DK169968B1

DK169968B1 - 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme

Info

Publication number: DK169968B1
Application number: DK304584A
Authority: DK
Inventors: Andreas Huth; Ralph Schmiechen; Dieter Seidelmann; Dieter Rahtz; Mogens Engelstoft; Claus Thyco Braestrup
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1984-06-21
Publication date: 1995-04-18
Also published as: NO842482L; US4600715A; SU1376940A3; DK304584D0; EP0130141A2; GR82123B; NO160783C; DE3322894A1; EP0130141B1; AU576199B2; ES533378A0; HUT34480A; FI842500A0; HU192052B; FI842500A; FI79110B; JPS6013791A; AU2955384A; EP0130141A3; JPH0585553B2

Description

i DK 169968 B1

Opfindelsen angår de i krav 1 angivne hidtil ukendte 3-substituerede Ø-carbolinderivater.

Opfindelsen angår også en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 5 de hidtil ukendte 3-substituerede Ø-carboliner, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.

Endelig angår opfindelsen et lægemiddel baseret på /J-carbolinerne ifølge opfindelsen som angivet i krav 5.

10

Det er velkendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires, R.F. og Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977), s. 734), og at sådanne forbindelse kan anvendes som 15 psykofarmaka. Ovennævnte steder kaldes benzodiazepinreceptorer.

Det er ligeledes kendt, at skønt strukturen af /l-carboliner adskiller sig meget fra strukturen af benzodiazepiner, udviser visse substituerede /?-carboliner også affinitet og specificitet for 20 binding til benzodiazepinreceptorer, og at sådanne /J-carboliner er egnede som psykofarmaka.

I DK patentansøgning nr. 889/80 beskrives således /J-carbol in-3-car-boxylsyrederivater og fremgangsmåder til fremstilling af samme, 25 hvilke derivater har farmakologisk virkning.

Også i EP offentliggørelseskrift nr. 54.507 og EP-A nr. 30.254 beskrives 3-substituerede ^-carboliner, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt sammensætninger indeholdende samme, hvilke forbin-30 delser også har farmakologisk virkning.

Det har nu overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en bedre farmakologisk virkning end disse kendte forbindelser, jvf. omstående tabel.

35 I tabellen er fortrængningsaktiviteten for en række forbindelser ifølge opfindelsen samt for forbindelser kendt fra ovennævnte EP offentliggørelsesskrifter angivet i form af IC^q- og ED^Q-værdier. IC5Q-værdien angiver den koncentration, hvorved der sker en DK 169968 B1 2 3 fortrængning af 50% af den specifikke binding af H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver omfattende et samlet volumen på 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.

to 5 In-vitro fortrængningsaktiviteten bestemmes ved en prøve på følgende måde:

0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KHgPO., pH = 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40-60 minutter ved 0°C

3 in sammen med H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) 3 eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM).

Efter inkubering filtreres suspensionen gennem et glasfiberfilter, filterresten vaskes 2 gange med kold pufferopløsning, og radioaktiviteten måles i en scintillationstæller.

15

Forsøget gentages, idet der forud for tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en given mængde eller overskud af den forbindelse, hvis fortrængningsaktivitet ønskes bestemt.

På grundlag af de opnåede måleresultater kan ICgQ-værdien beregnes.

20 EDgg-værdien angiver den dosis af en prøvesubstans, hvorved den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.

25 In-vivo forsøg udføres på følgende måde:

Grupper af mus injiceres med prøvesubstansen i forskellige doser og sædvanligvis subkutant. 15 Minutter senere får musene indgivet 3 H-flunitrazepam intravenøst. Efter yderligere 20 minutter aflives 30 musene, deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranerne måles ved scinti 11ationstælling. ED^g-Værdien bestemmes ved hjælp af dosis/respons-kurver.

