Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych l-furylo-3,4-dihydroizocihinolin o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym Rt i Rf sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupa hydroksylowa lub al- koksylowa, R3 oznacza grupa cyjanowa lub grupa o wzorze 3, przy czym Y oznacza grupa hydro¬ ksylowa, alkoksylowa lub pierwszoirzedowa, pod¬ stawiona lub niepodstawiona, alifatyczna, cyklo- alifatyczna, aralifatyczna, aromatyczna lub hetero- cykliczna grupa aminowa, i ich soli addycyjnych z kwasami.Wynalazek odnosi sia szczególnie do sposobu wy¬ twarzania l-furylo-3,4-dihydroizochinolin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupa metoksyilo- wa, Ra oznacza grupa metaksylowa lub hydroksy¬ lowa, R3 oznacza grupa cyjanowa lub grupa o wzorze 3, przy czym, Y oznacza grupa -^OH, O- -alMlowa o 1—3 atomach wegla, grupa o wzorze 4, o wzorze —N/OH3/2, -^N/C2H5/2, grupa -^NH-al- kilowa o 1^5 atomach wagla, grupa —NH—CH2— -^CHOH—CH3, -hNH—CH-r^C^CH lub grupa o wzorze czesciowym —(NH/CHa/n—R, w którym n oznacza liczby 1—3 i R oznacza grupa —N/GH3/2, —OCH3, —Cl, grupa o wzorze 4, o wzorze 5, wzo¬ rze 6, i o wzorze 7, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wyrózniajacymi sia zwiazkami sa l-furylo-3,4-di- hydroizochinoliny o wzorze ogólnym la, w którym R' oznacza grupa alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe dialkiloamimoalkilowa lub reszte —GN i ich sole addycyjne z kwasami.Szczególnie wyrózniajacymi * sie zwiazkami sa l-furylo-3,4-dihydroizoChinoliny o wzorze ogólnym 5 la, w którym R' oznacza grupe alkilowa o wzo¬ rze czesciowym —/ClEV2^CH3, —/CH2/3-^CH3 lub —CH2—CH/GH3/2, i ich sole addycyjne z kwasami.Nowe zwiazki wytwarza sie pirzez cyklizacje amidu kwasu furano-3,4/dikaribo!ksylowego o wzorze 10 ogólnym 2, w którym Rt — R3 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, kwasami Lewis'a.Jako srodki kondensujace nadaja sie w szcze¬ gólnosci kwasy Lewisa, jak triohlorek fosforu, pen- tachlorek fosforu, oksychlorek fosforu, trifluorek 15 boru, tetrachlorekcyny, jak i równiez mocne kwa¬ sy mineralne, jak kwas siarkowy, kwas fluorosul- fonowy, kwas fluorowodorowy lub kwas polifos- forowy. Zwykle stosuje sie je w nadmiarze. Ko¬ rzystnym jest oksychlorek fosforu. 20 Cyklizowanie mozna prowadzic w obecnosci lub 'nieobecnosci rozpuszczalnika. Odpowiednimi sa wszystkie obojetne rozpuszczalniki, o ile posiadaja wystarczajaca, rozpuszczalnosc partnerów reakcji i wykazuja wystarczajaco .wysoka temperature wrze- 25 nia. Przykladem ich jest benzen, alkiloibenzeny, chlorobenzen, dekalina, chloroform, chlorek mety¬ lenu, acetonitryl i tym podobne. Odmiana tego sposobu polega na tym, ze jako kondensujacy sro¬ dek stosuje sie, na przyklad sam oksychlorek fos- 30 foru jako rozpuszczalnik. 134 673134 673 3 A Odnosnie temperatury reakcji to nie ma spec¬ jalnych warunków. Reakcji wedlug wynalazku .mozna" 'prowadzic V szerokim zakresie temperatur, 1 zwlaszcza jednak ogrzewajac do temperatury wrze¬ snia rozpuszczalnik^al \ Zwiazki wyjsciow^ o wzorze 2 stanowia czescio¬ wo nowe zwiazki' f*wytwarza sie je w ten sposób, zte-odpowiednia reaktywna pochodna kwasu fura- no-3,4-dikarboksylowego wprowadza sie w reakcje z pierwszo- lub drugorzedowa amina bezposrednio otrzymujac zwiazki o Wzorze 2 lub jednak naj¬ pierw wytwarza sie pochodna monoamidu kwasu furanoH3,4Hdikarbok|syIowego di te jako taka lub po przeprowadzeniu jeszcze raz w postac reaktywna wprowadza sie w