FI74960C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74960C FI74960C FI823732A FI823732A FI74960C FI 74960 C FI74960 C FI 74960C FI 823732 A FI823732 A FI 823732A FI 823732 A FI823732 A FI 823732A FI 74960 C FI74960 C FI 74960C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- furan
- group
- dihydroisoquinolines
- general formula
- Prior art date
Links
- FPFBTNSNJKDVAR-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical class N=1CCC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CO1 FPFBTNSNJKDVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- SYLAFCZSYRXBJF-UHFFFAOYSA-N furan-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=C1C(O)=O SYLAFCZSYRXBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical class OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 4-substituted imidazole Chemical class 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- KYXWQEYKJFHYIX-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=COC=C1C(O)=O KYXWQEYKJFHYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJWSVYSDMGQWDE-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxycarbonylfuran-3-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=COC=C1C(O)=O IJWSVYSDMGQWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- SPTOSNXGFOXLQW-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylcarbamoyl]furan-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1N(CC)C(=O)C1=COC=C1C(O)=O SPTOSNXGFOXLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PMHIRIWLUDLKMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)-ethylcarbamoyl]furan-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC=C1C(=O)N(CC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PMHIRIWLUDLKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCDAYYUUBHBTD-UHFFFAOYSA-N 3-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-N-propylfuran-3,4-dicarboxamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OC)CCNC(=O)C=1C(=COC=1)C(=O)NCCC FQCDAYYUUBHBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQWLCAVWMSADP-UHFFFAOYSA-N 3-n-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-n-ethyl-4-n-propylfuran-3,4-dicarboxamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=COC=C1C(=O)N(CC)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OIQWLCAVWMSADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPGYHUDTOPZPK-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]furan-3,4-dicarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1=COC=C1C(N)=O QRPGYHUDTOPZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWZORAXDVWHPX-UHFFFAOYSA-N 4-carbamoylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=COC=C1C(O)=O NLWZORAXDVWHPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZODFWNHYQARJLC-UHFFFAOYSA-N diethyl furan-3,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=COC=C1C(=O)OCC ZODFWNHYQARJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N fluorosulfonic acid Chemical compound OS(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
1 74960
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1-furyyli- 3,4-dihydroisokinoliineja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla l-furyl-3,4-dihydroisokinoliner
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-furyyli-3,4-dihydroisokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on R2 R (I) \ il— jossa
Rl on metoksi, R2 on metoksi- tai hydroksiryhmä, R3 on syanoryhmä tai -C-Y-ryhmä, jolloin
O
Y on -OH, O-alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, / \ -N_0, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH-CH2-C=CH tai ryhmä, jonka osakaava on -NH-(CH2)n-R, jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R on -N(CH3)2, -0CH3, -Cl, , 74960 2 _ _ __ OCH- -O -p · p ~ OCH3 och3
yO
xo' ja niiden happoadditiosuolat.
Parhaina pidetään yleiskaavan Ia mukaisia l-furyyli-3,4-dihydroisokinoliinoja
H N
ΊΓ (la) CO-NH-R' jossa R’ on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliaminoalkyyliryhmä tai ryhmä -CH, ja niiden happo-additiosuoloja.
Erityisen hyvänä pidetään yleiskaavan Ia mukaisia 1-furyyli- 3,4-dihydroisokinoliineja, joissa R' on alkyyliryhmä tai osakaava -(CH2)2”CH3» -(CH2)3—CH3 tai -CH2-CH(¢:113)2, ja niiden happoadditiosuoloja.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
3 74960 a) syklisoidaan lewishappojen kanssa yleiskaavan II mukainen furaam- 3,4-dikarboksyylihapon amidi H__// % -CH~-CH0-NH-OC R, >> V “ jossa R1 - R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kondensointiaineiksi sopivat erityisesti lewishapot kuten fosfo-ritrikloridi, fosforibentakloridi, fosforioksikloridi, booritri-fluoridi, tinatetrakloridi ja myös vahvat mineraalihapot kuten rikkihappo, fluorisulfonihappo, fluorivetyhappo tai polyfosfori-happo. Niitä käytetään tavallisesti ylimäärä. Parhaana pidetään fosforioksikloridia.
Syklosointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia ovat kaikki ne liuottimet, mikäli ne liuottavat riittävän hyvin reaktiokomponentteja ja mikäli niillä on riittävän korkea kiehumispiste. Esimerkkejä ovat bentseeni, alkyyli-bentseeni, klooribentseeni, dekaliini, kloriformi, metyleeniklo-ridi, asetonitriili ja vastaavat. Menetelmän eräässä muunnoksessa käytetään itse kondensointiainetta kuten fosforioksikloridia liuottimena.
Reaktiolämpötilan suhteen ei ole olemassa mitään erityisvaatimuksia. Keksinnön mukainen reaktio voidaan suorittaa suurella lämpötila-alueella, parhaiten lämmittäen tai kuumentaen aina liuottimen kiehumispisteeseen asti.
b) yleiskaavan III mukainen 3-/(3,4-dihydroisokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihappojohdos 4 74960 r2 m
^\-CO-X
jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on klooriato-mi tai metoksi- tai etoksiryhmä tai imidatsolidiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa
Y - H IV
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Tämä menetelmä sisältää mm. kaavojen I ja Ia mukaisten 1-furyyli- 3,4-dihydroisokinoliinien muuntamisen muiksi lopputuotteiksi.
Siten muunnetaan vastaavat karboksyylihappoesterit tai karboksyy-lihappoamidit vastaaviksi yleiskaavan I mukaisiksi 3-dihydroiso-kinolyyli-(1)-furaani-4-karboksyylihapoiksi sippuoimalla vahvoilla alkaleilla. Tässä menetelmässä on edelleen mahdollista saattaa kaavan III mukainen happokloridi, esteri ja imidatsolidi reagoimaan sopivien, kaavaa IV vastaavien amiinien kanssa kaavojen I ja Ia mukaisiksi yhdisteiksi.
Suurin osa kaavan II mukaisista lähtöyhdisteistä ovat uusia. Ne valmistetaan siten, että furaani-3,4-dikarboksyylihapon sopiva reaktiokykyinen johdos saatetaan reagoimaan primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa suoraan kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi tai että ensin valmistetaan furaani-3,4-dikarboksyylihapon mono-amidijohdos ja tämä saatetaan joko sellaisenaan tai muuntamalla se vielä reaktiiviseksi muodoksi, reagoimaan toisen amiinin kanssa siten, että muodostuu kaavaa II vastaava johdos.
Yleiskaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden valmistukseen sopivat esim: sellaiset furaani-3,4-dikarboksyylihappojohdokset, joissa s 74960 karboksyyliryhmät on muunnettu happohalogineiksi, -atsideiksi tai seka- anhydrideiksi, esim. aromaattisen tai alifaattisen kar-boksyylihapon, alkyylihiilihapon tai dialkyylifosforihapon kanssa tai nämä ovat aktiivisena happoamidina, esim. imidatsonin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa tai myös aktiivisena esterinä, esim. syaani-metyyli-, metoksimetyyli-, vinyyli-, propagyyli-, nitrofenyyli-, metaanisulfonyyli-, pyridyylialkyyliesterinä tai esterinä dime-tyylihydroksyyliamiinin, 1-hydroksisukkinimidin, 1-hydroksibents-triatsolin, disykloheksyyliurean jne., kanssa. Parhaana pidetään furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesterikloridia.
Amidin muodostaminen suoritetaan yleenisä liuottimessa kuten di-oksaanissa, asetonitrillissä, tetrahydrofuraanissa, pyridiinissä tai jossain muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, mahdollisesti happoa sieppaavan orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös seoksena. Kuitenkin on myös mahdollista käyttää liuottimena amiinin ylimäärää.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa vastaavista 3-/(3,4-dihydroisokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihapoista.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I 1-furyyli-3,4-dihydroisokinolii-nit ovat emäksiä ja ne voidaan muuntaa tavalliseen tapaan mielivaltaisiksi, fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esim. suolahappo, bromivetyhappo, jodi-vetyhappo, fluorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, karpronihappi, valeriana-happo, oksaalihappo, maloonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p- aminobentsoehappo, ftaa-lihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorpiinihappo, 8- kloo- 6 74960 teofylliini, metaanisulfonihappo ja vastaavat.
