FI80457B - Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. - Google Patents

Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. Download PDF

Info

Publication number
FI80457B
FI80457B FI840108A FI840108A FI80457B FI 80457 B FI80457 B FI 80457B FI 840108 A FI840108 A FI 840108A FI 840108 A FI840108 A FI 840108A FI 80457 B FI80457 B FI 80457B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
kpa
total
temperature
reduced pressure
under reduced
Prior art date
Application number
FI840108A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840108A0 (fi
FI80457C (fi
FI840108A (fi
Inventor
Daniel Farge
Jean-Louis Fabre
Claude James
Daniel Lave
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8300454A external-priority patent/FR2539417A1/fr
Priority claimed from FR8300453A external-priority patent/FR2541280B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of FI840108A0 publication Critical patent/FI840108A0/fi
Publication of FI840108A publication Critical patent/FI840108A/fi
Priority to FI870975A priority Critical patent/FI80460C/fi
Priority to FI870974A priority patent/FI80459C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80457B publication Critical patent/FI80457B/fi
Publication of FI80457C publication Critical patent/FI80457C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 80457
Uusia välituotteina käyttökelpoisia 3-pyridyylipyrrolo-tiatsoli- ja -tiatsiinijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on uudet, välituotteina käyttökel poiset 3-pyridyylipyrrolotiatsoli- ja -tiatsiinijohdannaiset, joiden yleinen kaava on
CN
10 ο-Λ
i I
R_!__N (CH=CH)p- ^ y IA
tai
CN
i5 ^ T
s K ,_N
I N -/ %
\===/ *B
tai 20 r-Λ S N J f \) V V / c 25 joissa kaavoissa p on 0 tai 1 ja R on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fenyyliradikaali sekä niiden happoadditiosuo-lat, metallisuolat ja typpeä sisältävien emästen kanssa muodostetut additiosuolat.
30 Keksinnön kohteena on myös menetelmä yleisen kaavan IAf Ig ja I^mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, saattamalla 2-klooriakryylinitriili, jonka kaava on /C1 35 CH2=C\
CN
2 80457 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
COOH
I ' />—N\
5 R—J— N-CO-(CH=CH)p-<ζ y IIIA
tai yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 10 ^
— COOH
I ' /-N
l N-co- -\ y
15 tai yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on |/N-COOH
v~“—O
joissa kaavoissa IIIA, ΙΙΙβ ja IHq R ja p tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan yleensä asetanhydridissä kuumen-25 tamalla reaktioseos 80-130°C: seen.
Yleisen kaavan IIIA, IIIB ja IIIC mukaiset yhdisteet, joissa R ja p ovat samat kuin edellä, voidaan valmistaa kondensoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on
O- (CH=CH)p-C0Zo IV
jossa ZQ on halogeeniatomi tai muodostaa molekyylin muun osan kanssa seka-anhydridin, yhdisteen kanssa, jonka ylei-35 nen kaava on 11 3 80457
s^S—C00E ί/Νγ- C00E
s^y-c°°E I 1 . Il I tai l NH tai S n r_l_nh "Y y
V> VB VC
5 A
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja E vetyatomi tai alkyyliradikaali, mitä seuraa hydrolyysi siinä tapauksessa, että E on alkyyliradikaali.
Yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kondensointi 10 yleisen kaavan VA, VB tai Vc mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, happoakseptorin, kuten trietyyliamii-nin läsnä ollessa 0-65°C:ssa.
Kun E on alkyyliradikaali, hydrolyysi suoritetaan 15 millä tahansa ammattimiesten tuntemalla menetelmällä, jolla esteri muutetaan hapoksi muuttamatta molekyyliä muilta osin, etenkin kuumentamalla aikalisissä olosuhteissa vedessä tai veden ja alkoholin seoksessa, kuten veden ja etanolin seoksessa 20-80°C:ssa.
20 Yleisen kaavan VA, VB ja Vc mukaiset yhdisteet voi daan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet H.T. Hagasawa, J.A. Elberling, P.S. Fraser ja N.S. Nizuno, J. Med. Chem. 14 501 (1971) tai B. Belleau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960) tai J.C. Wriston et 25 C.G. McKenzie, J. Biol. Chem. 225, 607 (1957) tai S. Wolff, G. Militeelo et coll., Tet. Letters, 3913 (1979) tai H. Gershon ja A.Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961) tai R. Riemscheiner ja G.A. Hover. Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962) tai H. Möhrle ja C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 30 (1968) tai R.K. Hill, T.H. Chan ja J.A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia etenkin välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joiden yleinen kaava on 4 80457 conh2
j—N
5 R —-N -(CH=CH) p-C 7 VIÄ tai CONH·, Λλ s I I -_n 10 JV*B tai conh2
PijL_r~% «.
Y v—/ 20 joissa kaavoissa R ja p tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleisen kaavan VIA, VIB ja VIC mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla yleisen kaavan IA, Ιβ ja Iq mukaisia nitriilejä.
Hydrolyysi voidaan suorittaa millä tahansa ammatti-25 miesten tuntemalla menetelmällä, jolla nitriili muutetaan hapoksi muuttamatta molekyyliä muilta osin. Yleensä on edullista suorittaa hydrolyysi emäksisissä olosuhteissa korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa, esimerkiksi kaiiumhydroksidin avulla etyleeniglykolissa 100°C:n ja 30 reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan IA, IB ja Ic mukaiset yhdisteet sekä yleisen kaavan VIA, VIB ja VIq terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografisesti 35 tai uuttamalla peräkkäin happamissa ja emäksissä olosuhteissa.
5 80457
Yleisen kaavan IA, IB ja Ic mukaiset uudet yhdisteet sekä yleisen kaavan VIA, VIB ja VIC terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi saattamalla ne reagoimaan hapon kanssa orgaanisessa liuottimes-5 sa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Suola saostuu mahdollisesti vasta konsentroitaessa emäliuosta; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Edellä määritellyillä yleisen kaavan VIA, VIB ja 10 VIC mukaisilla terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia tromboottisten tilojen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Niiden kollageenilla aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus mitattiin 15 in vitro julkaisussa G.V.R. Born et ai., J. Physiol., 168 178 (1963) esitetyn tekniikan mukaisesti. Tällöin määritettiin pitoisuus c=CI5q, joka kuvaa tutkittavan yhdisteen pitoisuutta, joka aikaansaa 50 %:n eston kollageeenil-la aiheutetussa verihiutaleiden kasaantumisessa.
