NO158676B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO158676B
NO158676B NO823676A NO823676A NO158676B NO 158676 B NO158676 B NO 158676B NO 823676 A NO823676 A NO 823676A NO 823676 A NO823676 A NO 823676A NO 158676 B NO158676 B NO 158676B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
furan
group
general formula
furyl
Prior art date
Application number
NO823676A
Other languages
English (en)
Other versions
NO823676L (no
NO158676C (no
Inventor
Walter Losel
Otto Roos
Richard Reichl
Franz-Josef Kuhn
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO823676L publication Critical patent/NO823676L/no
Publication of NO158676B publication Critical patent/NO158676B/no
Publication of NO158676C publication Critical patent/NO158676C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye l-furyl-3,4-dihydrbisokinolin-derivater med den generelle formel
hvor
betyr en metoksygruppe,
R2 betyr en metoksy- eller hydroksygruppe,
R3 betyr en cyanogruppe eller en -COY-gruppe, hvor Y betyr -0H, -O-alkyl med 1 til 3 karbonatomer,
, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-alkyl med 1 til 5 karbonatomer. -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH-CH2-C=CH eller en gruppe med delformelen
-NH-(CH-) -R, hvor
2 n
n betegner tallene 1 til 3, og
R betegner -N(CH3)2, -OCH3, -Cl,
eller
og deres syreaddisjonssalter.
Foretrukne forbindelser er 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater med den generelle formel hvor R<1> betyr en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en dialkylaminoalkylgruppe-, eller CO-NH-R<1> betyr -CN,
og deres syreaddisjonssalter.
Spesielt foretrekkes 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-dérivater med den generelle formel Ia, hvor R' betyr en alkylgruppe med delformelen -(CH2)2-CH3, -(CH2)3~CH3 eller
-CH2~CH (CH3)2, og deres syreaddisjonssalter.
De nye forbindelser kan fremstilles som følger:
a) ved ringslutning av et amid av furan-3,4-dikarboksylsyre med den generelle formel
hvor R-j. til R3 har de ovenfor angitte betydninger, med Lewis syrer.
Egnede kondensasjonsmidler er særlig slike Lewis syrer som fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, bor-trifluorid og tinntetraklorid, men også sterke mineralsyrer så som svovelsyre, fluorsulfonsyre, fluorhydrogensyre eller polyfosforsyre. De anvendes vanligvis i overskudd. Fosforoksyklorid foretrekkes.
Ringslutningen kan utføres i nærvær eller i fravær a<y> et oppløsningsmiddel. Alle inérte oppløsningsmidler er egnet så fremt de har en tilstrekkelig oppløselighet for reaksjons-komponentene og et tilstrekkelig høyt kokepunkt. Eksempler er benzen, alkylbenzener, klorbenzener, dekalin, kloroform, metylenklorid, acetonitril og lignende. En variant av frem-gangsmåten består i at kondensasjonsmidlet, f.eks. fosforoksy-
klorid, selv anvendes som oppløsningsmiddel.
Med hensyn til reaksjonstemperaturen foreligger ingen spesielle betingelser. Omsetningen ifølge oppfinnelsen'kan utføres innenfor et bredt temperaturområde, fortrinnsvis under oppvarmning til oppløsningsmidlets kokepunkt.
b) Ved omsetning av et 3-[(3,4-dihydroisokinolyl-(1)]-furan-4-karboksylsyrederivat med den generelle formel
hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og >C betyr et kloratom eller en metoksy- eller etoksygruppe eller en imidazolidgruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Y er som ovenfor angitt.
Denne fremgangsmåte omfatter blra. omdannelse av 1-furyl-3,4-dihydroisokinoli.ner med formlene I og Ia til andre slutt-produkter. Således kan tilsvarende karboksylsyreestere eller karboksylsyreamider ved forsepning med sterke alkalier omdannes til de tilsvarende 3-dihydroisokinolyl-(1)-furan-4-karboksylsyrer med den generelle formel I. Ved denne fremgangsmåte kan dessuten syreklorider, estere og imidazolider med formel III omsettes med egnede aminer med formel IV for å danne forbindelser med formlene I og Ia.
