JPH0347175A - チアゼピン誘導体 - Google Patents
チアゼピン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規なチアゼピン誘導体に関する。
さらに詳細には、この発明は血小板活性化因子(以下’
PAF J )拮抗薬である新規チアゼピン誘導体お
よびその医薬として許容される塩、その製造法ならびに
それを含有する医薬組成物に関する。
PAF J )拮抗薬である新規チアゼピン誘導体お
よびその医薬として許容される塩、その製造法ならびに
それを含有する医薬組成物に関する。
この発明のチアゼピン誘導体は以下の式(I)で表わす
ことができる。
ことができる。
ン基、Xはハロゲン原子を意味する。)で表わきれる基
、nは0.1または2、Yは−CH2−CH2−この発
明に従って、新規チアゼピン誘導体(1)は下記の反応
式で示される方法により製造することができる。
、nは0.1または2、Yは−CH2−CH2−この発
明に従って、新規チアゼピン誘導体(1)は下記の反応
式で示される方法により製造することができる。
[式中、R1は適当な置換基を有していてもよいアル(
低級)アルキル基、R2は水素原子、適当な置換基を有
していてもよい低級アルキル基また製m組1 (4) またはその塩 HS−Y−■−R2 (IN) またはその塩 (Ia) またはその塩 製JIL主 (0) (Ic) またはその塩 1−R2 (mV) (0) (Id) またはその塩 製JIL主 (Is) またはその塩 (0) (Ib) またはその塩 1産羞1 (0) (Ie) またはその塩 + (V) またはその塩 ↓ (If) またはその塩 (式中、R1、R2、n、Y、AおよびXはそれぞれ前
と同じ意味であり、mは1または2を、R2は適当な置
換基を有していもよい低級アルキル基を、Xlはハロゲ
ン原子を意味する。)化合物(II)は下記の反応式で
示される方法により製造することができる。
低級)アルキル基、R2は水素原子、適当な置換基を有
していてもよい低級アルキル基また製m組1 (4) またはその塩 HS−Y−■−R2 (IN) またはその塩 (Ia) またはその塩 製JIL主 (0) (Ic) またはその塩 1−R2 (mV) (0) (Id) またはその塩 製JIL主 (Is) またはその塩 (0) (Ib) またはその塩 1産羞1 (0) (Ie) またはその塩 + (V) またはその塩 ↓ (If) またはその塩 (式中、R1、R2、n、Y、AおよびXはそれぞれ前
と同じ意味であり、mは1または2を、R2は適当な置
換基を有していもよい低級アルキル基を、Xlはハロゲ
ン原子を意味する。)化合物(II)は下記の反応式で
示される方法により製造することができる。
1且里A
1産珠1
(][b)
またはその塩
(!a)
またはその塩
(1)
またはその塩
(式中、R1は前と同じ意味であり、Mはアルカノ金属
を、R3はカルボキシ基または保護きれたカルボキシ基
を、R4は低級アルコキシ基を、R3は保護きれたカル
ボキシ基を意味する。)化合物(Vl)は下記に示す製
造例2〈1)および2<2)または同様の方法により製
造することができる。
を、R3はカルボキシ基または保護きれたカルボキシ基
を、R4は低級アルコキシ基を、R3は保護きれたカル
ボキシ基を意味する。)化合物(Vl)は下記に示す製
造例2〈1)および2<2)または同様の方法により製
造することができる。
目的化合物(1)の医薬として許容される塩は慣用の無
毒性の塩であって、例えば、アルカリ金属塩(例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等)およびアルカリ土類金属
塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウ、ム塩等)など
の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩(例えば、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’
−ジベンジルエチレンジアミン塩等)、有機酸との塩(
例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等)、無機酸との塩(
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等)、
アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リジン等)との塩などが挙げられる。
毒性の塩であって、例えば、アルカリ金属塩(例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩等)およびアルカリ土類金属
塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウ、ム塩等)など
の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩(例えば、
トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩
、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’
−ジベンジルエチレンジアミン塩等)、有機酸との塩(
例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等)、無機酸との塩(
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等)、
アミノ酸(例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、リジン等)との塩などが挙げられる。
この明細書の以上の記載ならびに以下の記載において、
この発明の範囲に含まれる種々の定義の適当な例ならび
に説明について次に詳細に述べる。
この発明の範囲に含まれる種々の定義の適当な例ならび
に説明について次に詳細に述べる。
「低級」とは、特に明記ない限り、炭素原子l゛ないし
6個を意味する。
6個を意味する。
「低級アルキル基」ならびに「アル(低級)アルキル基
」における「低級アルキル部分」の適当な例としては、
炭素原子1ないし6個を有する直鎖状または分枝鎖状の
もの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、5ee−ブチル
基、t−ブチル基、ペンチル基、t−ペンチル基、ヘキ
シル基などが挙げられる。
」における「低級アルキル部分」の適当な例としては、
炭素原子1ないし6個を有する直鎖状または分枝鎖状の
もの、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、5ee−ブチル
基、t−ブチル基、ペンチル基、t−ペンチル基、ヘキ
シル基などが挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいアル(低級)アルキ
ル基、における1#、換基」の適当な例としては、ハロ
ゲン原子(例えば、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素)
、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、イン
ブトキシ基、t−ブトキン基、ペンチルオキシ基、t−
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等)、低級アルキ
ル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、’3eQ−ブチ
ル基、t−ブチル基、ペンチル基、t−ベンチル基、ヘ
キシル基等)などが挙げられる。
ル基、における1#、換基」の適当な例としては、ハロ
ゲン原子(例えば、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素)
、低級アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブトキシ基、イン
ブトキシ基、t−ブトキン基、ペンチルオキシ基、t−
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等)、低級アルキ
ル基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、’3eQ−ブチ
ル基、t−ブチル基、ペンチル基、t−ベンチル基、ヘ
キシル基等)などが挙げられる。
「アル(低級)アルキル基」における「アリール部分ノ
の適当な例としては、フェニル基、ナフチル基などが挙
げられる。
の適当な例としては、フェニル基、ナフチル基などが挙
げられる。
「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基、に
おける「置換基、の適当な例としては、ジ(低級)アル
キルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、ジ(t−ブチル)アミノ、ジエチルアミノ、
ジエチルアミノ等)、適当な置換基を有していてもよい
複素環基、ハロゲン原子などが挙げられる。
おける「置換基、の適当な例としては、ジ(低級)アル
キルアミノ基(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ、ジ(t−ブチル)アミノ、ジエチルアミノ、
ジエチルアミノ等)、適当な置換基を有していてもよい
複素環基、ハロゲン原子などが挙げられる。
「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から選ばれるペテロ原子を少なくとも1
個有するものであり、飽和または不飽和、単環式または
多環式複素環基が挙げられ、好ましい複素環基としては
、窒素原子工ないし4個を含む3ないし6員の不飽和複
素単環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基
、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基(例
えば、4H−1,2,4−トリアゾリル基、IH−1,
2,3−トリアゾリル基、2H−1,2,3−1リアゾ
リル基等)、テトラゾリル基(例えば、IH−テトラゾ
リル基、2H−テトラゾリル基等)など、窒素原子工な
いし4個を含む3ないし6員の飽和複素単環基(例えば
、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジノ基
、ピペラジニル基等)、窒素原子1ないし5個を含む不
飽和縮合複素環基、例えば、インドリル基、イソインド
リル基、イントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ナフチ
リジニル基、ブタラジニル基、イソブチル基、ヘンシト
リアゾリル基、テトラシロピリダジニル基(例えば、テ
トラシロ[1,5−b]ピリダジニル基等)など、H素
原子工ないし2個および窒素原子工ないし3個を含む3
ないし6員の不飽和複素単環基、例えば、オキサ゛ゾリ
ル基、イソオキサシリル基、オキサジアゾリル基(例え
ば、1,2.4−オキサジアゾリル基、1.3.4−オ
キサジアゾリル基、1.2.5−オキサジアゾリル基等
)など、酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし
3個を含む3ないし6員の飽和複素単環基(例えば、モ
ルホリニル基等)、酸素原子工ないし2個および窒素原
子工ないし3個を有する不飽和縮合複素環基(例えば、
ベンゾオキサシリル基、゛ベンゾオキサジアゾリル基等
)、硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個
を含む3ないし6員の不飽和複素単環基、例えば、チア
ゾリル基、チアジアゾリル基(例えば、1.2.4−チ
アジアゾリル基、1.3゜4−チアジアゾリル基、1.
2.5−チアジアゾリル基等)など、硫黄原子1ないし
2個または窒素原子1ないし3個を含む3ないし6員の
飽和複素単環基〈例えば、チアゾリジニル基等)、硫黄
原子1ないし2個および窒素原子工ないし3個を含む不
飽和縮合複素環基(例えば、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾチアジアゾリル基等)などの含窒素複素環基などが挙
げられ、前記複素環基はハロゲン原子(例えば、塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素)、低級アルコキシ基(例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基、t−ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等)、低級アルキル基(例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、5ea−ブチル基、t−ブチル基、ペンチ
ル基、t−ペンデル基、ヘキシル基等)などの適当な置
換基を有していてもよい。
および酸素原子から選ばれるペテロ原子を少なくとも1
個有するものであり、飽和または不飽和、単環式または
多環式複素環基が挙げられ、好ましい複素環基としては
、窒素原子工ないし4個を含む3ないし6員の不飽和複
素単環基、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダ
ゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基
、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基(例
えば、4H−1,2,4−トリアゾリル基、IH−1,
2,3−トリアゾリル基、2H−1,2,3−1リアゾ
リル基等)、テトラゾリル基(例えば、IH−テトラゾ
リル基、2H−テトラゾリル基等)など、窒素原子工な
いし4個を含む3ないし6員の飽和複素単環基(例えば
、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジノ基
、ピペラジニル基等)、窒素原子1ないし5個を含む不
飽和縮合複素環基、例えば、インドリル基、イソインド
リル基、イントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ナフチ
リジニル基、ブタラジニル基、イソブチル基、ヘンシト
リアゾリル基、テトラシロピリダジニル基(例えば、テ
トラシロ[1,5−b]ピリダジニル基等)など、H素
原子工ないし2個および窒素原子工ないし3個を含む3
ないし6員の不飽和複素単環基、例えば、オキサ゛ゾリ
ル基、イソオキサシリル基、オキサジアゾリル基(例え
ば、1,2.4−オキサジアゾリル基、1.3.4−オ
キサジアゾリル基、1.2.5−オキサジアゾリル基等
)など、酸素原子1ないし2個および窒素原子1ないし
3個を含む3ないし6員の飽和複素単環基(例えば、モ
ルホリニル基等)、酸素原子工ないし2個および窒素原
子工ないし3個を有する不飽和縮合複素環基(例えば、
ベンゾオキサシリル基、゛ベンゾオキサジアゾリル基等
)、硫黄原子1ないし2個および窒素原子1ないし3個
を含む3ないし6員の不飽和複素単環基、例えば、チア
ゾリル基、チアジアゾリル基(例えば、1.2.4−チ
アジアゾリル基、1.3゜4−チアジアゾリル基、1.
2.5−チアジアゾリル基等)など、硫黄原子1ないし
2個または窒素原子1ないし3個を含む3ないし6員の
飽和複素単環基〈例えば、チアゾリジニル基等)、硫黄
原子1ないし2個および窒素原子工ないし3個を含む不
飽和縮合複素環基(例えば、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾチアジアゾリル基等)などの含窒素複素環基などが挙
げられ、前記複素環基はハロゲン原子(例えば、塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素)、低級アルコキシ基(例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、インブトキシ基、t−ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等)、低級アルキル基(例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、5ea−ブチル基、t−ブチル基、ペンチ
ル基、t−ペンデル基、ヘキシル基等)などの適当な置
換基を有していてもよい。
「ハロゲン原子」の適当な例としては、塩素、臭素、フ
ッ素およびヨウ素が挙げられる。
ッ素およびヨウ素が挙げられる。
「低級アルキレン基、の適当な例としては、メチレン基
、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペ
ンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。
、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペ
ンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。
r保護されたカルボキシ基」の適当な例としては、エス
テル化されたカルボキシ基などが挙げられる。前記エス
テルの適当な例としては、低級アルキルエステル(例え
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、
t−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、1−シクロ
プロピルエチルエステル等);低級アルケニルエステル
(例えば、ビニルエステル、アリルエステル等);低級
アルキニルエステル(例えば、エチニルエステL、プロ
ピニルエステル等);低aアルコキシアルキルエステル
(例えば、メトキシメデルエステJ呟エトキシメチルエ
ステル、インプロポキシメチルエステル、1−メトキシ
エチルエステル、1−エトキシエチルエステル等):低
級アルキルチオアルキルエステル(例えば、メチルチオ
メチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチ
オエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等
);モノ(またはジまたはトノ)−ハロ(低級)アルキ
ルエステル(例えば、2−ヨードエチルエステル、2.
2.2−トリクロロエチルエステル等);低級アルカノ
イルオキシ(低級)アルキルエステル(例えば、アセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル、2−アセトキシエチル
エステル、2−プロピオニルオキシエチルエステル等)
;低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエステル(
例えば、メシルメチルエステル、2−メシルエチルエス
テル等);アル(低級)アルキルエステル、例えば、適
当な置換基を1個以上有していてもよいフェニルC低R
’)アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、4
−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチルエ
ステル、3.4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンジルエステル等
)など;適当な置換基を1個以上有していてもよいアリ
ールエステル、例えば、置換または無置換フェニルエス
テル(例えば、フェニルエステル、トリルエステル、t
−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル、4−クロロフェニルエ
ステル、4−メトキシフェニルエステル’J); ト’
J C低級)フルキルシリルエステル;低級アルキルチ
オエステル(例えば、メチルチオエステル、エチルチオ
エステル等)などが挙げられる。
テル化されたカルボキシ基などが挙げられる。前記エス
テルの適当な例としては、低級アルキルエステル(例え
ば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、
t−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、1−シクロ
プロピルエチルエステル等);低級アルケニルエステル
(例えば、ビニルエステル、アリルエステル等);低級
アルキニルエステル(例えば、エチニルエステL、プロ
ピニルエステル等);低aアルコキシアルキルエステル
(例えば、メトキシメデルエステJ呟エトキシメチルエ
ステル、インプロポキシメチルエステル、1−メトキシ
エチルエステル、1−エトキシエチルエステル等):低
級アルキルチオアルキルエステル(例えば、メチルチオ
メチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチ
オエチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等
);モノ(またはジまたはトノ)−ハロ(低級)アルキ
ルエステル(例えば、2−ヨードエチルエステル、2.