20 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Estokonsentraatio
Sovellutus- kollageenikokeessa
Toksisuus (hiiri) (kaniini) esimerkin nro DL50 (mg/kg/p.o) CI50 (mg/1) 2 5 —--- 1 300-900 0,5 2 >900 6 3 300-900 2,2 4 300-900 4,5 30 5 300-900 5 6_ 100-300_ 10_
Yleisen kaavan VIA, VI3 ja VIC mukaisia terapeuttisia aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää lääketieteel- 6 80457 lisiin tarkoituksiin sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä eli käytettävillä annoksilla myrkyttöminä suoloina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suo-5 loista voidaan mainita epäorgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit sekä orgaanisilla hapoilla muodostetut suolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, isotionaatit, 10 teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolftaleinaatit, metyleeni-bis-/J-oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutio johdannaiset. Lisäksi voidaan mainita niissä tapauksissa, joissa ne ovat mahdollisia, alkalimetallien avulla muodostetut suolat, kuten natriumin, kaliumin ja 15 litiumin suolat ja maa-alkalimetallien avulla muodostetut suolat, kuten kalsiumin ja magnesiumin suolat sekä orgaanisten emästen avulla muodostetut additiosuolat, kuten eta-noliamiinin ja lysiinin suolat.
Suoloina, joiksi yleisen kaavan IA, Ιβ ja Iq mukaiset 20 yhdisteet voidaan muuttaa, mainittakoon edellä yleisen kaavan VIA, VIg ja VIq mukaisille yhdisteille mainitut terapeuttisesti hyväksyttävät suolat.
Seuraavat esimerkit osoittavat, miten keksintö voidaan käytännössä toteuttaa. Sovellutusesimerkit osoittavat, 25 miten keksinnön mukaiset tuotteet voidaan käytännössä muuttaa yleisen kaavan VIA, VIB ja VIC mukaisiksi terapeuttisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
Esimerkki 1
Suspensiota, jossa on 403 g N-nikotinyylitiatsolidin-
O
30 4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 1 350 cmJ 2-kloori-
O
akrylonitriiliä ]a 1 750 cmJ etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan 90°C:ssa kaksi tuntia ja 40 minuuttia. Tänä aikana havaitaan, kuinka seos muuttuu tasaisesti kirkkaaksi 30 minuutin kuluttua, jonka jälkeen 10 minuutin kuluttua tapah-35 tuu saostumista. Kun seosta on jäähdytetty noin 4°C:n lämpötilassa 16 tuntia, muodostuneet kiteet erotetaan suodat- il 7 80457 tamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 200 emeillä etikka-happoanhydridiä, kolme kertaa kaikkiaan 300 emeillä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydrok-5 sidin läsnä ollessa. Näin saatu yhdiste suspendoidaan 2 400 cm3:iin 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tunnin ja 30 minuutin sekoituksen jälkeen noin 20°C:n lämpötilassa muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään viisi
O
kertaa kaikkiaan 1 250 cm :llä tislattua vettä, kolme ker-
O
10 taa kaikkiaan 1 200 cm :11a etanolia, kolme kertaa kaik-
O
kiaan 900 emeillä dietyylieetteria ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 159,7g 5-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrroloZJ,2-c7tiatsoli-15 7-karbonitriiliä kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
N-nikotinyylitiätsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 400 g 4-tiatsolidinkarboksyyli-20 happoa ja 613 g trietyyliamiinia 4 500 cm3:ssä kloroformia, lisätään tunnin aikana 30-52°C:n lämpötilassa, 534 g niko-tinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta lämmitetään noin 64°C:n lämpötilassa neljä tuntia. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet 25 erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 1 500 cm3:llä kloroformilla, sitten kolme kertaa kaikkiaan 1 500 cm^tllä dietyylieetteriä ja kuivataan (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 403 g N-nikotinyy-30 litiatsolidin-4-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
Esimerkki 2
Suspensiota, jossa on 13,2 g N-£3-(3-pyridyyli)akryy-li7tiatsolidin-4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on
O O
35 39,6 cmJ 2-klooriakrylonitriiliä ja 52 cmJ etikkahappoan- hydridiä, kuumennetaan 83°C:ssa noin neljä tuntia. Kun on 8 80457 jäähdytetty 16 tuntia noin 4°C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaik-
O
kiaan 10 cmJ:llä etikkahappoanhydridiä ja kolme kertaa kaik- 3 kiaan 60 cm :11a asetonia. Näin saatu yhdiste suspendoidaan 3 . · 5 70 cmJ:nn tislattua vettä. Seoksen pH säädetään noin 10:een lisäämällä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:ssa muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 60 cmJ:lla tislattua vettä, kaksi kertaa kaikkiaan 40 emeillä asetonia, 10 kaksi kertaa kaikkiaan 40 cmJ:llä dietyylieetteri ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 6-syano- ja 7-syano-5-£2-(3-pyridyyli)-vinyyli7-lH,3H-pyrrolo^l,2~c7tiatsolin seosta vaaleanrus-15 keina kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
N-£3- (3-pyridyyli) akrylyyli)_7tiatsolidiini-4-karbok-syylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 22,5 g tiatsolidin-4-karboksyyli-happoa seoksessa, jossa on 47 cm trietyyliamiinia ja 20 250 cm'* kloroformia, lisätään 30 minuutin aikana 20-35°C:n lämpötilassa 34,1 g 3-(3-pyridyyli)akryylikloridin hydro-kloridia. Reaktioseosta kuumennetaan kiehumispisteessä pysty jäähdyttäjän alla 16 tuntia, sitten konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa). Saatu jäännös, johon 25 on lisätty 500 cmJ tislattua vettä, pannaan pystyjäähdyttäjän alle. Kun on lisätty 0,5 g aktiivihiiltä, seos suodatetaan kuumana ja suodos jäähdytetään 4°C:seen 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 100 cmJ:lla tislattua vettä ja kerran 30 30 cmJ:lla etanolia, sitten kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa noin 20°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 21,1 g raakatuotetta, joka sulaa 173°C:ssa. Tämä yhdiste liuote-taan 400 cm:iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisä-35 tään 1 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Muodostu- il 9 80457 neet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa
O
kaikkiaan 40 cmJ:llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 iranHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 5 13,5 g N-/3-(3-pyridyyli) akryyli7tiatsolidin-4-karboksyyli- happoa, joka sulaa 176°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)akryylikloridin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
O
Lisätään 200 cmJ tionyylikloridia 15 minuutin aikana 10 50 g:aan 3-(3-pyridyyli)akryylihappoa. Reaktioseosta kuu mennettiin sitten pystyjäähdyttäjän alla viisi tuntia. Ylimäärä tionyylikloridia tislataan, sitten reaktioseos kon-
O
sentroidaan kuiviin kun on lisätty 300 cm vedetöntä syklo-heksaania. Tämä toimenpide toistetaan kerran. Saatu jäännös 15 lisätään 200 cm·*: iin kloroformia ja kuumennetaan pystyjääh-dyttäjän alla 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kerran
O
50 emeillä kloroformilla ja kaksi kertaa kaikkiaan 200 cmJ:llä heksaania, kuivataan sitten alennetussa paineessa 20 (20 mmHg; 2,7 kPa) tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa noin 20°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 55 g 3-(3-pyridyyli)akrylyylikloridin hydrokloridia, joka sulaa 187°C:ssa.