reakcje z amina w ten sposób, ze powstaje pochodna, odpowiadajaca wzorowi 2.Do wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2, nadaja sie na przyklad takie pochodne kwasu furano-3,4-dikariboksylowego, w których grupy karboksylowe mozna przeprowadzic w halo¬ genki kwasowe, azydki mieszane bezwodniki^ np. aromatycznymi lub alifatycznymi kwasami karbo/ ksylowymi, kwasem alkiloweglowym lub kwasem dialkilodiosforowym lub wystepuja w postaci ak¬ tywnych amidów kwasów, na przyklad z imidazo- lem, 4Hpodstawionym imddazolem, dimetylopdrazo- lem, triazolem lub tetrazolem lub jako aktywne estry, np. ester cyjanometyiowy, metoksymetylowy, winylowy, lub jako ester z dimetylohydroksyloami- na, 1-hydroksysukcynimidem, 1-hydroksybenztriazo- lem, dicyWoheksyiomocznikiem itd. Korzystnym jest chlorek estru monometylowego kwasu furano-3,4- -dikarboksylowego.Tworzenie amidu prowadzi sie z reguly w roz¬ puszczalniku, jak dioksan, acetonitryl, tetrahydro/ furam, pirydyna lub w jakimkolwiek innym orgai- nicznym rozpuszczalniku, który nie wplywa nie¬ korzystnie na reakcje, ewentualnie w obecnosci or¬ ganicznej lub nieorganicznej zasady, jako srodka wiazacego kwas. Te rozpuszczalniki mozna stoso¬ wac równiez w postaci mieszanin. Mozliwe jest równiez stosowanie nadmiaru aminy jako rozpusz¬ czalnika.Temperatura reakcji nie jest krytyczna i reakcja z reguly zachodzi przy chlodzeniu, w temperaturze otoczenia lub przy ogrzewaniu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku 1-fury- lo-3,4-dihydrodzochiinazoliny o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i moga tworzyc w znany sposób dowol¬ ne, fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Odpo¬ wiednimi do tworzenia sodi sa na przyklad nas¬ tepujace kwasy, kwas sokiy, bromowodorowy, jo- dowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, propionowy, maslowy, kapronowy, walerianowy) szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytryno¬ wy, jablkowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicy¬ lowy, askorbinowy, 9-chloroteofilina, kwas metano- suLfionowy i tym podobne.T Nowe 2-furyioJ3,4-dihydroi20chinoiliny o wzorze ogólnym 1 posiadaja zarówno jako zasady jak rów¬ niez w postaci ich soli w badaniach na zwierze¬ tach wartosciowe wlasciwosci terapeutyczne. W 10 15 20 30 35 40 45 50 szczególnosci polepszaja doplyw krwi do tkanki i zaopatrzenie tkanki w tlen w szczególnosci w os¬ rodkowym uklaidizie nerwowym. Do tego dysponu¬ ja one przez wzrastajaca kurczliwosc i wplyw na cisnienie krwi skladnikiem czynnym. Dla podanych wskazan zwiazki te stanowia nowa klase substan¬ cji, wskutek tego moga sie one okazac w tych przypadkach wartosciowymi, w których znajdujace sie w handlu leki zawodza. Stad opisane zwiazki stanowia wielostronnie odmienne produkty posred¬ nie.Dla wykazania wartosciowych wlasciwosci zwiaz¬ ków o wzorze 1 przeprowadzono porównawcze ba¬ dania farmakologiczne. W nizej podanej tablicy po¬ dane sa wyniki badan nad zwiazkami z wskaza¬ nych przykladów na ich dzialanie na miejscowy przeplyw krwi w korze mózgowej, przeprowadzo¬ nych na kotach. Na samcach i samicach kotów «C2(,5—3,1 kg) pod narkoza wywolana Pentobarbita- 1'em (35 mg/kg wewnatrzotrzewnowe) mierzono cieplny wskaznik oczyszczalnia na powierzchni kory mózgowej za pomoca zglebnika powierzchniowego metoda Golemhoferta enseTa i Hildebrandfa (Go- lenhofen K., Hensel H. i G. Hildebrandt: Durch- blutungsmessung mit Warimeelementen, Thieme- /Verlag, Stuttgart 