35 DK 169968 B1 3

TABEL

Fortrænqninqsaktivitet af substituerede g-carbolinderivater med formlen I 5 "οσίχ'

H

IC50 ED50

Substituent ng/ml mg/kg 15 - (in vitro) (in vivo)

Eks. R3 R4 RA

1* -CHO Η H 30,2 > 250 20 3* -CH=N0H Η H 8,7 19 9* -C0C6H5 Η H 4,27 223

PH PH

25 39* -CH=N-N'ch3 6-S02<ch3 H 4 35 3 3

^NH«N

25* Η H 96 139 30 23* -CONHCHO Η H 34 197 a C02Et CH3 6-C0N(Allyl)2 0,4 9,5 35 b C02Et H 6-CO-fT^) 0,6 8,1 c C02Et Me 6-C00C3H7 0,5 4,9 DK 169968 B1 4 IC50 ED50

Substituent ng/ml mg/kg 5 - (in vitro) (in vivo)

Eks. R3 R4 RA

10 d C02Et CH20CH3 6-C0N(CH3)2 1,3 12 «-<£ ~ 1 ^ H 6-coQ °’6 6>7 f C02Et CH3 6-C0-l^) 0,8 15 g C02Et CH3 6-CO-fQ 1,0

yO - N / I

h-^N_||_Et CH3 °’4 20 ** C02Et H 6-C02Et 1,3 230

Ifølge tabel I i EP 54.507 25 ) Ifølge EP 30.254 30 « 35 DK 169968 B1 5

Forbindelserne ifølge opfindelsen er på grund af deres biologiske aktivitet egnet som psykofarmaka inden for humanmedicinen. De kan anvendes til formulering af psykofarmaceutiske præparater til f.eks. oral og parenteral anvendelse.

5

Egnede formuleringshjælpestoffer er fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, som er inerte over for forbindelserne ifølge opfindelsen.

1Q Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycol, polyhydroxyethyleret rizinusolie, gelatine, lactose, amyl ose, magnesiumstearat, talkum, kisel syre, fedt-syremonoglycerider og fedtsyredigiycerider, pentaerythritolfedt syreester, hydroxymethyl cellul ose og polyvinyl pyrrol idon.

15

De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller blandes med hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, puffere og farvestoffer.

20

Til parenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner, navnlig vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyethoxyleret rizinusolie, særligt egnede.

25 Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der indeholder talkum og/eller et kulhydratbæremateriale eller -bindemiddel, såsom f.eks. lactose, majs- eller kartoffelstivelse, særligt egnede. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, der eventuelt tilsættes et sødemiddel.

30

Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en dosisenhed på fra 0,05 til 10 mg aktivt stof i et fysiologisk acceptabelt bæremateriale.

35 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på fra 0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg/dag.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I sker ved i sig selv kendte metoder.

DK 169968 B1 6

Til fremstil ing af forbindelser med formlen I i krav 1, hvor betegner en R10-oxycarbonylgruppe, kan det behørige 6-halogen-Ø-carbolinderivat carboxyleres sammen med den tilsvarende alkohol med formlen R^OH i nærværelse af en basisk katalysator, såsom 5 tributylamin, og et pal1 adi urn(11)salt, såsom palladium(II)acetat, under en carbonmonooxidatmosfære ved en temperatur over stuetemperatur i nærheden af 100°C.

Λ

Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R betegner 11 12 10 gruppen CONR R , kan det behørige /8-carbolin-6-carboxylsyrechlorid omsættes i et egnet, inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, acetonitril, methylenchlorid, chloroform eller dioxan, hensigtmæssigt under afkøling med en primær eller sekundær amin med formlen NHRUR12.

15 3

Til fremstilling af forbindelser med formel I, hvor R betegner 5-oxadiazolylresten, kan den tilsvarende, frie /3-carbolin-3-car- boxylsyre bringes til kondensation med et amidoxim med formlen 5 5 R -C(=N0H)NH2, hvor R betegner en lavere alkylrest, i et opløs-20 ningsmiddel, som koger over 100°C, og som er inert over for reaktanterne ved tilbagesvalingstemperatur for reaktionsblandingen. Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethyl formamid. Den frie /}-carbolin-3-carboxylsyre aktiveres hensigtsmæssigt før kondensationsreaktionen på passende måde. Hertil 25 kan den frie syre overføres til et blandet anhydrid, en aktiveret ester eller til chloridet. En aktivering med imidazol/thionylchlorid i et aprot opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl formamid eller N-methylpyrrol idon, ved en temperatur mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur, har vist sig at være velegnet.