Uusilla yleiskaavan I mukaisilla 1-furyyli-3,4-dihydroisokino-liineilla on sekä emäksinä että suoloina arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia eläinkokeissa. Erityisesti parantavat ne verenkiertoa kudosten läpi ja kudosten hapen huoltoa erityisesti keskushermostojärjestelmässä. Sitä paitsi niihin liittyy supis-tuvuutta lisäävä ja verenpaineeseen vaikuttava vaikutuskomponent-ti. Yhdisteet merkitsevät uutta aineluokkaa annetuilla indikaatioilla; ne voivat sen vuoksi osoittautua erityisen arvokkaiksi niissä tapauksissa, joissa tavanomaiset kaupalliset lääkeaineet eivät toimi. Sitä paitsi kuvatut yhdisteet ovat monikäyttöisiä välituotteita.
Toksisuudet ovat yleensä vähäisiä, mikä on voitu todeta hiirillä suoritetuissa toksisuustutkimuksissa i.v. ja p.o.- antamistavalla.
Näiden vaikutustensa vuoksi voidaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä käyttää lääkeaineiden tehoaineina hoidettaessa verenkiertoja koronaarihäiriöitä. Keksinnön mukaisia tehoaineita voidaan käyttää interaalisesti tai myös parenteraalisesti. Oraalisessa käytössä annostus on välillä 0,05 ja 50 mg/kg, i.v.- antamista-vassa välillä 0,01 ja 10 mg, parhaiten 1-5 mg/kg.
Uudet yleiskaavan I mukaiset 1-furyyli-3,4-dihydroisokinoliinit tai niiden happoadditiosuolat voidaanyhdistää myös muunlaatuis-ten tehoaineiden kanssa. Sopivia kaleenisia antomuotoja ovat esim. tabletit, kapselit, puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistukseen käyttää tavanomaisesti käytettyjä kaleenisia apu-, kantaja-, tehostus- tai voiteluaineita tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta .
Esituotteet 7 74960 1. Furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesteri
Huoneenlämpötilassa sekoitettiin 2 tuntia liuosta, jossa on 235 g furaani-3,4-dikarboksyylihappodietyyliesteriä ja 62,1 g kaliumhydroksidia 800 ml:ssa 60 %:sta· etanolia, ja ylimääräinen liuotin tislattiin pois tyhjiössä. Tehtiin happameksi sekoittaen ja lisäämällä tipottain varovasti KHSO^- liuosta, puoliesteri uutettiin CH2Cl2:lla ja kiteytettiin etyyliasetaatti/petroli-eetteristä.
Saanto: 169,3 g (=83 % teoreettisesta).
2. Furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesterikloridi 183 g furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesteriä ja 119 g tionyylikloridia kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen vesi-hauteessa 90 minuuttia. Ylimääräinen tlonyylikloridi poistettiin tyhjiössä, jäännös tislattiin alipaineessa (147-148°C/16 mmHg), jolloin saatiin 183,4 g (91% teoreettisesta) puoliesterikloridia.
3. 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappoetyyliesteri 295 g furaani-3,4-dikarboksyylihappomonoetyyliesterikloridia lisättiin tipottain huoneenlämpötilassa ja sekoittaen jäähdytettyyn seokseen, joka sisälsi 263 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyylimii-nia, 171 g trietyylimiinia ja 500 ml absoluuttista tetrahydro-furaania. Reaktion tapahduttua erotettiin saostunut trietyyliam-moniumkloridi imulla, suodos haihdutettiin ja kiinteä jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
Saanto: 459 g(=91 % teoreettisesta); sulamispiste 90-92°C.
