拮抗薬である新規チアゼピン誘導体お
よびその医薬として許容される塩、その製造法ならびに
それを含有する医薬組成物に関する。

この発明のチアゼピン誘導体は以下の式（Ｉ）で表わす
ことができる。

ン基、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表わきれる基
、ｎは０．１または２、Ｙは−ＣＨ２−ＣＨ２−この発
明に従って、新規チアゼピン誘導体（１）は下記の反応
式で示される方法により製造することができる。

［式中、Ｒ１は適当な置換基を有していてもよいアル（
低級）アルキル基、Ｒ２は水素原子、適当な置換基を有
していてもよい低級アルキル基また製ｍ組１ （４） またはその塩 ＨＳ−Ｙ−■−Ｒ２ （ＩＮ） またはその塩 （Ｉａ） またはその塩 製ＪＩＬ主 （０） （Ｉｃ） またはその塩 １−Ｒ２ （ｍＶ） （０） （Ｉｄ） またはその塩 製ＪＩＬ主 （Ｉｓ） またはその塩 （０） （Ｉｂ） またはその塩 １産羞１ （０） （Ｉｅ） またはその塩 ＋ （Ｖ） またはその塩 ↓ （Ｉｆ） またはその塩 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｙ、ＡおよびＸはそれぞれ前
と同じ意味であり、ｍは１または２を、Ｒ２は適当な置
換基を有していもよい低級アルキル基を、Ｘｌはハロゲ
ン原子を意味する。）化合物（ＩＩ）は下記の反応式で
示される方法により製造することができる。

１且里Ａ １産珠１ （］［ｂ） またはその塩 （！ａ） またはその塩 （１） またはその塩 （式中、Ｒ１は前と同じ意味であり、Ｍはアルカノ金属
を、Ｒ３はカルボキシ基または保護きれたカルボキシ基
を、Ｒ４は低級アルコキシ基を、Ｒ３は保護きれたカル
ボキシ基を意味する。）化合物（Ｖｌ）は下記に示す製
造例２〈１）および２＜２）または同様の方法により製
造することができる。

目的化合物（１）の医薬として許容される塩は慣用の無
毒性の塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等）およびアルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウ、ム塩等）など
の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩（例えば、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　
−ジベンジルエチレンジアミン塩等）、有機酸との塩（
例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸との塩（
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）、
アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リジン等）との塩などが挙げられる。

この明細書の以上の記載ならびに以下の記載において、
この発明の範囲に含まれる種々の定義の適当な例ならび
に説明について次に詳細に述べる。

「低級」とは、特に明記ない限り、炭素原子ｌ゛ないし
６個を意味する。

「低級アルキル基」ならびに「アル（低級）アルキル基
」における「低級アルキル部分」の適当な例としては、
炭素原子１ないし６個を有する直鎖状または分枝鎖状の
もの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅｅ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキ
シル基などが挙げられる。

「適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキ
ル基、における１＃、換基」の適当な例としては、ハロ
ゲン原子（例えば、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）
、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、イン
ブトキシ基、ｔ−ブトキン基、ペンチルオキシ基、ｔ−
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等）、低級アルキ
ル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、’３ｅＱ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｔ−ベンチル基、ヘ
キシル基等）などが挙げられる。

「アル（低級）アルキル基」における「アリール部分ノ
の適当な例としては、フェニル基、ナフチル基などが挙
げられる。

「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基、に
おける「置換基、の適当な例としては、ジ（低級）アル
キルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、ジ（ｔ−ブチル）アミノ、ジエチルアミノ、
ジエチルアミノ等）、適当な置換基を有していてもよい
複素環基、ハロゲン原子などが挙げられる。

「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれるペテロ原子を少なくとも１
個有するものであり、飽和または不飽和、単環式または
多環式複素環基が挙げられ、好ましい複素環基としては
、窒素原子工ないし４個を含む３ないし６員の不飽和複
素単環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基
、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基（例
えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、ＩＨ−１，
２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−１リアゾ
リル基等）、テトラゾリル基（例えば、ＩＨ−テトラゾ
リル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）など、窒素原子工な
いし４個を含む３ないし６員の飽和複素単環基（例えば
、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジノ基
、ピペラジニル基等）、窒素原子１ないし５個を含む不
飽和縮合複素環基、例えば、インドリル基、イソインド
リル基、イントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ナフチ
リジニル基、ブタラジニル基、イソブチル基、ヘンシト
リアゾリル基、テトラシロピリダジニル基（例えば、テ
トラシロ［１，５−ｂ］ピリダジニル基等）など、Ｈ素
原子工ないし２個および窒素原子工ないし３個を含む３
ないし６員の不飽和複素単環基、例えば、オキサ゛ゾリ
ル基、イソオキサシリル基、オキサジアゾリル基（例え
ば、１，２．４−オキサジアゾリル基、１．３．４−オ
キサジアゾリル基、１．２．５−オキサジアゾリル基等
）など、酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし
３個を含む３ないし６員の飽和複素単環基（例えば、モ
ルホリニル基等）、酸素原子工ないし２個および窒素原
子工ないし３個を有する不飽和縮合複素環基（例えば、
ベンゾオキサシリル基、゛ベンゾオキサジアゾリル基等
）、硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個
を含む３ないし６員の不飽和複素単環基、例えば、チア
ゾリル基、チアジアゾリル基（例えば、１．２．４−チ
アジアゾリル基、１．３゜４−チアジアゾリル基、１．
２．５−チアジアゾリル基等）など、硫黄原子１ないし
２個または窒素原子１ないし３個を含む３ないし６員の
飽和複素単環基〈例えば、チアゾリジニル基等）、硫黄
原子１ないし２個および窒素原子工ないし３個を含む不
飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾチアジアゾリル基等）などの含窒素複素環基などが挙
げられ、前記複素環基はハロゲン原子（例えば、塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素）、低級アルコキシ基（例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等）、低級アルキル基（例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、５ｅａ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、ｔ−ペンデル基、ヘキシル基等）などの適当な置
換基を有していてもよい。

「ハロゲン原子」の適当な例としては、塩素、臭素、フ
ッ素およびヨウ素が挙げられる。

「低級アルキレン基、の適当な例としては、メチレン基
、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペ
ンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。

ｒ保護されたカルボキシ基」の適当な例としては、エス
テル化されたカルボキシ基などが挙げられる。前記エス
テルの適当な例としては、低級アルキルエステル（例え
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロ
プロピルエチルエステル等）；低級アルケニルエステル
（例えば、ビニルエステル、アリルエステル等）；低級
アルキニルエステル（例えば、エチニルエステＬ、プロ
ピニルエステル等）；低ａアルコキシアルキルエステル
（例えば、メトキシメデルエステＪ呟エトキシメチルエ
ステル、インプロポキシメチルエステル、１−メトキシ
エチルエステル、１−エトキシエチルエステル等）：低
級アルキルチオアルキルエステル（例えば、メチルチオ
メチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチ
オエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等
）；モノ（またはジまたはトノ）−ハロ（低級）アルキ
ルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２．
２．２−トリクロロエチルエステル等）；低級アルカノ
イルオキシ（低級）アルキルエステル（例えば、アセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチル
エステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル等）
；低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（
例えば、メシルメチルエステル、２−メシルエチルエス
テル等）；アル（低級）アルキルエステル、例えば、適
当な置換基を１個以上有していてもよいフェニルＣ低Ｒ
’）アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、４
−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエ
ステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等
）など；適当な置換基を１個以上有していてもよいアリ
ールエステル、例えば、置換または無置換フェニルエス
テル（例えば、フェニルエステル、トリルエステル、ｔ
−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエ
ステル、４−メトキシフェニルエステル’Ｊ）；　ト’
Ｊ　Ｃ低級）フルキルシリルエステル；低級アルキルチ
オエステル（例えば、メチルチオエステル、エチルチオ
エステル等）などが挙げられる。

「低級アルコキシ基、の適当な例としては、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブト
キシ基、インブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、ｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。

「アルカリ金属、の適当な例としては、ナトリウム、カ
リウムなどが挙（ずられる。

目的化合物（Ｉ）の好ましい例は以下の通りである。

Ｒ１は１ないし３個（より好ましくは１ないし２個）の
置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル基（よ
り好ましくはアル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基）であり、
そのアリール部分はフェニル基およびナフチル基からな
る群より選ばれ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキ
シ基（より好ましくはＣ１−０３アルコキシ基）および
低級アルキル基（より好ましくはＣ１−０３アルキル基
）からなる群より選ばれる。