30

Til fremstilling af en fri )3-carbolin-6-carboxylsyre kan en aralkyl-gruppe, såsom benzylgruppen i /5-carbolin-6-carboxylsyrebenzylester, fjernes ved hydrogenering. Hertil hydrogeneres 6-benzylesteren på palladium i methanol i sk saltsyre. Ved denne metode bliver en even-35 tuelt tilstedeværende 3-alkoxycarbonylgruppe i /1-carbol i nmolekylet ikke angrebet.

Til fremstilling af en fri Ø-carbolin-3-carboxylsyre kan den tilsvarende ester hydrolyseres i en alifatisk alkohol, såsom methanol DK 169968 B1 7 eller ethanol, med fortyndet, vandig alkali, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, ved reaktionsblandingens kogepunkt. En sådan fri /J-carbolin-3-carboxylsyre kan herefter med cæsiumcarbonat overføres til cæsiumsaltet og derefter bringes til reaktion med et hensigts-5 mæssigt al kyl halogenid eller med en alkohol eller derivatiseres på anden måde ifølge opfindelsen.

Til omesterificering kan den omhandlede ester med formlen I opvarmes med den ønskede alkohol i nærværelse af katalytiske mængder af det 10 tilsvarende natriumal kohol at eller natriumhydrid i 3-6 timer ved en temperatur mellem 60 og 120°C. Omesterificering kan eventuelt også foretages med den behørige alkohol i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber(II)-chlorid.

15 Λ

Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R -substi- 11 12 tuenten betegner CSNR R , kan den tilsvarende carbonyl forbi ndel se behandles i et egnet opløsningsmiddel med et polysulfid, såsom phosphorpentasulfid eller Lawessons reagens, i nærværelse af en 20 base. Egnede opløsningsmidler er f.eks. tetrahydrofuran, toluen, acetonitril og glykoldimethylether. Egnede baser er f.eks. natrium-hydrogencarbonat og kaliumcarbonat.

Fremstilling af udgangsmaterialer 25 A) 6-Iod-4-methvl-g-carbo1in-3-carboxvlsvreethvlester 5,08 g 4-Methyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester opløstes i 40 ml iseddikesyre og omsattes med 0,96 ml vand, 0,24 ml koncentreret 30 svovlsyre, 688 mg iodsyre og 1,768 mg iod. Blandingen opvarmedes 3 timer ved 80°C. Efter afkøling frafiltreredes uopløst materiale, og filtratet inddampedes. Inddampningsresten blev overført til ethanol/ vand. De dannede krystaller afdrænedes, overførtes i 500 ml eddikesyreester og omrørtes med 200 ml IN natriumhydroxid i 15 minutter.

35 Den organiske fase fraskiltes, inddampedes, og resten udrørtes i eddikesyreester og afdrænedes. Der opnåedes 4,3 g 6-iod-4-methyl-/i-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 250-255°C.

På analog måde fremstilledes 4-ethyl-)3-carbolin-3-carboxyl- DK 169968 Bl 5 8 syreethylester.

B) 3-ethoxvcarbonvl-4-ethvl-fl-carbolin-6-carboxvlsvrechlorid og homologe l 590 mg 3-Ethoxycarbonyl-4-ethyl-)3-carbolin-6-carboxylsyre blev i 6 ml thionylchlorid kogt med en dråbe dimethyl formamid i 2,5 timer ved * tilbagesvaling. Efter inddampning og tørring opnåedes 664 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-/3-carbolin-6-carboxylsyrechlorid i form af 10 hydrochloridet.

Desuden fremstilledes: 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-/3-carboli n-6-carboxylsyrechlorid, 3-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-£-carbolin-6-carboxylsyrechlorid og 15 3-ethoxycarbonyl-^-carboli n-6-carboxylsyrechlorid.