1963). Na zwierzetach dokonano tracheotomii i oddychaly samoistnie. Rejestracje prowadzono za pomoca aparatu Fluvograph 2 fir¬ my Hartmann i Braun. Otrzymano nastepujace wy¬ niki: Dzialanie na miejscowy przeplyw krwi w korze mózgowej u kotów 55 60 65 Zwiazek z przykladu Jl Ul IX XI Znany zwiazek nikotynian ksantynolu Zmiana mózgowego przeplywu krwi w Dawka (3 mg/kg 04 ai 315 43 16 %, i v.Etowka 10 mg/kg ,36 90 58 67 30 Toksycznosc tych zwiazków jest na ogól mala, co ustalono w badaniach na toksycznosc na my¬ szach przy stosowaniu dozylnym i doustnym.Na podstawie dzialania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 stanowia one substancje czynna w lekach do traktowania w zaburzeniach przeplywu krwi i schorzeniach naczyn wiencowych. Otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku substancje czynne mozna stosowac dojeiitowo lub równiez pozajelitowo. Daw¬ ka, przy stosowaniu doustnym wynosi 0,05^50 mg/ /kg, przy stosowaniu dozylnym 0,01—ilO mg, zwlasz¬ cza 1—5 mg/kg.Nowe l-furylo-3,4-dihydroizochimolany o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna równiez laczyc z innego rodzaju substan¬ cjami czynnymi. Odpowiednimi galenowymi posta¬ ciami iizyttkowymi sa, na przyklad tabletki, kap¬ sulki, czopki, roztwory lub proszki. W wytwarzaniu134 673 ich znajduja zastosowanie zwykle uzywane gale¬ nowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkru- szajace lub nadajace poslizg lub substancje slu¬ zace do osiagniecia przedluzonego dzialania.¦Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek nie ograniczajac jego zakresu.Produkty wyjsciowe 1. Ester momoetyiowy kwasu furano-3,4-dikarbo- ksylowego.Miesza sie roztwór 235 g estru dietylowego kwa¬ su furano-3,4-dikariboksylowego i 62,1 g wodoro¬ tlenku potasu w 800 ml 60tyo etanolu przez 2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej i oddestylowuje nadmiar rozpuszczalnika w prózni Mieszajac za¬ kwasza sie przez ostrozne wkraplanie roztworu KHSO* pólester ekstrahuje za pomoca CH^12 i przekrystalizowuje z mieszaniny ocetanu etylu i eteru naftowego. Wydajnosc 169,3 g (= 83P/o wy¬ dajnosci teoretycznej). 2. Chlorek estru monoetylowego kwasu furano- -3,4-dakariboksylowego, Ii83 g estru monoetylowego kwasu furano-3,4-dikairboksyilowego razem z 119 g chlorku tionylu ogrzewa sie na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna przez 90 minut mieszajac. Nad¬ miar chlorku tionylu odciaga sie w jwózni, pozo¬ stalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem (147—11,48° 16 mm Hg), przy czym otrzymuje sie 183,4 g (9H°/o wydajnosci teoretycznej) chlorku pól- estru. 3. Ester etylowy kwasu 3H[/3,4^dimetoksyfenylo/- /2-etyloamiinokaribonylo]-iurano-4-kairboksylowego 295 g chlorku estru monoetylowego kwasu fu- rano-3,4-dikainboksyiowego w 500 ml absolutnego tetrahydrofuranu wkrapla sie w temperaturze po¬ kojowej mieszajac do ochlodzonej mieszaniny 263 g 2-/3,4-dimetoksyfenylo/-etyloaminy, 171 g trietylo- aminy i 500 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Po zakonczonej reakcji odciaga sie wytracony chlo¬ rek teietyloamonipwy, przesacz zateza sie i sucha pozostalosc rozdziela miedzy wode i chlorek me¬ tylenu. Faze organiczna suszy sie nad NagSO^ Po odparowaniu rozpuszczalnika przekrystalizowuje sie z octanem etylu pozostalosc. Wydajnosc 459 g (= =i9)lty» wydajnosci teoretycznej), temperatura top¬ nienia 90—92°C. 4. Kwas 3-i[/3,4Aiinietoksyfenylo/-2^tyiloaminokar- bonylo] ^furano-4-karboksylowy 31,9 g estru