Ｒ２は水素原子；ジ（低級）アルキルアミノ基（より好
ましくはジ（Ｃ１−０３）アルキルアミノ基）、ハロゲ
ン原子および複素環基（より好ましくはピリジル基、モ
ルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基またはキノキ
サリニル基）からなる群より選ばれる置換基を１ないし
３個（より好ましくは１ないし２個）有していてもよい
低級アルキル基（より好ましくはＣ１−Ｃ，アルキル基
）であり、前記複素環基はハロゲン原子、低級アルコキ
シ基（より好ましくはＣ１−０３アルコキシ基）および
低級アルキル基（より好ましくはＣ１−０３アルキル基
）からなる群より選ばれる置換基を１ないし３個（より
好ましくは１ないし２個）［式中、Ａは低級アルキレン
基（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレン基）、Ｘはハ
ロゲン原子を意味する。］ で表わされる基である。

ｎは０．１または２である。

この発明の目的化合物の製造法を次に詳細に説明する。

製造法１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉ［）または
その塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応きせるこ
とにより製造することができる。

化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｆ）および化合物（Ｉ［［
）の塩の適当なものとしては、化合物（Ｉ）で示したも
のと同じものを例示することができる。

この反応は、通常、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチル工−テノ呟その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、通常、加温ないし加熱下で
反応は行われる。

１菫跋１ 化合物（ｉ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）またはそ
の塩を・酸化反応に付すことにより製造することができ
る。

化合物（Ｉｂ）の塩の適当なものとしては、化合物（Ｉ
）で示したものと同じものを例示することができる。

乙の酸化反応は、慣用の方法、例えば、ｍ−クロロ過安
息香酸、過安息香酸、過酢酸などの酸化剤を用いて行う
ことができる。

この反応は、通常、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし室温で
行われる。

１盗孟ユ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させること
により製造することができる。

化合物（Ｉｃ）、化合物（Ｉｄ）または化合物（ＩＶ）
の塩の適当なものとしては、化合物（１）で示したもの
と同じものを例示することができる。

この反応は、通常、塩基の存在下で行われる。

塩基の適当な例としては、水素化アルカリ金属（例えば
、水素化ナトリウム等）、水酸化アルカＪ金ｆｉ（例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化ア
ルカリ土類金属（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カフラム等）、炭酸アルカリ土類金属（例
えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水
素アルカリ金属（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等）、酢酸アルカリ金属（例えば、酢酸すト
リウム、酢酸カリウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例
えば、燐酸マグネシウム、燐醸カルンウム等）、燐酸水
素アルカリ金属（例えば、燐酸水素二ナトリウム、燐酸
水素二カリウム等）などの無機塩基およびトリアルキル
アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルを
ルホリンなどの有機塩基が挙げられる。

この反応は、通常、ベンゼン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシド、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし加
熱下で反応は行われる。

１産迭１ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（ＩＱ）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。

反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱Ｆで
反応は行われる。

この発明の原料化合物の製造法を次に詳細に説明する。

製ｊ０創Δ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｖｌ）または
その塩を化合物（■）またはその塩と化合物（■）の混
合物と反応させることにより製造することができる。

反応は、通常、アセトン、ジオキサン、トルエン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、その他
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定きれず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる。

製造法Ｂ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（ＩＩｂ）また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。

この反応は、加水分解、還元などの慣用の方法により行
うことができる。

保護基がエステルの場合、保護基は加水分解により脱離
することができる。加水分解は塩基または酸（ルイス酸
も含む）の存在下で行うことが好ましい。塩基の適当な
例としては、アルカリ金属（イ列えば、ナトリウム、カ
リウム等）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム
、カルシウム等）、それらの水酸化物または炭酸塩また
は重炭酸塩、トリアルキルアミン（例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等）などの無機および有機塩
基が挙げられる。

酸の適当な例としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）
および無機ｊ！２（例えば、塩醜、臭化水素酸、硫酸等
）などが挙げられる。

還元ｌｌ　　４−二トロベンジル基、２−ヨードエチル
基、２，２．２−トリクＯａエチル基などの保護基の脱
離に用いることが好ましい、脱離反応に用いる還元方法
としては、例えば、金属（例えば、亜鉛、亜鉛アマルガ
ム等）またはクロム化合物の塩（例えば、塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等）と有機または無機酸（例えば、
酢酸、プロピオン酸、塩酸等）との組合せを用いる還元
、慣用の金属触媒（例えば、パラジウム−次素等）の存
在下で行う慣用の接触還元などが挙げられる。

反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、
エタノール等）、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
それらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒としても用い
ることができる０反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加熱下で反応は行われる。

目的化合物（１）およびその医薬として許容きれる塩は
、ＰＡＦ拮抗薬であり、アレルギー症状（例えば、喘息
など）、血栓症、ショック（例えばアナフィラキシ−シ
ョック、麻酔ショック、心厚性ショック、エンドトキシ
ンショックなど）、ＤＩＣ（汎発性上管内血液凝固症候
群）、腎症、腎炎、自己免疫疾患（例えばリウマチなど
）、潰瘍（例えば胃潰瘍など）、虚血性疾患、心筋標本
、敗血症、移植時の拒絶反応、狭心症などの予隣および
治療薬として有用である。

目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、薬理試験結果
を下記に示す。

Ｋ！ユ（血小板凝集阻止作用） ス豊羞 家兎（日本白色在来種、雄性、２．５〜３ｋｇ）の頚動
脈に挿入したポリエチレン・カニユーレより採血し、　
血液の几の量３．８％クエン酸ナトリウム水溶液と混和
する。血液を室温にて、１５０Ｇで１０分間遠心し、富
血小板血漿（ＰＲＰ）をｍ＊する８次いで１００ＯＧで
２０分間遠心して乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得る。得ら
れたＰＰＰにより、ＰＲＰを希釈して血小板数を５０万
個／ｍｍ　３にする。ＰＡＦ［１−０−へキサデシル−
２−０−アセデル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホリルコ
リンコにより誘発諮れた血小板凝集はＮＫＫヘマトレー
サ（二元バイオサイエンス社製）を用いボーンとクロス
（Ｂｏｒｎ　＜！−Ｃｒｏｓｓ　）　［ジャーナル・才
ブ・フィジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｐｈｙｓｉ
ｏｌｏｇｙ）　１６８１７８〜１８８　（１９６３）コ
の方法により、透過度の変化について測定した。

試験化合物の活性はＩＣ５，値（血小板凝集を５０％抑
制するのに必要な試験化合物濃度）として表示した。な
お、反応液中のＰＡＦ最終濃度は３２ｎＭにした。

臥１口１釦物 ２’−（２−クロロフェニルメチル）−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）エチル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３
Ｈ）、１’　−シクロヘキサフコ１−オキシド ス簾楚１ １Ｃ５０：０−１７Ｊ４Ｅ／　’ に監ユ ＰＡＦによる血管透過性の光道に対する阻害作用に里１
基 生後６週日の雄性ｄｄｙマウスの除毛した背部にＰＡＦ
　（５０ｎｇ　）を皮肉注射した。このＰＡＦ投与に先
立つ５分前にエバンスブルー（１ｍｇ）を靜注し、試Ｍ
化合物はこのエバンスブルー注射のびらに５分前に腹腔
内投与した。　３０分後、動物を殺し色素漏出面積を測
定した。

阻害作用はＥＤ５−１すなわちＰＡＦによる血管透過性
の、を進を５０％阻害するのに必要な有効量（■／ｋｇ
）で表わした。

駁菓上皇舊 １−（３−クロロフェニルメチル）−１０−（３−ピリ
ジルメチル）−１１−オキンー７−チアー１０−アザス
ピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシドに菓箪孟 ＥＤ５ｏ＋　２．９ｍｇ／ｋｇ Ｋ秩Ｉ ＰＡＦによ、るモルモット気管支収縮に及ぼす試験化合
物の作用 枚錬ユ羞 ハートレー系雄性モルモット（４００−５００ｇ　）を
ベントパルビタールナトリウム（２５ｍｇ／　ｋｇ　、
腹腔内投与）で麻酔した。動物に気管切除を施し、チュ
ーブを挿入し、呼吸ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ　Ｂ−３４
，５ｍＱ／拍、６０拍／分）で換気し、右頚静脈にカテ
ーテルを挿入してＰＡＦ（０，６４５ｇ／猷、１酎／電
）を注入した。

試験化合物はＰＡＦ投与の３０分前に経口投与した。

ｇｌｕＬ釦強 （Ｉ　Ｓ、６　Ｓ）−１−フェニルメチル−１０−（３
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１〇−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド区秩
呈Ｌ ＥＤ５０　：３．７ｍｇ／　ｋｇ （ＥＤ５０　；ＰＡＦによる気管支収縮反応を５０％阻
害する試験化合物の有効量） 区監１ エンドトキシン誘起ＤＩＣに対する試験化合物の効果 区！ユ羞 ７週令の体重１５０−２００ｇの雄性ウィスター系ラッ
トを無麻酔で使用して、エンドトキシンによるＤＩＣへ
の効果を調べた。実験の前に動物は絶食させた。エンド
トキシン（大ａ菌Ｅ、　ｃｏｌｉ）の１０ｍｇ／ｋｇ量
を生理食塩水に溶解し、これを尾静脈に注射した。試験
化合物の経口投与はエンドトキシン投与６０分前、およ
び投与６時間後に実施した。