EKSEMPEL 1 (mellemprodukter! 1,97 g 6-Iod-4-ethyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes 20 ved 100°C under carbonmonooxidatmosfære i 30 ml benzyl al kohol med 1,34 ml tri butylamin. Derefter tilsattes 55 mg palladium(II)acetat, der skylledes godt med carbonmonooxid, og der omrørtes i 2 timer ved 100°C. Efter afdestillering af benzyl al kohol overførtes resten i 300 ml methylenchlorid, og der vaskedes først med 80 ml IN saltsyre, 25 derefter med 100 ml halvmættet natriumbicarbonatopløsning og endelig med 100 ml mættet kogsaltopløsning, hvorefter blandingen tørredes, filtreredes og inddampedes. Efter omkrystalli sering fra ethanol/ petroleumsether opnåedes 980 mg 6-benzyl oxycarbonyl-4-ethyl-/?-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 212-215°C.

30 På analog måde fremstilledes: * 6-benzyloxycarbonyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester 6-benzyloxycarbonyl-4-methoxymethyl-j3-carbolin-3-carboxylsyre-35 thylester med smeltepunkt 183-185°C (eddikesyreester/hexan). * 6-benzyloxycarbonyl-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 265-272°C (dimethylformamid).

DK 169968 B1 9

Eksempel 2 På analog måde med fremgangsmåden i eksempel 1 fremstilledes: 5 6-butoxycarbonyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 179-186°C.

6-propoxycarbonyl-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 235-240°C (ethanol).

6-butoxycarbonyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyrebutylester med 10 smeltepunkt 140-145°C; 6-butoxycarbonyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 150-152°C (ethanol/hexan); og 3-(5' - [3'-ethyl-Γ ,2' ,4'-oxadiazol ]-yl )-/5-carbol in-6-carboxyl syreethyl ester med smeltepunkt >330°C (sønderdeling).

15 EKSEMPEL 3 970 mg 6-Benzyloxycarbonyl-4-ethyl-/)-carbol in-3-carboxylsyreethyl-ester hydrogeneredes i 50 ml methanol med 3 ml IN saltsyre og 1,50 g 20 10% palladium/kul ved stuetemperatur og normalt tryk i 1 time. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampedes, og der opnåedes 593 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-Ø-carbolΐη-6-carboxylsyre som hydrochlorid.

På analog måde fremstilledes følgende forbindelser som hydrochlorid: 25 3-ethoxycarbonyl-4-methyl-/J-carbolin-6-carboxylsyre med smeltepunkt 328-330°C (ethanol); 3-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-6-carboxylsyre; 3-ethoxycarbonyl-j8-carbolin-6-carboxylsyre med smeltepunkt 313-314°C (sønderdeling; ethanol/eddikesyre) og 30 3-ethoxycarbonyl -/J-carbolin-5-carboxyl syre.

EKSEMPEL 4

Til en suspension af 322 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-/f-carbolin-6-35 carboxylsyrechlorid (som hydrochlorid) i 10 ml tetrahydrofuran sattes under isafkøling i 10 minutter dimethylamin. Derefter lod man blandingen opvarme til stuetemperatur, og der omrørtes endnu en time ved stuetemperatur. Efter inddampning fordeltes i eddikesyreester/-mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase DK 169968 B1 10 vaskedes med 25 ml mættet kogsaltopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Efter omkrystalli sering fra ethanol/hexan opnåedes 175 mg 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-ethyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethyl-ester med et smeltepunkt på 169-170°C.

i 5 På analog måde fremstilledes: 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 224-225°C (ethanol/hexan); 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-3-carboxyl-10 syreethylester med smeltepunkt 131-133°C (eddikesyre/diisopropyl-ether) og 6-N,N-dimethylcarbamoyl-/3-carbol in-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 185-196°C.