Utgangsforbindelsene med formel II representerer delvis nye forbindelser og kan fremstilles ved at et egnet reaktivt derivat av furan-3,4-dikarboksylsyre omsettes med et primært eller sekundært amin direkte til forbindelser med formel II, eller først fremstilles et monoamidderivat. av furan-3,4-dikarboksylsyre, og dette omsettes, som sådant eller efter over-føring til en reaktiv form, med et annet amin slik at man får et derivat med formel II.
For fremstilling av utgangsforbindelsene med den
generelle formel II anvendes f.eks. hensiktsmessig slike furan-3,4-dikarboksylsyrederivater hvor karboksylgruppene er overført til syrehalogenider, -azider eller blandede anhydrider, f.eks. med en aromatisk eller alifatisk karboksylsyre, alkyl-karbonsyre eller dialkylfosforsyre, eller foreligger i form av aktive syrearaider, f.eks. med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetyl-pyrazol, triazol eller tetrazol eller som aktive estere, f.eks. cyanmetyl-, metoksymetyl-, vinyl-, propargyl-, nitro-fenyl-, metansulfonyl-, pyridylalkylester eller som ester med dimetylhydroksylamin, 1-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenztriazol eller dicykloheksylurinstoff. Furan-3,4-dikarboksylsyre-monoetylesterklorid foretrekkes.
Amiddannelsen foretas vanligvis i et oppløsningsmiddel så som dioksan, acetonitril, tetrahydrofuran, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen uheldig innvirkning på reaksjonen, eventuelt i nærvær av en organisk eller uorganisk base som syreoppfangende middel. Dette oppløsningsmiddel kan også anvendes i form av en blanding. Det er imidlertid også mulig å anvende det benyttede amin i overskudd.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen foretas vanligvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under sterk eller svak oppvarmning.
Utgangsforbindelsene med formel III kan fremstilles fra
de tilsvarende 3-[(3,4-dihydroisokinolyl-(1)]-furan-4-karboksylsyrer.
De nye 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater med den generelle formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til passende fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Syrer som er egnet for salt-dannelse er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-aminobenzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbin-syre, 8-klorteofyllin, eller metansulf onsyre..
De nye 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater med den generelle formel I er både i form av baser og i form av salter i besittelse av verdifulle terapeutiske egenskaper. Spesielt forbedrer de vevsgjennomblødningen og vevsoksygentilførsel spesielt i sentralnervesystemet. Dessuten har de kontrakt-ilitets-økende og blodtrykkspåvirkende virkningskomponenter.
For de angitte indikasjoner representerer de nye forbindelser
en ny klasse stoffer, og de kan spesielt vise seg å være verdifulle i slike tilfeller hvor de handelsvanlige legemidler svikter.
Toksisiteten er vanligvis liten, slik som det kan fastslås ved toksisitetsundersøkelser på mus ved i.v. og p.o. admini-strering .
Fra europeisk patentpublikasjon 37934 er det kjent a-amino-karbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isokinolin-derivater med samme anvendelsesområde. Disse forbindelser har imidlertid bare isokinolin-ringen felles med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. I nevnte publikasjon er denne ring bundet til d-C-atomet i benzylgruppen, mens i forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er isokinolin-ringen bundet direkte gjennom sin 1-stilling til en heterocyklisk ring, nemlig furan. Dessuten er de nye forbindelser, basert på øket hjerne-gjennomblødning ved kattemodell-forsøk, i besittelse av en fire til syv ganger lengre virkningsvarighet enn forbindelsene ifølge den europeiske patentpublikasjon.