etylowego kwasu 3-[/3,4Hdimetoksy- ifenylo/^2^etyloaminokarbonylo]-furano-4-karibokisy- lowego rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i miesza z 150 ml 1 n lugu sodowego przez 45 minut w temperaturze 50°C. Nastepnie zobojetnia sie, odde¬ stylowuje nadmiar rozpuszczalnika, pólamid ekstra¬ huje sie chlorkiem metylenu i przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. Wy¬ dajnosc 25,5 g (=87,31% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 188^1fi9°C. 5. n-propyloamid kwasu 3-i[/3,4-dimetoksyfenylo/- -2-etyloaminokaribonylo]-furano-44taribo,ksylowego Wariant A Roztwór 30 g kwasu 3-[/3,4^diimetoksyfenylo/n2- -etyloamino-karbonylo]-furano-4-karboksylowego i 16,2 g N,N'-karbonylodiimidazolu w 150 ml abso¬ lutnego tetraihydrafuranu miesza sie przy wy¬ kluczeniu wilgoci przez 1 godzine w temperaiturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 7 ml n-propylo- -aminy i przez 4 godziny miesza sie w tempera- 5 turze pokojowej. Po zakonczonej reakcji rozpusz¬ czalnik odciaga sie w prózni, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w chlorku metylenu i przemywa kolejno rozcienczonym kwasem solnym i woda. Faze or¬ ganiczna suszy sie nad Na^SOv usuwa rozpuszozM- 10 nik i pozostalosc przekrystalizowuje z octanu ety¬ lu. Wydajnosc 29,4 g (=87,p/o wydajnosci, teoretycz¬ nej). ; I 1 I ¦:: i i&iiiy^r ] Wariant B 15 63 g estru etylowego kwasu /3,4-dimetoksyfenylo /-2-etyloaminokarbonylo/-furano-4-karfooksylowego i i 120 ml n-propyioaminy ogrzewa sie w autokla¬ wie przez 24 fodziny do temperatury lJ20oC. Mie¬ szanine reakcyjna zadaje sie 300 ml etanolu i w 20 temperaturze wrzenia traktuje weglem aktywnym.Po ochlodzeniu odciaga sie, odparowuje i pozosta¬ losc przekrystalizowuje zmieszaniny octanu etylu i eteru naftowego. W razie potrzeby oczyszcza sie ma kolumnie z zelu krzemionkowego (CH^012:MeOH 25 =100:1 — 100:2). Wydajnosc 51 g (=7BfVo wydaj¬ nosci teoretycznej).Przyklady wytwarzania Przyklad L Ester etylowy kwasu 3-(3,4^di- 30 hydro^,7-dmetoksyizochinolilo-/l/]-furano-4-karibo- ksylowego , 50 g [2V3,4-dimei;oksyfenylo/-e(tylo]-amidu kwasu 3-kanboetoksy-furano-4-karboksylowego rozpuszcza sie w 120 ml acetonitrylu i zadaje 18 ml oksy- chlorku fosforu. Mieszanine^reakcyjna utrzymuje sie przez okolo 2 godziny w temperaturze orosie- nia. Nastepnie zateza sie, pozostalosc rozpuszcza w 200 ml chloiku metylenu i przez mieszanine wody z lodem i razitwór weglanu potasu -alikali- zuje. Po zwykle stosowanej obróbce, mianowicie po wytrzasaniu z. chlorkiem metylenu, wysuszeniu fazy organicznej nad Na$S04, odciagnieciu rozpusz¬ czalnika oczyszcza sie na kolumnie z zelu krze¬ mionkowego (CH^Cl2:MeOH=.100:1^100^2). Wydaj¬ nosc 37,5 g (=79!% wydajnosci teoretycznej) tem¬ peratura topnienia 15il—153°C.Przyklad II. nipropyloamid kwasu 3-[3,4-di- hydroH6,7-d^e1x)ksyizochinoiinoVil/]-furano-4-kar- 50 boksylowego 40 g [2-/3,4-dimetoksyfenylo/-etylo]-amidu kwasu 3-/nrpropyloaminokarbonylo/-furano-4-karboksylo- wego rozpuszcza sie w 400 ml acetonitrylu i z 25 ml oksychlorku fosforu ogrzewa okolo 2 godzin 55 pod chlodnica zwrdtria. Nastepnie zateza sie, po¬ zostalosc rozpuszcza w 200 ml chlorku metylenu i alkalizuje przez zmieszanie z woda z lodem i roztworem lugu potasowego. Nastepnie poddaje sie obróbce opisanej w przykladzie I i oczyszcza' na w kolumnie z zelu krzemionkowego (CH^Cl^MeOH— =il00:W100:2). Celem wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza sie zasade w mozliwie malej