15 EKSEMPEL 5

Til en suspension af 372 mg 3-ethoxycarbonyl-4-ethyl-/3-carbol in-6-carboxylsyrechlorid (hydrochlorid) i 10 ml tetrahydrofuran sattes under isafkøling 0,21 ml diallylamin. Efter 2 timers omrøring 20 inddampedes, der fordeltes i eddikesyreester/mættet natriumbicarbo- natopløsning, hvorefter den organiske fase tørredes, filtreredes og koncentreredes. Efter kromatografi over kiselgel med methylen-chlorid/ethanol = 10:1 som elueringsmiddel opnåedes 266 mg 6-N,N-dially!carbamoyl-4-ethyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester som en 25 olie.

På analog måde fremstilledes: 6-N,N-diethyl carbamoyl-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 218-220°C (ethanol/hexan); 30 6-N,N-di allylcarbamoyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester (olie); 6-pyrrolidinocarbonyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smeltepunkt 272-274°C (ethanol/hexan); 6-di allylcarbamoyl-4-methoxymethyl-Ø-carboli n-3-carboxylsyreethyl- * 35 ester; 6-diallylcarbamoyl-/3-carbol in-3-carboxyl sy reethyl ester med smel- tepunkt 189-191°C (cyclohexan/eddikesyre) og 6-piperidinocarbonyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med smel-tepunkt 237-240°C.

DK 169968 B1 11 EKSEMPEL 6

Til en suspension af 320 mg 3-ethoxycarbonyl-0-carbolin-6-car-boxylsyrechlorid (hydrochlorid) i 10 ml tetrahydrofuran og 8 ml 5 methylenchlorid sattes 83,5 mg methylammoniumhydrochlorid og 0,6 ml triethylamin. Efter henstand ved stuetemperatur natten over tilsattes vand og iseddikesyre, hvorefter der inddampedes og fordeltes i eddikesyreester/mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørredes, koncentreredes og resten kromatograferedes på kisel -10 gel med methylenchlori d/ethanol = 10:1. Efter omkrystalli sering af de behørige fraktioner fra ethanol/hexan opnåedes 25 mg 6-N-methyl-carbamoyl-4-methyl-/l-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 224-225°C.

15 EKSEMPEL 7 700 mg 6-Iod-4-methyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester omsattes i 18 ml piperidin og 0,6 ml tributylamin og opvarmedes under en carbonmonooxidatmosfære ved 60°C. Ved denne temperatur tilsattes 18 20 mg bis[tri-(o-tolyl)-phosphin]palladium(II)-dichlorid, hvorefter der skylledes godt med carbonmonooxid og bundlaget opvarmedes i 2,5 timer ved 80°C. Efter fortynding med methylenchlorid filtreredes og inddampedes. Inddampningsresten blev fordelt i methylenchlorid og IN saltsyre, hvorefter den organiske fase blev vasket to gange med IN 25 saltsyre, med fortyndet ammoniak, med vand og blev tørret, filtreret og koncentreret. Efter omkrystallisering fra eddikesyreester opnåedes 400 mg 6-piperidinocarbonyl-4-methyl-)3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 212-218°C.

30 EKSEMPEL 8 400 mg 6-Piperidinocarbonyl-4-methyl-/?-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester opvarmedes i 16 ml toluen med 200 mg Lawessons reagens (2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-l,3-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) i 1 35 time ved 100°C. Derefter omsattes blandingen med vand og udrystedes 2 gange med eddikesyreester. Eddikesyreesterfasen blev tørret, filtreret, koncentreret og kromatograferet på kisel gel med methylenchl orid/ethanol = 10:1. Efter omkrystallisering af de behørige fraktioner fra ethanol/vand opnåedes 240 mg 6-piperidinothio- DK 169968 B1 12 carbonyl-4-methyl-/S-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 225-230°C.

EKSEMPEL 9 £ 5 202 mg 3-Ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-/3-carbol i n-6-carboxylsyre omsattes i 15 ml ethanol og 5 ml vand med 206 mg cæciumcarbonat i * 1,5 ml vand, og blandingen omrørtes, indtil der opnåedes en klar opløsning. Der inddampedes til tørhed, tilsattes 10 ml dimethyl -10 formamid og derefter 0,14 ml methyl i odid, og blandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning fordeltes i methylen-chlorid/mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase tørredes, filtreredes, koncentreredes og kromatograferedes over kiselgel med methylenchlorid/ethanol = 6:1 som elueringsmiddel. Efter omkrystal-15 lisering af de hensigtsmæssige fraktioner fra ethanol/hexan opnåedes 92 mg 6-methoxycarbonyl-4-methoxymethyl-/8-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester.