3-(3-pyridyyli)akryylihappoa voidaan valmistaa L.
25 Panizzon'in mukaan, Helv. Chim. Acta, 24, 24E (1941). Esimerkki 3
Suspensiota, jossa on 36,3 g N-nikotinyyli-2-metyyli-tiatsolidin-4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 115 cm·*
O
2-klooriakrylonitriiliä ja 200 cmJ etikkahappoanhydridiä, 30 kuumennetaan noin 90°C:n lämpötilassa kolme tuntia. Saatu liuos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 70°C:n lämpötilassa ja saatu jäännös liuotetaan 200 cm3:iin tislattua vettä. Saadun suspension pH säädetään noin 10:een lisäämällä 80 cm 10N natriumhydroksidin vesi-35 liuosta ja reaktioseoksen lämpötila pidetään noin 20°C:ssa. Saatuun suspensioon lisätään 250 cm3 metyleenikloridia ja ίο 80457 sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesifaasi uutetaan viisi kertaa kaikkiaan 500 emeillä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään viisi kertaa kaikkiaan 500 5 emillä tislattua vettä ja viisi kertaa kaikkiaan 400 emeillä 2N kloorivetyhapon vesiliuosta. Vesifaasi erotetaan dekantoimalla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan, säädetään pH noin 10:een lisäämällä 10N natrium-hydroksidin vesiliuosta ja uutetaan viisi kertaa kaikkiaan
O
10 500 cmJ:llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdiste tään, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 19,3 g raakatuotetta.
15 Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm). Eluoidaan sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50-50 tilavuuksina) 0,5 barin (51 kPa) painees-
O
sa ja kerätään 200 cmJ:n fraktioita. Ensimmäiset kahdeksan 20 fraktiota heitetään pois, seuraavat kahdeksan fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 17,6 g 6-syano- ja 7-syano-3-metyyli-5-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsolin seosta keltaisena öljynä suhteissa 25 50-50 (NMR-spektrin mukaan).
/Rf = 0,35 ja 0,4; silikageeliohutkerroskromatogra-fia; liuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti (50-50 tilavuuksina )_7 .
N-nikotinyyli-2-metyyli-tiätsolidin-4-karboksyylihap-30 poa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Suspensioon, jossa on 44,1 g 2-metyyli-tiatsolidin-4-karboksyylihappoa ja 61,8 g trietyyliamiinia 500 cm^rssä kloroformia, lisätään 25 minuutin aikana 20-47°C:ssa niko-tinyylikloridin hydrokloridia. Saatua suspensiota lämmite-35 tään noin 65°C:ssa tuntia 45 minuuttia, sitten saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia.
li n 80457
Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 nunHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa ja saatu jäännös suspendoi-
O
daan 300 cm :iin asetonia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet erote-5 taan suodattamalla, pestään kaikkiaan kaksi kertaa 400
O
cmJ:llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Saatua kiinteä aine sus-pendoidaan 250 cm3:iin tislattua vettä ja muodostuneet kilo teet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 450 emeillä tislattua vettä ja kolme kertaa 60
O
cirr:llä asetonia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 36,5 g N-ni-15 kotinyyli-2-metyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa kerman-värisinä kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
2-metyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valmistaa H.T. Nagasawan, D.J.W. Goonin, R.T. Zeran ja D.L. Yuzonin mukaan, J. Med. Chem., 25, 489 (1982).
20 Esimerkki 4
Suspensiota, jossa on 45,2 g N-nikotinyyli-2-fenyyli- 3
tiatsolidin-4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 115 cmJ
o 2-klooriakrylonitriiliä ja 180 cmJ etikkahappoanhydridiä kuumennetaan noin 90°C:n lämpötilassa kolme tuntia ja saa-25 tua liuosta sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa ja jännös liuotetaan noin 4°C:n lämpötilassa seokseen, jossa on 300 cm3 tislattua o vettä. 400 cmJ 10N natriumhydroksidm vesiliuosta ja 500 30 cm3 etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoi-malla ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa kaikkiaan 1 500 3 , 3 cm :llä etyyliasetaattia ja neljä kertaa 2 000 cmJ:llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pes-tään neljä kertaa kaikkiaan 1 000 cm:11a tislattua vettä, 35 kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 12 80457 alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 33,8 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04-0,063 mm).
5 Eluoidaan sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50-50 tilavuuksina) 0,5 barin (51 kPa) paineessa ja kerätään 100 cm3:n fraktioita. Ensimmäiset 17 fraktiota heitetään pois, seuraavat 14 fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n läm-10 pötilassa. Näin saadaan 11,3 g 6-syano- ja 7-syano-3-fenyy-li-5- (3-pyridyyli-lH, 3H-pyrrolo£l, 2-ςΓ7 tiatsolin seosta suhteissa 20-80 (NMR-spektrien perusteella) ruskeana öljynä.
/Rf = 0,35 ja 0,4; silikageeliohutkerroskromatogra-fia; liuotin: sykloheksaani-etyyliasetaatti (50-50 tila-15 vuuksina)_7.