4. 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappo 31,9 g 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaa-ni-4-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotettiin 150 ml:aan meta- T».
e 74960 nolia ja sekoitettiin 150 ml: n kanssa 1N natriumhydroksidia 45 minuuttia 50°C:ssa. Tämän jälkeen neutralisoitiin, tislattiin ylimääräinen liuotin pois, puoliamidi uutettiin metyleeniklori-dilla ja kiteytettiin etyyliasetaatti-petrolieetteristä.
Saanto: 25,5 g (87,3 % teoreettisesta); sulamispiste 188-189°C.
5. 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappo-n-propyyliamidi
Muunnos A
Liuosta, joka sisälti 30 g 3-/(3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyli-aminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappoa ja 16,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 150 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofu-raania, sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa estäen kosteuden pääsy. Tämän jälkeen lisättiin 7 ml n-propyyliamiinia ja sekoitettiin vielä 4 tunti huoneenlämpötilassa. Reaktion tapahduttua liuotin poistettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin metyleeniklo-ridiin ja pestiin peräkkäin laimealla suolahapolla ja vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla, liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista.
Saanto: 29,4 (=87 % teoreettisesta).
Muunnos B
63 g /3,4-dimetoksifenyyli)-2-etyyliaminokarbonyyli/-furaani-4-karboksyylihappoetyyliesteriä ja 120 ml n-propyyliamiinia kuumennettiin autoklaavissa 24 tuntia 120°C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin 300 ml etanolia ja käsiteltiin kiehumislämmössä aktiivihiilellä. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin imulla, haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/petrolieetteristä. Tarvittaessa puhdistettiin sitä ennen piihappogeelipylväässä (CH2C12: MeOH = 100:1 —>> 100:2).
Saanto: 51 g (= 78 % teoreettisesta).
Valmistusesimerkit
Esimerkki 1 „ 74960 9 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karbok-syylihappo- etyyliesteri 50 g 3-karbetoksi-furaani-4-karboksyylihappo-/2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-amidia liuotetaan 120. ml:aan asetonitriiliä ja lisätään 18 ml fosforioksikloridia. Reaktioseos pidetään noin refluksointilämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja säädetään alkaliseksi sekoittamalla jäävesi- potaska- liuoksessa. Tavanomaisen jatkokäsittelyn jälkeen - ravistelu metyleenikloridin kanssa, orgaanisen faasin kuivaaminen natriumsulfaatilla, liuottimen poistaminen - puhdistetaan piihappogeelipylväässä (Cf^C^: MeOH = 100:1 —^ 100:2). Saanto: 37,5 g (= 79 % teoreettisesta); sulamispiste 151-153 C.
Esimerkki 2 3-/(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karbok-syylihappo- hydrokloridi
Hydrolyysiä varten liuotetaan 15 g 3-/(3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli- (1)/-furaani-4-karboksyylihappoetyyliesteriä 50 ml:aan etanolia ja lisätään 45 ml kaliumhydroksidia 50°C:ssa. Noin 60 minuutin kuluttua neutralisoidaan, liuotin tislataan pois, kuiva jäännös otetaan etanoliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja erotetaan imulla. Suodos haihdutetaan ja kiteytetään asetonilla. Metanoli/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen, jolloin mahdollisesti käytetään apuna aktiivihiiltä, jälkeen saadaan 13,6 g (88,4 % teoreettisesta) puhdasta tuotetta. Sulamispiste 212-214°C.
Esimerkki 3 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karbok-syylihappo-n-propyyliamidi
Muunnos A
40 g 3-(n-propyyliaminokarbonyyli)-furaani-4-karboksyylihappo-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli/-amidia liuotetaan 400 ml:aan aseto- 10 74960 nitriiliä ja kuumennetaan 25 ml:n kanssa fosforioksikloridia noin 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännös otetaan 200 ml:aan metyleenikloridia ja säädetään alkaliseksi sekoittamalla jäävesi-potaska- liuoksessa. Jatkokäsitellään esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja puhdistetaan piihappogeelipylväässä (CH2C12: MeOH = 100:1 —100:2).
Hydrokloridin valmista varten emäs liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etanolia ja lisätään etanolipitoista suolahappoa. Hydrokloridi kiteytetään lisäämällä tipottain absoluuttista eetteriä. Saanto: 24,1 g(=57 % teoreettisesta);sulamispiste 199— 205°C (hajoaa).