ilosci eta¬ nolu i zadaje etanolowym roztworem kwasu sol¬ nego. Chlorowodorek doprowadza sie do krystali- «6 zacji przez wkraplanie absltitnego eteni. Wydaj- 35 40 457 134 673 8 nosc: 24,1 g (=57% wydajnosci teoretycznej) tem¬ peratura topnienia 199—205°C (z rozkladem).Przyklad III. Nitryl kwasu 3-[3,4-dihydro-6,7- -dimetoksy-1izochinolilo-/l/]/-furano-4-karboksylo- wego 10 g amidu kwasu 3-[2-/3,4-dimetoksycfenyio/-ety- loamino^karbonylo]-furano-4-kanboksylowego ana¬ logicznie jak w przykladzie I utrzymuje sie w 50 ml acetonitirylu przez 1,5 godziny z 30 ml oksy- tlenku fosforu w temperaturze orosienia. Po zwyk¬ lej obróbce i oczyszczeniu na kolumnie z zelu krzemionkowego chlorowodorek krystalizuje z uk¬ ladu metanol/eter. Wydajnosc 7,8 g (=77°/o wydaj¬ nosci teoretycznej), temperatura topnienia 204^- 207°C. Analogicznie jak w wyzej opisanych przyk¬ ladach wytworzono nastepujace zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1: Przyklad IV V VI VII VIII IX X XI .--. -XII XIII.... XIV * ^ xv XVI XVII XVIII XIX XX XX\I XXII XXIII XXIV Ri PHjP OH/) l0H<£ CH4O CH^O CH4O CH4O CHaO CH^O GHjO 1GH3O CH3O CH3O CHaO CH3O CH^O CH3O CH3O CHjO CH3O 1CH3O R2 OH iCH30 iCH30 iCHsO CH,0 CH30 CH3O 1CH3O CH3O 1CH3O CH3O CIJ3O CH3O €H30 CH3O 1CH3O 1CH3O iCHaO 1CH3O 1CH3O CH3O Ra COOOjHs CONHCH3 1 CON/CH3/2 CONHCH2CH3 CON/CHzCH3/2 CONH/CHs/3CH3 CONH/dV4CH3 CO,NHCH^CH/CH3/2 CX)NHCH^CH/CH3/2 CONH^CH2^CH OONHyCH2/2NyCH3/2 CONH/CH^N/CHj/a CONH-^CHaCHaOCHa CONH^GHz-^CHa-^CHgCl CO^NH—CHa—Cli/OH/CHs wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzóir 12 wzór 13 Temperatura topnienia |(°C) 173—flTS 246 167—1168 (rozklad) 2i12h-2I15 (rozklad) 203—206 (rozklad) 216 (rozklad) 2(115—2lH8 (rozklad) 195—200 (rozklad) 222—22l5 (rozklad) 244^245 (rozklad) 162^h165 116^125 (rozklad) 216—218 (rozklad) 233H237 (rozklad) 2il8-^224 (rozklad) 14H—1144 183^185 221^222 194—^1198 186-^192 231^234 (Postac soli izaisada na HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO HiCl HO HO HO HO HO Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych l-furylo-3,4-di- hydroizochinolin o wzorze ogólnym 1, lub la, w których to wzorachi Rx i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe hydroksylowa lub alko¬ ksyiowa, R3 oznacza grupe cyjanowa lub grupe o o wzorze 3, przy czym Y oznacza grupe hydro¬ ksylowa, alkoksyiowa lub pierwszo- albo drugo- rzedowa,podstawiona lub niepodstawiona, alifatycz¬ na, cyMoalifatyczna, aryloalifatyczna, aromatyczna lub heterocykliczna grupe aminowa i ich soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amid kwasu furano-3,4-dikarboksylowego o wzorze ogól- 55 60 nym 2, w którym RA—R3 maja wyzej podane zna¬ czenie,, cyklizuje sie kwasami Lewisa, i otrzyma¬ ny zwiazek ewentualnie przeprowadza w sól ad¬ dycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizowanie prowadzi sie za pomoca trichlorku fosforu, pentachlorku fosforu, oksychlorku fosforu, trifluorku boru, tetrachlorku cyny, kwasu siarko¬ wego, kwasu fluorosulfonowego lub kwasu fluoro¬ wodorowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze cyklizowanie prowadzi sie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.134673 WZCR 1 CO-NH-R' WZÓR 1a Rl_^yCH2-CH2-NH-OC \_/R3 R2^~^ V WZOR 2 —C—Y— II O WZOR 3 -N^p wzdR u / OCH3 OCH3 WZOR 6 OCH3 WZdR 5 n O' WZOR 7 CO—N O WZOR 8 CO-NH-CH2-CH2 WZdR 11 CH3 OCH3 CO-NH-CH2CH2-N O WZdR 9 CO-NH- CHZ- CH2—\%—OCH3 OCH3 W2dR 12 CONH-CH2CH2-^~^) OCH 3 WZdR 10 o CO-NH- CH2/V0/ WZOR 13 PL PL PL