尾静脈への注射による試験化合物の投与はエンドトキシ
ン静注と同時に行なった。

エンドトキシン投与後の動脈血を４時間後（試験化合物
静脈内投与）および２４時間後（試験化合物の経口投与
）に採取し、血清中のＦＤＰ　（フイブノン分解生成物
）をそれぞれ定量した。　ＦＤＰの測定はラテックス凝
集試験によった。

Ｋ！丈遣１ （Ｉ　Ｓ、６　Ｓ）−１−フェニルメチル−１０−（３
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド経　
　口　　　　　　　　　　　　　　　　６．８静脈内　
　　　　　　　２．４ ス錬１ ラットＰＡＦ誘起致死に及ばず試験化合物の効果に鼠去
羞 ７週令、体重１５０−２００ｇの雄性ウィスター系ラッ
トを無麻酔で用いてＰＡＦによる致死実験を行なった。

実験に先立って動物は絶食させた。試験化合物は尾静脈
へのＰＡＦ静脈内注射（１０ｘ／ｋｇ　）の６０分前に
経口投与するか、あるいは同時に静脈内投与した。　Ｐ
ＡＦの静脈内投与２４時間後に動物の生存率をしらべた
。

式Ｗ釦り （Ｉ　Ｓ、６　Ｓ）−１−フェニルメチル−１０−（３
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１〇−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド乳凱
呈１ 経　　口　　　　　　　　　　　　　　　　２．０静脈
内　　　　　　　　１．０ 化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩を医薬
として許容される担体と共に注射剤、カプセル剤、錠剤
、顆粒剤、散剤、バッカル錠、舌下錠、点滴剤、吸入剤
、液剤などの医薬組成物の形でヒトを含む哺乳動物に経
口または非経口的に投与することができる。

医薬として許容される担体としては、医薬用途に慣用に
用いられる種々の有機または無機の担体、例えば、賦形
剤（例えば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビ
トール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、燐酸
カルシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（セルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリフール呟　ショ糖、デンプン等）、崩壊
剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキ
シプロピルスターチ、グツコールデンプンナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、エアゾジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、
芳香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシリジン
のアンモニウム塩、グリシン、オレンジ末等）、保存剤
（安息香酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等）、安定剤（クエン酸、ク
エン酸ナトリウム、酢酸等）、懸濁化剤（例えば、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸ア
ルミニウム等）、分散剤（例えば、界面活性剤等）、水
性希釈剤（例えば、水）、ベースワックス（例えば、カ
カオ脂、ポリエチレングリフール、白色ワセリン等）な
どが挙げられる。

目的化合物の投与量は、疾患の種類、患者の体重および
／または年令、さらに投与経路などの種々の要因に応し
て増減される。

化合物（１）の至適用量は、通常、１ｍｇ−１ｇ／日、
より好ましくは１０ｍｇ　−５００ｍｇ／日の投与量の
範囲から選ばれる。

前記の一日量を一日当り６−１２時間々隔で患者に分割
投与してもよい。

（以下余白） 以下の実施例および製造例に従って、この発明をさらに
説明する。

火Ｊｕ乱１ （１）２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレンシ
クロヘキサン（１０ｇ）と２−アミノエタンチオール（
Ｌｏｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｏｍＱ）
中混合物を窒素雰囲気下２０時間還流する。混合物を０
℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＭ）で希釈後、混合
物をＩＮ塩酸（１ｏｏｍｕ　）、水（１００ｍＭ　）、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｉｌｌ　（１００ｍＭ　）
および食塩水（ｚｏｏｍＱ）で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、１−フェニルメチル−１１−オ
キソ−７−チア−１０−アザスピロ［５６コドデカン（
６，６ｇ）を得る。

融点：　１３０−１３５℃ 実施例１（１）と同様にして下記の化合物を得る。

（２）１−（４−クロロフェニルメチル）−１１−オキ
ンー７−チアー１０−アザスピロ［５，６コドデ力ン融
点ｉ　１６９−１７０℃ （３）１−（４−メトキシフェニルメチル）−１１−オ
キンー７−デアー１０−アザスピロ［５，６コドデカン 融点：　１５３−１５５℃ （４）１−（４−メチルフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−ゾアー１０−アザスピロ［５，６］ドデカン 融点；　１９６−１９８℃ （５）１−（２−メチルフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６コドデカン 融点：　１５ｇ−１５９℃ （６）！−（３−クロロフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ（：５．６’］ドデカ
ン 融点：　１３０−１３５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　：１．０−１−
４５　（２Ｈ９ｍ）、１−５−２．１　　（７Ｈ，ｍ）
、　　２．４　　（ＩＨ，ｍ）、　　２．６　（ＩＨ，
ｍ）。

２．８−３．２　（３Ｈ，ｅｉ）、　　３．４−３．８
　（３）１．ｍ）、　　６．５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　
　７．０−７．３　　（４８，ｍ＞（７）１−（２−ク
ロロフェニルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０
−アザスピロ［５，６］ドデカン 融点：　１５４−１５５℃ （８）１−（３−フルオロフェニルメチル）−１１−オ
キソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６３ドデカン 融点；　１３３−１３７℃ ＜９）１−（２−フルオロフェニルメチル）−１１−オ
キンー７−チアー１０−アザスピロ［５，６コドデカン 融点：　１２５−１２８℃ （１０）１−（２，６−シクロロフエニルメチル）−１
１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ド
デカン 融点：　２１０−２１５℃ （１１）１−（１−ナフチルメチル）−１１−オキソ−
７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデ力ン融点：
　１７４−１７６℃ （１２）１−（２−ブロモフェニルメチル）−１１−オ
キソ−７−テア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン 融点：　１４５−１４８℃ 火」ｄ１主 （１）　２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレン
シクロヘキサン（３，０ｇ）と２−アミノチオフェノー
ル（５，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３Ｉ
１１１）中混合物を窒素雰囲気下２０時間還流する。混
合物を０°Ｃに冷却し、酢酸エチル（３０ｍｕ）で希釈
後、混合物をＩＮ塩＃　（３０１１１９）、水（３０１
Ｑ　）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０１ＩＩＱ
）および食塩水（３０１１１２）で洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエ
チルエーテルで粉末化して、２′−フェニルメチル−４
，５−ジヒドロ−４−オキソスピロ［ｌ、５−ベンゾチ
アゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサン］（２，
２ｇ）を得る。

融点：　１７３−１７７℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．８　）　’　１．０−２．
１　（９Ｈ９ｏｉ）、２．４（１８，ｂｒ）、　　２．
７　（２Ｈ，ＡＢｑ）、　　３．３　（ＩＨ，ｄ）。

７．０−７．４　　（７Ｈ，ｍ＞、　　７．７　　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、　　８．０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ） 実施例２（１）と同様にして下記の化合物を得る。

（２）２′　−（４−メトキシフェニルメチル）−４，
５−ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチア
ゼピン−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサン］ 融点：　１７３−１７５℃ （３）２’−（４−クロロフェニルメチル）−４゜５−
ジヒドロ′−４−才キソスピロ［１，５−ベンゾチアゼ
ピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサン］ 融点：　１９３−１９５℃ （４）’　２’　　−（４−メチルフェニルメチル）−
４゜５−ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５−ベンゾ
チアゼピン−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサン］ 融点：　１ｇｇ−１９０℃ （５）２’−（２−クロロフェニルメチル）−４゜５−
ジしドロー４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチアゼピ
ン−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサンコ 融点；　１７８−１８２℃ Ｘ及更ユ （１）１−フェニルメチル−１１−オキソ−７−ゾアー
１０−アザスピロ［５，６］ドデカン（２，５ｇ）の塩
化メチレン（８０１１１Ｑ　）溶液に８０％ｍ−クロロ
過安息香酸（３，８ｇ）をＯ″Ｃで加える。１時間後、
この溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（ｓｏｍｌｌ）
を加える。有機層を食塩水（５０＋１１１！　）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
ジエチルエーテルで粉末化して、１−フェニルメチル−
１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５゜６］
ドデカン７．７−ジオキシド（２，３７ｇ）を得る。

融点：　１３０−１３５℃ 実施例３（１）と同様にして下記の化合物を得る。

（２）１−（３−クロロフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７
．７−ジオキシド 融点：　１７５−１７８℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、Ｓ　）　’　１．０−１．
５　（２Ｈ１ｍ）、１．５−２．１（４Ｈ，ｍ）、　２
．２　（ＩＨ，ｍ＞、　２．５　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ）。