På analog måde fremstilledes: 20 6-i sopropoxycarbonyl-4-methyl-/3-carboli n-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 190-191°C (ethanol/hexan) og 6-ethoxycarbonyl-4-methoxymethyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 193°C.

25 EKSEMPEL 10 (mellemprodukter) 345 mg 6-N,N-Dimethyl carbamoyl-/3-carboli n-3-carboxylsyreethylester kogtes under tilbagesvaling i 10 ml ethanol med 2 ml IN vandig kaliumhydroxid i \ time. Efter afkøling tildryppedes 0,45 ml is-30 eddikesyre, og bundlaget fortyndedes med vand. Efter frasugning og vask med ethanol og vand opnåedes 283 mg 6-N,N-dimethylcarbamoyl-/?-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 295-297°C (sønderdeling).

35 På analog måde fremstilledes: 6-N,N-dimethylcarbamoyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 272°C.

6-piperidinocarbonyl-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 291°C (sønderdeling) og DK 169968 B1 13 6-piperidinocarbony1-j8-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 271-275°C (sønderdeling).

EKSEMPEL 11 5

En blanding af 0,5 g thionylchlorid i 10 ml absolut tetrahydrofuran tilsattes dråbevis under omrøring til en opløsning af 1,35 g imida-zol i 25 ml tetrahydrofuran. Efter 15 minutters omrøring filtreredes og til filtratet sattes 0,8 g 4-methyl-6-N,N-dimethylcarbamoyl -10 Ø-carbolin-3-carboxylsyre. Efter 18 timers omrøring omsattes den opnåede suspension med 1,25 g propionamidoxim, og blandingen omrør-tes 1 time ved stuetemperatur. Efter henstand natten over inddampedes, og resten optoges i 30 ml toluen og kogtes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter inddampning, fordeling i methylenchlorid/vand, 15 tørring, filtrering af den organiske fase og inddampning af den organiske fase såvel som omkrystallisering opnåedes 300 mg 4-methyl- 3-(5'-[3'-ethyl -1',2',4'-oxadi azol]-yl)-/J-carboli n-6-carboxylsyredi methyl amid med et smeltepunkt på 268-272°C.

20 På analog måde opnåedes ud fra /3-carbolin-3-carboxylsyre-6-carboxyl-syreethyl ester 3-(5'- [3' -ethyl -Γ ,2' ,47 -oxadi azol ] -yl) -/J-carbol in-6-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på >330°C (sønderdeling).

25 På analog måde fremstilledes ydermere: 3-(5'-[3'-ethyl-1',2',4'-oxadi azol]-yl)-Ø-carboli n-6-carboxylsyre-Ν,Ν-dimethylamid.

3-(5'-[3'-ethyl -1',2',4'-oxadiazol]-yl)-Ø-carboli n-6-carboxylsyrepi -30 peridid med et smeltepunkt på 291-295°C.

og 3-(5/-[3'-ethyl-l/,2,,4,-oxadiazol]-yl)-4-methyl -jS-carbolin-6-carbo-35 xylsyrepiperidid med et smeltepunkt på 243-245°C.

DK 169968 B1 14 EKSEMPEL 12 (mellemprodukt! 320 mg 5-Brom-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes ved 110°C i 6 ml benzyl al kohol med 0,27 ml tributylamin under en car-5 bonmonooxidatmosfære. Derefter tilsattes 76 mg palladium-bi s(tri - o-tolylphosphin)-dichlorid, og der opvarmedes under carbonmonoxid i 4 timer. Derefter tilsattes endnu 38 mg katalysator, og blandingen * opvarmedes 1 time ved 110°C under carbonmonoxid. Efter inddampning til tørhed tilsattes dimethyl formamid, og katalysatoren frafil-10 treredes. Efter inddampning blev inddampningsresten kromatograferet på kiselgel med chloroform/methanol = 10:1,5 som elueringsmiddel.