Muunnos B
30,1 g 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihappoa kuumennetaan 40 minuuttia refluksoiden 60 ml:ssa tionyylikloridia. Tämän jälkeen ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tyhjiössä ja lisätään sekoittaen annoksittain jäissä jäähdytetty liuos, jossa on 13 g n-propyyliamiinia 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Noin 1 tunnin kuluttua jatkokäsitellään tavalliseen tapaan, reaktiotuote puhdistetaan piihappogeelipylväässä ja kiteytetään hydrokloridina MeOH/eetteristä.
Saanto: 16,8 g (= 44,5 % teoreettisesta); sulamispiste 204-205°C.
Muunnos C
33,8 g 3-/3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4-karboksyylihappoa ja 17,2 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia liuotetaan refluksointilämpötilassa 150 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja tunnin kuluttua lisätään 7 ml n-propyyliamiinia. Sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös jaetaan metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan; jäännös puhdistetaan piihappogeelipylväässä ja kiteytetään hydrokloridina MeOH/eetteristä.
Saanto: 7,5 g (= 15 % teoreettisesta); sulamispiste 203-204°C. Esimerkki 4 n 74960 3- /3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-isokinolyyli-(1)/-furaani-4- karbok-syylihapponitriili 10 g 3-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliaminokarbonyyli/-furaani- 4- karboksyylihappoamidia pidetään esimerkin 1 mukaisesti refluk-sointilämpötilassa 1,5 tuntia 50 ml:ssa asetonitriiliä yhdessä 30 ml:n kanssa fosforioksikloridia. Tavanomaisen jatkokäsittelyn ja piihappogeelipylväässä tapahtuvan puhdistamisen jälkeen hydro-kloridi kiteytetään metanoli/eetteristä.
Saanto: 7,8 g (= 77 % teoreettisesta); sulamispiste 204-207°C.
Edellä kuvattujen esimerkkien kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet: 1 2 74960
Esimerkki R1 R2__Sp. (°C) Suolamuoto 5. CH^O OH COOC2H5 173-175 emäs 6. CH^O CH30 C0NHCH3 246 HC1 7. CHjO CH30 CON(CH3)2 167-168 (Z) 8. CH30· '"CH^· C0NHCH2CH3 212-215 (Z) HC1 9. CH30 CH30 C0N(CH2CH3)2 203-205 (Z) HC1 10. CH30 CH30 C0NH(CH2)3CH3 216 (Z) HC1 11. CH30 CH30 C0NH(CH2)4CH3 215-218 (Z) HC1 12. CH30 CH30 C0NHCH2CH(CH3)2 195-200 (Z) HC1 13. CH30 CH30 C0NHCH2CH2CH(CH3)2 222-225 (Z) HC1 14. CHjO CHjO C0NH-CH2-C=CH 244-245 (Z) HC1 15. CHjO CH30 CONH(CH2)2N(CH3)2 162-165 HC1 16. CH30 CH30 CONH(CH2)3N(CH3)2 116-125 (Z) HC1 17. CH30 CH30 C0NH-CH2CH20GH3 216-218 (Z) HC1 18. CHjO CHjO C0NH-CH2-CH2-CH2C1 233-237 (Z) HC1 19. CH30 CH30 C0-NH-CH2-CH(0H)-CH3 218-224 (Z) HC1 20. CH,0 CH,0 CO-N^D 141-144 HC1 21. CH30 CH30 CO-NH-CH2CH2-n2)o 183-185 HC1 22. CH30 CH30 C0NH-CH2CH2-^ 221-222 HC1 och3 och3 23. CHjO CH30 C0-NH-CH2-CH2-<£v 194-198 HC1 ^och3 24. CH30 CH^O C0-NH-CH2-CH2-Qh- 0CH3 186-192 HC1 ^ och3 25. CH30 CH30 C0-NH-CH2 JQ 231-234 HC1 Z = hajoaa 13 74960
Farmakologiset vertailukokeet
Seuraavassa taulukossa on esitetty vertailukoetulokset, jossa keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden ja tekniikan tason mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on verrattu. Kokeissa on tutkittu yhdisteiden vaikutusta kissojen aivokuoren paikalliseen verenkiertoon. Molempia sukupuolia olevissa kissoissa (2,5 - 3,1 kg) mitattiin pentobarbitaali-narkoosin (35 mg/kg i.p.) alaisen ja pintasondien avulla Golehofin, Henselin ja Hildebrandtin menetelmän mukaan (Goldenhofen, K., Hensel, H. und G. Hildebrandt: Durchblutungsmessung mit Viärmeleitelementen, Thieme-Verlag, Stuttgart 1963) kalvopinnan lämpömuutokset.