２．７−３．２　（３Ｈ，ｍ）、　３．３−３．６　（
４Ｈ，ｍ）、　３．８−４．１　（２Ｈ，ｍ）、　６．
４　（１）１．ｂｒ　ｓ）、　７．１−７．４（４Ｈ，
ｍ） （３）１−（２−メチルフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７
．７−ジオキシド 融点：　２０６−２０７℃ （４＞１−（２−クロロフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５、６］ドデカン７
．７−ジオキシド 融点：　１８４−１８７”ｃ （５）１−（４−メチルフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７
．７−ジオキシド 動点；　２３２−２３４℃ （６）１−（４−メトキシフェニルメチル）−１１−オ
キソ−７−ゾアー１０−アザスピロ［５，６］ドデカン
７．７−ジオキシド 融点：　２０９−２１４℃ （７）１−（４−クロロフェニルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，８］ドデカン７
．７−ジオキシド 融点：　１９５−１９７℃ （８）ｌ−フェニルメチル−１０−（４−ピリジルメチ
ル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５
，６］ドデカン７．７−ジオキシドＩＲ（ニート）　　
　’　　１６４０　　ｃｍ−’（９）２’　−フェニル
メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５
−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′　−シクロヘキ
サン］１．１−ジオキシド 融点：　＞２５０℃ （１０）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ
−４−オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［１
，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘ
キサン１１．１−ジオキシドＩＲ（ニー））　　二　１
６６０　　ｃａｉ−’（１１）１−（３−フルオロフェ
ニルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザス
ピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１１８−１２１℃ （１２）１−（２−フルオロフェニルメチル）−１１−
オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６３ドデカ
ン７．７−ジオキシド 融点：　１０３−１０６℃ （１３）１−（２−ブロモフェニルメチル）−１１−オ
キソ−７−テア−１０−アザスピロ［５，６コドデカン
７．７−ジオキシド 融点：　２１５−２２０℃ （１４）１−（１−ナフチルメチル）−１１−オキソ−
７−テア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７゜７
−ジオキシド 融点：　１７５−１８０℃ （１５）　１−（２，６−シクロロフエニルメチル）−
１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６コ
ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　２２５−２２８℃ 叉」Ｕ１土 （１）２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４
−オキソスピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ
）、１′−シクロヘキサン］（５，０ｇ）の塩化メチレ
ン（ｔｓｏｍａ　）溶液に８０％ｍ−クロ口過安息香＃
（３，９ｇ）を０°Ｃで加える。１５分後、この溶液に
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５０１１Ｑ　）を加え
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉
末化して、２′−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３
Ｈ）、１′−シクロヘキサン］１−オキシトを得る。

融点：１８０℃（分解） 実施例４（１）と同様にして下記の化合物を得る。

（２）１−フェニルメチル−１１−オキソ−７−チア−
１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７−オキシド融点
：　１７２−１７５℃ （３）２’−（２−クロロフェニルメチル）−４゜５−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチアゼピ
ン−２（３Ｈ）、１′　−シクロヘキサフコ１−オキシ
ト 融点＋１８４℃（分解） （４）２’　−（４−メトキシフェニルメチル）−４，
５−ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチア
ゼピン−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサン］１−オ
キシト 融点：１７５℃（分解） （５）２’−（４−メチルフェニルメチル）−４゜５−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチアゼピ
ン−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサン］１−オキシ
ト 融点：１９０℃（分解） （６）２’−（４−クロロフェニルメチル）−４゜５−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［１，５−ベンゾチアゼと
ンー２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサン］１−オキシト 融点：１７５℃（分解） （７）２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメデルアミノ）エチ
ル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３）１）
、１′−シクロヘキサン］１−オキシト塩酸塩 ＩＲ（ニー））　　：　　１６６０　　ｃｔａ−’ＩＨ
−ＮＭＲ，（ＣＤＣｌ２．Ｓ　）　’　１．０−３．６
　（２１Ｈ９ｍ＞、４．３（ＬＨ，＋ｍ）、　４．６　
（ＩＨ，ｍ）、　７．１−７．９　（９Ｈ，ｍ）東臭贋
１ 水素化ナトリウム（２０１ＩＩｇ）のジメチルスルホキ
シド（２社）中部濁液を攪拌し、窒素雰囲気下６０℃で
加熱する。１時間後、この溶液に１−フェニルメチル−
１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］
ドデカン７．７−ジオキシド（０，２０ｇ）と２−ピリ
ジルメゾルークロリド（０，２ＩＱ）を加え、混合物を
室温で１時間静置する。混合物を酢酸エチル（２０ｍ１
ｌ　）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリラム水溶液（２Ｇ
ｍＱ　）、水（２０１１１Ｑ　）および食塩水（２０ｍ
Ｑ　）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（６ｇ）カラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、ｌ−フェニ
ルメチル−１０−（２−ピノジルメチル）−１１−オキ
ソ−７−テア−１０−アザスピロ［５、６］ドデカン７
．７−ジオキシド（０，２１ｇ）を得る。

ＩＲ（ニート）　　：　　１６４０　　ｃｍ−’実施例
５（１）と同様にして下記の化合物を得る。

り２）１−フェニルメチル−１０−（３−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）プロピル）−１１−オキソ−７−チア−
１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシ
ド ＩＲ（ニー））　　：　　１６４０　　ａｍ−’（３）
１−フェニルメチル−１０−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−ア
ザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド ＩＲ（ニー））　　：　　１６４０　　ａｍ−１（４）
１−（２−クロロフェニルメチル）−１０−（３−ピリ
ジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザス
ピロ［５，６３ドデカン７．７−ジオキシド 動点：　１３０−１３１℃ ＩＲ（スジタール）　　：　　１６４０　　ａｍ″″１
（５）１−（２−クロロフェニルメチル）−１０−（４
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１ｏ−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点ｉ　１５５−１５８℃ ＩＲ（スジツール）　　：　　１６４０　　ｃｍ−１（
６）１−（３−クロロフェニルメチル）−１０−（３−
ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−ア
ザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１６５−１７０℃ ＩＲ（スジ縫−ル）　　？　　１６４０　　ａｍ−１’
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）腓０−１．４　（２Ｈ，
ｍ）、　１．６−２．１（６Ｍ、ｍ）、　　２．５　（
ＩＨ，ｂｒ　ｔ）、　　２．８　（ＩＨ，ｄｄ）。

３．１　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．５５　（２Ｈ，ｍ）
、　　４．０　（１８，ｄ）。

４．２　（ＩＨ，ｄｄ）、　　４．７　（２Ｈ，ｓ）、
　　７．１−７．４＜５Ｈ，ｍ）、　　７．７　（ＬＨ
，ｍ）、　　８．６　（２Ｈ，ｍ）（７）１−（２−メ
チルフェニルメチル）−１０−（３−ピリジルメチル）
−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６
］ドデカン７．７−ジオキシド ＩＲ（ニー））　　；　　１６４０　　ａｍ−１（８）
１−（４−メトキシフェニルメチル）−１０−（４−ピ
リジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザ
スピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド ＩＲ（ニート）　　　’　　　１６４０　　ｃｍ−’（
９）１−（４−メチルフェニルメチル）−１０−（４−
ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−ア
ザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点ｊ　１９８−２０４℃ ＩＲ（スジ曹−ル）　　：　　１６４０　　ｃｍ−’（
１Ｇ）１−（４−クロロフェニルメチル）−１０−（４
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−テア−１０−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１８３−１８６℃ ＩＲ（スジ仔−ル）　　：　　１６４０　　ａｍ−１（
１１）１−（４−メチルフェニルメチル）−１０−（３
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−ゾアー１０−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１６２−１６５℃ ＩＲ（スジ砕−ル）　　：　　１６４０　　ｃａｂ−’
（１２）　１−フェニルメゾルー１０−（３−ピリジル
メチル）−１１−オキソ−７−ゾアー１０−アザスピロ
［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド融点：　１６ｇ
−１７４℃ ＩＲ（スジ■−ル）　　！　　１６４０　　ｃ＋ｍ−ｍ
−１１Ｈ−Ｎ　（ＣＤＣｌ２．δ）　７１．０−１．４
　（２Ｈ，ｍ＞、　１．６−２．１（６Ｈ，ｍ）、　　
２．５　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｔ）、　　２．８　　（Ｌ
Ｈ，ｄｄ）。