N-nikotinyyli-2-fenyylitiatsolidin-4-karboksyylihap-poa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Liuokseen, jossa on 94,2 g 2-fenyylitiatsolidin-4-
O
karboksyylihappoa ja 100 g trietyyliamiinia 1 120 cmJ:ssä 20 kloroformia, lisätään 20 minuutin aikana 32-54°C:n lämpötilassa 88,1 g nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta lämmitetään noin 63°C:n lämpötilassa viisi tuntia, sitten sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 16 tuntia. Yhdiste kiteytyy. Suspensiota jäähdytetään noin 4°C:ssa yksi 25 tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 300 cm3:llä kloroformia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 145 g raakatuotetta, joka sulaa 30 150°C:ssa. Tämä yhdiste suspendoidaan 750 cm3:iin tislattua vettä. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään
O
kolme kertaa kaikkiaan 750 cm :llä tislattua vettä ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 90,9 g yhdistettä, joka sulaa 182°C:ssa. 15 g tätä yhdistettä liuotetaan 200 cm3:iin kie-35 huvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin
II
i3 80457 4°C:seen yhdeksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 50 emeillä etanolia ja kolme kertaa kaikkiaan 75 emillä dietyylieet-teriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 5 noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksi-din läsnä ollessa. Näin saadaan 11,4 g N-nikotinyyli-2-fenyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 186°C:ssa.
2-fenyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan valio mistaa R. Riemschneider'in ja G.A. Hoyer'in mukaan, Z. Naturforsch., 17 B, 765 (1962).
Esimerkki 5
Kuumennetaan asteittain suspensiota, jossa on 27,9 g N-nikotinyyli-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiatsin-3-karboksyyli-15 happoa seoksessa, jossa on 89 cm^ 2-klooriakrylonitriiliä
, O
ja 117 cmJ etikkahappoanhydridiä. Kun lämpötila on noussut 70°C:seen, havaitaan lämpötilan kohoaminen aina 90°C:seen, jota seuraa liukeneminen, viiden minuutin kuluttua tässä lämpötilassa tapahtuu kiteytyminen, jolloin syntyy suspen-20 sio. Lämmitystä jatketaan noin 90°C:n lämpötilassa kaksi tuntia, sitten reaktioseos jäähdytetään noin 20°C:n lämpötilaan. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 75 emeillä etikkahappoanhydridiä, sitten koi-me kertaa kaikkiaan 150 cmJ:llä asetonia ja kuivataan alen-25 netussa paineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 6,3 g yhdistettä. Tämä yhdiste suspendoidaan 3 100 cmJ:iin tislattua vettä. Saatuun suspensioon lisätään o 50 cmJ 5N natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten uutetaan 30 viisi kertaa kaikkiaan 300 emeillä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa 35 (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 5 g 6-(3-pyridyyli)-3,4-dihydro-lH-pyrrolo£2,l-c7-l,4-tiat- 14 80457 sin-8-karbonitriiliä kirkkaankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 150°C:ssa.
N-nikotinyyli-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiatsin-3-kar-boksyylihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
5 Liuosta, jossa on 2,8 g etyyli-N-nikotinyyli-2,3,5,6- tetrahydro-1,4-tiatsin-3-karboksylaattia seoksessa, jossa
O O
on 25 cm etanolia ja 10 cm 2N natriumhydroksidm vesi-liuosta, sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa kolme tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 10 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Saatu yhdiste liuotetaan 50 emaliin tislattua vettä ja puhdistetaan valuttamalla tämä liuos halkaisijaltaan 1,6 cm:n suuruisen pylvään läpi, jossa on 30 g Dowex 50WX-2 (50-100 mesh)-hartsia. Ensimmäinen fraktio, joka saadaan eluoimalla tislatulla vedellä, 15 toinen fraktio joka saadaan eluoimalla metanolilla ja kolmas fraktio, joka saadaan eluoimalla tislatulla vedellä, heitetään pois sekä seuraavat kaksi fraktiota, jotka saadaan eluoimalla pyridiinin vesiliuoksella (2 % v/v). Seuraavat kaksi fraktiota, jotka saadaan eluoimalla 2 % (v/v) 20 pyridiinin vesiliuoksella, yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 2,3 g raakatuotetta. Tä-
O
mä yhdiste liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa metanolia ja saatu liuos jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilaan yhden tunnin 25 ajaksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pes-tään kaksi kertaa kaikkiaan 100 cm :llä metanolia ja sitten o kolme kertaa kaikkiaan 45 cmJ:llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä 30 ollessa. Näin saadaan 1,5 g N-nikotinyyli-2,3,5,6-tetrahydro-l , 4-tiatsin-3-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 212°C:ssa. Etyyli-N-nikotinyyli-2,3,5,6-tetrahydro-l , 4-tiatsin-3-karboksylaattia voidaan valmistaa seuraavasti.
35 Liuokseen, jossa on 8,8 g etyyli-2,3,5,6-tetrahydro- 1,4-tiatsin-3-karboksylaattia ja 10,1 g trietyyliamiinia il 15 80457 o 125 cm :ssä kloroformia, lisätään 25 minuutin aikana 24 -38°C:n lämpötilassa 8,9 g nikotinyylikloridin hydroklori-dia. Saatua liuosta sekoitetaan kolme tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, sitten lisätään peräkkäin 10,1 g trietyyli-5 amiinia, sitten 15 minuutin aikana 24-26°C:n lämpötilassa 8,9 g nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta sekoitetaan 16 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, sitten kaksi tuntia kiehumispisteessä. Reaktioseos jäähdytetään noin 20°C:n lämpötilaan ja lisätään seos, jossa on 250 cm^ klo-10 roformia ja 100 cm^ tislattua vettä. Orgaaninen faasi ero- 3 tetaan dekantoimalla, pestään 100 cm :llä tislattua vettä, sitten kaksi kertaa kaikkiaan 300 emillä 2N NaOHrn vesi-
O
liuosta ja kaksi kertaa kaikkiaan 200 cmJ:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän kaliumkarbonaatin päällä, li-15 sätän 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 17,5 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisena pylväässä, joka sisältää 480 g silikageeliä (0,04 - 0,064 mm). 20 Eluoidaan etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (98-2 tilavuuksina) 0,5 barin 851 kPa:n) paineessa ja kerätään 100 cm :n fraktioita. Ensimmäiset 14 fraktiota heitetään pois; yhdeksän seuraavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 25 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 9,6 g etyyli-N-nikotinyyli-2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiatsin-3-karboksy-laattia keltaisena öljynä.
z*f - o ,35; silikageeliohutlevykromatografia; liuotin: etyyliasetaatti-metanoli (98-2 tilavuuksina)J.
30 2,3,5,6-tetrahydro-l,4-tiatsin-3-karboksylaattia voi daan valmistaa B. Belleau'n mukaan, J. Med. Pharm. Chem.
2, 533 (1960).
Esimerkki 6
Kuumennettiin kolmeksi tunniksi ja 30 minuutiksi noin 35 95°C:seen suspensio, joka sisälsi 34,5 g N-nikotinyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini-4-karboksyylihappoa ja 16 80457 119 g 2-kloori-akrylonitriiliä 600 cm3:ssä asetanhydridiä. Saatu liuos jäähdytettiin sitä samalla koko ajan sekoittaen noin 4°C:seen yhden tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 10 5 cm^sllä noin 4°C:seen jäähdytettyä asetanhydridiä ja kaksi kertaa kaikkiaan 30 cmJ:llä isopropyylioksidia ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kaliumhydroksirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 16,4 g 6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo£l,2-qJ-10 1,3-tiatsiini-7-karbonitriiliä hydrokloridimuodossa okran- värisinä kiteinä, jotka sulivat 195°C:ssa.
Liuokseen, joka sisälsi 0,8 g 6-(3-pyridyyli)-l,2-dihydro-4H-pyrrolo£l,2-q7~1 ,3-tiatsiini-7-karbonitriilin
O
hydrokloridia 25 cmJ:ssä tislattua vettä, lisättiin natrium-15 hydroksidin IN vesiliuosta, kunnes sen pH oli noin 10 ja
O
uutettiin kolme kertaa kaikkiaan 100 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kolme kertaa *3 kaikkiaan 90 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin liuokseen 0,1 g ak-20 tiivihiiltä, suodatettiin se ja haihdutettiin se kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 50°C:ssa.
Näin saatiin 0,5 g 6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo-£1,2-cJ-l,3-tiatsiini-7-karbonitriiliä okranvärisinä kiteinä, jotka sulivat 156°C:ssa.
25 N-nikotinoyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini- 4-karboksyylihappoa valmistettiin seuraavalla tavalla.
Liuosta, joka sisälsi 37,8 g N-nikotinoyyli-3,4,5,6-tetrahydro-1,3-2H-tiatsiini-4-karboksyylihapon etyylieste- o 3 nä, 80 cm natriumhydroksidin 5N vesiliuosta ja 80 cm 30 etanolia, sekoitettiin noin 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C;ssa. Jäännös liuotettiin 100 cm·*:iin tislattua vettä ja puhdistettiin saatu liuos 630 g:11a Dowex 50WX-2-hartsia (50-100 mesh) käyttäen läpimitaltaan 35 4,5 cm:n pylvästä. Eluoitiin 4 000 emillä tislattua vettä ja sen jälkeen 1 000 cm3:llä veden ja metanolin seosta (ti- ti 17 80457 lavuussuhde 50-50) ja vielä 2 000 emeillä metanolia ja lopuksi 2 000 emeillä tislattua vettä. Kaikki näin saadut fraktiot hylättiin. Seuraavat kuusi tilavuudeltaan 1 000
O
cmJ:n fraktiota, jotka saatiin eluoimalla pyridiinin 5 2-%:isella (tilavuus/tilavuus) vesiliuoksella, yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 ininHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Jäännös otettiin talteen 150 emeillä etanolia ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Tämä toimenpide toistet-10 tiin yhden kerran. Lopullinen jäännös liuotettiin 350
O
cmJ:nn etanolin ja veden kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 60-40). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4°C:seen yhdeksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodatta-
O
15 maila, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 60 cm :llä etanolin ja veden seosta (tilavuussuhde 60-40), sen jälkeen kolme kertaa kaikkiaan 60 cmJ:llä etanolia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa kalium-hydroksidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 24,2 g N-20 nikotinoyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini-4-karbok-syylihappoa valkeina kiteinä, jotka sulivat 214°C:ssa.
N-nikotinoyyli-3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini- 4-karboksyylihapon etyyliesteri valmistettiin seuraavalla tavalla.
25 Suspensioon, joka sisälsi 37,2 g 3,4,5,6-tetrahydro- 1,3-2H-tiatsiini-4-karboksyylihapon etyyliesterin hydroklo-ridia 350 cm :ssä kloroformia, lisättiin 15 minuutin aikana noin 20°C:ssa 75 g trietyyliamiinia sekoitettuna 100 cm^siin kloroformia. Näin saatuun liuokseen lisättiin 10 minuutin 30 aikana noin 20°C:ssa 50,4 g nikotinoyylikloridin hydroklo-ridia. Reaktioseos kuumennettiin noin 65°C;seen yhdeksi tunniksi ja 45 minuutiksi ja sekoitettiin sitä sitten noin 20°C:ssa 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos pestiin kolme kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä ja sen jälkeen 35 kolme kertaa kaikkiaan 600 cm3:llä kaliumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesium- ie 80457 sulfaatilla, lisättiin siihen 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 52 g tuotetta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografisesti läpimital-5 taan 5,2 cm:n pylväällä, joka sisälsi 520 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) ja koottiin 500 cm^:n fraktioita. Ensimmäinen sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (tilavuussuhde 50-50) eluoimalla saatu fraktio hylättiin. Seu-raavat kolme etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella 10 (tilavuussuhde 50-50) eluoimalla saatua fraktiota, seuraa-vat kaksi etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (tilavuussuhde 70-30) eluoimalla saatua fraktiota ja niitä seuraava etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (tilavuussuhde 80-20) eluoimalla saatu fraktio yhdistettiin ja 15 haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatiin 37,8 g N-nikotinoyyli- 3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini-4-karboksyylihapon etyyliesteriä keltaisena öljymäisenä tuotteena.
£kf = 0,33; ohutlevykromatografia silikageelilevyllä; 20 liuotin: etyyliasetaatti-sykloheksaani (tilavuussuhde 80-20)J.
3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini-4-karboksyyliha-pon etyyliesterin hydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla.
25 Kyllästettiin neljän tunnin ajan noin 20°C:ssa sus pensiota, joka sisälsi 47,7 g 3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-
O
tiatsiini-4-karboksyylihappoa 650 cm :ssä etanolia, antamalla kuivan kloorivetyhapon virrata seokseen. Suspensiota sekoitettiin kolme vuorokautta noin 20°C:ssa ja kuumen-30 nettiin se sitten kolmeksi tunniksi ja 20 minuutiksi noin 80°C:seen samalla koko ajan sekoittaen. Sitten saatu liuos jäähdytettiin noin 4°C:seen ja erotettiin muodostuneet kiteet suodattamalla, pestiin ne kolme kertaa kaikkiaan 30 cmJ:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia ja sen jäl-35 keen kolme kertaa kaikkiaan 120 emeillä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa noin 20°C:ssa kaliumhydrok-
II
is 80457 sidirakeiden läsnä ollessa. Näin saatiin 37,2 g 3,4,5,6-tet-rahydro-1,3-2H-tiatsiini-4-karboksyylihapon etyyliesterin hydrokloridia valkeina kiteinä, jotka sulivat 185°C:ssa.
3,4,5,6-tetrahydro-l,3-2H-tiatsiini-4-karboksyylihap-5 po voidaan valmistaa J.C. Wriston, Jr:n ja C.G. MacKenzie'n mukaan, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957).
Sovellutusesimerkki 1
Suspensiota, jossa on 11,35 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä ja 14 g kaliumhydr-10 oksidia jauheena 100 cmJ:ssä tert-butyylialkoholia, kuumennetaan 85°C:ssa tunnin ajan. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20°C:n lämpötilassa, reaktioseos kaadettiin kaksi litraan tislattua vettä. Suspensiota sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan, sitten muodostuneet kiteet 15 erotetaan suodattamalla, pestään kahdeksan kertaa kaikkiaan 1 200 emoilla tislattua vettä, sitten kolme kertaa kaik-kiaan 150 cmJ:llä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 20 10,5 g raakatuotetta, joka yhdistetään 3,9 g:aan yhdistet tä, joka on valmistettu samalla tavalla edellisellä kerral-la ja liuotetaan 850 cmJ:iin kiehuvaa etanolia. Liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suo-dos jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilaan ja pidetään siinä 25 kolme päivää, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 30 emeillä noin 4°C:n lämpötilaan jäähdytettyä etanolia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,8 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saa-30 daan 11,3 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-o7tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisenä kiteinä, jotka sulavat 215°C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£L,2-o7tiatsoli-7-kar-bonitriiliä valmistettiin kuten esimerkissä 1.
20 80457
Sovellutusesimerkki 2
Suspensiota, jossa on 11,2 g kaliumhydroksidia jauheena ja 10,2 g seosta, jossa on (suhteissa 69-31) 6-syano-ja 7-syano-5-/2-(3-pyridyyli) vinyyli/-1H, 3H-pyrrolo/l ,2-cj- 3 5 tiatsolia 110 cm :ssä tert-butyylialkoholia, lämmitetään kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla tunnin ajan. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2.7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Kun on lisätty 200 cm tislattua vettä, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamal- 3 10 la, pestään neljä kertaa kaikkiaan 120 cm :llä tislattua vettä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C;n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksi-din läsnä ollessa. Näin saadaan 11 g raakatuotetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 3,2 cm:n suurui-15 sessa pylväässä, joka sisältää 110 g silikageeliä (0,063 - 3 0,2 mm) ja kerätään 1 000 cm :n fraktioita. Ensimmäinen fraktio, joka saadaan eluoimalla puhtaalla metyleenikloridillä, toinen fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (97,5 - 2,5 tilavuuksina), kolmas 20 fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95-5 tilavuuksina) ja neljäs fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (92,5 - 7,5), heitetään pois. Viides fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (90-10 25 tilavuuksina) ja kuudes fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (81-15 tilavuuksina), yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 3.7 g yhdistettä, joka sulaa 180°C:ssa. Tämä yhdiste liuote-30 taan 700 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Kun on jäähdytetty noin 4°C:n lämpötilaan yhdeksi tunniksi muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saa- 35 daan 2,4 g yhdistettä, joka yhdistetään 0,9 g:aan samalla tavalla edellisellä kerralla valmistettua yhdistettä ja kro-matografoidaan halkaisijaltaan 2,8 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 35 g silikageeliä (0,063 - 0,2 mm) ja
II
21 80457 3 kerätään 500 cm :n fraktioita. Ensimmäiset kaksi fraktiota, jotka saadaan eluoimalla puhtaalla metyleenikloridilla, sekä kaksi seuraavaa, jotka saadaan eluoimalla metyleeniklori-din ja metanolin seoksella (97,5 - 2,5 tilavuuksina), heite-5 tään pois. Viides ja kuudes fraktio, jotka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (95-5 tilavuuksina) sekä seitsemäs fraktio, joka saadaan eluoimalla metyleenikloridin ja metanolin seoksella (90-10 tilavuuksina), yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa painees-10 sa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpötilassa. Näin saa- 3 daan 3,1 g yhdistettä, joka liuotetaan 900 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Liuokseen lisätään 0,3 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Kun on jäähdytetty noin 4°C:n lämpötilassa kaksi tuntia, muodostuneet kiteet erotetaan suodatta-15 maila, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 60 cm :llä asetonit- riiliä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksi-sin läsnä ollessa. Näin saadaan 2,1 g 5-^-(3-pyridyyli)-vinyyli/-1H,3H-pyrrolo^"1 ,2-q7tiatsoli-7-karboksamidia, joka sulaa 242°C:ssa.
6-syano- ja 7-syano-5-/’2-(3-pyridyyli)vinyyliJP-1H,3H- pyrrolo/"!,2-c/tiatsolin seosta voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 2.
Sovellutusesimerkki 3 25
Suspensiota, jossa on 20,4 g kaliumia jauheena ja 17,6 g seosta (suhteissa 50-50), jossa on 6-syano- ja 7-sya-no-3-metyyli-5- (3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo/*1 ,2-q7tiatsolia 3 200 cm :ssä tert-butyylialkoholia, kuumennetaan kiehumis-lämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla yksi tunti ja 20 minuut- O Λ tia. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Jäännökseen lisätään seos- 3 3 ta, jossa on 200 cm tislattua vettä ja 100 cm metyleeni-kloridia. Orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla ja vesi- 3 faasi uutetaan neljä kertaa kaikkiaan 400 cm :llä metyleeni- 3 5 kloridia. Orgaaniset uutokset yhdistetään, pestään kaik- 3 kiaan 750 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kui 22 80457 viin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 19 g yhdistettä. Tämä yhdiste 3 liuotetaan 50 cm :iin metyleenikloridia. Ilmestyy kiteitä; ne erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 5 15 cm :llä metyleenikloridia ja kuivataan alennetussa pai neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) tabletteina olevan kaliumhydrok-sidin läsnä ollessa. Näin saadaan 6,1 g yhdistettä, joka sulaa 170°C:ssa. Suodos kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka- sisältää 480 g silika-10 geeliä (0,04 - 0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja meta-nolin seoksella 0,5 barin (51 kPa) paineessa ja kerätään 3 250 cm :n suuruisia fraktioita. Ensimmäiset 13 fraktiota, jotka saadaan eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (97,5 - 2,5), heitetään pois. Seuraavat kolme frak-15 tiota, jotka saadaan eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (95-5) ja seuraavat kolme fraktiota, jotka saadaan eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (95-5) yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin 20 saadaan 3,1 g yhdistettä, joka yhdistetään 6,1 g:aan edel- 3 lä saatua yhdistettä ja liuotetaan 90 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana. Suodos jäähdytetään noin 4°C:seen yhdeksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodatta-25 maila, pestään kolme kertaa kaikkiaan 6 cm^sllä noin 4°C:n lämpötilaan jäähdytettyä isopropanolia ja kolme kertaa kaik- 3 kiaan 30 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saa-30 daan 5,6 g 3-metyyli-5~(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/i,2-c7~ tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170°C:ssa.
6-syano- ja 7-syano-3-metyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo^fl ,2-q7tiatsolin seosta (50-50) voidaan valmistaa, 35 kuten esimerkissä 3.
23 80457
Sovellutusesimerkki 4
Suspensiota, jossa on 12,3 g kaliumia jauheena ja 11,3 g seosta, jossa on (suhteissa 20-80) 6-syano- ja 7-syano-3-fenyyli-5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo£J., 2-g7tiatso-
O
5 lia 260 cmJ:ssä tert-butylialkoholia, kuumennetaan kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla kolme tuntia. Suspensiota sekoitetaan 16 tuntia noin 20°C:n lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Saatu jäännös suspendoi-
O
10 daan 300 cm :iin tislattua vettä ja uutetaan kolme kertaa 3 kaikkiaan 750 cmJ:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutokset
O
yhdistetään, pestään kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja kon-15 sentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 9,2 g raakatuo-tetta. Tämä yhdiste kromatografoidaan halkaisijaltaan 6 cm:n suuruisessa pylväässä, joka sisältää 480 g silikagee-liä (0,04 - 0,063 mm). Eluoidaan etyyliasetaatin ja meta-20 nolin seoksella (95-5)0,5 barin (51 kPa) paineessa ja kerä-
O
tään 200 cmJ:n fraktioita. Ensimmäiset 10 fraktiota heitetään pois. 12 seuraavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 7 g yhdistettä. Tä- *5 25 mä yhdiste liuotetaan 140 cm :iin etanolia. Saatuun liuok-seen lisätään 3,1 cm 2N kloorivetyhapon etanoliliuosta ja sekoitetaan noin 20°C:n lämpötilassa 15 minuuttia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi ker- o taa kaikkiaan 50 cmJ:llä etanolia ja kolme kertaa kaikkiaan 30 75 cmJ:lla dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa pai neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 6 g 3-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7tiatsoli- 7-karboksamidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 250°C:ssa. 35 6-syano- ja 7-syano-3-fenyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo£l, 2-<^tiatsolin seosta (20-80) voidaan valmistaa kuten esimerkissä 4.
24 80457
Sovellutusesimerkki 5
Suspensiota, jossa on 4,9 g 6-(3-pyridyyli)-3,4-di-hydro-lH-pyrrolo£l,2-q7-1,4-tiatsin-8-karbonitriiliä ja 6,7 g kaliumhydroksidia jauheena 50 emeissä tert-butyylial-5 koholia, kuumennetaan kiehumispisteessä yksi tunti 15 minuuttia. Sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa, sitten jäännös suspendoidaan 150 cm3:iin tislattua vettä. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kertaa kaikkiaan 10 150 cm3:llä tislattua vettä ja kuivataan alennetussa pai neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 5,2 g raakatuotetta, joka sulaa 186°C:ssa. Tämä yhdiste yhdistetään 4,5 g:aan samalla tavalla edellisellä kerralla valmistettua yhdistettä ja liuotetaan 250 cm3:iin 15 kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, sitten suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4°C:n lämpötilaan kahdeksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 50 cm3:llä noin 4°C:seen jäähdytettyä etanolia, sit-20 ten kolme kertaa kaikkiaan 75 cm3:llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnä ollessa. Näin saadaan 7,1 g 6-(3-pyridyyli)-3,4-di-hydro-lH-pyrrolo£l,2-c7~l,4-tiatsin-8-karboksamidia keltai-25 sinä kiteinä, jotka sulavat192°C:ssa.
6- (3-pyridyyli) -3,4-dihydro-lH-pyrrolo£2/ 1“ίϊ7“1/ 4-tiatsin-8-karbonitriiliä voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 5.
Sovellutusesmerkki e 3® Menetellen kuten sovellutusesimerkissä 5, mutta käyt täen lähtöaineena 6-(3-pyridyyli)-1,2-dihydro-4H-pyrrolo-D-,2-q7-1,3-tiatsiini-8-karbonitriiliä (valmistettu esimerkissä 10 kuvatulla tavalla) valmistettiin 6-(3-pyridyyli)- 1,2-dihydro-4H-pyrrolo£l,2-ς7-1,3-tiatsiini-karboksiamidi 35 valkeina kiteinä, jotka sulivat 220°:ssa.
il

Claims (7)

  1. 25 80 457
  2. 1. Uudet, välituotteina käyttökelpoiset 3-pyridyyli-pyrrolotiatsoli- ja tiatsiinijohdannaiset, joiden yleiset 5 kaavat ovat CN
  3. 10. I N JL (CH=CH)p- ^ ^ IA tai f
  4. 15. Y | _N [ l J_f \ \==/ tai
  5. 20 CN rr> _n S N_1-f Ύ \==/ Jc 25 joissa kaavoissa p on 0 tai 1 ja R on vetyatomi tai alempi alkyyli- tai fenyyliradikaali sekä niiden happoadditiosuo-lat, metallisuolat ja typpeä sisältävien emästen kanssa muodostetut additiosuolat.