Efter krystallisering fra eddikesyreester/diisopropyl ether opnåedes 94 mg 5-benzyloxycarbonyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 150-155°C.

15 EKSEMPEL 13 På analog måde med fremgangsmåden ifølge eksempel 4 opnåedes ud fra 3-ethoxycarbonyl-/?-carbolin-5-carboxylsyre over syrechloridmellem-20 trinnet (se fremstilling af udgangsmaterialet under eksempel B) 5-piperidinocarbonyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester som en olieagtig substans.

25 30 35 *

Claims

5. R1 R I T ozcy H 10 hvor 3 R betegner en oxadiazolylrest med formlen _/°—11 15 ~\n-L R5 c hvor R betegner en lavere al kyl gruppe med indtil 5 carbonatomer, eller 3 6 6 20. betegner gruppen -COOR , hvor R betegner en lavere al kyl gruppe med indtil 7 carbonatomer, 4 R betegner hydrogen, en lavere al kyl gruppe med indtil 3 carbon- 9 9 atomer eller -C^OR , hvor R betegner en lavere al kyl gruppe med 25 indtil 3 carbonatomer, og Δ R , der befinder sig i 5- eller 6-stillingen, betegner gruppen -COOR^, hvor R*° betegner hydrogen eller en lavere al kyl rest med indtil 5 carbonatomer, eller 30 Λ R betegner gruppen: X " R1 - C - N < r12, 11 12 hvor X betegner ilt eller svovl, og R og R er ens eller forskel-35 lige og betegner hydrogen eller en lavere al kyl- eller alkenylgrup- 12 pe, eller R og R sammen med det hosliggende mtrogenatom danner 4 en pyrrolidino- eller piperidinorest, idet R dog ikke kan betegne hydrogen, methyl eller ethyl, når R^ og R^ betegner methoxy- eller ethoxycarbonyl. DK 169968 B1 16 2. ^-Carbolin-3,6-dicarboxylsyrederivater ifølge krav ^kendetegnet ved, at de har formlen V: s ; 10 hvor R4, R® og R^ har den i krav 1 angivne betydning. 3. 6-Aminocarbonyl-/5-carbolin-3-carboxylsyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen VI:
15 R* R11H12N_C_riJ^\-f^%_CO R6 VI 20 hvor R4, R®, R^ og R^ har den i krav 1 angivne betydning.
4. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede /J-carbol i nderivater med den almene formel I: 25 A r1* JR J o .jC 1
30 Ar AA" H hvor o R betegner en oxadiazolylrest med formlen 35 * -N \n_J_r5 hvor betegner en lavere alkylgruppe med indtil 5 carbonatomer, DK 169968 B1 17 eller 3. c R betegner gruppen -COOR , hvor R betegner en lavere alkylgruppe, med indtil 7 carbonatomer, 5 4 R betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbon-atomer eller -Cf^OR , hvor R betegner en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbonatomer, og δ
10 R , der befinder sig i 5- eller 6-stilling, betegner gruppen -COOR10, hvor R10 betegner hydrogen eller en lavere al kyl rest med indtil 5 carbonatomer, eller A X R betegner gruppen: „ R11
15. C - N < 12 , R ^ 1 ] 12 hvor X betegner ilt eller svovl, og R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en lavere al kyl- eller alkenyl-11 12 gruppe, eller R og R sammen med det hosliggende nitrogenatom 20 danner en pyrrolidino- eller piperidinorest, idet R4 dog ikke kan
3 A betegne hydrogen, methyl eller ethyl, når R og R betegner methoxy-eller ethoxycarbonyl, kendetegnet ved, a) at et substitueret β-carbolinhalogenid med den almene formel 25 II: R* Hal ( „3 H 3 4 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og Hal betegner brom eller iod i 5- eller 6-stillingen, i nærværelse af en organisk 35 base omsættes med carbonmonoxid og en organisk alkohol med formlen R10OH, hvor R10 betegner lavere al kyl med indtil 5 carbonatomer, til dannelse af forbindelsen med formlen (I), hvori R og R har