３、ｔ　　（２Ｈ，ｍ＞、　　３．５５　（２８，ｍ）
、　　４．０　（ＩＨ，ｄ）。

４．２　（ｌＨ，ｄｄ）、　　４．７　　（２Ｈ，ｓ）
、　　７．１−７．３５（６Ｈ，ｍ）、　　７．７　（
１）１．ｍ）、　　８．６　（２Ｈ，ｍ）（１３）１−
（４−クロロフェニルメチル）−１０−（３−ピリジル
メチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ
［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１５５−１５７°Ｃ ＩＲ（スジ９−ル）　　７　１６４０　　ｃｍ−１（１
４）１−（４−メトキシフェニルメチル）−１０−（３
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１４２−１４４℃ ＩＲ（スジ”−ル）　　’　　１６４０　　ｃｍ−１（
１５）　１−フェニルメチル−１０−（４−（３−ピリ
ジル）ブチル）−１１−オキソ−７−チア−１〇−アザ
スピロ［５，６コドデカン７．７−ジオキシドＩＲ（、
ニー））　　＋　　１６４０　　ｃｔｍ−’（１６）　
１−フェニルメチル−１０−（４−ピリジルメチル）−
１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］
ドデカン ＩＲ（ニー））　　：　　１６４０　　ａｍ−１（１７
）　１−フェニルメチル−１０−（３−ピリジルメチル
）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，
６］ドデカン ＩＲ（ニート）　　’　　１６４０　　ｃｍ−１（１ｇ
）　１−フェニルメチル−１０−＋　３−　（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピルｌ−１１−オキソ−７−ゾア
ーｌＯ−アザスピロ［５，６］ドデカンＩＲにニート）
　　　：　　１６４０　　ｃｔａ−’（１９）　１−フ
ェニルメチル−ＬＯ−（２−ピリジルメチル）−１１−
オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカ
ン ＩＲにニート）　　：　　１６４０　　ｃｒｓ−’（２
０）　１−フェニルメチル−１０−＜　３−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピル）−１１−オキソ−７−ゾア
ー１０−アザスピロ［５，６コドデカン７−オキシド ＩＲ（ニー））　　　’　　１６４０　　ｃｔｎ−’（
２１）　　１−フェニルメチル−１０−（４−ピリジル
メチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ
［５，６］ドデカン７−オキシド ＬＲ（ニーｔ）　　　：　　　１６４０　　ｃｍ−１＜
２２）　１−フェニルメチル−１０−（２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル）−１１−オキンー７−チアー
１０−アザスピロ［５，８］ドデカン７−オキシド ＩＲ（ニー））　　’　　１６４０　　ａｍ−１（２３
）　１−フェニルメチル−１０−（３−ピリジルメチル
）−１１−オキソ−７−ゾアー１０−アザスピロ［５，
６］ドデカン７−オキシド ＩＲにニート）　　：　　１６４０　　ｃｍ−’（２４
）　１−フェニルメチル−１０−（２−ピリジルメチル
）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，
６］ドデカン７−オキシド ＩＲにニート）　　　’　　１６４０　　ｃｍ＋−１（
２５）　１−フェニルメチル−１０−（２−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）エチル）−Ｕ−オキソ−７−チア−１
Ｏ−アザスピロ［５，６］ドデカンＩＲ（ニー））　　
　’　　１６４０　　ｃｒｎ″″１（２６）２’　−フ
ェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
４−ピリジルメチル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピ
ン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサン１１．１−ジオ
キシド融点：　＞２５０℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１６６０　　ｃｍ−”（
２７）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−＋２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）
、１′　−シクロヘキサン］塩酸塩融点：　１２０−１
２５℃ ＩＲ（スジ俤−ル）　　：　　１６６０　　ａｍ−’Ｉ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．０−３．６　
（２ＬＨ，ｍ）、　４．３（ＩＨ，ｍ）、　４．６　（
ＩＨ，ｍ）、　７．１−７．９　（９Ｈ，ｍ）（２８）
　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）
スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′
　−シクロヘキサンコ１．１−ジオキシド 融点：　１８８−１９０℃ ＩＲ（スジミール）　　：　　１６６０　　ｃｍ−’（
２９）２’　　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ
）、１′　−シクロヘキサンコＩＲ（ニー））　　　’
　　１６６０　　ｃｍ−１（３０）　２’　　−フェニ
ルメチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（３−
（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）スピロ［１，５
−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′　−シクロヘキ
サフコ１−オキシト ＩＲに−ト）　　　：　　　１６４０　　ａｍ−１（３
１）２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピ
ル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、
１″　−シクロヘキサン］１．１−ジオキシド 融点：　１９１−１９４℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１６６０　　ｃｍ−’（
３２）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（２−ピリジルメチル）スピロ［１，
５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキ
サン］ ＩＲに−ト）　　　：　　１６６０　　ｃｒａ−’（３
３）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（２−ピリジルメチル）スピロ［１，５
−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサ
ン］１−オキシト ＩＲ（ニー’）　　　’　　１６６０　　ｃａ＋−１（
３４）２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（２−ピリジルメチル）スピロ［１，５
−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサ
ン］　１．１−ジオキシドＩＲ（ニー））　　’　　１
６６０　　ａｍ−１（３５）　２’　−フェニルメチル
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（３−ピリジル
メチル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ
）、１′−シクロヘキサン］ ＩＲ（ニー））　　　：　　１６６０　　ａｍ−１（３
６）　２’　　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（３−ピリジルメチル）スピロ［１，
５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキ
サフコ１−オキシト ＩＲ（ニー））　　　’　　１６６０　　ｃｍ−１（３
７）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（３−ピリジルメチル）スピロ［１，５
−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサ
ン３１．１−ジオキシド融点；　２００−２２５℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　：　　１６６０　　ａｍ−１（
３８）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［１，
５−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキ
サン］ ＩＲ（ニー））　　：　　１６６０　　ｃｍ″″１（３
９）　２’　−フェニルメチル−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（４−ピリジルメチル）スピロ［１，５
−ベンゾチアゼピン−２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサ
ン］１−オキシド ＩＲに−ト）　　　：　　１６６０　　ｃｍ−’（４０
）　２’　−（４−クロロフェニルメチル）−４゜５−
・ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン
−２（３Ｈ）、１’　　−シクロヘキサン］１−オキシ
ト ＩＲ（ニー））　　　＋　　１６６０　　ｃｍ−１（４
１＞　２’　−（４−メチルフェニルメチル）−４゜５
−ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ツメデ
ルアミノ）エチル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン
−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサンコニ−オキシド ＩＲ（ニー））　　７　１６６０　　ａｍ−’（４２＞
　２’　−（４−メトキシフェニルメチル）−４，５−
ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）スピロ［１，５−ベンゾ
チアゼピン−２（３Ｈ）、１’　−シクロヘキサン］１
−オキシト ＩＲ（ニー））　　：　　１６６０　　ｃｔａ−’（４
３）　２′−（２−クロロフェニルメチル）−４゜５−
ジヒドロ−４−オキソ−５−（２−（Ｎ、Ｎ−ツメチル
アミン）エチル）スピロ［１，５−ベンゾチアゼピン−
２（３Ｈ）、１′−シクロヘキサン］１−オキシト ＩＲ（ニー））　　　’　　　１６６０　　ｃｍ−’（
４４）　１−フェニルメチル−１０−［（２−メチル−
３−ピリジル）メチルコー１１−オキソ−７−チア−１
Ｏ−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　２１１−２１４℃ ＩＲ（スジ３−ル）　　＝　１６５５　　ａｍ−１（４
５＞　１−フェニルメチル−ｔｏ−［（２−メチル−５
−ピリジル）メチル］−１１−オキソ−７−テア−１０
−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１９２−１９５℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１６３５　　ａｍ−１（
４６＞　１−フェニルメチル−１０−［（２−クロロ−
３−ピリジル）メチル］−１１−オキソ−７−ゾアー１
０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　２１３−２１５℃ ＩＲ（スジ確−ル）　　：　　１６５０　　ａｍ−１（
４７）　１−フェニルメチル−１０−［：　（２−クロ
ロ−５−ピリジル）メチル］−１１−オキソ−７−チア
−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキ
シド 融点：　１８３−１８６℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　：　　１６３５　　ａｍ−’（
４８）　１−フェニルメチル−１０−［（２−メトキシ
−５−ピリジル）メデル］−１１−オキソ−７−チア−
１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシ
ド 融点：　１５６−１５８℃ ＩＲ（スジ碓−ル）　　：　　１６４０　　ａｍ−’（
４９）１−（３−フルオロフェニルメチル）−１０−（
３−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０
−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１７３−１７５℃ ＩＲ（スジ貸−ル）　　：　　１６３５　　ｃｍ−’（
５０）１−（２−フルオロフェニルメチル）−１０−（
３−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０
−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　１５９−１６０℃ ＩＲ（スジ９−ル）　　’　　１６３５　　ｃｍ−１（
５１）　１−フェニルメチル−１０−（３−キノリルメ
チル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［
５，６］ドデカン７．７−ジオキシド融点：　２０５−
２０８℃ ＩＲ（、スジ１−ル）　　ｒ　　ｌ６４０　　ａｍ−’
（５２）　１−フェニルメチル−１０−Ｃ２−キノキサ
Ｊニルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザ
スピロ［５，６１ドデカン７．７−ジオキシドＩＲ（ニ
ー））　　＋　　１６４０　　ａｍ−１＜５３＞　　１
−フェニルメチル−１０−（５−チアゾリルメチル）−
１１−オキソ−７−ゾアー１０−アザスピロ［５，６］
ドデカン７．７−ジオキシド融点：　１９５−１９８℃ ＩＲ（Ｘジ望−ル）　　：　　１６４０　　ｃｒｔｒ−
’（５４）　１−フェニルメチル−１０−（２−モルホ
リノニブル）−１１−オキソ−７−チア−１ｏ−アザス
ピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド融点：　１
５０−１５２℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１６４０　　ａｍ−’（
５５）１−（２−ブロモフェニルメチル）−１０−（３
−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−
アザスピロ［５，６コドデカン７．７−ジオキシド ＩＲ（スジ砕−ル）　　：　　１６４０　　ｃｒａ−’
（５６）１−（２，６−シクロロフエニルメチル）−１
０−（３−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア
−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキ
シド ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１６４０　　ａｍ−１（
５７）１−（１−ナフチルメチル）−１０−（３−ピリ
ジルメチル）−１１−オキソ−７−テア−１０−アザス
ピロ［５，６３ドデカン７．７−ジ才キシドＩＲ（スジ
曹−ル）　　：　　１６４０　　ｃｍ−’大１１互 ′水素化ナトリウム（３０ｍｇ）のジメチルスルホキシ
ド（５１１１Ｑ　）中部濁液を窒素雰囲気下６０℃で加
熱する。１時間後、この混合物に１−フェニルメチル−
１１−オキンー７−チアー１０−アザスピロ［５６］ド
デカン７．７−ジオキシド（０，３２ｇ）と１゜４−ジ
ブロモブタン（５鍼）を室温で加える。２時間後、混合
物を酢酸エチル（３０ｆｆｉ１１　）で希釈し、水（３
０１１Ｑ　）および食塩水（３０ｍ　）で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラム（ｔＯｇ）（酢［エチル：ヘキサン
膳１：１）で精製して、１−フェニルメチル−１０−（
４−ブロモブチル）−１１−オキソ−７−テア−１０−
アザスピロ［５，６］ドデカン７．７−ジオキシド（０
，３５ｇ）を得る。