Tulokset on annettu seuraavassa taulukossa
Vaikutus kissojen aivokuoren veren läpivirtaukseen
Yhdiste Aivoverenkierron muutos %:na, i.v.
Esim._Annos 3 mg/kq_Annos 10 mq/kq 1 41 71 3 24 36 4 21 90 10 35 58 12 43 57 14 43 46 24 44 53 25 44 44
Tekniikan taso: ksantinolinikotinaatti 16 30 14 74 9 6 0
Patenttivaatimukset 1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-furyyli-3,4-di-hydroisokinoliinien valmistamiseksi, joiden kaava on
R
2 (i) -R3 jossa
Rl on metoksi, R2 on metoksi- tai hydroksiryhmä, R3 on syanoryhmä tai -C-Y-ryhmä, jolloin 0 Y on -OH, O-alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, / \ -N0, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-alkyyli, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, -NH-CH2-CHOH-CH3, -NH-CH2~C=CH tai ryhmä, jonka osakaava on -NH-(CH2)n_R' jossa n on kokonaisluku 1 - 3 ja R on -N(CH3)2, -OCH3, -Cl, ,-. --- - .OCH-, •o· p <y - 0CH3 OCH3 P> 74960 15 ja niiden happoadditiosuolat, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen furaani-3,4-dikarboksyylihapon amidi R.-V V CH -CH_-NH-OC^ ^ R, γχ (ii) R2 jossa
Rl - r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan Lewis-happojen kanssa; tai b) yleiskaavan III mukainen 3-[(3,4-dihydroisokinoliini-(1)]-furaani-4-karboksyylihappojohdos
R
R2 (III) _co~x jossa
Rl ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on klooriatomi tai metoksi- tai etoksiryhmä tai imidatsolidiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa Y - H (IV) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja saatu yhdiste mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143876 | 1981-11-05 | ||
| DE19813143876 DE3143876A1 (de) | 1981-11-05 | 1981-11-05 | Neue1-furyl-3,4-dihydroisochinoline diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823732A0 FI823732A0 (fi) | 1982-11-02 |
| FI823732L FI823732L (fi) | 1983-05-06 |
| FI74960B FI74960B (fi) | 1987-12-31 |
| FI74960C true FI74960C (fi) | 1988-04-11 |
Family
ID=6145648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823732A FI74960C (fi) | 1981-11-05 | 1982-11-02 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452789A (fi) |
| EP (1) | EP0078949B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5885883A (fi) |
| KR (1) | KR880001715B1 (fi) |
| AT (1) | ATE13887T1 (fi) |
| AU (1) | AU557772B2 (fi) |
| CA (1) | CA1190545A (fi) |
| CS (1) | CS228942B2 (fi) |
| DD (1) | DD208616A5 (fi) |
| DE (2) | DE3143876A1 (fi) |
| DK (1) | DK490282A (fi) |
| ES (1) | ES517108A0 (fi) |
| FI (1) | FI74960C (fi) |
| GB (1) | GB2110671B (fi) |
| GR (1) | GR77057B (fi) |
| HU (1) | HU190995B (fi) |
| IE (1) | IE54085B1 (fi) |
| IL (1) | IL67168A0 (fi) |
| NO (1) | NO158676C (fi) |
| NZ (1) | NZ202391A (fi) |
| PH (1) | PH18875A (fi) |
| PL (1) | PL134673B1 (fi) |
| PT (1) | PT75793B (fi) |
| SU (1) | SU1149877A3 (fi) |
| YU (1) | YU42057B (fi) |
| ZA (1) | ZA828068B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3603194A1 (de) * | 1986-02-03 | 1987-08-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 2-amino-3-formyl-furane, verfahren zu ihrer herstellung und die enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
| KR100544521B1 (ko) * | 2001-11-15 | 2006-01-23 | 박주섭 | 무우 써는 기계 |
| US6973298B2 (en) * | 2003-03-27 | 2005-12-06 | Kyocera Wireless Corp. | Location capable mobile handset |
| AR079705A1 (es) | 2009-12-23 | 2012-02-15 | Biocryst Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como inhibidores de janus quinasa |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620496A1 (de) * | 1965-03-24 | 1970-01-02 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Pyridyl-3,4-dihydroisochinolinen |