Sammenlignings! orsøk
Forbindelsene angitt i den nedenstående tabell ble undersøkt med hensyn til sin virkning på den lokale gjennom-blødning av hjernebarken hos katter. På hann- og hunn-katter (2,5 til 3,1 kg) ble under pentobarbital-narkose (35 mg/kg i.p.) ved hjelp av overflatesonder ved metoden ifølge Golenhofen, Hensel og Hildebrandt (Golenhofen, K., Hensel, H. og G. Hildebrandt: Durchblutungsmessung mit Wårmeleitelementen, Thieme-Verlag, Stuttgart 1963) varme-clearance målt på hjerne-overflaten. Dyrene var tracheotomert og pustet spontant. Registreringen ble foretatt med Fluvographen 2 fra firma Hartmann og Braun.
Følgende verdier ble oppnådd:
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Utgangsmaterialer
1. Furan-3,4-dikarboksylsyremonoetylester
Man rørte en oppløsning av 2 35 g furan-3,4-dikarboksylsyre-dietylester og 62,1 g kaliumhydroksyd i 800 ml 60%ig etanol i 2 timer ved romtemperatur og avdestillerte overskudd av oppløsningsmiddel i vakuum. Under omrøring ble surgjøring foretatt ved forsiktig dråpevis tilsetning av en KHS04~oppløsning, halvesteren ble ekstrahert med CH2C12 og krystallisert fra etylacetat/petroleter.
Utbytte: 169,3 g (=- 83% av det teoretiske).
2. Furan-3,4-dikarboks<y>ls<y>remonoet<y>lesterklorid- •
183 g f uran-3 , 4-dikarboksylsyremonoetyles.ter sammen med 119 g tionylklprid oppvarmes i vannbad i 90 minutter under omrøring og tilbakeløp. Overskudd av tionylklorid avdrives i vakuum, og residuet destilleres under redusert trykk ( 147-148°/16 mm Hg) hvorved man får. 183,4 g (91% av det teoretiske) av halvesterklorid.
3. 3-[(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etylaminokarbonyl]-furan-4-karboksylsyreetylester
295 g furan-3,4-dikarboksylsyremonoetylesterklorid i-500 ml absolutt tetrahydrofuran settes dråpevis ved romtemperatur under omrøring til en avkjølt blanding av 263. g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylamin, 171 g trietylamin og 500 ml absolutt tetrahydrofuran. Efter avsluttet omsetning avsuges utfelt trietylammoniumklorid, filtratet inndampes, og det faste residuum fordeles mellom vann og metylenklorid. Den organiske fase tørres over Na-^SO^. Efter avdampning av oppløsningsmidlet foretas omkrystal-lisåsjon fra etylacetat.
Utbytte: 459 g (= 91% av det teoretiske); sm.p.: 90-92 C.
4. 3-[(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etylaminokarbonyl]-furan-4-ka.rboksy lsyre
31,9 g 3-[ (3,4-dimetoksyfenyl)-2-etylaminokarbonyl]-furan-4-karboksylsyreetylester oppløses i 150 ml metanol og omrøres med 150 ml IN natronlut i 45 minutter ved 50<C>C. Derefter nøytraliseres, overskudd av oppløsningsmiddel avdestilleres, halvamidet ekstraheres med metylenklorid og krystalliseres fra etylacetat-petroleter. Utbytte: 25,5 g (= 87,3% av det teoretiske),
sm.p.: 188-189°C.
5. 3- [ (3,4-dimetoksyfenyl)-2-etylaminokarbonyl]-furan-4-karboksylsyre-n-propylamid
Variant A
En oppløsning av 30 g 3-[ (3,4-dimetoksyfenyl)-2-etylamino-karbonyl]-furan-4-karboksylsyre og 16,2 g N,N'-karbony1-diimidazol i 150 ml absolutt tetrahydrofuran omrøres i 1 time ved romtemperatur under utelukkelse av fuktighet. Derefter tilsettes 7 ml n-propylamin, og omrøring foretas i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Efter avsluttet omsetning avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, residuet oppløses i metylenklorid og vaskes med fortynnet saltsyre og derefter med vann. Den organiske fase tørres over Na^SO^, oppløsningsmidlet fjernes, og residuet krystalliseres fra etylacetat.