ＩＲにニート）　　：　　１６４０　　ｃｕｅ−’宜Ｕ
ヱ １−フェニルメチル−１０−（４−ブロモブチル）−１
１−オキソ−７−テア−１０−アザスピロ［５，６］ド
デカン７．７−ジオキシド（０，３４ｇ）をピリジン（
５１１１１１）中３０分間還流し、次いで、ピリジンを
減圧留去して、１−フェニルメチル−１０−＋４−（１
−ピリジニオ）ブチル）−１１−オキソ−７−チア−１
Ｏ−アザスピロ［５，６］ドデカン７゜７−シオキシド
ーブロミド（０，４２ｇ）を得る。

ＩＲ（ニート）　　’　　１６３５　　ｃｍ−’上記実
施例でそれぞれ得られた化合物は全てＲおよびＳ異性体
の混合物である。

１産■ユ 水素化ナトリウム（１４，４ｇ、鉱油中６０％分散液）
のトルエン（４００ｆｆｌＱ　＞中部濁液にトルエン（
１０〇−）中ホスホノ酢酸トリエチル（９０１１１１１
）を窒素雰囲気下３０−３５℃で滴下する。混合物を室
温で１時間攪拌する。このほぼ澄明な溶液にトルエン（
１００ｍＱ　）中（２３）−２−フェニルメチルシクロ
ヘキサノン（５６，５ｇ）を室温で滴下し、混合物を６
０℃で２時間攪拌する。０℃に冷却後、混合物ヲＩ　Ｎ
塩酸＜　５００１１１９　）、水（ｓｏｏｍｕ　）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００１１ＬＱ　）およ
び食塩水（５００ａｌｌ　）で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール（ｓｏｏｍｕ）と５Ｎ水酸化カリウム水溶液（３
００ｆｆｌ１２　）に溶解し、２時間還流する。混合物
を減圧濃縮して半量にし、濃塩酸で酸性（ｐＨ＝３）と
する、混合物を酢酸エチルージ、イソプロピルエーテル
（１：１．５００１１１１１　）で抽出し、有機層をＩ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０１１１Ｑ　ｘ　２　
）で抽出する。水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ＝３）とし、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：１．５００
１！１１１）で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して
、（２Ｓ）−２−フェニルメチル−１−カルボキシメチ
レンジクロヘキサン（３８，６ｇ）を得る。

融点：　１００−１０５℃ ［α］ｏ＝＋３１．４°（Ｃ＝１．０．　ＣＨ３０Ｈ）
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、８　）　’　１．３−３．
２　（ＩＩＨｌｍ）９５．６（１１（、ｓ）、　　７．
０−７．４　　（５Ｈ，ｍ）烹Ｊ１１互 （２Ｓ）−２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレ
ンジクロヘキサン（３８，６ｇ）と２−アミノエタンデ
オール（４０ｇ）のピリジンＣ４０ｆｉｌＱ　）　中温
合物を窒素雰囲気下１５時間還流する。これを０°Ｃに
冷却し、酢酸エチル（５００１Ｍ　）で希釈後、ＩＮ塩
酸（５００ｍＱＸ２）、水（５００鍼）、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（５００ａｌｌ　）および食塩水（５
００１）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を無水ジクロロメタン（４
００１１９）に溶解する。この混合物にｍ−クロ口過安
息香＃（８０％、１０８ｇ　）を０°Ｃで加える。１時
間後、これに飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４００１１
１１）を加える。混合物を３Ｎ水酸化カリウム水溶液（
４００＋ｄＸ２）および食塩水（４００１１１１）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。

残渣をジエチルエーテルで粉末化して、（１Ｓ，６Ｓ）
−１−フェニルメチル−１１−オキソ−７−チア−１０
−アザスピロ［５，６コドデカンフ、７−ジオキシド（
４０，０ｇ）を得る。

融点：　１９８−２０１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ｌ；　）　’　０−９−１
．５　（２Ｈ９ｍ）、１．５−２．１（４Ｈ，ｍ）、　
２．２　（ＩＨ，ｍ）、　２．５５　（ＬＨ，ｂｒ　ｔ
）。

２．７−３．２　（３Ｈ，ｍ）、　３．３−３．６　（
４Ｈ，ｍ）。

３．８−４．１　（２Ｈ，ｍ）、　７．０　（１８，ｂ
ｒ　ｓ）、　７．Ｌ−７，４（５Ｈ，ｍ） 火ｉｆ礼且 実施例８と同様にして下記の化合物を得る。

（ｒ＞　（Ｉ　Ｒ，６Ｒ）−１−フェニルメチル−１１
−オキソ−７−テア−１０−アザスピロ［５，６］ドデ
カン７．７−ジオキシド 融点：　１９７−２００℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、８　）　：Ｏ−９−１，５
（２Ｈ，ｍ）、　ｔ、　５−２．１（４Ｈ，ｍ＞、　２
．２　（ＩＨ，ｍ）、　２．５５　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ）
。

２．７−３．２　（３Ｂ、ｍ）、　３．３−３．６　（
４Ｈ，ｍ＞、　３．８−４．１　（２Ｈ，ｍ）、　７．
０　（ｌＩ４．ｂｒ　ｓ）、　７．１−７．４（５Ｂ、
　ａ＋） （２）（１Ｓ，６Ｓ）−１−（３−クロロフェニルメチ
ル）−１１−オキソ−７〜チア−１０−アザスピロ［Ｓ
、ａ］ドデカン７．７−ジオキシド融点：　１７６−１
８０℃ 夫履五旦 水素化ナトリウム（５，５ｇ、鉱油中６０％分散液）の
ジメチルスルホキシド（４００ｍｍ　）中部濁液を攪拌
し、窒素雰囲気下６０°Ｃで１時間加熱する。

このほぼ澄明溶液に（１Ｓ，６５）−１−フェニルメチ
ル−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，
６３ドデカン７．７−ジオキシド（ａＯ，ｏｇ）と３−
ピリジルメチル−クロリド（２５ｇ）を加え混合物を室
温で１５分間靜１する。混合物を酢酸エチル（２１）で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２１）および
食塩水（２１）で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで粉末
化し、エタノールから再結晶して、（１Ｓ，６Ｓ）−１
−フェニルメチル−１０−（３−ピリジルメチル）−１
１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６コド
デカン７．７−ジオキシド（１４，０ｇ）を得る。

融点：　２２０−２２１℃ ＩＲ（スジョール）　　：　　１６４０　　ａｍ−１［
α］Ｄ＝−２８，９°（Ｃ＝１．１４．　Ｃ）１３０Ｈ
）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、８　）　’　１．０−１
．４　（２Ｈ９ｍ）、１．６−２−１（６Ｈ，ｍ）、　
　　２．５　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｔ）、　　　２．８　
　（ＩＨ，ｄｄ）。

３．１　（２Ｈ，ｎ＋）、　３．５５　（２Ｈ，ｍ＞、
　４．０　（ＬＨ，ｄ）。

４．２　（ＩＨ，ｄｄ）、　４．７　（２Ｈ，ｓ）、　
７．１−７．３５（６Ｈ，ｌｌ１）、　７．７　（ＩＨ
，ｍ）、　８．６　（２Ｈ，ｍ）叉Ｎ　ｉ’Ａ　１１ 実施例１０と同様にして下記の化合物を得る。

（１）（１Ｓ，６Ｓ）−１−フェニルメチル−１０−（
４−ピリジルメチル）−！！−オキソー７−ゾアー１０
−アザスピロ［５゜６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　２１３−２１５℃ ＩＲ（スジ濡−ル）　　：　　１６４５　　ａｍ−’［
α　コ苫’＝−３９，２５°　（Ｃ，１，０，ＣＨ３０
Ｈ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ｌ；　）　：ｌ−００
−１−４０（２Ｈ９ｍ）、１．５８−１．８５　（４Ｈ
，＋ｎ）、　　１．９０−２．１０　（２Ｈ，ｍ）、　
　２．４２−２．６３　（ＬＨ，ｍ）、　　２．７３−
２．９２　（２Ｈ，ｍ）、　　３．０４−３．３５　　
（２）１．ｓ＋）、　　３．４０−３．６０　　＜２８
．ｍ）、　　３．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　
４．１８−４．３６　（ＩＨ，ｉｎ）。

４．５１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　　４．８８
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１５Ｈｚ）、　　７．１４−７．３４　（７）１．
ｍ）、　　８．５７−８．６８（２Ｈ，−） （２）（、１Ｓ，６Ｓ）−１−（３−クロロフェニルメ
チル）−１０−（３−ピリジルメチル）−１１−オキン
ー７−チアー１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．
７−ジオキシド 融点Ｆ　２２０−２２２℃ ＩＲ（スジーール）　　：　　１６３５　　ａｍ″″１
［ａ　］］許−ｚｏ、６７°Ｃ＝０．５７．　Ｃ１３０
Ｈ）（３）　（ｌ　Ｓ、６　Ｓ　）　−１−７ｘ、ニル
ｌｆ　ルー１０−［（２−メチル−３−ピリジル）メチ
ル］−１１−オキソ−７−チア−１０−アザスピロ［５
，６］ドデカン７．７−ジオキシド 融点：　２０６−２０８℃ ＩＲ（Ｘジ＊−４＞　　’　　１６６０　　ａｍ−’［
α］ｔ３・−３１，５７’　（Ｃ＝１．０．　ＣＨ３０
Ｈ）（４）　（Ｉ　Ｓ、６　Ｓ　）　　１−７エー：ル
メチルー１Ｏ−（３−ピリジルメチル）−１１−オキソ
−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７．
７−ジオキシド 融点：　２２０−２２１’Ｃ ＩＲ（スジ會−ル）　　’　　１６４０　　ａｍ’″１
［α　コ０　＝−２８，９°　（Ｃ＝１．１４．　　Ｃ
Ｈ３０Ｈ）（５）　（Ｉ　Ｒ，６Ｒ）　−１−フｘ、ニ
ルｌｆルー１０−（３−ピリジルメチル）−１１−オキ
ソ−７−チア−１０−アザスピロ［５，６］ドデカン７
．７−ジオキシド 融点：　２２０−２２１℃ ＩＲ（スジ１−ル）　　！　　１６４０　　ｃｍ−’［
α］Ｄ＝＋３３．５°（Ｃ＝１．０．　ＣＨ３Ｓ）ｌ）
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、８　）　’　ｌ−０−１，
４（２）１．ｍ）、　１．６−２．１（６Ｈ，ｍ）、　
　２．５　（１８，ｂｒ　ｔ）、　　２．８　（ＩＨ，
ｄｄ）。

３．１　（２Ｈ，ｍ）、　　３．５５　（２Ｈ，ｍ）、
　４．０　（ＩＨ，ｄ）。

４．２　（ＩＨ，ｄｄ）、　　４．７　（２Ｈ，ｓ）、
　　７．１−７．３５（６Ｈ，ｍ）、　　７．７　　（
ＩＨ，ｍ）、　　８．６　　（２Ｈ，ｍ）叉ｍ ４Ｎ塩化水素の酢酸エチル（５０１１１１１’）溶液を
（１Ｓ，６Ｓ）−１−フェニルメチル−１０−（３−ピ
リジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０−アザ
スピロ［５、６３ドデカン７．７−ジオキシド（１２，
６＆）の塩化メチレン（１３０ｍ１ｌ　）溶液に加え、
混合物を減圧濃縮する。残渣をエチルアルコール（５０
１９）に溶解し、溶液を８０℃で加温する。この溶液に
インプロピルアルコール（３５０１１１１）を滴下し、
混合物を１時間還流する。混合物を０゛Ｃに冷却し、得
られた結晶性固体を濾取して、（１Ｓ，６Ｓ）　　１−
フェニルメチル−１０−（３−ピリジルメチル）−１１
−オキソ−７−チア−１゜−アザスピロ［５，６］ドデ
カン７．７−ジオキシド塩際塩（８，６ｇ）を得る。

融点：　＞１８５℃（分解） ＩＲ（スジ１−ル）　　’　　１６４５　　ｃｒｍ−’
〔α　コニ０　：　　−４４，４°　（Ｃ＝２．　　Ｄ
ＭＦ）’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ１３，８）　’　１．０−
１．４　（２Ｈ，ｍ）、１．５−ｆ、９（５Ｈ，ｍ）、
　　２．０　　（２Ｈ，ｎ＋）、　　２．５　　（ＬＨ
，ｂｒ　　ｔ）。

３．０５　（２Ｈ，ｍ）、　　３．５　（２Ｈ，ｍ）、
　　３．９　（ＩＨ，ｄ）。

４．１−４．４　（２Ｈ，ｍ）、　　４．７５　（ＬＨ
，ｄ）、　　５．３（ＩＨ，ｄ）、　　７．１−７．４
　（５Ｈ，ｍ）、　　７．９　（ＬＨ，ｄｄ）。

８．５　（ＩＨ，ｄ）、　　８．７　（ＩＨ，ｄ）、　
　９．５　（１１，ｓ）１産贋ユ （ｌンベンゼン（５００ｆｆｉｎ　）中シクロヘキサノ
ン（１９６，３ｇ）およびピロリジン（２１４ｇ）を窒
素気流中、水が分離しなくなるまで、ディーンースター
ク装置で還流する０次いで溶媒を窒素気流中で留去し、
残留油状物を蒸留して、１−（１−ピロリジニル）シク
ロヘキセン（２９０ｇ）を得る。

沸点：　９６−１００℃／１０關Ｈｇ （２）１−（１−ピロリジニル）シクロヘキセン（８５
，４ｇ）と塩化ベンジル（ｕｏｍｕ　）のジオキサン（
４ＱＱｍＱ　）中温合物を窒素気流中で２３時間加熱還
流する６次いで水（１００１１１１）を加え、褐色油状
物を蒸留して、（２Ｒ５）−２−フェニルメチルシクロ
ヘキサノン（＋７．ｔｇ）を得る。

沸点：　１１５−１２０”ｃ／　３　ｍｍＨｇ（３）水
素化ナトリウム（１，９ｇ、鉱油中６０％分散液）のト
ルエン（５０ｍＱ　）中部濁液に窒素雰囲気下３０−３
５°Ｃでホスホノ酢酸トリエチル（１０，３ｍｕ　）　
ヲ滴下する。混合物を室温で１時間攪拌する。このほぼ
澄明溶液にトルエン（１０１１１１１）中（２Ｒ５）−
２−フェニルメチルシクロヘキサノン（１０，０ｇ　）
　’ｆｒ室温で滴下し、混合物を６０℃で２時間ＰＩｌ
拌する。

０°Ｃに冷却後、混合物をＩＮ塩酸（ｓｏｍｃ　）、水
（５０ｍＧ＞、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
Ｑ　）および食塩水（５Ｑｍｌｌ　）で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
渣をメタノール（ｓｏｍ＋＋　）と５Ｎ水酸化カリウム
水溶液（３０ｍ１！　）に溶解し、２時間還流する。混
合物を減圧濃縮して半量とし、濃塩酸で酸性（ｐＨ−約
３）とする、混合物を酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テル（１：１、ｓｏｏｍｅ　）で抽出し、有機層をＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液（２５１１１ＱＸ２）で抽出す
る。水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ−約３）とし、酢酸エチ
ル−ジイソプロピルエーテル（１：１、５０ｆｆＩＱ）
で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して、（２Ｒ５）
−２−フェニルメチル−１−カルボキシメチレンシクロ
ヘキサン（ｔｚ、３ｇ）を得る。