samme betydning, og RA betegner -COOR10, hvor R10 har samme betydning, eller hal ogenidet (II) omsættes med carbonmonoxid og piperidin til DK 169968 B1 18 A Λ dannelse af forbindelsen (I), hvori RJ og har samme betydning, og Δ R betegner piperidinocarbonyl, eller b) at et substitueret /)-carbolincarboxylsyrechlorid med formlen 5 III: 0 4 li k * cic I 3 3 4 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med en 11 12 11 12 primær eller sekundær amin med formlen HNR R , hvor R og R er 15 ens eller forskellige og betegner hydrogen eller en lavere al kyl-eller alkenylgruppe, eller med pyrrolidin eller piperidin til dannelse af forbindelsen (I), hvori R1 2 og R^ har samme betydning, og RA betegner -COR^R12, hvor R11 og R12 har samme betydning, eller -CO-pyrrolidino henholdsvis -CO-piperidino, eller 20 c) at en substitueret /J-carbolin-3-carboxylsyre med den almene formel IV: ra i 25 —C00H H A 4 30 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et amidoxim med den almene formel R1-C(=N0H)NH2, hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af 5-oxadiazolylderivatet A Λ a med formlen (I), hvori Rn og R4 har samme betydning, og R-3 betegner 35 * -cjl* * 2 hvor R har uændret betydning, eller DK 169968 B1 19 d) at et substitueret /l-carbol i nderivat med formlen VII: a‘ s ‘toy " H 3 4 Δ' , hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betegner en 10 aralkoxycarbonylgruppe, hydrogeneres reduktivt til dannelse af
3. A forbindelsen (I), hvori R og R har samme betydning, og R betegner en fri carboxyl syregruppe, eller e) at et substitueret /J-carboli nderivat med formlen VIII: 15 4 κΑ I _rA^' T f T vin
20 H A 4 7 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betegner en Cj-carboxyl syreester af en al i fati sk alkohol, hydrolyseres med fortyndet alkali, hvorefter den frie 3-carboxylsyre esterificeres 25 med den behørige alkohol eller det behørige al kyl halogenid i nærværelse af cæsiumcarbonat til dannelse af forbindelsen (I), hvori R^ og R4 har samme betydning, og R3 betegner -C00R6, hvor R6 betegner en al kyl gruppe med indtil 7 carbonatomer, eller 30 f) at et substitueret Ø-carboli nderivat med formlen IX: li Au iT H 4 λ / / g hvor R har den ovenfor angivne betydning, og R og/eller R betegner en Cj-carboxylsyreester eller estere og ellers betegner det 20 DK 169968 B1 A 3 samme som R henholdsvis R ovenfor, omesterificeres med den behørige alkohol i nærværelse af katalytiske mængder af det tilsvarende natriumal kohol at eller natriumhydrid eller i nærværelse af en sur katalysator, såsom p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kobber(II)- 5 chlorid, til dannelse af forbindelsen (I), hvori R* har samme r A 3 A" 8 betydning, og R og R enten har samme betydning som R og R eller, når disse betegner en C,-carboxylsyreester (-estere), beteg- « 1. in ner de til omesterificeringen svarende -C00R henholdsvis -C00R 6 10 carboxyl syreestere, hvori R og R har de ovenfor angivne betyd-10 ninger, eller g) at et substitueret /i-carbol i nderivat med formlen X: 15 f 3 X H 20
3. A''' hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, og R betegner 11 12 gruppen -C0NR R med den ovenfor angivne betydning, substitueres med svovl i nærværelse af en base til dannelse af forbindelsen (I),
3. A hvori R og R har samme betydning, og R betegner gruppen
25 -CSNR^R^, hvor gruppen -NR^R^ har uændret betydning.
5. Lægemiddel på basis af forbindelserne ifølge kravene 1-3. 30 35