Utbytte: 29,4 g (=87% av det teoretiske).
Variant B
63 g [3,4-dimetoksyfenyl)-2-etylaminokarbonyl]-furan-4-karboksylsyreetylestér og 120 ml n-propylamin oppvarmes i autoklav i 24 timer til 120°C. Reaksjonsblandingen tilsettes 300 ml etanol og behandles med aktivt kull ved
kokepunktet. Efter avkjøling foretas avsugning og inn-dampning, og residuet krystalliseres fra etylacetat/petroleter. Når det er- nødvendig foretas først en rensning over en silikagelkolonne (CH2Cl2:MeOH = 100:1 -> 100:2).
Utbytte: 51 g (= 78% av det teoretiske).
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
3- [ 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- isokino lyl-( 1)]- furan- 4-karboksylsyre- etylester 50 g 3-karbetoksy-furan-4-karboksylsyre-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl )-etyl]-amid oppløses i 120 ml acetonitril og tilsettes
18 ml fosforoksyklorid. Reaksjonsblandingen holdes i ca.
2 timer ved tilbakeløpstemperatur. Derefter foretas inn-dampning, residuet opptas i 200 ml metylenklorid og gjøres alkalisk ved innrøring i en isvann-pottaske-oppløsning. Efter den vanlige opparbeidelse - utristing med metylenklorid,
tørring av den organiske fase over Na2S04, avdrivning av opp-løsningsmidlet. - foretas rensning over en silikagelkolonne (CH2C12 : MeOH = 100:1 -> 100:2).
Utbytte: 37,5 g (=79% av det teoretiske); sm.p.: 151-153°C.
Eksempel 2
3 - [ ( 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- isokinolyl-( 1)]- furan- 4-karboksylsyre- hydroklorid
For hydrolyse oppløses 15 g 3-[(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolyl- (1)]-furan-4-karboksylsyreetylester i 50 ml etanol og tilsettes 45 ml kalilut ved 50°C. Efter ca. 60 minutter foretas nøytralisering, oppløsningsmidlet avdestilleres, det tørre residuum opptas i etanol, tilsettes alkoholisk saltsyre
og avsuges. Filtratet inndampes og bringes til krystallisasjon med aceton. Efter omkrystallisering fra metanol/eter, eventuelt under anvendelse av aktivt kull, blir det tilbake
13,6 g (= 88,4% av det teoretiske) rent produkt, sm.p.: 212-214°C.
Eksempel 3
3-[ 3, 4- dih ydro- 6, 7- dimetoksy-i sokinolyl- ( 1)]- furan- 4-karboksylsyre- n- propylamid
Variant A
40 g 3-(n-propylaminokarbonyl)-furan-4-karboksylsyre-[2-.( 3 , 4-dimetoksyf enyl) -etyl]-amid oppløses i ca. 400 ml acetonitril og oppvarmes sammen med 25 ml fosforoksyklorid i ca. 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter foretas inn-dampning, og residuet opptas i 200 ml metylenklorid og gjøres alkalisk ved innrøring i en isvann-pottaské oppløsning. Opparbeidelse foretas som beskrevet i eksempel 1, og rensning foretas over en silikagelkolonne (CH2Cl2:MeOH =100:1 -> 100:2).
For fremstilling av hydrokloridet oppløses basen i minst
mulig etanol og tilsettes etanolisk saltsyre. Hydrokloridet bringes til krystallisasjon ved dråpevis tilsetning av absolutt eter.
Utbytte: 24,1 g (= 57% av det teoretiske);, sm.p.: 1S9-205°C (spalt.).
Variant B
30,1 g 3- [3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolyl-(1)]-furan-.4-karboksylsyre oppvarmes i 60 ml tionylklorid i 40 minutter
under tilbakeløpskjøling. Derefter avdrives overskudd av tionylklorid i vakuum, og den gjenværende reaksjonsblanding innføres under omrøring <p>orsjonsvis i en isavkjølt oppløsning av 13 g n-propylamin i 200 ml absolutt tetrahydrcfv.ran.
Efter ca. 1 time foretas opparbeidelse på vanlig måte, og omsetningsproduktet renses over en silikagelkolonne og krystalliseres som hydroklorid fra MeOH/eter.
Utbytte: 16,8 g (= 44,5% av det teoretiske); sm.p.: 204-205°C.
Variant C
33,8 g 3-[3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-isokinolyl-(1)]-furan-4-karboksylsyre og 17,2 g N,N<1->karbonyIdiimidazol opp-løses ved tilbakeløpstemperatur i 150 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 7 ml n-propylamin efter 1 time. Man omrører natten over ved romtemperatur, avdriver derefter oppløsningsmidlet i vakuum og fordeler residuet mellom metylenklorid og vann. Den organiske .fase tørres 'og inndampes, og residuet renses over en silikagelkolonne og krystalliseres som hydrokloridet fra MeOH/eter.
Utbytte: 7,5 g (= 15% av det teoretiske), sm.p.: 203-204°C.
Eksempel 4
3- [ 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy-i sokinolyl-( 1)]- fura n- 4-karboksylsyrenitril 10 g 3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etylaminokarbonyl]-furan-4- karboksylsyreamid holdes analogt med eksempel 1 ved tilbake-løpstemperatur i 1,5 timer i 50 ml acetonitril sammen med 30 ml fosforoksyklorid. Efter vanlig opparbeidelse og rensning over en silikagelkolonne krystalliseres hydrokloridet fra metanol/eter.
Utbytte: 7,8 g (= 77% av det teoretiske), sm.p.: 204-207°C.
Analogt med de ovenfor angitte eksempler ble de følgende forbindelser med den generelle formel I fremstilt:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive
    1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater med den generelle formel
    hvor
    Ri betyr en metoksygruppe,
    R2 betyr en hydroksy- eller metoksygruppe,
    R3 betyr en cyanogruppe eller en -CO-Y-gruppe,
    hvor Y betyr -OH, -O-alkyl med 1 til 3 karbonatomer. -N(CH3)2, -N(C2H3)2, -NH-alkyl med 1 til 5 karbonatomer, -NH-CH2-CHOH-CHs, -NH-CH2-C=CH eller en gruppe med delformelen -NH-(CH2)n-R, hvor
    n betegner tallene 1 til 3, og
    R betegner -N(CH3)2, -0CH3 , -Cl,
    eller og syreaddisjonssalter derav,
    karakterisert ved at a) et amid av furan-3,4-dikarboksylsyre med den generelle
    formel
    hvor Ri til R3 har de ovenfor angitte betydninger, ringsluttes med Lewis syrer, eller b) et 3-[3,4-dihydroisokinolyl-(1)]-furan-4-karboksylsyre-
    derivat med den generelle formel
    hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et kloratom eller en metoksy- eller etoksygruppe eller en imidazolidgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
    hvor Y er som ovenfor angitt,
    og den erholdte forbindelse overføres eventuelt til et syre-addis jonssalt.
NO823676A 1981-11-05 1982-11-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater. NO158676C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813143876 DE3143876A1 (de) 1981-11-05 1981-11-05 Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO823676L NO823676L (no) 1983-05-06
NO158676B true NO158676B (no) 1988-07-11
NO158676C NO158676C (no) 1988-10-19

Family

ID=6145648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823676A NO158676C (no) 1981-11-05 1982-11-04 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4452789A (no)
EP (1) EP0078949B1 (no)
JP (1) JPS5885883A (no)
KR (1) KR880001715B1 (no)
AT (1) ATE13887T1 (no)
AU (1) AU557772B2 (no)
CA (1) CA1190545A (no)
CS (1) CS228942B2 (no)
DD (1) DD208616A5 (no)
DE (2) DE3143876A1 (no)
DK (1) DK490282A (no)
ES (1) ES517108A0 (no)
FI (1) FI74960C (no)
GB (1) GB2110671B (no)
GR (1) GR77057B (no)
HU (1) HU190995B (no)
IE (1) IE54085B1 (no)
IL (1) IL67168A0 (no)
NO (1) NO158676C (no)
NZ (1) NZ202391A (no)
PH (1) PH18875A (no)
PL (1) PL134673B1 (no)
PT (1) PT75793B (no)
SU (1) SU1149877A3 (no)
YU (1) YU42057B (no)
ZA (1) ZA828068B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3603194A1 (de) * 1986-02-03 1987-08-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2-amino-3-formyl-furane, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
KR100544521B1 (ko) * 2001-11-15 2006-01-23 박주섭 무우 써는 기계
US6973298B2 (en) * 2003-03-27 2005-12-06 Kyocera Wireless Corp. Location capable mobile handset
JP2013515740A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｎｕｓキナーゼインヒビターとしての複素環式化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620496A1 (de) * 1965-03-24 1970-01-02 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Pyridyl-3,4-dihydroisochinolinen
FR2351656A1 (fr) * 1976-05-21 1977-12-16 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la dibenzo(de, h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
US4190660A (en) * 1978-08-11 1980-02-26 Siu Patrick M Anti-drug withdrawal syndrome composition and method of use
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NO823676L (no) 1983-05-06
JPS5885883A (ja) 1983-05-23
PT75793A (de) 1982-12-01
CS228942B2 (en) 1984-05-14
IE54085B1 (en) 1989-06-07
DE3264303D1 (en) 1985-07-25
FI74960C (fi) 1988-04-11
PL134673B1 (en) 1985-09-30
KR840002375A (ko) 1984-06-25
GB2110671A (en) 1983-06-22
DD208616A5 (de) 1984-04-04
ZA828068B (en) 1984-07-25
DE3143876A1 (de) 1983-05-11
PH18875A (en) 1985-10-21
ATE13887T1 (de) 1985-07-15
US4452789A (en) 1984-06-05
SU1149877A3 (ru) 1985-04-07
PL238869A1 (en) 1984-03-12
NO158676C (no) 1988-10-19
IL67168A0 (en) 1983-03-31
YU42057B (en) 1988-04-30
GR77057B (no) 1984-09-05
HU190995B (en) 1986-12-28
IE822637L (en) 1983-05-05
FI74960B (fi) 1987-12-31
NZ202391A (en) 1985-01-31
AU557772B2 (en) 1987-01-08
ES8401062A1 (es) 1983-11-16
PT75793B (de) 1986-01-21
GB2110671B (en) 1985-04-17
YU246482A (en) 1984-12-31
AU9021882A (en) 1983-05-12
ES517108A0 (es) 1983-11-16
FI823732A0 (fi) 1982-11-02
KR880001715B1 (ko) 1988-09-08
CA1190545A (en) 1985-07-16
EP0078949A1 (de) 1983-05-18
EP0078949B1 (de) 1985-06-19
FI823732L (fi) 1983-05-06
DK490282A (da) 1983-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
US5252584A (en) Hydroxyquinolone derivatives
JPH08502741A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用のピペリジン誘導体
JP2002513013A (ja) グアニジン誘導体
DE69937307T2 (de) Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung
DE3833008A1 (de) Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE19535504A1 (de) Substituierte Xanthine
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
DE2845220A1 (de) Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
JP2021513530A (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物、その調製方法、そのような化合物を含む医薬組成物およびその使用
JP2006522036A (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
DK169968B1 (da) 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme
US4753950A (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds
NO158676B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater.
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
US4757070A (en) 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
US4661592A (en) 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
WO1994019326A1 (en) Imidazole derivatives as 5-ht3 receptor agonists