融点：　９ｇ−１００℃ 製】１１主 製造例１および２と同様にして下記の化合物を得る。

（１）（２Ｒ）−２−フェニルメチル−キシメチレンシ
クロヘキサン 融点：　１０５−１０７℃ （２）（２ＲＳ）−２−（４−メチルフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点：　１０
７−４０９℃ （３）（２ＲＳ）−２−（４−クロロフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点：　１２
５−１２８℃ （４）（２ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニルメチル
）−１−力ルポキシメチレンシクａヘキサン（５）（　
２ＲＳ）−２−（２−ブロモフェニルメチル）−１−カ
ルボキシメチレンシクロヘキサン融点：　１４４−１４
５℃ （６）（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニルメチル）−
１−カルボキシメチレンシクロヘキサン（７）（２Ｒ５
）−２−（３−クロロフェニルメチル）−１−カルボキ
シメチレンシクロヘキサン融点７　１０５−１１３℃ （８）（２ＲＳ）−２−（２−メチルフェニルメチル）
−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点：　１４
０−１４１℃ （９）（　２ＲＳ）−２−（　２．６−シクロロフエニ
ルメチル）−１−カルボキシメゾレンジクロヘキサン 融点：　１６３−１６５℃ （１０）　（　２ＲＳ）−２−（　２−クロロフェニル
メチル）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点
：　１１６−１１８℃ （１１）　（　２ＲＳ）−２−（　２−フルオロフェニ
ルメチル）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン融
点８８２−８４℃ （１２）（　２ＲＳ）−２−（　３−フルオロフェニル
メチルし）−１−カルボキシメチレンシクロヘキサン融
点：　９９−１０１℃ （１３）　（２ＲＳ）−２−（　１−ナフチルメチル）
−１−カルボキシメゾレンジクロヘキサン融点：　１５
４−１５５℃ 衷１Ｊｉ翻 実施例５（１）と同様にして下記の化合物を得る。

（Ｉ　Ｓ．６　Ｓ）−　１−フェニルメチル−１０−（
３−ビリジルメチル）−１１−オキソ−７−テア−ｌロ
ーアザスピロ［５．６］ドデカン７、７−ジオキシド塩
酸塩 ＩＲ　　（スジ却−ル）　　：　　１６４５　　ｃｆｆ
ｉ−’［α］”　ニー４４．４″（Ｃ＝２．　ＤＭＦ）
夫皇亘Ｕ 実施例３（１）と同様にして下記の化合物を得る。

（１）（　Ｉ　Ｓ．６Ｓ）−１−フェニルメチル−１０
−（３−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−ゾアー
１０−アザスピロ［５．６］ドデカン７、７−ジオキシ
ド ＩＲ　　（スジヲール）　　：　　１６４０　　ａｍ−
’［α］Ｄ＝−２８．　９°（Ｃ＝１．１４，　Ｃ１３
０）１）（２）（Ｉｓ，６Ｓ）−１−フェニルメゾルー
１０−（３−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−ゾ
アー１０−アザスピロ［５．６コドデカン７、７−ジオ
キシド塩酸塩

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよいアル
   （低級）アルキル基、Ｒ＾２は水素原子、適当な置換基
   を有していてもよい低級アルキル基または式▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、Ａは低級アルキレ ン基、Ｘはハロゲン原子を意味する。） で表わされる基、ｎは０、１または２、Ｙは−ＣＨ＿２
   −ＣＨ＿２−または▲数式、化学式、表等があります▼
   を意味する。］で表わされる化合物およびその医薬とし
   て許容される塩。
2. （２）Ｒ＾１は１ないし３個の置換基を有していてもよ
   いアル（低級）アルキル基であり、そのアリール部分は
   フェニル基およびナフチル基からなる群より選ばれ、置
   換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基および低級アル
   キル基からなる群より選ばれる、Ｒ＾２は水素原子；ジ
   （低級）アルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環
   基からなる群より選ばれる置換基を１ないし３個有して
   いてもよい低級アルキル基であり、前記複素環基はハロ
   ゲン原子、低級アルコキシ基および低級アルキル基から
   なる群より選ばれる置換基を１ないし３個有していても
   よい；または式▲数式、化学式、表等があります▼（式 中Ａは低級アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意味する
   。）で表わされる基である請求項（１）に記載の化合物
   。
3. （３）Ｒ＾２は水素原子；ジ（低級）アルキルアミノ基
   、ハロゲン原子および複素環基から選ばれる置換基を１
   ないし３個有していてもよい低級アルキル基であり、前
   記複素環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾリル
   基、キノリル基およびキノキサリニル基からなる群より
   選ばれ、この複素環基はハロゲン原子、低級アルコキシ
   基および低級アルキル基からなる群より選ばれる置換基
   を１ないし３個有していてもよい；または式▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、Ａは低級アルキレン 基、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表わされる基で
   ある請求項（２）に記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１は１ないし３個の置換基を有していてもよ
   いアル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基であり、そのアリ
   ール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群より
   選ばれ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基およ
   び低級アルキル基からなる群より選ばれる、Ｒ＾２は水
   素原子；ジ（低級）アルキルアミノ基、ハロゲン原子お
   よび複素環基からなる群より選ばれる置換基を１ないし
   ３個有していてもよいＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり
   、前記複素環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾ
   リル基、キノリル基およびキノキサリニル基からなる群
   より選ばれ、この複素環基はハロゲン原子、低級アルコ
   キシ基および低級アルキル基からなる群より選ばれる置
   換基を１ないし３個有していてもよい；または式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、Ａ はＣ＿１−Ｃ＿４アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意
   味する。）で表わされる基である請求項（３）に記載の
   化合物。
5. （５）Ｒ＾１は１ないし３個の置換基を有していてもよ
   いアル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基であり、そのアリ
   ール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群より
   選ばれ、置換基はハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコ
   キシ基およびＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基からなる群より
   選ばれる、Ｒ＾２は水素原子；ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
   ルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環基からなる
   群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、前記複素環基はピリ
   ジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基お
   よびキノキサリニル基からなる群より選ばれ、この複素
   環基はハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ基およ
   びＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基からなる群より選ばれる置
   換基を１ないし３個有していてもよい；または式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、ＡはＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表
   わされる基である請求項（４）に記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾１は１ないし２個の置換基を有していてもよ
   いアル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基であり、そのアリ
   ール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群より
   選ばれ、置換基はハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコ
   キシ基およびＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基からなる群より
   選ばれる、Ｒ＾２は水素原子；ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
   ルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環基からなる
   群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり、前記複素環基はピリ
   ジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基お
   よびキノキサリニル基からなる群より選ばれ、この複素
   環基はハロゲン原子、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシ基およ
   びＣ＿１−Ｃ＿３アルキル基からなる群より選ばれる置
   換基を１ないし２個有していてもよい；または式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、ＡはＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキレン基、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表
   わされる基である請求項（５）に記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾１はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基
   、Ｒ＾２はピリジル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基、ｎ
   は２、Ｙは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である請求項（６）に
   記載の化合物。
8. （８）（１Ｓ，６Ｓ）−１−フェニルメチル−１０−（
   ３−ピリジルメチル）−１１−オキソ−７−チア−１０
   −アザスピロ［５．６］ドデカン７，７−ジオキシドま
   たはその塩酸塩である請求項（７）に記載の化合物。
9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は適当な置換基を有していてもよいアル
   （低級）アルキル基、Ｒ＾２は水素原子、適当な置換基
   を有していてもよい低級アルキル基または式▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、Ａは低級アルキレン基
   、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表わされる基、ｎ
   は０、１または２、Ｙは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または▲
   数式、化学式、表等があります▼を意味する。］で表わ
   される化合物またはその塩の製造法であって、 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前と同じ意味である。）で表わされる
   化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２、Ｙはそれぞれ前と同じ意味である。）
   で表わされる化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙはそれぞれ前と同じ意味で
   ある。）で表わされる化合物またはその塩を得るか、 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙはそれぞれ前と同じ意味で
   ある。）で表わされる化合物またはその塩を酸化反応に
   付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙはそれぞれ前と同じ意味で
   あり、ｍは１または２を意味する。）で表わされる化合
   物またはその塩を得るか、 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｙ、ｎはそれぞれ前と同じ意味である
   。）で表わされる化合物またはその塩を式▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＿ａは適当な置換基を有していてもよい
   低級アルキル基、Ｘ＾１はハロゲン原子を意味する。）
   で表わされる化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾＿ａ、Ｙ、ｎはそれぞれ前と同じ
   意味である。）で表わされる化合物またはその塩を得る
   か、または ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎはそれぞれ前と同じ意
   味である。）で表わされる化合物またはその塩をピリジ
   ンまたはその塩と反応させて、式▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎはそれぞれ前と同じ意
   味である。）で表わされる化合物またはその塩を得るこ
   とを特徴とする前記製造法。
10. （１０）請求項（１）の化合物またはその医薬として許
    容される塩を有効成分として医薬とし許容される担体と
    共に含有することを特徴とする医薬組成物。