2.2−トリクロロエチルエステル等);低級アルカノ
イルオキシ(低級)アルキルエステル(例えば、アセト
キシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステ
ル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル、2−アセトキシエチル
エステル、2−プロピオニルオキシエチルエステル等)
;低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエステル(
例えば、メシルメチルエステル、2−メシルエチルエス
テル等);アル(低級)アルキルエステル、例えば、適
当な置換基を1個以上有していてもよいフェニルC低R
’)アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル、4
−メトキシベンジルエステル、4−ニトロベンジルエス
テル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズ
ヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル)メチルエ
ステル、3.4−ジメトキシベンジルエステル、4−ヒ
ドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルベンジルエステル等
)など;適当な置換基を1個以上有していてもよいアリ
ールエステル、例えば、置換または無置換フェニルエス
テル(例えば、フェニルエステル、トリルエステル、t
−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチ
ルエステル、クメニルエステル、4−クロロフェニルエ
ステル、4−メトキシフェニルエステル’J); ト’
J C低級)フルキルシリルエステル;低級アルキルチ
オエステル(例えば、メチルチオエステル、エチルチオ
エステル等)などが挙げられる。
「低級アルコキシ基、の適当な例としては、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブト
キシ基、インブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、t−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。
、エトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ブト
キシ基、インブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基、t−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。
「アルカリ金属、の適当な例としては、ナトリウム、カ
リウムなどが挙(ずられる。
リウムなどが挙(ずられる。
目的化合物(I)の好ましい例は以下の通りである。
R1は1ないし3個(より好ましくは1ないし2個)の
置換基を有していてもよいアル(低級)アルキル基(よ
り好ましくはアル(C1−C3)アルキル基)であり、
そのアリール部分はフェニル基およびナフチル基からな
る群より選ばれ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキ
シ基(より好ましくはC1−03アルコキシ基)および
低級アルキル基(より好ましくはC1−03アルキル基
)からなる群より選ばれる。
置換基を有していてもよいアル(低級)アルキル基(よ
り好ましくはアル(C1−C3)アルキル基)であり、
そのアリール部分はフェニル基およびナフチル基からな
る群より選ばれ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキ
シ基(より好ましくはC1−03アルコキシ基)および
低級アルキル基(より好ましくはC1−03アルキル基
)からなる群より選ばれる。
R2は水素原子;ジ(低級)アルキルアミノ基(より好
ましくはジ(C1−03)アルキルアミノ基)、ハロゲ
ン原子および複素環基(より好ましくはピリジル基、モ
ルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基またはキノキ
サリニル基)からなる群より選ばれる置換基を1ないし
3個(より好ましくは1ないし2個)有していてもよい
低級アルキル基(より好ましくはC1−C,アルキル基
)であり、前記複素環基はハロゲン原子、低級アルコキ
シ基(より好ましくはC1−03アルコキシ基)および
低級アルキル基(より好ましくはC1−03アルキル基
)からなる群より選ばれる置換基を1ないし3個(より
好ましくは1ないし2個)[式中、Aは低級アルキレン
基(より好ましくはC1−C4アルキレン基)、Xはハ
ロゲン原子を意味する。] で表わされる基である。
ましくはジ(C1−03)アルキルアミノ基)、ハロゲ
ン原子および複素環基(より好ましくはピリジル基、モ
ルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基またはキノキ
サリニル基)からなる群より選ばれる置換基を1ないし
3個(より好ましくは1ないし2個)有していてもよい
低級アルキル基(より好ましくはC1−C,アルキル基
)であり、前記複素環基はハロゲン原子、低級アルコキ
シ基(より好ましくはC1−03アルコキシ基)および
低級アルキル基(より好ましくはC1−03アルキル基
)からなる群より選ばれる置換基を1ないし3個(より
好ましくは1ないし2個)[式中、Aは低級アルキレン
基(より好ましくはC1−C4アルキレン基)、Xはハ
ロゲン原子を意味する。] で表わされる基である。
nは0.1または2である。
この発明の目的化合物の製造法を次に詳細に説明する。
製造法1
化合物(Ia)またはその塩は、化合物(I[)または
その塩を化合物(III)またはその塩と反応きせるこ
とにより製造することができる。
その塩を化合物(III)またはその塩と反応きせるこ
とにより製造することができる。
化合物(Ia)、化合物(If)および化合物(I[[
)の塩の適当なものとしては、化合物(I)で示したも
のと同じものを例示することができる。
)の塩の適当なものとしては、化合物(I)で示したも
のと同じものを例示することができる。
この反応は、通常、ベンゼン、N、N−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチル工−テノ呟その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチル工−テノ呟その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定きれず、通常、加温ないし加熱下で
反応は行われる。
反応は行われる。
1菫跋1
化合物(i)またはその塩は、化合物(Ia)またはそ
の塩を・酸化反応に付すことにより製造することができ
る。
の塩を・酸化反応に付すことにより製造することができ
る。
化合物(Ib)の塩の適当なものとしては、化合物(I
)で示したものと同じものを例示することができる。
)で示したものと同じものを例示することができる。
乙の酸化反応は、慣用の方法、例えば、m−クロロ過安
息香酸、過安息香酸、過酢酸などの酸化剤を用いて行う
ことができる。
息香酸、過安息香酸、過酢酸などの酸化剤を用いて行う
ことができる。
この反応は、通常、ベンゼン、N、N−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。
アミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行
われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし室温で
行われる。
行われる。
1盗孟ユ
化合物(Id)またはその塩は、化合物(Ic)または
その塩を化合物(IV)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
その塩を化合物(IV)またはその塩と反応させること
により製造することができる。
化合物(Ic)、化合物(Id)または化合物(IV)
の塩の適当なものとしては、化合物(1)で示したもの
と同じものを例示することができる。
の塩の適当なものとしては、化合物(1)で示したもの
と同じものを例示することができる。
この反応は、通常、塩基の存在下で行われる。
塩基の適当な例としては、水素化アルカリ金属(例えば
、水素化ナトリウム等)、水酸化アルカJ金fi(例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、水酸化ア
ルカリ土類金属(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等)、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カフラム等)、炭酸アルカリ土類金属(例
えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等)、炭酸水
素アルカリ金属(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等)、酢酸アルカリ金属(例えば、酢酸すト
リウム、酢酸カリウム等)、燐酸アルカリ土類金属(例
えば、燐酸マグネシウム、燐醸カルンウム等)、燐酸水
素アルカリ金属(例えば、燐酸水素二ナトリウム、燐酸
水素二カリウム等)などの無機塩基およびトリアルキル
アミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等)、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルを
ルホリンなどの有機塩基が挙げられる。
、水素化ナトリウム等)、水酸化アルカJ金fi(例え
ば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、水酸化ア
ルカリ土類金属(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等)、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カフラム等)、炭酸アルカリ土類金属(例
えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等)、炭酸水
素アルカリ金属(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等)、酢酸アルカリ金属(例えば、酢酸すト
リウム、酢酸カリウム等)、燐酸アルカリ土類金属(例
えば、燐酸マグネシウム、燐醸カルンウム等)、燐酸水
素アルカリ金属(例えば、燐酸水素二ナトリウム、燐酸
水素二カリウム等)などの無機塩基およびトリアルキル
アミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等)、ピコリン、N−メチルピロリジン、N−メチルを
ルホリンなどの有機塩基が挙げられる。
この反応は、通常、ベンゼン、N、N−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシド、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。
アミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシド、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし加
熱下で反応は行われる。
熱下で反応は行われる。
1産迭1
化合物(If)またはその塩は、化合物(IQ)または
その塩を化合物(V)またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
その塩を化合物(V)またはその塩と反応させることに
より製造することができる。
反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱Fで
反応は行われる。
反応は行われる。
この発明の原料化合物の製造法を次に詳細に説明する。
製j0創Δ
化合物(Ia)またはその塩は、化合物(Vl)または
その塩を化合物(■)またはその塩と化合物(■)の混
合物と反応させることにより製造することができる。
その塩を化合物(■)またはその塩と化合物(■)の混
合物と反応させることにより製造することができる。
反応は、通常、アセトン、ジオキサン、トルエン、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、その他
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、その他
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定きれず、通常、冷却ないし加熱下で
反応は行われる。
反応は行われる。
製造法B
化合物(If)またはその塩は、化合物(IIb)また
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。
はその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造することができる。
この反応は、加水分解、還元などの慣用の方法により行
うことができる。
うことができる。
保護基がエステルの場合、保護基は加水分解により脱離
することができる。加水分解は塩基または酸(ルイス酸
も含む)の存在下で行うことが好ましい。塩基の適当な
例としては、アルカリ金属(イ列えば、ナトリウム、カ
リウム等)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム
、カルシウム等)、それらの水酸化物または炭酸塩また
は重炭酸塩、トリアルキルアミン(例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等)などの無機および有機塩
基が挙げられる。
することができる。加水分解は塩基または酸(ルイス酸
も含む)の存在下で行うことが好ましい。塩基の適当な
例としては、アルカリ金属(イ列えば、ナトリウム、カ
リウム等)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム
、カルシウム等)、それらの水酸化物または炭酸塩また
は重炭酸塩、トリアルキルアミン(例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン等)などの無機および有機塩
基が挙げられる。
酸の適当な例としては、有機酸(例えば、ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)
および無機j!2(例えば、塩醜、臭化水素酸、硫酸等
)などが挙げられる。
プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)
および無機j!2(例えば、塩醜、臭化水素酸、硫酸等
)などが挙げられる。
還元ll 4−二トロベンジル基、2−ヨードエチル
基、2,2.2−トリクOaエチル基などの保護基の脱
離に用いることが好ましい、脱離反応に用いる還元方法
としては、例えば、金属(例えば、亜鉛、亜鉛アマルガ
ム等)またはクロム化合物の塩(例えば、塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等)と有機または無機酸(例えば、
酢酸、プロピオン酸、塩酸等)との組合せを用いる還元
、慣用の金属触媒(例えば、パラジウム−次素等)の存
在下で行う慣用の接触還元などが挙げられる。
基、2,2.2−トリクOaエチル基などの保護基の脱
離に用いることが好ましい、脱離反応に用いる還元方法
としては、例えば、金属(例えば、亜鉛、亜鉛アマルガ
ム等)またはクロム化合物の塩(例えば、塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等)と有機または無機酸(例えば、
酢酸、プロピオン酸、塩酸等)との組合せを用いる還元
、慣用の金属触媒(例えば、パラジウム−次素等)の存
在下で行う慣用の接触還元などが挙げられる。
反応は、通常、水、アルコール(例えば、メタノール、
エタノール等)、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
それらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒としても用い
ることができる0反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加熱下で反応は行われる。
エタノール等)、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
それらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒としても用い
ることができる0反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加熱下で反応は行われる。
目的化合物(1)およびその医薬として許容きれる塩は
、PAF拮抗薬であり、アレルギー症状(例えば、喘息
など)、血栓症、ショック(例えばアナフィラキシ−シ
ョック、麻酔ショック、心厚性ショック、エンドトキシ
ンショックなど)、DIC(汎発性上管内血液凝固症候
群)、腎症、腎炎、自己免疫疾患(例えばリウマチなど
)、潰瘍(例えば胃潰瘍など)、虚血性疾患、心筋標本
、敗血症、移植時の拒絶反応、狭心症などの予隣および
治療薬として有用である。
、PAF拮抗薬であり、アレルギー症状(例えば、喘息
など)、血栓症、ショック(例えばアナフィラキシ−シ
ョック、麻酔ショック、心厚性ショック、エンドトキシ
ンショックなど)、DIC(汎発性上管内血液凝固症候
群)、腎症、腎炎、自己免疫疾患(例えばリウマチなど
)、潰瘍(例えば胃潰瘍など)、虚血性疾患、心筋標本
、敗血症、移植時の拒絶反応、狭心症などの予隣および
治療薬として有用である。
目的化合物(I)の有用性を示すために、薬理試験結果
を下記に示す。
を下記に示す。
K!ユ(血小板凝集阻止作用)
ス豊羞
家兎(日本白色在来種、雄性、2.5〜3kg)の頚動
脈に挿入したポリエチレン・カニユーレより採血し、
血液の几の量3.8%クエン酸ナトリウム水溶液と混和
する。血液を室温にて、150Gで10分間遠心し、富
血小板血漿(PRP)をm*する8次いで100OGで
20分間遠心して乏血小板血漿(PPP)を得る。得ら
れたPPPにより、PRPを希釈して血小板数を50万
個/mm 3にする。PAF[1−0−へキサデシル−
2−0−アセデル−5n−グリセロ−3−ホスホリルコ
リンコにより誘発諮れた血小板凝集はNKKヘマトレー
サ(二元バイオサイエンス社製)を用いボーンとクロス
(Born <!−Cross ) [ジャーナル・才
ブ・フィジオロジー(Journal ofphysi
ology) 168178〜188 (1963)コ
の方法により、透過度の変化について測定した。
脈に挿入したポリエチレン・カニユーレより採血し、
血液の几の量3.8%クエン酸ナトリウム水溶液と混和
する。血液を室温にて、150Gで10分間遠心し、富
血小板血漿(PRP)をm*する8次いで100OGで
20分間遠心して乏血小板血漿(PPP)を得る。得ら
れたPPPにより、PRPを希釈して血小板数を50万
個/mm 3にする。PAF[1−0−へキサデシル−
2−0−アセデル−5n−グリセロ−3−ホスホリルコ
リンコにより誘発諮れた血小板凝集はNKKヘマトレー
サ(二元バイオサイエンス社製)を用いボーンとクロス
(Born <!−Cross ) [ジャーナル・才
ブ・フィジオロジー(Journal ofphysi
ology) 168178〜188 (1963)コ
の方法により、透過度の変化について測定した。
試験化合物の活性はIC5,値(血小板凝集を50%抑
制するのに必要な試験化合物濃度)として表示した。な
お、反応液中のPAF最終濃度は32nMにした。
制するのに必要な試験化合物濃度)として表示した。な
お、反応液中のPAF最終濃度は32nMにした。
臥1口1釦物
2’−(2−クロロフェニルメチル)−4,5−ジヒド
ロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ジメチルアミノ
)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3
H)、1’ −シクロヘキサフコ1−オキシド ス簾楚1 1C50:0−17J4E/ ’ に監ユ PAFによる血管透過性の光道に対する阻害作用に里1
基 生後6週日の雄性ddyマウスの除毛した背部にPAF
(50ng )を皮肉注射した。このPAF投与に先
立つ5分前にエバンスブルー(1mg)を靜注し、試M
化合物はこのエバンスブルー注射のびらに5分前に腹腔
内投与した。 30分後、動物を殺し色素漏出面積を測
定した。
ロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ジメチルアミノ
)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3
H)、1’ −シクロヘキサフコ1−オキシド ス簾楚1 1C50:0−17J4E/ ’ に監ユ PAFによる血管透過性の光道に対する阻害作用に里1
基 生後6週日の雄性ddyマウスの除毛した背部にPAF
(50ng )を皮肉注射した。このPAF投与に先
立つ5分前にエバンスブルー(1mg)を靜注し、試M
化合物はこのエバンスブルー注射のびらに5分前に腹腔
内投与した。 30分後、動物を殺し色素漏出面積を測
定した。
阻害作用はED5−1すなわちPAFによる血管透過性
の、を進を50%阻害するのに必要な有効量(■/kg
)で表わした。
の、を進を50%阻害するのに必要な有効量(■/kg
)で表わした。
駁菓上皇舊
1−(3−クロロフェニルメチル)−10−(3−ピリ
ジルメチル)−11−オキンー7−チアー10−アザス
ピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシドに菓箪孟 ED5o+ 2.9mg/kg K秩I PAFによ、るモルモット気管支収縮に及ぼす試験化合
物の作用 枚錬ユ羞 ハートレー系雄性モルモット(400−500g )を
ベントパルビタールナトリウム(25mg/ kg 、
腹腔内投与)で麻酔した。動物に気管切除を施し、チュ
ーブを挿入し、呼吸ポンプ(Harvard B−34
,5mQ/拍、60拍/分)で換気し、右頚静脈にカテ
ーテルを挿入してPAF(0,645g/猷、1酎/電
)を注入した。
ジルメチル)−11−オキンー7−チアー10−アザス
ピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシドに菓箪孟 ED5o+ 2.9mg/kg K秩I PAFによ、るモルモット気管支収縮に及ぼす試験化合
物の作用 枚錬ユ羞 ハートレー系雄性モルモット(400−500g )を
ベントパルビタールナトリウム(25mg/ kg 、
腹腔内投与)で麻酔した。動物に気管切除を施し、チュ
ーブを挿入し、呼吸ポンプ(Harvard B−34
,5mQ/拍、60拍/分)で換気し、右頚静脈にカテ
ーテルを挿入してPAF(0,645g/猷、1酎/電
)を注入した。
試験化合物はPAF投与の30分前に経口投与した。
gluL釦強
(I S、6 S)−1−フェニルメチル−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−1〇−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド区秩
呈L ED50 :3.7mg/ kg (ED50 ;PAFによる気管支収縮反応を50%阻
害する試験化合物の有効量) 区監1 エンドトキシン誘起DICに対する試験化合物の効果 区!ユ羞 7週令の体重150−200gの雄性ウィスター系ラッ
トを無麻酔で使用して、エンドトキシンによるDICへ
の効果を調べた。実験の前に動物は絶食させた。エンド
トキシン(大a菌E、 coli)の10mg/kg量
を生理食塩水に溶解し、これを尾静脈に注射した。試験
化合物の経口投与はエンドトキシン投与60分前、およ
び投与6時間後に実施した。
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−1〇−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド区秩
呈L ED50 :3.7mg/ kg (ED50 ;PAFによる気管支収縮反応を50%阻
害する試験化合物の有効量) 区監1 エンドトキシン誘起DICに対する試験化合物の効果 区!ユ羞 7週令の体重150−200gの雄性ウィスター系ラッ
トを無麻酔で使用して、エンドトキシンによるDICへ
の効果を調べた。実験の前に動物は絶食させた。エンド
トキシン(大a菌E、 coli)の10mg/kg量
を生理食塩水に溶解し、これを尾静脈に注射した。試験
化合物の経口投与はエンドトキシン投与60分前、およ
び投与6時間後に実施した。
尾静脈への注射による試験化合物の投与はエンドトキシ
ン静注と同時に行なった。
ン静注と同時に行なった。
エンドトキシン投与後の動脈血を4時間後(試験化合物
静脈内投与)および24時間後(試験化合物の経口投与
)に採取し、血清中のFDP (フイブノン分解生成物
)をそれぞれ定量した。 FDPの測定はラテックス凝
集試験によった。
静脈内投与)および24時間後(試験化合物の経口投与
)に採取し、血清中のFDP (フイブノン分解生成物
)をそれぞれ定量した。 FDPの測定はラテックス凝
集試験によった。
K!丈遣1
(I S、6 S)−1−フェニルメチル−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド経
口 6.8静脈内
2.4 ス錬1 ラットPAF誘起致死に及ばず試験化合物の効果に鼠去
羞 7週令、体重150−200gの雄性ウィスター系ラッ
トを無麻酔で用いてPAFによる致死実験を行なった。
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド経
口 6.8静脈内
2.4 ス錬1 ラットPAF誘起致死に及ばず試験化合物の効果に鼠去
羞 7週令、体重150−200gの雄性ウィスター系ラッ
トを無麻酔で用いてPAFによる致死実験を行なった。
実験に先立って動物は絶食させた。試験化合物は尾静脈
へのPAF静脈内注射(10x/kg )の60分前に
経口投与するか、あるいは同時に静脈内投与した。 P
AFの静脈内投与24時間後に動物の生存率をしらべた
。
へのPAF静脈内注射(10x/kg )の60分前に
経口投与するか、あるいは同時に静脈内投与した。 P
AFの静脈内投与24時間後に動物の生存率をしらべた
。
式W釦り
(I S、6 S)−1−フェニルメチル−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−1〇−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド乳凱
呈1 経 口 2.0静脈
内 1.0 化合物(I)またはその医薬として許容される塩を医薬
として許容される担体と共に注射剤、カプセル剤、錠剤
、顆粒剤、散剤、バッカル錠、舌下錠、点滴剤、吸入剤
、液剤などの医薬組成物の形でヒトを含む哺乳動物に経
口または非経口的に投与することができる。
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−1〇−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド乳凱
呈1 経 口 2.0静脈
内 1.0 化合物(I)またはその医薬として許容される塩を医薬
として許容される担体と共に注射剤、カプセル剤、錠剤
、顆粒剤、散剤、バッカル錠、舌下錠、点滴剤、吸入剤
、液剤などの医薬組成物の形でヒトを含む哺乳動物に経
口または非経口的に投与することができる。
医薬として許容される担体としては、医薬用途に慣用に
用いられる種々の有機または無機の担体、例えば、賦形
剤(例えば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビ
トール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、燐酸
カルシウム、炭酸カルシウム等)、結合剤(セルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリフール呟 ショ糖、デンプン等)、崩壊
剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキ
シプロピルスターチ、グツコールデンプンナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム
、エアゾジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等)、
芳香剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシリジン
のアンモニウム塩、グリシン、オレンジ末等)、保存剤
(安息香酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等)、安定剤(クエン酸、ク
エン酸ナトリウム、酢酸等)、懸濁化剤(例えば、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸ア
ルミニウム等)、分散剤(例えば、界面活性剤等)、水
性希釈剤(例えば、水)、ベースワックス(例えば、カ
カオ脂、ポリエチレングリフール、白色ワセリン等)な
どが挙げられる。
用いられる種々の有機または無機の担体、例えば、賦形
剤(例えば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビ
トール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、燐酸
カルシウム、炭酸カルシウム等)、結合剤(セルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポ
リエチレングリフール呟 ショ糖、デンプン等)、崩壊
剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキ
シプロピルスターチ、グツコールデンプンナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム
、エアゾジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等)、
芳香剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシリジン
のアンモニウム塩、グリシン、オレンジ末等)、保存剤
(安息香酸ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等)、安定剤(クエン酸、ク
エン酸ナトリウム、酢酸等)、懸濁化剤(例えば、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸ア
ルミニウム等)、分散剤(例えば、界面活性剤等)、水
性希釈剤(例えば、水)、ベースワックス(例えば、カ
カオ脂、ポリエチレングリフール、白色ワセリン等)な
どが挙げられる。
目的化合物の投与量は、疾患の種類、患者の体重および
/または年令、さらに投与経路などの種々の要因に応し
て増減される。
/または年令、さらに投与経路などの種々の要因に応し
て増減される。
化合物(1)の至適用量は、通常、1mg−1g/日、
より好ましくは10mg −500mg/日の投与量の
範囲から選ばれる。
より好ましくは10mg −500mg/日の投与量の
範囲から選ばれる。
前記の一日量を一日当り6−12時間々隔で患者に分割
投与してもよい。
投与してもよい。
(以下余白)
以下の実施例および製造例に従って、この発明をさらに
説明する。
説明する。
火Ju乱1
(1)2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレンシ
クロヘキサン(10g)と2−アミノエタンチオール(
Log)のN、N−ジメチルホルムアミド(1omQ)
中混合物を窒素雰囲気下20時間還流する。混合物を0
℃に冷却し、酢酸エチル(100mM)で希釈後、混合
物をIN塩酸(1oomu )、水(100mM )、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶ill (100mM )
および食塩水(zoomQ)で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、1−フェニルメチル−11−オ
キソ−7−チア−10−アザスピロ[56コドデカン(
6,6g)を得る。
クロヘキサン(10g)と2−アミノエタンチオール(
Log)のN、N−ジメチルホルムアミド(1omQ)
中混合物を窒素雰囲気下20時間還流する。混合物を0
℃に冷却し、酢酸エチル(100mM)で希釈後、混合
物をIN塩酸(1oomu )、水(100mM )、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶ill (100mM )
および食塩水(zoomQ)で洗浄する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、1−フェニルメチル−11−オ
キソ−7−チア−10−アザスピロ[56コドデカン(
6,6g)を得る。
融点: 130−135℃
実施例1(1)と同様にして下記の化合物を得る。
(2)1−(4−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ンー7−チアー10−アザスピロ[5,6コドデ力ン融
点i 169−170℃ (3)1−(4−メトキシフェニルメチル)−11−オ
キンー7−デアー10−アザスピロ[5,6コドデカン 融点: 153−155℃ (4)1−(4−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,6]ドデカン 融点; 196−198℃ (5)1−(2−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6コドデカン 融点: 15g−159℃ (6)!−(3−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ(:5.6’]ドデカ
ン 融点: 130−135℃ ’H−NMR(CDC13,l; ) :1.0−1−
45 (2H9m)、1−5−2.1 (7H,m)
、 2.4 (IH,m)、 2.6 (IH,
m)。
ンー7−チアー10−アザスピロ[5,6コドデ力ン融
点i 169−170℃ (3)1−(4−メトキシフェニルメチル)−11−オ
キンー7−デアー10−アザスピロ[5,6コドデカン 融点: 153−155℃ (4)1−(4−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,6]ドデカン 融点; 196−198℃ (5)1−(2−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6コドデカン 融点: 15g−159℃ (6)!−(3−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ(:5.6’]ドデカ
ン 融点: 130−135℃ ’H−NMR(CDC13,l; ) :1.0−1−
45 (2H9m)、1−5−2.1 (7H,m)
、 2.4 (IH,m)、 2.6 (IH,
m)。
2.8−3.2 (3H,ei)、 3.4−3.8
(3)1.m)、 6.5(IH,br s)、
7.0−7.3 (48,m>(7)1−(2−ク
ロロフェニルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン 融点: 154−155℃ (8)1−(3−フルオロフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−チア−10−アザスピロ[5,63ドデカン 融点; 133−137℃ <9)1−(2−フルオロフェニルメチル)−11−オ
キンー7−チアー10−アザスピロ[5,6コドデカン 融点: 125−128℃ (10)1−(2,6−シクロロフエニルメチル)−1
1−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ド
デカン 融点: 210−215℃ (11)1−(1−ナフチルメチル)−11−オキソ−
7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデ力ン融点:
174−176℃ (12)1−(2−ブロモフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン 融点: 145−148℃ 火」d1主 (1) 2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレン
シクロヘキサン(3,0g)と2−アミノチオフェノー
ル(5,0g)のN、N−ジメチルホルムアミド(3I
111)中混合物を窒素雰囲気下20時間還流する。混
合物を0°Cに冷却し、酢酸エチル(30mu)で希釈
後、混合物をIN塩# (301119)、水(301
Q )、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(301IIQ
)および食塩水(301112)で洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエ
チルエーテルで粉末化して、2′−フェニルメチル−4
,5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[l、5−ベンゾチ
アゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサン](2,
2g)を得る。
(3)1.m)、 6.5(IH,br s)、
7.0−7.3 (48,m>(7)1−(2−ク
ロロフェニルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン 融点: 154−155℃ (8)1−(3−フルオロフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−チア−10−アザスピロ[5,63ドデカン 融点; 133−137℃ <9)1−(2−フルオロフェニルメチル)−11−オ
キンー7−チアー10−アザスピロ[5,6コドデカン 融点: 125−128℃ (10)1−(2,6−シクロロフエニルメチル)−1
1−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ド
デカン 融点: 210−215℃ (11)1−(1−ナフチルメチル)−11−オキソ−
7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデ力ン融点:
174−176℃ (12)1−(2−ブロモフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン 融点: 145−148℃ 火」d1主 (1) 2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレン
シクロヘキサン(3,0g)と2−アミノチオフェノー
ル(5,0g)のN、N−ジメチルホルムアミド(3I
111)中混合物を窒素雰囲気下20時間還流する。混
合物を0°Cに冷却し、酢酸エチル(30mu)で希釈
後、混合物をIN塩# (301119)、水(301
Q )、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(301IIQ
)および食塩水(301112)で洗浄する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をジエ
チルエーテルで粉末化して、2′−フェニルメチル−4
,5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[l、5−ベンゾチ
アゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサン](2,
2g)を得る。
融点: 173−177℃
IH−NMR(CDCl2.8 ) ’ 1.0−2.
1 (9H9oi)、2.4(18,br)、 2.
7 (2H,ABq)、 3.3 (IH,d)。
1 (9H9oi)、2.4(18,br)、 2.
7 (2H,ABq)、 3.3 (IH,d)。
7.0−7.4 (7H,m>、 7.7 (I
H,dd)、 8.0(LH,br s) 実施例2(1)と同様にして下記の化合物を得る。
H,dd)、 8.0(LH,br s) 実施例2(1)と同様にして下記の化合物を得る。
(2)2′ −(4−メトキシフェニルメチル)−4,
5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチア
ゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン] 融点: 173−175℃ (3)2’−(4−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ′−4−才キソスピロ[1,5−ベンゾチアゼ
ピン−2(3H)、1′−シクロヘキサン] 融点: 193−195℃ (4)’ 2’ −(4−メチルフェニルメチル)−
4゜5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾ
チアゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン] 融点: 1gg−190℃ (5)2’−(2−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジしドロー4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1’ −シクロヘキサンコ 融点; 178−182℃ X及更ユ (1)1−フェニルメチル−11−オキソ−7−ゾアー
10−アザスピロ[5,6]ドデカン(2,5g)の塩
化メチレン(80111Q )溶液に80%m−クロロ
過安息香酸(3,8g)をO″Cで加える。1時間後、
この溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(somll)
を加える。有機層を食塩水(50+111! )で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
ジエチルエーテルで粉末化して、1−フェニルメチル−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5゜6]
ドデカン7.7−ジオキシド(2,37g)を得る。
5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチア
ゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン] 融点: 173−175℃ (3)2’−(4−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ′−4−才キソスピロ[1,5−ベンゾチアゼ
ピン−2(3H)、1′−シクロヘキサン] 融点: 193−195℃ (4)’ 2’ −(4−メチルフェニルメチル)−
4゜5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾ
チアゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン] 融点: 1gg−190℃ (5)2’−(2−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジしドロー4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1’ −シクロヘキサンコ 融点; 178−182℃ X及更ユ (1)1−フェニルメチル−11−オキソ−7−ゾアー
10−アザスピロ[5,6]ドデカン(2,5g)の塩
化メチレン(80111Q )溶液に80%m−クロロ
過安息香酸(3,8g)をO″Cで加える。1時間後、
この溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(somll)
を加える。有機層を食塩水(50+111! )で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣を
ジエチルエーテルで粉末化して、1−フェニルメチル−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5゜6]
ドデカン7.7−ジオキシド(2,37g)を得る。
融点: 130−135℃
実施例3(1)と同様にして下記の化合物を得る。
(2)1−(3−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 175−178℃ ’H−NMR(CDCIs、S ) ’ 1.0−1.
5 (2H1m)、1.5−2.1(4H,m)、 2
.2 (IH,m>、 2.5 (IH,br t)。
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 175−178℃ ’H−NMR(CDCIs、S ) ’ 1.0−1.
5 (2H1m)、1.5−2.1(4H,m)、 2
.2 (IH,m>、 2.5 (IH,br t)。
2.7−3.2 (3H,m)、 3.3−3.6 (
4H,m)、 3.8−4.1 (2H,m)、 6.
4 (1)1.br s)、 7.1−7.4(4H,
m) (3)1−(2−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 206−207℃ (4>1−(2−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5、6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 184−187”c (5)1−(4−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 動点; 232−234℃ (6)1−(4−メトキシフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,6]ドデカン
7.7−ジオキシド 融点: 209−214℃ (7)1−(4−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,8]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 195−197℃ (8)l−フェニルメチル−10−(4−ピリジルメチ
ル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5
,6]ドデカン7.7−ジオキシドIR(ニート)
’ 1640 cm−’(9)2’ −フェニル
メチル−4,5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′ −シクロヘキ
サン]1.1−ジオキシド 融点: >250℃ (10) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−4−オキソ−5−(4−ピリジルメチル)スピロ[1
,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘ
キサン11.1−ジオキシドIR(ニー)) 二 1
660 cai−’(11)1−(3−フルオロフェ
ニルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザス
ピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 118−121℃ (12)1−(2−フルオロフェニルメチル)−11−
オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,63ドデカ
ン7.7−ジオキシド 融点: 103−106℃ (13)1−(2−ブロモフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6コドデカン
7.7−ジオキシド 融点: 215−220℃ (14)1−(1−ナフチルメチル)−11−オキソ−
7−テア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7゜7
−ジオキシド 融点: 175−180℃ (15) 1−(2,6−シクロロフエニルメチル)−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6コ
ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 225−228℃ 叉」U1土 (1)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H
)、1′−シクロヘキサン](5,0g)の塩化メチレ
ン(tsoma )溶液に80%m−クロ口過安息香#
(3,9g)を0°Cで加える。15分後、この溶液に
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15011Q )を加え
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉
末化して、2′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3
H)、1′−シクロヘキサン]1−オキシトを得る。
4H,m)、 3.8−4.1 (2H,m)、 6.
4 (1)1.br s)、 7.1−7.4(4H,
m) (3)1−(2−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 206−207℃ (4>1−(2−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5、6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 184−187”c (5)1−(4−メチルフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 動点; 232−234℃ (6)1−(4−メトキシフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,6]ドデカン
7.7−ジオキシド 融点: 209−214℃ (7)1−(4−クロロフェニルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,8]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 195−197℃ (8)l−フェニルメチル−10−(4−ピリジルメチ
ル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5
,6]ドデカン7.7−ジオキシドIR(ニート)
’ 1640 cm−’(9)2’ −フェニル
メチル−4,5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′ −シクロヘキ
サン]1.1−ジオキシド 融点: >250℃ (10) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ
−4−オキソ−5−(4−ピリジルメチル)スピロ[1
,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘ
キサン11.1−ジオキシドIR(ニー)) 二 1
660 cai−’(11)1−(3−フルオロフェ
ニルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザス
ピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 118−121℃ (12)1−(2−フルオロフェニルメチル)−11−
オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,63ドデカ
ン7.7−ジオキシド 融点: 103−106℃ (13)1−(2−ブロモフェニルメチル)−11−オ
キソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6コドデカン
7.7−ジオキシド 融点: 215−220℃ (14)1−(1−ナフチルメチル)−11−オキソ−
7−テア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7゜7
−ジオキシド 融点: 175−180℃ (15) 1−(2,6−シクロロフエニルメチル)−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6コ
ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 225−228℃ 叉」U1土 (1)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H
)、1′−シクロヘキサン](5,0g)の塩化メチレ
ン(tsoma )溶液に80%m−クロ口過安息香#
(3,9g)を0°Cで加える。15分後、この溶液に
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15011Q )を加え
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉
末化して、2′−フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3
H)、1′−シクロヘキサン]1−オキシトを得る。
融点:180℃(分解)
実施例4(1)と同様にして下記の化合物を得る。
(2)1−フェニルメチル−11−オキソ−7−チア−
10−アザスピロ[5,6]ドデカン7−オキシド融点
: 172−175℃ (3)2’−(2−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1′ −シクロヘキサフコ1−オキシ
ト 融点+184℃(分解) (4)2’ −(4−メトキシフェニルメチル)−4,
5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチア
ゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1−オ
キシト 融点:175℃(分解) (5)2’−(4−メチルフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1−オキシ
ト 融点:190℃(分解) (6)2’−(4−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼと
ンー2(3H)、1′−シクロヘキサン]1−オキシト 融点:175℃(分解) (7)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(2−(N、N−ジメデルアミノ)エチ
ル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3)1)
、1′−シクロヘキサン]1−オキシト塩酸塩 IR(ニー)) : 1660 cta−’IH
−NMR,(CDCl2.S ) ’ 1.0−3.6
(21H9m>、4.3(LH,+m)、 4.6
(IH,m)、 7.1−7.9 (9H,m)東臭贋
1 水素化ナトリウム(201IIg)のジメチルスルホキ
シド(2社)中部濁液を攪拌し、窒素雰囲気下60℃で
加熱する。1時間後、この溶液に1−フェニルメチル−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]
ドデカン7.7−ジオキシド(0,20g)と2−ピリ
ジルメゾルークロリド(0,2IQ)を加え、混合物を
室温で1時間静置する。混合物を酢酸エチル(20m1
l )で希釈し、飽和炭酸水素ナトリラム水溶液(2G
mQ )、水(20111Q )および食塩水(20m
Q )で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル(6g)カラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、l−フェニ
ルメチル−10−(2−ピノジルメチル)−11−オキ
ソ−7−テア−10−アザスピロ[5、6]ドデカン7
.7−ジオキシド(0,21g)を得る。
10−アザスピロ[5,6]ドデカン7−オキシド融点
: 172−175℃ (3)2’−(2−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1′ −シクロヘキサフコ1−オキシ
ト 融点+184℃(分解) (4)2’ −(4−メトキシフェニルメチル)−4,
5−ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチア
ゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1−オ
キシト 融点:175℃(分解) (5)2’−(4−メチルフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1−オキシ
ト 融点:190℃(分解) (6)2’−(4−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソスピロ[1,5−ベンゾチアゼと
ンー2(3H)、1′−シクロヘキサン]1−オキシト 融点:175℃(分解) (7)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(2−(N、N−ジメデルアミノ)エチ
ル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3)1)
、1′−シクロヘキサン]1−オキシト塩酸塩 IR(ニー)) : 1660 cta−’IH
−NMR,(CDCl2.S ) ’ 1.0−3.6
(21H9m>、4.3(LH,+m)、 4.6
(IH,m)、 7.1−7.9 (9H,m)東臭贋
1 水素化ナトリウム(201IIg)のジメチルスルホキ
シド(2社)中部濁液を攪拌し、窒素雰囲気下60℃で
加熱する。1時間後、この溶液に1−フェニルメチル−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]
ドデカン7.7−ジオキシド(0,20g)と2−ピリ
ジルメゾルークロリド(0,2IQ)を加え、混合物を
室温で1時間静置する。混合物を酢酸エチル(20m1
l )で希釈し、飽和炭酸水素ナトリラム水溶液(2G
mQ )、水(20111Q )および食塩水(20m
Q )で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル(6g)カラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、l−フェニ
ルメチル−10−(2−ピノジルメチル)−11−オキ
ソ−7−テア−10−アザスピロ[5、6]ドデカン7
.7−ジオキシド(0,21g)を得る。
IR(ニート) : 1640 cm−’実施例
5(1)と同様にして下記の化合物を得る。
5(1)と同様にして下記の化合物を得る。
り2)1−フェニルメチル−10−(3−(N、N−ジ
メチルアミノ)プロピル)−11−オキソ−7−チア−
10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシ
ド IR(ニー)) : 1640 am−’(3)
1−フェニルメチル−10−(2−(N、N−ジメチル
アミノ)エチル)−11−オキソ−7−チア−10−ア
ザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド IR(ニー)) : 1640 am−1(4)
1−(2−クロロフェニルメチル)−10−(3−ピリ
ジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザス
ピロ[5,63ドデカン7.7−ジオキシド 動点: 130−131℃ IR(スジタール) : 1640 am″″1
(5)1−(2−クロロフェニルメチル)−10−(4
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−1o−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点i 155−158℃ IR(スジツール) : 1640 cm−1(
6)1−(3−クロロフェニルメチル)−10−(3−
ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−ア
ザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 165−170℃ IR(スジ縫−ル) ? 1640 am−1’
H−NMR(CDCl2.δ)腓0−1.4 (2H,
m)、 1.6−2.1(6M、m)、 2.5 (
IH,br t)、 2.8 (IH,dd)。
メチルアミノ)プロピル)−11−オキソ−7−チア−
10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシ
ド IR(ニー)) : 1640 am−’(3)
1−フェニルメチル−10−(2−(N、N−ジメチル
アミノ)エチル)−11−オキソ−7−チア−10−ア
ザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド IR(ニー)) : 1640 am−1(4)
1−(2−クロロフェニルメチル)−10−(3−ピリ
ジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザス
ピロ[5,63ドデカン7.7−ジオキシド 動点: 130−131℃ IR(スジタール) : 1640 am″″1
(5)1−(2−クロロフェニルメチル)−10−(4
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−1o−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点i 155−158℃ IR(スジツール) : 1640 cm−1(
6)1−(3−クロロフェニルメチル)−10−(3−
ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−ア
ザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 165−170℃ IR(スジ縫−ル) ? 1640 am−1’
H−NMR(CDCl2.δ)腓0−1.4 (2H,
m)、 1.6−2.1(6M、m)、 2.5 (
IH,br t)、 2.8 (IH,dd)。
3.1 (2H,m)、 3.55 (2H,m)
、 4.0 (18,d)。
、 4.0 (18,d)。
4.2 (IH,dd)、 4.7 (2H,s)、
7.1−7.4<5H,m)、 7.7 (LH
,m)、 8.6 (2H,m)(7)1−(2−メ
チルフェニルメチル)−10−(3−ピリジルメチル)
−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6
]ドデカン7.7−ジオキシド IR(ニー)) ; 1640 am−1(8)
1−(4−メトキシフェニルメチル)−10−(4−ピ
リジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザ
スピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド IR(ニート) ’ 1640 cm−’(
9)1−(4−メチルフェニルメチル)−10−(4−
ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−ア
ザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点j 198−204℃ IR(スジ曹−ル) : 1640 cm−’(
1G)1−(4−クロロフェニルメチル)−10−(4
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−テア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 183−186℃ IR(スジ仔−ル) : 1640 am−1(
11)1−(4−メチルフェニルメチル)−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−ゾアー10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 162−165℃ IR(スジ砕−ル) : 1640 cab−’
(12) 1−フェニルメゾルー10−(3−ピリジル
メチル)−11−オキソ−7−ゾアー10−アザスピロ
[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 16g
−174℃ IR(スジ■−ル) ! 1640 c+m−m
−11H−N (CDCl2.δ) 71.0−1.4
(2H,m>、 1.6−2.1(6H,m)、
2.5 (IH,br t)、 2.8 (L
H,dd)。
7.1−7.4<5H,m)、 7.7 (LH
,m)、 8.6 (2H,m)(7)1−(2−メ
チルフェニルメチル)−10−(3−ピリジルメチル)
−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6
]ドデカン7.7−ジオキシド IR(ニー)) ; 1640 am−1(8)
1−(4−メトキシフェニルメチル)−10−(4−ピ
リジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザ
スピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド IR(ニート) ’ 1640 cm−’(
9)1−(4−メチルフェニルメチル)−10−(4−
ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−ア
ザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点j 198−204℃ IR(スジ曹−ル) : 1640 cm−’(
1G)1−(4−クロロフェニルメチル)−10−(4
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−テア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 183−186℃ IR(スジ仔−ル) : 1640 am−1(
11)1−(4−メチルフェニルメチル)−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−ゾアー10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 162−165℃ IR(スジ砕−ル) : 1640 cab−’
(12) 1−フェニルメゾルー10−(3−ピリジル
メチル)−11−オキソ−7−ゾアー10−アザスピロ
[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 16g
−174℃ IR(スジ■−ル) ! 1640 c+m−m
−11H−N (CDCl2.δ) 71.0−1.4
(2H,m>、 1.6−2.1(6H,m)、
2.5 (IH,br t)、 2.8 (L
H,dd)。
3、t (2H,m>、 3.55 (28,m)
、 4.0 (IH,d)。
、 4.0 (IH,d)。
4.2 (lH,dd)、 4.7 (2H,s)
、 7.1−7.35(6H,m)、 7.7 (
1)1.m)、 8.6 (2H,m)(13)1−
(4−クロロフェニルメチル)−10−(3−ピリジル
メチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ
[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 155−157°C IR(スジ9−ル) 7 1640 cm−1(1
4)1−(4−メトキシフェニルメチル)−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 142−144℃ IR(スジ”−ル) ’ 1640 cm−1(
15) 1−フェニルメチル−10−(4−(3−ピリ
ジル)ブチル)−11−オキソ−7−チア−1〇−アザ
スピロ[5,6コドデカン7.7−ジオキシドIR(、
ニー)) + 1640 ctm−’(16)
1−フェニルメチル−10−(4−ピリジルメチル)−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]
ドデカン IR(ニー)) : 1640 am−1(17
) 1−フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル
)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,
6]ドデカン IR(ニート) ’ 1640 cm−1(1g
) 1−フェニルメチル−10−+ 3− (N、N−
ジメチルアミノ)プロピルl−11−オキソ−7−ゾア
ーlO−アザスピロ[5,6]ドデカンIRにニート)
: 1640 cta−’(19) 1−フ
ェニルメチル−LO−(2−ピリジルメチル)−11−
オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカ
ン IRにニート) : 1640 crs−’(2
0) 1−フェニルメチル−10−< 3−(N、N−
ジメチルアミノ)プロピル)−11−オキソ−7−ゾア
ー10−アザスピロ[5,6コドデカン7−オキシド IR(ニー)) ’ 1640 ctn−’(
21) 1−フェニルメチル−10−(4−ピリジル
メチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ
[5,6]ドデカン7−オキシド LR(ニーt) : 1640 cm−1<
22) 1−フェニルメチル−10−(2−(N、N−
ジメチルアミノ)エチル)−11−オキンー7−チアー
10−アザスピロ[5,8]ドデカン7−オキシド IR(ニー)) ’ 1640 am−1(23
) 1−フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル
)−11−オキソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,
6]ドデカン7−オキシド IRにニート) : 1640 cm−’(24
) 1−フェニルメチル−10−(2−ピリジルメチル
)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,
6]ドデカン7−オキシド IRにニート) ’ 1640 cm+−1(
25) 1−フェニルメチル−10−(2−(N、N−
ジメチルアミノ)エチル)−U−オキソ−7−チア−1
O−アザスピロ[5,6]ドデカンIR(ニー))
’ 1640 crn″″1(26)2’ −フ
ェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−(
4−ピリジルメチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1′−シクロヘキサン11.1−ジオ
キシド融点: >250℃ IR(スジ1−ル) ’ 1660 cm−”(
27) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−+2−(N、N−ジメチルアミノ)エ
チル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)
、1′ −シクロヘキサン]塩酸塩融点: 120−1
25℃ IR(スジ俤−ル) : 1660 am−’I
H−NMR(CDCl2.δ) : 1.0−3.6
(2LH,m)、 4.3(IH,m)、 4.6 (
IH,m)、 7.1−7.9 (9H,m)(28)
2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4−オ
キソ−5−(2−(N、N−ジメチルアミノ)エチル)
スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′
−シクロヘキサンコ1.1−ジオキシド 融点: 188−190℃ IR(スジミール) : 1660 cm−’(
29)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(3−(N、N−ジメチルアミノ)プ
ロピル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H
)、1′ −シクロヘキサンコIR(ニー)) ’
1660 cm−1(30) 2’ −フェニ
ルメチル−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−(3−
(N、N−ジメチルアミノ)プロピル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′ −シクロヘキ
サフコ1−オキシト IRに−ト) : 1640 am−1(3
1)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4−
オキソ−5−(3−(N、N−ジメチルアミノ)プロピ
ル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、
1″ −シクロヘキサン]1.1−ジオキシド 融点: 191−194℃ IR(スジ1−ル) : 1660 cm−’(
32) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(2−ピリジルメチル)スピロ[1,
5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキ
サン] IRに−ト) : 1660 cra−’(3
3) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(2−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン]1−オキシト IR(ニー’) ’ 1660 ca+−1(
34)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(2−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン] 1.1−ジオキシドIR(ニー)) ’ 1
660 am−1(35) 2’ −フェニルメチル
−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−(3−ピリジル
メチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H
)、1′−シクロヘキサン] IR(ニー)) : 1660 am−1(3
6) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(3−ピリジルメチル)スピロ[1,
5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキ
サフコ1−オキシト IR(ニー)) ’ 1660 cm−1(3
7) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(3−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン31.1−ジオキシド融点; 200−225℃ IR(スジ9−ル) : 1660 am−1(
38) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(4−ピリジルメチル)スピロ[1,
5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキ
サン] IR(ニー)) : 1660 cm″″1(3
9) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(4−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン]1−オキシド IRに−ト) : 1660 cm−’(40
) 2’ −(4−クロロフェニルメチル)−4゜5−
・ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ジメチ
ルアミノ)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン
−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1−オキシ
ト IR(ニー)) + 1660 cm−1(4
1> 2’ −(4−メチルフェニルメチル)−4゜5
−ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ツメデ
ルアミノ)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン
−2(3H)、1’ −シクロヘキサンコニ−オキシド IR(ニー)) 7 1660 am−’(42>
2’ −(4−メトキシフェニルメチル)−4,5−
ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N。
、 7.1−7.35(6H,m)、 7.7 (
1)1.m)、 8.6 (2H,m)(13)1−
(4−クロロフェニルメチル)−10−(3−ピリジル
メチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ
[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 155−157°C IR(スジ9−ル) 7 1640 cm−1(1
4)1−(4−メトキシフェニルメチル)−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 142−144℃ IR(スジ”−ル) ’ 1640 cm−1(
15) 1−フェニルメチル−10−(4−(3−ピリ
ジル)ブチル)−11−オキソ−7−チア−1〇−アザ
スピロ[5,6コドデカン7.7−ジオキシドIR(、
ニー)) + 1640 ctm−’(16)
1−フェニルメチル−10−(4−ピリジルメチル)−
11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]
ドデカン IR(ニー)) : 1640 am−1(17
) 1−フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル
)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,
6]ドデカン IR(ニート) ’ 1640 cm−1(1g
) 1−フェニルメチル−10−+ 3− (N、N−
ジメチルアミノ)プロピルl−11−オキソ−7−ゾア
ーlO−アザスピロ[5,6]ドデカンIRにニート)
: 1640 cta−’(19) 1−フ
ェニルメチル−LO−(2−ピリジルメチル)−11−
オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカ
ン IRにニート) : 1640 crs−’(2
0) 1−フェニルメチル−10−< 3−(N、N−
ジメチルアミノ)プロピル)−11−オキソ−7−ゾア
ー10−アザスピロ[5,6コドデカン7−オキシド IR(ニー)) ’ 1640 ctn−’(
21) 1−フェニルメチル−10−(4−ピリジル
メチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ
[5,6]ドデカン7−オキシド LR(ニーt) : 1640 cm−1<
22) 1−フェニルメチル−10−(2−(N、N−
ジメチルアミノ)エチル)−11−オキンー7−チアー
10−アザスピロ[5,8]ドデカン7−オキシド IR(ニー)) ’ 1640 am−1(23
) 1−フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル
)−11−オキソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,
6]ドデカン7−オキシド IRにニート) : 1640 cm−’(24
) 1−フェニルメチル−10−(2−ピリジルメチル
)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,
6]ドデカン7−オキシド IRにニート) ’ 1640 cm+−1(
25) 1−フェニルメチル−10−(2−(N、N−
ジメチルアミノ)エチル)−U−オキソ−7−チア−1
O−アザスピロ[5,6]ドデカンIR(ニー))
’ 1640 crn″″1(26)2’ −フ
ェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−(
4−ピリジルメチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピ
ン−2(3H)、1′−シクロヘキサン11.1−ジオ
キシド融点: >250℃ IR(スジ1−ル) ’ 1660 cm−”(
27) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−+2−(N、N−ジメチルアミノ)エ
チル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)
、1′ −シクロヘキサン]塩酸塩融点: 120−1
25℃ IR(スジ俤−ル) : 1660 am−’I
H−NMR(CDCl2.δ) : 1.0−3.6
(2LH,m)、 4.3(IH,m)、 4.6 (
IH,m)、 7.1−7.9 (9H,m)(28)
2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4−オ
キソ−5−(2−(N、N−ジメチルアミノ)エチル)
スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′
−シクロヘキサンコ1.1−ジオキシド 融点: 188−190℃ IR(スジミール) : 1660 cm−’(
29)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(3−(N、N−ジメチルアミノ)プ
ロピル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H
)、1′ −シクロヘキサンコIR(ニー)) ’
1660 cm−1(30) 2’ −フェニ
ルメチル−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−(3−
(N、N−ジメチルアミノ)プロピル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′ −シクロヘキ
サフコ1−オキシト IRに−ト) : 1640 am−1(3
1)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4−
オキソ−5−(3−(N、N−ジメチルアミノ)プロピ
ル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、
1″ −シクロヘキサン]1.1−ジオキシド 融点: 191−194℃ IR(スジ1−ル) : 1660 cm−’(
32) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(2−ピリジルメチル)スピロ[1,
5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキ
サン] IRに−ト) : 1660 cra−’(3
3) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(2−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン]1−オキシト IR(ニー’) ’ 1660 ca+−1(
34)2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(2−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン] 1.1−ジオキシドIR(ニー)) ’ 1
660 am−1(35) 2’ −フェニルメチル
−4,5−ジヒドロ−4−オキソ−5−(3−ピリジル
メチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−2(3H
)、1′−シクロヘキサン] IR(ニー)) : 1660 am−1(3
6) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(3−ピリジルメチル)スピロ[1,
5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキ
サフコ1−オキシト IR(ニー)) ’ 1660 cm−1(3
7) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(3−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン31.1−ジオキシド融点; 200−225℃ IR(スジ9−ル) : 1660 am−1(
38) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−
4−オキソ−5−(4−ピリジルメチル)スピロ[1,
5−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキ
サン] IR(ニー)) : 1660 cm″″1(3
9) 2’ −フェニルメチル−4,5−ジヒドロ−4
−オキソ−5−(4−ピリジルメチル)スピロ[1,5
−ベンゾチアゼピン−2(3H)、1′−シクロヘキサ
ン]1−オキシド IRに−ト) : 1660 cm−’(40
) 2’ −(4−クロロフェニルメチル)−4゜5−
・ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ジメチ
ルアミノ)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン
−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1−オキシ
ト IR(ニー)) + 1660 cm−1(4
1> 2’ −(4−メチルフェニルメチル)−4゜5
−ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ツメデ
ルアミノ)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン
−2(3H)、1’ −シクロヘキサンコニ−オキシド IR(ニー)) 7 1660 am−’(42>
2’ −(4−メトキシフェニルメチル)−4,5−
ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N。
N−ジメチルアミノ)エチル)スピロ[1,5−ベンゾ
チアゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1
−オキシト IR(ニー)) : 1660 cta−’(4
3) 2′−(2−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ツメチル
アミン)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−
2(3H)、1′−シクロヘキサン]1−オキシト IR(ニー)) ’ 1660 cm−’(
44) 1−フェニルメチル−10−[(2−メチル−
3−ピリジル)メチルコー11−オキソ−7−チア−1
O−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 211−214℃ IR(スジ3−ル) = 1655 am−1(4
5> 1−フェニルメチル−to−[(2−メチル−5
−ピリジル)メチル]−11−オキソ−7−テア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 192−195℃ IR(スジ1−ル) : 1635 am−1(
46> 1−フェニルメチル−10−[(2−クロロ−
3−ピリジル)メチル]−11−オキソ−7−ゾアー1
0−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 213−215℃ IR(スジ確−ル) : 1650 am−1(
47) 1−フェニルメチル−10−[: (2−クロ
ロ−5−ピリジル)メチル]−11−オキソ−7−チア
−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキ
シド 融点: 183−186℃ IR(スジ1−ル) : 1635 am−’(
48) 1−フェニルメチル−10−[(2−メトキシ
−5−ピリジル)メデル]−11−オキソ−7−チア−
10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシ
ド 融点: 156−158℃ IR(スジ碓−ル) : 1640 am−’(
49)1−(3−フルオロフェニルメチル)−10−(
3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 173−175℃ IR(スジ貸−ル) : 1635 cm−’(
50)1−(2−フルオロフェニルメチル)−10−(
3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 159−160℃ IR(スジ9−ル) ’ 1635 cm−1(
51) 1−フェニルメチル−10−(3−キノリルメ
チル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[
5,6]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 205−
208℃ IR(、スジ1−ル) r l640 am−’
(52) 1−フェニルメチル−10−C2−キノキサ
Jニルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザ
スピロ[5,61ドデカン7.7−ジオキシドIR(ニ
ー)) + 1640 am−1<53> 1
−フェニルメチル−10−(5−チアゾリルメチル)−
11−オキソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,6]
ドデカン7.7−ジオキシド融点: 195−198℃ IR(Xジ望−ル) : 1640 crtr−
’(54) 1−フェニルメチル−10−(2−モルホ
リノニブル)−11−オキソ−7−チア−1o−アザス
ピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 1
50−152℃ IR(スジ1−ル) ’ 1640 am−’(
55)1−(2−ブロモフェニルメチル)−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−
アザスピロ[5,6コドデカン7.7−ジオキシド IR(スジ砕−ル) : 1640 cra−’
(56)1−(2,6−シクロロフエニルメチル)−1
0−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア
−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキ
シド IR(スジ1−ル) ’ 1640 am−1(
57)1−(1−ナフチルメチル)−10−(3−ピリ
ジルメチル)−11−オキソ−7−テア−10−アザス
ピロ[5,63ドデカン7.7−ジ才キシドIR(スジ
曹−ル) : 1640 cm−’大11互 ′水素化ナトリウム(30mg)のジメチルスルホキシ
ド(5111Q )中部濁液を窒素雰囲気下60℃で加
熱する。1時間後、この混合物に1−フェニルメチル−
11−オキンー7−チアー10−アザスピロ[56]ド
デカン7.7−ジオキシド(0,32g)と1゜4−ジ
ブロモブタン(5鍼)を室温で加える。2時間後、混合
物を酢酸エチル(30ffi11 )で希釈し、水(3
011Q )および食塩水(30m )で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラム(tOg)(酢[エチル:ヘキサン
膳1:1)で精製して、1−フェニルメチル−10−(
4−ブロモブチル)−11−オキソ−7−テア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド(0
,35g)を得る。
チアゼピン−2(3H)、1’ −シクロヘキサン]1
−オキシト IR(ニー)) : 1660 cta−’(4
3) 2′−(2−クロロフェニルメチル)−4゜5−
ジヒドロ−4−オキソ−5−(2−(N、N−ツメチル
アミン)エチル)スピロ[1,5−ベンゾチアゼピン−
2(3H)、1′−シクロヘキサン]1−オキシト IR(ニー)) ’ 1660 cm−’(
44) 1−フェニルメチル−10−[(2−メチル−
3−ピリジル)メチルコー11−オキソ−7−チア−1
O−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 211−214℃ IR(スジ3−ル) = 1655 am−1(4
5> 1−フェニルメチル−to−[(2−メチル−5
−ピリジル)メチル]−11−オキソ−7−テア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 192−195℃ IR(スジ1−ル) : 1635 am−1(
46> 1−フェニルメチル−10−[(2−クロロ−
3−ピリジル)メチル]−11−オキソ−7−ゾアー1
0−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 213−215℃ IR(スジ確−ル) : 1650 am−1(
47) 1−フェニルメチル−10−[: (2−クロ
ロ−5−ピリジル)メチル]−11−オキソ−7−チア
−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキ
シド 融点: 183−186℃ IR(スジ1−ル) : 1635 am−’(
48) 1−フェニルメチル−10−[(2−メトキシ
−5−ピリジル)メデル]−11−オキソ−7−チア−
10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシ
ド 融点: 156−158℃ IR(スジ碓−ル) : 1640 am−’(
49)1−(3−フルオロフェニルメチル)−10−(
3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 173−175℃ IR(スジ貸−ル) : 1635 cm−’(
50)1−(2−フルオロフェニルメチル)−10−(
3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 159−160℃ IR(スジ9−ル) ’ 1635 cm−1(
51) 1−フェニルメチル−10−(3−キノリルメ
チル)−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[
5,6]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 205−
208℃ IR(、スジ1−ル) r l640 am−’
(52) 1−フェニルメチル−10−C2−キノキサ
Jニルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザ
スピロ[5,61ドデカン7.7−ジオキシドIR(ニ
ー)) + 1640 am−1<53> 1
−フェニルメチル−10−(5−チアゾリルメチル)−
11−オキソ−7−ゾアー10−アザスピロ[5,6]
ドデカン7.7−ジオキシド融点: 195−198℃ IR(Xジ望−ル) : 1640 crtr−
’(54) 1−フェニルメチル−10−(2−モルホ
リノニブル)−11−オキソ−7−チア−1o−アザス
ピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 1
50−152℃ IR(スジ1−ル) ’ 1640 am−’(
55)1−(2−ブロモフェニルメチル)−10−(3
−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−
アザスピロ[5,6コドデカン7.7−ジオキシド IR(スジ砕−ル) : 1640 cra−’
(56)1−(2,6−シクロロフエニルメチル)−1
0−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア
−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキ
シド IR(スジ1−ル) ’ 1640 am−1(
57)1−(1−ナフチルメチル)−10−(3−ピリ
ジルメチル)−11−オキソ−7−テア−10−アザス
ピロ[5,63ドデカン7.7−ジ才キシドIR(スジ
曹−ル) : 1640 cm−’大11互 ′水素化ナトリウム(30mg)のジメチルスルホキシ
ド(5111Q )中部濁液を窒素雰囲気下60℃で加
熱する。1時間後、この混合物に1−フェニルメチル−
11−オキンー7−チアー10−アザスピロ[56]ド
デカン7.7−ジオキシド(0,32g)と1゜4−ジ
ブロモブタン(5鍼)を室温で加える。2時間後、混合
物を酢酸エチル(30ffi11 )で希釈し、水(3
011Q )および食塩水(30m )で洗浄する。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラム(tOg)(酢[エチル:ヘキサン
膳1:1)で精製して、1−フェニルメチル−10−(
4−ブロモブチル)−11−オキソ−7−テア−10−
アザスピロ[5,6]ドデカン7.7−ジオキシド(0
,35g)を得る。
IRにニート) : 1640 cue−’宜U
ヱ 1−フェニルメチル−10−(4−ブロモブチル)−1
1−オキソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6]ド
デカン7.7−ジオキシド(0,34g)をピリジン(
511111)中30分間還流し、次いで、ピリジンを
減圧留去して、1−フェニルメチル−10−+4−(1
−ピリジニオ)ブチル)−11−オキソ−7−チア−1
O−アザスピロ[5,6]ドデカン7゜7−シオキシド
ーブロミド(0,42g)を得る。
ヱ 1−フェニルメチル−10−(4−ブロモブチル)−1
1−オキソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6]ド
デカン7.7−ジオキシド(0,34g)をピリジン(
511111)中30分間還流し、次いで、ピリジンを
減圧留去して、1−フェニルメチル−10−+4−(1
−ピリジニオ)ブチル)−11−オキソ−7−チア−1
O−アザスピロ[5,6]ドデカン7゜7−シオキシド
ーブロミド(0,42g)を得る。
IR(ニート) ’ 1635 cm−’上記実
施例でそれぞれ得られた化合物は全てRおよびS異性体
の混合物である。
施例でそれぞれ得られた化合物は全てRおよびS異性体
の混合物である。
1産■ユ
水素化ナトリウム(14,4g、鉱油中60%分散液)
のトルエン(400fflQ >中部濁液にトルエン(
10〇−)中ホスホノ酢酸トリエチル(9011111
)を窒素雰囲気下30−35℃で滴下する。混合物を室
温で1時間攪拌する。このほぼ澄明な溶液にトルエン(
100mQ )中(23)−2−フェニルメチルシクロ
ヘキサノン(56,5g)を室温で滴下し、混合物を6
0℃で2時間攪拌する。0℃に冷却後、混合物ヲI N
塩酸< 5001119 )、水(soomu )、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50011LQ )およ
び食塩水(500all )で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール(soomu)と5N水酸化カリウム水溶液(3
00ffl12 )に溶解し、2時間還流する。混合物
を減圧濃縮して半量にし、濃塩酸で酸性(pH=3)と
する、混合物を酢酸エチルージ、イソプロピルエーテル
(1:1.50011111 )で抽出し、有機層をI
N水酸化ナトリウム水溶液(250111Q x 2
)で抽出する。水層を濃塩酸で酸性(pH=3)とし、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル(1:1.500
1!111)で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して
、(2S)−2−フェニルメチル−1−カルボキシメチ
レンジクロヘキサン(38,6g)を得る。
のトルエン(400fflQ >中部濁液にトルエン(
10〇−)中ホスホノ酢酸トリエチル(9011111
)を窒素雰囲気下30−35℃で滴下する。混合物を室
温で1時間攪拌する。このほぼ澄明な溶液にトルエン(
100mQ )中(23)−2−フェニルメチルシクロ
ヘキサノン(56,5g)を室温で滴下し、混合物を6
0℃で2時間攪拌する。0℃に冷却後、混合物ヲI N
塩酸< 5001119 )、水(soomu )、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(50011LQ )およ
び食塩水(500all )で洗浄する。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をメタ
ノール(soomu)と5N水酸化カリウム水溶液(3
00ffl12 )に溶解し、2時間還流する。混合物
を減圧濃縮して半量にし、濃塩酸で酸性(pH=3)と
する、混合物を酢酸エチルージ、イソプロピルエーテル
(1:1.50011111 )で抽出し、有機層をI
N水酸化ナトリウム水溶液(250111Q x 2
)で抽出する。水層を濃塩酸で酸性(pH=3)とし、
酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル(1:1.500
1!111)で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して
、(2S)−2−フェニルメチル−1−カルボキシメチ
レンジクロヘキサン(38,6g)を得る。
融点: 100−105℃
[α]o=+31.4°(C=1.0. CH30H)
IH−NMR(CDC1a、8 ) ’ 1.3−3.
2 (IIHlm)95.6(11(、s)、 7.
0−7.4 (5H,m)烹J11互 (2S)−2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレ
ンジクロヘキサン(38,6g)と2−アミノエタンデ
オール(40g)のピリジンC40filQ ) 中温
合物を窒素雰囲気下15時間還流する。これを0°Cに
冷却し、酢酸エチル(5001M )で希釈後、IN塩
酸(500mQX2)、水(500鍼)、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(500all )および食塩水(5
001)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を無水ジクロロメタン(4
00119)に溶解する。この混合物にm−クロ口過安
息香#(80%、108g )を0°Cで加える。1時
間後、これに飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(40011
11)を加える。混合物を3N水酸化カリウム水溶液(
400+dX2)および食塩水(4001111)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
IH−NMR(CDC1a、8 ) ’ 1.3−3.
2 (IIHlm)95.6(11(、s)、 7.
0−7.4 (5H,m)烹J11互 (2S)−2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレ
ンジクロヘキサン(38,6g)と2−アミノエタンデ
オール(40g)のピリジンC40filQ ) 中温
合物を窒素雰囲気下15時間還流する。これを0°Cに
冷却し、酢酸エチル(5001M )で希釈後、IN塩
酸(500mQX2)、水(500鍼)、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(500all )および食塩水(5
001)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮する。残渣を無水ジクロロメタン(4
00119)に溶解する。この混合物にm−クロ口過安
息香#(80%、108g )を0°Cで加える。1時
間後、これに飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(40011
11)を加える。混合物を3N水酸化カリウム水溶液(
400+dX2)および食塩水(4001111)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。
残渣をジエチルエーテルで粉末化して、(1S,6S)
−1−フェニルメチル−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6コドデカンフ、7−ジオキシド(
40,0g)を得る。
−1−フェニルメチル−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5,6コドデカンフ、7−ジオキシド(
40,0g)を得る。
融点: 198−201℃
1H−NMR(CDCIs、l; ) ’ 0−9−1
.5 (2H9m)、1.5−2.1(4H,m)、
2.2 (IH,m)、 2.55 (LH,br t
)。
.5 (2H9m)、1.5−2.1(4H,m)、
2.2 (IH,m)、 2.55 (LH,br t
)。
2.7−3.2 (3H,m)、 3.3−3.6 (
4H,m)。
4H,m)。
3.8−4.1 (2H,m)、 7.0 (18,b
r s)、 7.L−7,4(5H,m) 火if礼且 実施例8と同様にして下記の化合物を得る。
r s)、 7.L−7,4(5H,m) 火if礼且 実施例8と同様にして下記の化合物を得る。
(r> (I R,6R)−1−フェニルメチル−11
−オキソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6]ドデ
カン7.7−ジオキシド 融点: 197−200℃ ’H−NMR(CDCIs、8 ) :O−9−1,5
(2H,m)、 t、 5−2.1(4H,m>、 2
.2 (IH,m)、 2.55 (IH,br t)
。
−オキソ−7−テア−10−アザスピロ[5,6]ドデ
カン7.7−ジオキシド 融点: 197−200℃ ’H−NMR(CDCIs、8 ) :O−9−1,5
(2H,m)、 t、 5−2.1(4H,m>、 2
.2 (IH,m)、 2.55 (IH,br t)
。
2.7−3.2 (3B、m)、 3.3−3.6 (
4H,m>、 3.8−4.1 (2H,m)、 7.
0 (lI4.br s)、 7.1−7.4(5B、
a+) (2)(1S,6S)−1−(3−クロロフェニルメチ
ル)−11−オキソ−7〜チア−10−アザスピロ[S
、a]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 176−1
80℃ 夫履五旦 水素化ナトリウム(5,5g、鉱油中60%分散液)の
ジメチルスルホキシド(400mm )中部濁液を攪拌
し、窒素雰囲気下60°Cで1時間加熱する。
4H,m>、 3.8−4.1 (2H,m)、 7.
0 (lI4.br s)、 7.1−7.4(5B、
a+) (2)(1S,6S)−1−(3−クロロフェニルメチ
ル)−11−オキソ−7〜チア−10−アザスピロ[S
、a]ドデカン7.7−ジオキシド融点: 176−1
80℃ 夫履五旦 水素化ナトリウム(5,5g、鉱油中60%分散液)の
ジメチルスルホキシド(400mm )中部濁液を攪拌
し、窒素雰囲気下60°Cで1時間加熱する。
このほぼ澄明溶液に(1S,65)−1−フェニルメチ
ル−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,
63ドデカン7.7−ジオキシド(aO,og)と3−
ピリジルメチル−クロリド(25g)を加え混合物を室
温で15分間靜1する。混合物を酢酸エチル(21)で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(21)および
食塩水(21)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで粉末
化し、エタノールから再結晶して、(1S,6S)−1
−フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル)−1
1−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6コド
デカン7.7−ジオキシド(14,0g)を得る。
ル−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,
63ドデカン7.7−ジオキシド(aO,og)と3−
ピリジルメチル−クロリド(25g)を加え混合物を室
温で15分間靜1する。混合物を酢酸エチル(21)で
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(21)および
食塩水(21)で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで粉末
化し、エタノールから再結晶して、(1S,6S)−1
−フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル)−1
1−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6コド
デカン7.7−ジオキシド(14,0g)を得る。
融点: 220−221℃
IR(スジョール) : 1640 am−1[
α]D=−28,9°(C=1.14. C)130H
)’H−NMR(CDCIs、8 ) ’ 1.0−1
.4 (2H9m)、1.6−2−1(6H,m)、
2.5 (IH,br t)、 2.8
(IH,dd)。
α]D=−28,9°(C=1.14. C)130H
)’H−NMR(CDCIs、8 ) ’ 1.0−1
.4 (2H9m)、1.6−2−1(6H,m)、
2.5 (IH,br t)、 2.8
(IH,dd)。
3.1 (2H,n+)、 3.55 (2H,m>、
4.0 (LH,d)。
4.0 (LH,d)。
4.2 (IH,dd)、 4.7 (2H,s)、
7.1−7.35(6H,ll1)、 7.7 (IH
,m)、 8.6 (2H,m)叉N i’A 11 実施例10と同様にして下記の化合物を得る。
7.1−7.35(6H,ll1)、 7.7 (IH
,m)、 8.6 (2H,m)叉N i’A 11 実施例10と同様にして下記の化合物を得る。
(1)(1S,6S)−1−フェニルメチル−10−(
4−ピリジルメチル)−!!−オキソー7−ゾアー10
−アザスピロ[5゜6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 213−215℃ IR(スジ濡−ル) : 1645 am−’[
α コ苫’=−39,25° (C,1,0,CH30
H)’H−NMR(CDC13,l; ) :l−00
−1−40(2H9m)、1.58−1.85 (4H
,+n)、 1.90−2.10 (2H,m)、
2.42−2.63 (LH,m)、 2.73−
2.92 (2H,m)、 3.04−3.35
(2)1.s+)、 3.40−3.60 <28
.m)、 3.96(LH,d、J=15Hz)、
4.18−4.36 (IH,in)。
4−ピリジルメチル)−!!−オキソー7−ゾアー10
−アザスピロ[5゜6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 213−215℃ IR(スジ濡−ル) : 1645 am−’[
α コ苫’=−39,25° (C,1,0,CH30
H)’H−NMR(CDC13,l; ) :l−00
−1−40(2H9m)、1.58−1.85 (4H
,+n)、 1.90−2.10 (2H,m)、
2.42−2.63 (LH,m)、 2.73−
2.92 (2H,m)、 3.04−3.35
(2)1.s+)、 3.40−3.60 <28
.m)、 3.96(LH,d、J=15Hz)、
4.18−4.36 (IH,in)。
4.51 (LH,d、J=15Hz)、 4.88
(IH,d。
(IH,d。
J=15Hz)、 7.14−7.34 (7)1.
m)、 8.57−8.68(2H,−) (2)(、1S,6S)−1−(3−クロロフェニルメ
チル)−10−(3−ピリジルメチル)−11−オキン
ー7−チアー10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.
7−ジオキシド 融点F 220−222℃ IR(スジーール) : 1635 am″″1
[a ]]許−zo、67°C=0.57. C130
H)(3) (l S、6 S ) −1−7x、ニル
lf ルー10−[(2−メチル−3−ピリジル)メチ
ル]−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5
,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 206−208℃ IR(Xジ*−4> ’ 1660 am−’[
α]t3・−31,57’ (C=1.0. CH30
H)(4) (I S、6 S ) 1−7エー:ル
メチルー1O−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ
−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.
7−ジオキシド 融点: 220−221’C IR(スジ會−ル) ’ 1640 am’″1
[α コ0 =−28,9° (C=1.14. C
H30H)(5) (I R,6R) −1−フx、ニ
ルlfルー10−(3−ピリジルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 220−221℃ IR(スジ1−ル) ! 1640 cm−’[
α]D=+33.5°(C=1.0. CH3S)l)
’H−NMR(CDCIs、8 ) ’ l−0−1,
4(2)1.m)、 1.6−2.1(6H,m)、
2.5 (18,br t)、 2.8 (IH,
dd)。
m)、 8.57−8.68(2H,−) (2)(、1S,6S)−1−(3−クロロフェニルメ
チル)−10−(3−ピリジルメチル)−11−オキン
ー7−チアー10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.
7−ジオキシド 融点F 220−222℃ IR(スジーール) : 1635 am″″1
[a ]]許−zo、67°C=0.57. C130
H)(3) (l S、6 S ) −1−7x、ニル
lf ルー10−[(2−メチル−3−ピリジル)メチ
ル]−11−オキソ−7−チア−10−アザスピロ[5
,6]ドデカン7.7−ジオキシド 融点: 206−208℃ IR(Xジ*−4> ’ 1660 am−’[
α]t3・−31,57’ (C=1.0. CH30
H)(4) (I S、6 S ) 1−7エー:ル
メチルー1O−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ
−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7.
7−ジオキシド 融点: 220−221’C IR(スジ會−ル) ’ 1640 am’″1
[α コ0 =−28,9° (C=1.14. C
H30H)(5) (I R,6R) −1−フx、ニ
ルlfルー10−(3−ピリジルメチル)−11−オキ
ソ−7−チア−10−アザスピロ[5,6]ドデカン7
.7−ジオキシド 融点: 220−221℃ IR(スジ1−ル) ! 1640 cm−’[
α]D=+33.5°(C=1.0. CH3S)l)
’H−NMR(CDCIs、8 ) ’ l−0−1,
4(2)1.m)、 1.6−2.1(6H,m)、
2.5 (18,br t)、 2.8 (IH,
dd)。
3.1 (2H,m)、 3.55 (2H,m)、
4.0 (IH,d)。
4.0 (IH,d)。
4.2 (IH,dd)、 4.7 (2H,s)、
7.1−7.35(6H,m)、 7.7 (
IH,m)、 8.6 (2H,m)叉m 4N塩化水素の酢酸エチル(5011111’)溶液を
(1S,6S)−1−フェニルメチル−10−(3−ピ
リジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザ
スピロ[5、63ドデカン7.7−ジオキシド(12,
6&)の塩化メチレン(130m1l )溶液に加え、
混合物を減圧濃縮する。残渣をエチルアルコール(50
19)に溶解し、溶液を80℃で加温する。この溶液に
インプロピルアルコール(3501111)を滴下し、
混合物を1時間還流する。混合物を0゛Cに冷却し、得
られた結晶性固体を濾取して、(1S,6S) 1−
フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル)−11
−オキソ−7−チア−1゜−アザスピロ[5,6]ドデ
カン7.7−ジオキシド塩際塩(8,6g)を得る。
7.1−7.35(6H,m)、 7.7 (
IH,m)、 8.6 (2H,m)叉m 4N塩化水素の酢酸エチル(5011111’)溶液を
(1S,6S)−1−フェニルメチル−10−(3−ピ
リジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10−アザ
スピロ[5、63ドデカン7.7−ジオキシド(12,
6&)の塩化メチレン(130m1l )溶液に加え、
混合物を減圧濃縮する。残渣をエチルアルコール(50
19)に溶解し、溶液を80℃で加温する。この溶液に
インプロピルアルコール(3501111)を滴下し、
混合物を1時間還流する。混合物を0゛Cに冷却し、得
られた結晶性固体を濾取して、(1S,6S) 1−
フェニルメチル−10−(3−ピリジルメチル)−11
−オキソ−7−チア−1゜−アザスピロ[5,6]ドデ
カン7.7−ジオキシド塩際塩(8,6g)を得る。
融点: >185℃(分解)
IR(スジ1−ル) ’ 1645 crm−’
〔α コニ0 : −44,4° (C=2. D
MF)’H−NHR(CDC13,8) ’ 1.0−
1.4 (2H,m)、1.5−f、9(5H,m)、
2.0 (2H,n+)、 2.5 (LH
,br t)。
〔α コニ0 : −44,4° (C=2. D
MF)’H−NHR(CDC13,8) ’ 1.0−
1.4 (2H,m)、1.5−f、9(5H,m)、
2.0 (2H,n+)、 2.5 (LH
,br t)。
3.05 (2H,m)、 3.5 (2H,m)、
3.9 (IH,d)。
3.9 (IH,d)。
4.1−4.4 (2H,m)、 4.75 (LH
,d)、 5.3(IH,d)、 7.1−7.4
(5H,m)、 7.9 (LH,dd)。
,d)、 5.3(IH,d)、 7.1−7.4
(5H,m)、 7.9 (LH,dd)。
8.5 (IH,d)、 8.7 (IH,d)、
9.5 (11,s)1産贋ユ (lンベンゼン(500ffin )中シクロヘキサノ
ン(196,3g)およびピロリジン(214g)を窒
素気流中、水が分離しなくなるまで、ディーンースター
ク装置で還流する0次いで溶媒を窒素気流中で留去し、
残留油状物を蒸留して、1−(1−ピロリジニル)シク
ロヘキセン(290g)を得る。
9.5 (11,s)1産贋ユ (lンベンゼン(500ffin )中シクロヘキサノ
ン(196,3g)およびピロリジン(214g)を窒
素気流中、水が分離しなくなるまで、ディーンースター
ク装置で還流する0次いで溶媒を窒素気流中で留去し、
残留油状物を蒸留して、1−(1−ピロリジニル)シク
ロヘキセン(290g)を得る。
沸点: 96−100℃/10關Hg
(2)1−(1−ピロリジニル)シクロヘキセン(85
,4g)と塩化ベンジル(uomu )のジオキサン(
4QQmQ )中温合物を窒素気流中で23時間加熱還
流する6次いで水(1001111)を加え、褐色油状
物を蒸留して、(2R5)−2−フェニルメチルシクロ
ヘキサノン(+7.tg)を得る。
,4g)と塩化ベンジル(uomu )のジオキサン(
4QQmQ )中温合物を窒素気流中で23時間加熱還
流する6次いで水(1001111)を加え、褐色油状
物を蒸留して、(2R5)−2−フェニルメチルシクロ
ヘキサノン(+7.tg)を得る。
沸点: 115−120”c/ 3 mmHg(3)水
素化ナトリウム(1,9g、鉱油中60%分散液)のト
ルエン(50mQ )中部濁液に窒素雰囲気下30−3
5°Cでホスホノ酢酸トリエチル(10,3mu )
ヲ滴下する。混合物を室温で1時間攪拌する。このほぼ
澄明溶液にトルエン(1011111)中(2R5)−
2−フェニルメチルシクロヘキサノン(10,0g )
’fr室温で滴下し、混合物を60℃で2時間PIl
拌する。
素化ナトリウム(1,9g、鉱油中60%分散液)のト
ルエン(50mQ )中部濁液に窒素雰囲気下30−3
5°Cでホスホノ酢酸トリエチル(10,3mu )
ヲ滴下する。混合物を室温で1時間攪拌する。このほぼ
澄明溶液にトルエン(1011111)中(2R5)−
2−フェニルメチルシクロヘキサノン(10,0g )
’fr室温で滴下し、混合物を60℃で2時間PIl
拌する。
0°Cに冷却後、混合物をIN塩酸(somc )、水
(50mG>、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50m
Q )および食塩水(5Qmll )で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
渣をメタノール(som++ )と5N水酸化カリウム
水溶液(30m1! )に溶解し、2時間還流する。混
合物を減圧濃縮して半量とし、濃塩酸で酸性(pH−約
3)とする、混合物を酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テル(1:1、soome )で抽出し、有機層をIN
水酸化ナトリウム水溶液(25111QX2)で抽出す
る。水層を濃塩酸で酸性(pH−約3)とし、酢酸エチ
ル−ジイソプロピルエーテル(1:1、50ffIQ)
で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して、(2R5)
−2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレンシクロ
ヘキサン(tz、3g)を得る。
(50mG>、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50m
Q )および食塩水(5Qmll )で洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残
渣をメタノール(som++ )と5N水酸化カリウム
水溶液(30m1! )に溶解し、2時間還流する。混
合物を減圧濃縮して半量とし、濃塩酸で酸性(pH−約
3)とする、混合物を酢酸エチル−ジイソプロピルエー
テル(1:1、soome )で抽出し、有機層をIN
水酸化ナトリウム水溶液(25111QX2)で抽出す
る。水層を濃塩酸で酸性(pH−約3)とし、酢酸エチ
ル−ジイソプロピルエーテル(1:1、50ffIQ)
で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化して、(2R5)
−2−フェニルメチル−1−カルボキシメチレンシクロ
ヘキサン(tz、3g)を得る。
融点: 9g−100℃
製】11主
製造例1および2と同様にして下記の化合物を得る。
(1)(2R)−2−フェニルメチル−キシメチレンシ
クロヘキサン 融点: 105−107℃ (2)(2RS)−2−(4−メチルフェニルメチル)
−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 10
7−409℃ (3)(2RS)−2−(4−クロロフェニルメチル)
−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 12
5−128℃ (4)(2RS)−2−(4−メトキシフェニルメチル
)−1−力ルポキシメチレンシクaヘキサン(5)(
2RS)−2−(2−ブロモフェニルメチル)−1−カ
ルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 144−14
5℃ (6)(2S)−2−(3−クロロフェニルメチル)−
1−カルボキシメチレンシクロヘキサン(7)(2R5
)−2−(3−クロロフェニルメチル)−1−カルボキ
シメチレンシクロヘキサン融点7 105−113℃ (8)(2RS)−2−(2−メチルフェニルメチル)
−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 14
0−141℃ (9)( 2RS)−2−( 2.6−シクロロフエニ
ルメチル)−1−カルボキシメゾレンジクロヘキサン 融点: 163−165℃ (10) ( 2RS)−2−( 2−クロロフェニル
メチル)−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点
: 116−118℃ (11) ( 2RS)−2−( 2−フルオロフェニ
ルメチル)−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融
点882−84℃ (12)( 2RS)−2−( 3−フルオロフェニル
メチルし)−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融
点: 99−101℃ (13) (2RS)−2−( 1−ナフチルメチル)
−1−カルボキシメゾレンジクロヘキサン融点: 15
4−155℃ 衷1Ji翻 実施例5(1)と同様にして下記の化合物を得る。
クロヘキサン 融点: 105−107℃ (2)(2RS)−2−(4−メチルフェニルメチル)
−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 10
7−409℃ (3)(2RS)−2−(4−クロロフェニルメチル)
−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 12
5−128℃ (4)(2RS)−2−(4−メトキシフェニルメチル
)−1−力ルポキシメチレンシクaヘキサン(5)(
2RS)−2−(2−ブロモフェニルメチル)−1−カ
ルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 144−14
5℃ (6)(2S)−2−(3−クロロフェニルメチル)−
1−カルボキシメチレンシクロヘキサン(7)(2R5
)−2−(3−クロロフェニルメチル)−1−カルボキ
シメチレンシクロヘキサン融点7 105−113℃ (8)(2RS)−2−(2−メチルフェニルメチル)
−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点: 14
0−141℃ (9)( 2RS)−2−( 2.6−シクロロフエニ
ルメチル)−1−カルボキシメゾレンジクロヘキサン 融点: 163−165℃ (10) ( 2RS)−2−( 2−クロロフェニル
メチル)−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融点
: 116−118℃ (11) ( 2RS)−2−( 2−フルオロフェニ
ルメチル)−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融
点882−84℃ (12)( 2RS)−2−( 3−フルオロフェニル
メチルし)−1−カルボキシメチレンシクロヘキサン融
点: 99−101℃ (13) (2RS)−2−( 1−ナフチルメチル)
−1−カルボキシメゾレンジクロヘキサン融点: 15
4−155℃ 衷1Ji翻 実施例5(1)と同様にして下記の化合物を得る。
(I S.6 S)− 1−フェニルメチル−10−(
3−ビリジルメチル)−11−オキソ−7−テア−lロ
ーアザスピロ[5.6]ドデカン7、7−ジオキシド塩
酸塩 IR (スジ却−ル) : 1645 cff
i−’[α]” ニー44.4″(C=2. DMF)
夫皇亘U 実施例3(1)と同様にして下記の化合物を得る。
3−ビリジルメチル)−11−オキソ−7−テア−lロ
ーアザスピロ[5.6]ドデカン7、7−ジオキシド塩
酸塩 IR (スジ却−ル) : 1645 cff
i−’[α]” ニー44.4″(C=2. DMF)
夫皇亘U 実施例3(1)と同様にして下記の化合物を得る。
(1)( I S.6S)−1−フェニルメチル−10
−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−ゾアー
10−アザスピロ[5.6]ドデカン7、7−ジオキシ
ド IR (スジヲール) : 1640 am−
’[α]D=−28. 9°(C=1.14, C13
0)1)(2)(Is,6S)−1−フェニルメゾルー
10−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−ゾ
アー10−アザスピロ[5.6コドデカン7、7−ジオ
キシド塩酸塩
−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−ゾアー
10−アザスピロ[5.6]ドデカン7、7−ジオキシ
ド IR (スジヲール) : 1640 am−
’[α]D=−28. 9°(C=1.14, C13
0)1)(2)(Is,6S)−1−フェニルメゾルー
10−(3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−ゾ
アー10−アザスピロ[5.6コドデカン7、7−ジオ
キシド塩酸塩
Claims (10)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は適当な置換基を有していてもよいアル
(低級)アルキル基、R^2は水素原子、適当な置換基
を有していてもよい低級アルキル基または式▲数式、化
学式、表等があります▼(式中、Aは低級アルキレ ン基、Xはハロゲン原子を意味する。) で表わされる基、nは0、1または2、Yは−CH_2
−CH_2−または▲数式、化学式、表等があります▼
を意味する。]で表わされる化合物およびその医薬とし
て許容される塩。 - (2)R^1は1ないし3個の置換基を有していてもよ
いアル(低級)アルキル基であり、そのアリール部分は
フェニル基およびナフチル基からなる群より選ばれ、置
換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基および低級アル
キル基からなる群より選ばれる、R^2は水素原子;ジ
(低級)アルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環
基からなる群より選ばれる置換基を1ないし3個有して
いてもよい低級アルキル基であり、前記複素環基はハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基および低級アルキル基から
なる群より選ばれる置換基を1ないし3個有していても
よい;または式▲数式、化学式、表等があります▼(式 中Aは低級アルキレン基、Xはハロゲン原子を意味する
。)で表わされる基である請求項(1)に記載の化合物
。 - (3)R^2は水素原子;ジ(低級)アルキルアミノ基
、ハロゲン原子および複素環基から選ばれる置換基を1
ないし3個有していてもよい低級アルキル基であり、前
記複素環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾリル
基、キノリル基およびキノキサリニル基からなる群より
選ばれ、この複素環基はハロゲン原子、低級アルコキシ
基および低級アルキル基からなる群より選ばれる置換基
を1ないし3個有していてもよい;または式▲数式、化
学式、表等があります▼(式中、Aは低級アルキレン 基、Xはハロゲン原子を意味する。)で表わされる基で
ある請求項(2)に記載の化合物。 - (4)R^1は1ないし3個の置換基を有していてもよ
いアル(C_1−C_3)アルキル基であり、そのアリ
ール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群より
選ばれ、置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基およ
び低級アルキル基からなる群より選ばれる、R^2は水
素原子;ジ(低級)アルキルアミノ基、ハロゲン原子お
よび複素環基からなる群より選ばれる置換基を1ないし
3個有していてもよいC_1−C_4アルキル基であり
、前記複素環基はピリジル基、モルホリニル基、チアゾ
リル基、キノリル基およびキノキサリニル基からなる群
より選ばれ、この複素環基はハロゲン原子、低級アルコ
キシ基および低級アルキル基からなる群より選ばれる置
換基を1ないし3個有していてもよい;または式▲数式
、化学式、表等があります▼(式中、A はC_1−C_4アルキレン基、Xはハロゲン原子を意
味する。)で表わされる基である請求項(3)に記載の
化合物。 - (5)R^1は1ないし3個の置換基を有していてもよ
いアル(C_1−C_3)アルキル基であり、そのアリ
ール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群より
選ばれ、置換基はハロゲン原子、C_1−C_3アルコ
キシ基およびC_1−C_3アルキル基からなる群より
選ばれる、R^2は水素原子;ジ(C_1−C_3)ア
ルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環基からなる
群より選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよい
C_1−C_4アルキル基であり、前記複素環基はピリ
ジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基お
よびキノキサリニル基からなる群より選ばれ、この複素
環基はハロゲン原子、C_1−C_3アルコキシ基およ
びC_1−C_3アルキル基からなる群より選ばれる置
換基を1ないし3個有していてもよい;または式▲数式
、化学式、表等があります▼(式中、AはC_1−C_
4アルキレン基、Xはハロゲン原子を意味する。)で表
わされる基である請求項(4)に記載の化合物。 - (6)R^1は1ないし2個の置換基を有していてもよ
いアル(C_1−C_3)アルキル基であり、そのアリ
ール部分はフェニル基およびナフチル基からなる群より
選ばれ、置換基はハロゲン原子、C_1−C_3アルコ
キシ基およびC_1−C_3アルキル基からなる群より
選ばれる、R^2は水素原子;ジ(C_1−C_3)ア
ルキルアミノ基、ハロゲン原子および複素環基からなる
群より選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよい
C_1−C_4アルキル基であり、前記複素環基はピリ
ジル基、モルホリニル基、チアゾリル基、キノリル基お
よびキノキサリニル基からなる群より選ばれ、この複素
環基はハロゲン原子、C_1−C_3アルコキシ基およ
びC_1−C_3アルキル基からなる群より選ばれる置
換基を1ないし2個有していてもよい;または式▲数式
、化学式、表等があります▼(式中、AはC_1−C_
4アルキレン基、Xはハロゲン原子を意味する。)で表
わされる基である請求項(5)に記載の化合物。 - (7)R^1はフェニル(C_1−C_3)アルキル基
、R^2はピリジル(C_1−C_3)アルキル基、n
は2、Yは−CH_2CH_2−である請求項(6)に
記載の化合物。 - (8)(1S,6S)−1−フェニルメチル−10−(
3−ピリジルメチル)−11−オキソ−7−チア−10
−アザスピロ[5.6]ドデカン7,7−ジオキシドま
たはその塩酸塩である請求項(7)に記載の化合物。 - (9)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は適当な置換基を有していてもよいアル
(低級)アルキル基、R^2は水素原子、適当な置換基
を有していてもよい低級アルキル基または式▲数式、化
学式、表等があります▼(式中、Aは低級アルキレン基
、Xはハロゲン原子を意味する。)で表わされる基、n
は0、1または2、Yは−CH_2CH_2−または▲
数式、化学式、表等があります▼を意味する。]で表わ
される化合物またはその塩の製造法であって、 1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は前と同じ意味である。)で表わされる
化合物またはその塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2、Yはそれぞれ前と同じ意味である。)
で表わされる化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、Yはそれぞれ前と同じ意味で
ある。)で表わされる化合物またはその塩を得るか、 2)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、Yはそれぞれ前と同じ意味で
ある。)で表わされる化合物またはその塩を酸化反応に
付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^2、Yはそれぞれ前と同じ意味で
あり、mは1または2を意味する。)で表わされる化合
物またはその塩を得るか、 3)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、Y、nはそれぞれ前と同じ意味である
。)で表わされる化合物またはその塩を式▲数式、化学
式、表等があります▼ (式中、R^2_aは適当な置換基を有していてもよい
低級アルキル基、X^1はハロゲン原子を意味する。)
で表わされる化合物またはその塩と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、R^_a、Y、nはそれぞれ前と同じ
意味である。)で表わされる化合物またはその塩を得る
か、または 4)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1、A、X、Y、nはそれぞれ前と同じ意
味である。)で表わされる化合物またはその塩をピリジ
ンまたはその塩と反応させて、式▲数式、化学式、表等
があります▼ (式中、R^1、A、X、Y、nはそれぞれ前と同じ意
味である。)で表わされる化合物またはその塩を得るこ
とを特徴とする前記製造法。 - (10)請求項(1)の化合物またはその医薬として許
容される塩を有効成分として医薬とし許容される担体と
共に含有することを特徴とする医薬組成物。
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