  6. 2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten uusien 30 johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-klooriakryylinitriili saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on S^N— COOH
  7. 35 I /9—Nv r —L_ N-CO-(CH=CH)p-<ζ_y IIIft 26 80 457 tai yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on /N— COOH l >—N 5 ly-»--< > tai yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 10 /\__ΟΟΟΗ I __N Y “--<I_> JIIc 15 joissa kaavoissa III^, Illg ja III^, R ja p tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, asetanhydridissä 80-130°C:ssa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan additiosuolaksi hapon kanssa. il 27 80457
FI840108A 1983-01-13 1984-01-12 Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. FI80457C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI870975A FI80460C (fi) 1983-01-13 1987-03-05 Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat.
FI870974A FI80459C (fi) 1983-01-13 1987-03-05 Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav.

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8300454A FR2539417A1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR8300454 1983-01-13
FR8300453 1983-01-13
FR8300453A FR2541280B1 (fr) 1983-01-13 1983-01-13 Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840108A0 FI840108A0 (fi) 1984-01-12
FI840108A FI840108A (fi) 1984-07-14
FI80457B true FI80457B (fi) 1990-02-28
FI80457C FI80457C (fi) 1990-06-11

Family

ID=26223238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840108A FI80457C (fi) 1983-01-13 1984-01-12 Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4539400A (fi)
EP (1) EP0124384B1 (fi)
KR (1) KR910001285B1 (fi)
AU (1) AU562833B2 (fi)
BG (3) BG37840A3 (fi)
CA (1) CA1221366A (fi)
DD (1) DD216021A5 (fi)
DE (1) DE3465199D1 (fi)
DK (1) DK14084A (fi)
ES (3) ES528875A0 (fi)
FI (1) FI80457C (fi)
GR (1) GR81681B (fi)
HU (3) HU193276B (fi)
IE (1) IE56840B1 (fi)
IL (1) IL70665A (fi)
MA (1) MA20003A1 (fi)
NO (1) NO167205C (fi)
NZ (1) NZ206808A (fi)
PL (2) PL142255B1 (fi)
PT (1) PT77953B (fi)
SU (1) SU1277899A3 (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2557111B1 (fr) * 1983-12-21 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
AU5938390A (en) * 1989-06-26 1991-01-17 Research Foundation Of The State University Of New York, The Bis-acyloxymethyl derivatives
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE10004157A1 (de) * 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1401707A (fr) * 1963-07-03 1965-06-04 Kodak Pathe Nouveaux colorants, nouveaux composés intermédiaires servant à les préparer et produits photographiques les contenant
US3544590A (en) * 1967-04-28 1970-12-01 Exxon Research Engineering Co Cyclic amines and the process for their formation
US3642807A (en) * 1970-06-18 1972-02-15 Schering Corp Certain 1-/dilower-alkyl amino-loweralkyl/-2-phenyl indolizines and quaternary salts thereof
US3865839A (en) * 1973-03-01 1975-02-11 Hoechst Co American Thiopyranopyrrolylsalicyclic acids and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES531061A0 (es) 1985-04-16
PL251306A1 (en) 1985-09-24
ES531060A0 (es) 1984-12-01
KR910001285B1 (ko) 1991-02-28
US4539400A (en) 1985-09-03
PL251305A1 (en) 1985-09-24
AU2320384A (en) 1984-07-19
NZ206808A (en) 1986-04-11
ES8501770A1 (es) 1984-12-01
PT77953B (fr) 1986-06-11
IL70665A (en) 1987-08-31
HUT34192A (en) 1985-02-28
ES8407059A1 (es) 1984-09-01
GR81681B (fi) 1984-12-12
IL70665A0 (en) 1984-04-30
PL142255B1 (en) 1987-10-31
HU196216B (en) 1988-10-28
IE56840B1 (en) 1992-01-01
BG37996A3 (en) 1985-09-16
BG37839A3 (en) 1985-08-15
FI840108A0 (fi) 1984-01-12
EP0124384B1 (fr) 1987-08-05
ES528875A0 (es) 1984-09-01
PT77953A (fr) 1984-02-01
NO167205C (no) 1991-10-23
PL142254B1 (en) 1987-10-31
FI80457C (fi) 1990-06-11
ES8504822A1 (es) 1985-04-16
FI840108A (fi) 1984-07-14
SU1277899A3 (ru) 1986-12-15
NO167205B (no) 1991-07-08
IE840065L (en) 1984-07-13
HU196215B (en) 1988-10-28
DK14084D0 (da) 1984-01-12
KR840007417A (ko) 1984-12-07
DD216021A5 (de) 1984-11-28
MA20003A1 (fr) 1984-10-01
CA1221366A (fr) 1987-05-05
DK14084A (da) 1984-07-14
HU193276B (en) 1987-09-28
DE3465199D1 (en) 1987-09-10
AU562833B2 (en) 1987-06-18
NO840108L (no) 1984-07-16
EP0124384A1 (fr) 1984-11-07
BG37840A3 (en) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1196330A (en) Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use
EP0224067A1 (en) Phosphinylalkanoyl amino acids
EP0077983B1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
FI80457B (fi) Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav.
DE2845220A1 (de) Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
US4684658A (en) Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
CA1144165A (en) N-pyrrolyl pyridazineamines
US4247551A (en) N-Pyrrolyl-pyridazineamines and their use as antihypertensive agents
US4840947A (en) Antiinflammatory and analgesic piperidin-4-yl-tetracyclic benzodiazepines and use thereas
CS207619B2 (en) Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-on
AU689587B2 (en) Dihygropyridine derivatives as bradykinin antagonists
PL142322B1 (en) Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
JP2971901B2 (ja) トリアゾロ―１，４―ジアゼピン系化合物
US4495187A (en) Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
NZ231823A (en) Bis-heterocyclic alkene derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
FI79324B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat.
EP0101517A1 (en) NOVEL s-TRIAZOLE(1,5-a)PYRIMIDINE DERIVATIVES
FI80460B (fi) Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat.
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
NO158676B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater.
JPS6330485A (ja) 新規な四環式インド−ル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: RHONE-POULENC SANTE