| FR2351656A1 (fr) * | 1976-05-21 | 1977-12-16 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la dibenzo(de, h) quinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4190660A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-26 | Siu Patrick M | Anti-drug withdrawal syndrome composition and method of use |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
-
1981
- 1981-11-05 DE DE19813143876 patent/DE3143876A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-10-21 EP EP82109713A patent/EP0078949B1/de not_active Expired
- 1982-10-21 AT AT82109713T patent/ATE13887T1/de active
- 1982-10-21 DE DE8282109713T patent/DE3264303D1/de not_active Expired
- 1982-10-22 PH PH28021A patent/PH18875A/en unknown
- 1982-10-25 US US06/436,588 patent/US4452789A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-01 CA CA000414620A patent/CA1190545A/en not_active Expired
- 1982-11-01 DD DD82244461A patent/DD208616A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-11-01 SU SU823507942A patent/SU1149877A3/ru active
- 1982-11-02 FI FI823732A patent/FI74960C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 YU YU2464/82A patent/YU42057B/xx unknown
- 1982-11-03 GR GR69720A patent/GR77057B/el unknown
- 1982-11-03 PT PT75793A patent/PT75793B/pt unknown
- 1982-11-03 CS CS827835A patent/CS228942B2/cs unknown
- 1982-11-03 IL IL67168A patent/IL67168A0/xx unknown
- 1982-11-04 HU HU8235550A patent/HU190995B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 NZ NZ202391A patent/NZ202391A/en unknown
- 1982-11-04 KR KR8204977A patent/KR880001715B1/ko not_active Expired
- 1982-11-04 JP JP57193926A patent/JPS5885883A/ja active Pending
- 1982-11-04 ES ES517108A patent/ES517108A0/es active Granted
- 1982-11-04 NO NO823676A patent/NO158676C/no unknown
- 1982-11-04 DK DK490282A patent/DK490282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-04 IE IE2637/82A patent/IE54085B1/en unknown
- 1982-11-04 ZA ZA828068A patent/ZA828068B/xx unknown
- 1982-11-04 PL PL1982238869A patent/PL134673B1/pl unknown
- 1982-11-05 AU AU90218/82A patent/AU557772B2/en not_active Ceased
- 1982-11-05 GB GB08231609A patent/GB2110671B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5037844A (en) | Substituted 1H-indazole-3-carboxamides | |
| US5116863A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU198030B (en) | Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| SK285165B6 (sk) | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| US4354027A (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones | |
| US4690932A (en) | Coumarins with imidazolyl group or pyridyloxy group having plateletes aggregation inhibiting activity | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| FI68827B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| BG66240B1 (bg) | Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат | |
| FI87208B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminoacyllabdanderivat. | |
| US4337270A (en) | Novel anthranilic acid derivatives | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| FI74960C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-furyl-3,4-dihydroisokinoliner. | |
| FI78084C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt verksamma bensopyranderivat. | |
| FI73677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| EP0551527B1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| US5932728A (en) | Pharmaceutically active tricyclic amines | |
| FI66857C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
| FI82245B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. | |
| EP0264232A1 (en) | 2-Azetidinone derivatives | |
| US4851411A (en) | 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments | |
| FI80451B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |