HU192052B - Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192052B
HU192052B HU842432A HU243284A HU192052B HU 192052 B HU192052 B HU 192052B HU 842432 A HU842432 A HU 842432A HU 243284 A HU243284 A HU 243284A HU 192052 B HU192052 B HU 192052B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboline
carboxylic acid
alkyl
group
Prior art date
Application number
HU842432A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34480A (en
Inventor
Andreas Hurth
Ralph Schmiechen
Dieter Seidermann
Dieter Rahtz
Mogens Engekstoft
Claus T Braestruf
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT34480A publication Critical patent/HUT34480A/hu
Publication of HU192052B publication Critical patent/HU192052B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített β-karbolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak és így pszichofarmakonokként használhatók.
Az (I) általános képletű új β-karbolin-származékok
3-as helyzetben egy szubsztituált 5-oxadiazolil-csoporttal, amino-karbonil- vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal vannak helyettesítve.
Alkilcsoporton mind egyenes, mind elágazó szénláneú csoportot értünk. Példaképpen megnevezzük a metil-, etŰ-, propil-, izopropü-, η-butü-, izobutil- és terc-butil-csoportot.
4-es helyzetben az új β-karbolin-származékok hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, így metil- vagy etilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-metil-csoportot hordoznak.
Az RA szubsztituens 5- vagy 6-helyzetben lehet, azok a vegyületek az előnyösek, amelyekben az RA szubsztituens 6-os helyzetben van.
Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy affinitást mutatnak 1.4 és 1,5-benzodiazepinek megkötésére (Squires, R.F.és Braetstrup, C., Natúré (London), 266. (1977), 734.) Ezeket a helyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezik.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható β-karbolin-származékok, bár kémiai szerkezetük nagymértékben eltér a benzodiazepinek szerkezetétől, meglepő módon erős affinitást és specifikusságot mutatnak a benzodiazepin-receptorokon való megkötődésre, amikoris ezekről a benzodiazepinreceptorokról kiszorítják a radioaktív úton megjelölt Flunitrazepamot.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiszorító hatását az alábbi táblázatban mint ICS0és ED50-értékeket adjuk meg. Az IC50-érték az a koncentráció, amely 0,55 ml össztérfogatú agymemb· ránszuszpenzió, például patkány agymembran-szusz^ penzió próbákon a 3 H—Flu-nitrazepam (1,0 nM, 0°
C) specifikus kötésének 50%-át kiszorítja.
A kiszorító hatást in vitro kísérletben az alábbi módon határozzuk meg. Kezeletlen patkányok agyvelejéből 25 mmólos kálium-dihidrogén-foszfáttal, 7,1 pH-értékű szuszpenziót készítünk (5-10 mg szövet/ próba), a szuszpenzió 0,5 ml-ét 3 H-Diazepammal (specifikus aktivitás 14,4 Ci/mmól, 1,9 nM) vagy 3 H-Runitrazepammal (specifikus aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM) 40-60 percen keresztül 0°C hőmérsékleten inkubáljuk. Inkubálás után a szuszpenziót üvegszűrőn '5 leszűijük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk és a radioaktivitást szcintillációs számlálóval megméijük.
A kísérletet ezután megismételjük úgy, hogy a radioaktív jelölésű benzodiazepin beadagolása előtt a oq szuszpenzióhoz meghatározott mennyiségű vagy fölöslegben levő olyan vegyületet adunk, amelynek a kiszorító hatását kívánjuk meghatározni. A kapott értékek alapján kiszámítjuk az ICS0-értéket.
Az ED50-érték egy kísérleti anyag olyan adagja, amely élő agyban a Flunitrazepamnak a benzodiaze25 pin-receptorhoz való specifikus kötődését a kontroll érték 50%-ára csökkenti.
Az in vivő kísérletet az alábbi módon végezzük.
Egércsoportoknak általában szubkután injektálással beadjuk a vizsgálandó anyag eltérő adagjait. 15 on perc múlva az egereknek intravénásán beadjuk a 3 HFlunitrazepamot. További 20 perc múlva az egereket leöljük, elülső agyhártyájukat eltávolítjuk és szcintillációs számlálóval megméijük az elülső agyhártya radioaktivitását. Az EDSO-értéket dózis/hatás görbe segítségével határozzuk meg.
Táblázat az (I) általános képletű, helyettesített β-karbolin-származékok kiszorító aktivitása
Szubsztituens R3 R4 Ra IC50 (ng/ml) in vitro ED só (mg/ml) in vivő
-CO2Me -H -H *) 1,9 22
-CO2Et -ch3 C0N(allil)2 0,4 9,5
-CO2Et -H piperidino- karbonil 0,6 8,1
-COjEt -ch3 COOC3H7 0,5 4,9
-CO2Et -ch2och3 CON(CH3)2 1,3 12
5-(3’-etil-l’, 2’,4’-oxaziazol)-il -H pirTolidino- karboriil 0,6 6,7
Megjegyzés: x) Natúré, 294. (1981.) 472.
192.052
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek biológiai hatékonyságúk alapján pszichofarmakonokként alkalmazhatók az embergyógyászatban, ezért például orális vagy parenterális beadásra alkal- g más készítményekké alakíthatók.
A készítmények kiszerelési segédanyagokként fiziológiailag elviselhető olyan szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek.
Hordozóanyagokként példaképpen megnevezzük a ·, Q vizet, só-oldatokat, alkoholokat, polietilénglikolokat, polihidroxi-etoxilezeít ricinusolajat, zselatint, laktózt, amilózt, magnézium-sztearátot, talkumot, kovasavat, zsírsav-mono- és diglicerideket, pentaeritir-zsírsavésztereket, hidroxi-metil-cellulózt és poli(vinil-pirrolidon)-t. 15
A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk és/ vagy segédanyagokkal, így kenőanyagokkal, konzerválószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulgeátorokkal, pufferekkel és színezőanyagokkal keverhetjük össze.
Parenterális beadás céljára különösen az injekcióoldatok vagy szuszpenziók, különösen a hatóanyagok vizes oldatai polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban az alkalmasak.
Orális beadásra különösen a talkummal és/vagy valamilyen szénhidrogén hordozó- vagy kötőanyaggal, 25 így például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményítővel készített tabletták, drazsék és kapszulák felelnek meg. A készítményeket folyékony alakban is beadhatjuk, így például olyan folyadék alakjában, amelyhez adott esetben édesítőszert is adunk.
A találmány szerinti hatóanyagokat 0,05-10 mg 30 hatóanyagot és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagot tartalmazó adagolási egységek alakjában adjuk be.
A találmány szerinti hatóanyagokat napi 0,1-300 mg, előnyösen 1—30 mg adagban alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módokon állíthatjuk elő. 35
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében RA R -oxi-karbonil-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 6-halogén-^karbolin-származékot a megfelelő, R10OH általános képletű alkohollal, bázikus katalizátor, így tributilamin jelenlétében és valamilyen palládium(II)-sóval, így palládium(ll)-acetáttal szén-monoxid atmoszférában, szobahőmérséklet és 100 C közötti hőmérsékleten karboxilezzük.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében RA vagy R3 45 —CONR11R12, illetve -CONR7R8 általános képletű csoportot jelent, a megfelelő /3karbolin-3- vagyp-karbolin-6-karbon-savkloridot megfelelő közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben, metilén-kloridban, kloroformban vagy dioxánban, célszerűen hűtés közben N HR11R12, illetve N HR7 R8 álta- 50 lános képletű primer vagy szekunder aminnal reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletben R3 r-oxadiazolilcsoportot jelent, a megfelelő szabad β-karbolin-3-karbonsavat R’-C^NOHjNBj általános képletű amido- 55 ximmal — a képletben R5 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - kondenzáljuk 100°C fölötti forráspontú és a reagensekkel szemben közömbös oldószerben, a reakcióelegy fonáspontján, visszafolyató hűtő alatt.
A kondenzációs reakcióhoz felhasználható oldószer θθ például a toluol és a dimetil-formamid. A szabad βkarbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt oélszerűen megfelelő módon aktiváljuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a szabad savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakítjuk. Jól bevált például a protonmentes oldószerben, igy dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamjdban vagy N-metil-pirrolidonban, 0°Cés 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten imidazol és tionil-ldorid elegyével végzett aktiválás.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében R3 pepridinooxi-karbonil-csoprotot jelent, a szabad jJ-karoblin-3karbonsavat közömbös oldószerben egymást követően először bázikus katalizátor, így például trietil-amin jelenlétében, szobahőmérséklet alatti, előnyösen 0°C alatti hőmérsékleten klór-hangyasav-etilészterrel, majd piperidinnel reagáltatjuk.
Szabad /J-karbolin-ó-karbonsav előállítása céljából egy aralkilcsoportot, így benzilcsoportot, például a /Jkarbolin-6-karbonsav-benzilészter benzilcsoportját hidrogénezdssel eltávolíthatjuk. Ebben az esetben a
6-benzilésztert metanolos sósavban palládium jelenlétében hidrogénezzük. Ennek a módszernek az esetében a 0-karbolin-mulekulán adott esetben jelenlévő 3alkoxi-karbonil-csoport nem károsodik.
Szabad /J-karbolin-3-karbonsavat úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő észtert alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban híg vizes lúggal, így nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk a reakcióelegy forráspontján.
Szabad j3-karbolin-3-karbonsavat úgy észterezünk, hogy azt cézium-karbonáttal oéziumsóvá alakítjuk, majd megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk.
Átészterezés céljából a megfelelő (I) általános képletű észtert katalitikus mennyiségű nátrium-alkoholát vagy nátrium-hidrid jelenlétében 3-6 órán át melegítjük a kívánt alkohollal, 60°C és 120°C közötti hőmérsékleten. Az átészterezést savas katalizátor, így p-toluol-szulfonsav, sósav vagy réz(II)-klorid jelenlétében is elvégezhetjük a kívánt alkohollal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából,amelyeknek a képletében RA -CSNR11 R12 általános képletű csoportot jelent, a megfelelő karbonil-vegyületet alkalmas oldószerben valamilyen poliszulfiddal, így foszfor-pentaszulfiddal vagy Lawesson-re ágenssel kezeljük bázis jelenlétében. Alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, toluol, acetonitril és glikol-dlmetil-éter. Bázisként például nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-karbonátot alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagok előállítását és a találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük.
Kiindulási anyagok előállítása
A) 6 -jó d-4- me til-/3-ka rbo lin- 3- ka rbonsav-e tilész te r ml jégecetben feloldunk 5,08 g 4-metil-0-karbolin-3-karbonsav-etilésztert és összekeverjük 0,96 ml vízzel, 0,24 ml tömény kénsavval, 688 mg jódsawal és 1,768 mg jóddal. Az elegyet 3 órán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a fel nem oldódott anyagokat kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot etanol és víz elegyében felvesszük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk, 500 ml etil-acetátban felvesszük és 200 ml n nátrium-hidroxid-oldattal 15 percen át keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal elkeverjük és leszívatjuk. így 4,3 g 6-jód-4-metil-/í-karbo-31
192.052 lin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 250-2 5 5°C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 4-etil-6-jód-/3karbolin-3-karbonsav-etilésztert.
B) 3-etoxi-karbonil-4-etil-/3-karbolin-6-karbonsavklorid és homológjai
590 mg 3-etoxi-karbonil-4-etil-/3-karbolin-6-karbonsavat 2,5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 6 ml tionil-kloridban egy csepp dimetil-formamiddal. Bepárlás és megszárítás után 664 mg 3-etoxi-karbonü4-etil-/3-karbolin-6-karbonsav-kloridot kapunk hidroklorid alakjában.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
3-etoxi-karbonil-4-metil-(3-karbolin-6-karbonsav-klorid
3-etoxi-karbonil-4-metoxi-metil-j3-karbolin-6-karbonsav-klorid és
3-etoxi-karbonil-j3-karbolin-6-karbonsav-klorid.
1. példa
1,97 g 6-jód-4-etil-/3-karbolin-3-karbonsav-etil-észtert szén-monoxid atmoszférában 100°C-ramelegítünk 30 ml benzilalkoholban 1,34 ml tributil-aminnal. Ezután hozzáadunk 55 mg palládium(II)-acetátot, szénmonoxiddal jól átöblítjük és az elegyet 2 órán át 100° C hőmérsékleten keverjük. A benzdalkohol ledesztillálása után a maradékot 300 ml metilén-kloridban felvesszük, egymást követően 80 ml n sósav-oldattal, 100 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk Etanol és petroléter elegyéből való átkristályosítás után 980 mg 6-benzil-xoi-karbonil-4-etil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 212-215° C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-butoxi-karbonil-4-metil-£karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 179-186°C
6-propoxi-karbonil-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-etil -ézster, olvadáspont: 235-240 C (etanol) 6-benzil-oxi-karbonil-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsavetilészter
6-benzil-oxi-karbonil-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 183-185°C (etil-acetát/hexán)
6-benzil-oxi-karbonil-0-karbolin-3-karbonsav-etilészter olvadáspont: 265—272°C (dimetil-formamid) .
6-(2-metoxi-etil)-oxi-karbonil-/3-karbolín-3-karbonsav -etilészter, olvadáspont: 169-174°C (etanol/hexán) 6-butoxi-karbonil-4-metil-j3-karbolin-3-karbonsav-butilészter, olvadáspont: 140-145°C 6-butoxi-karbonil-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 150—152°C(etanol/hexán) és
3-(5’-(3’-etil-r,2’,4’-oxadiazol)-il)-/3-karbolin-6-karbonsav-etilészter, olvadáspont >330°C (bomlás).
2. példa
970 mg 6-benzil-oxi-karbonil-4-etil-/3-karbolin-3karbonsav-etilésztert szobahőmérsékelten és normál nyomáson 1 órán át hidrogénezünk 50 ml metanolban 3 ml n sósavval és 1,50 g, aktív szénre felvitt, 10% -os palládiummal. A katalizátor kiszűrése után a szürletet bepároljuk, így 593 mg 3-etoxi-karbonil-4-etil· jjkarbolin-6- karbonsavat kapunk hidroklorid alakjában.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket hidrokloridjuk alakjában:
3-etoxi-karbonil-4-metil-/3-karbolin-6-karbonsav, olvadáspont: 328-330°C (etanol)
3-etoxi-karbonil-4-metoxi-metil-/J karból in-6-karbonsav
3-etoxi-kabonil-/3-karbolin-6-karbonsav, olvadáspont: 313—314°C (bomlás; etanol/etil-acetát) és
3-etoxi-karbonil-(3-karbolin-5-karbonsav.
3. példa
322 mg 3-etoxi-karbonü-4-etil-j3-karbolin-6-karbonsav-klorid-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába jéggel való hűtés közben 10 percen keresztül dimetil-amint vezetünk. Ezután hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük Bepárlás után a maradékot megosztjuk etil-acetát és telített nátrium -hidrogén-karbonát-oldat között, a szerves fázist 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Etanol és hexán elegyéből való átkristályosítás után 175 mg 6-N,N-dimetiIkarbamoil-4-etil-/J-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk amelynek az olvadáspontja 169—170 C.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-N,N-dimetii-karbamoil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 224—225°C (etanol/hexán)
6-N,N-dimetil-karbamoil-4-metoxi-metil-j3-karbolin-3karbonsav-etilészter, olvadáspont: 131 —133 C (etilacetát/diizopropil-éter) és
6-N,N-dimetil-karbamoil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 185—196 C.
4. példa
372 mg 3-etoxi-karbonil-4-etil-3-karbolin-6-karbonsav-klorid-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához jéggel való hűtés közben 0,21 ml diallaíl-amint adunk. 2 órán át tartó keverés után az elegyet bepároljuk, eil-acetát és telítet nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálószer metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegye. így 266 mg 6-N,N-diallil-karbamoil-4-etil-j3-karboliri-3-karbonsavetilésztert kapunk olaj alakjában.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-N,N-dietil-karbamoil-4-metil-/J-karbolin-3-karbonsav -etilészter, olvadáspont: 218—220°C (etanol/hexán) 6-morfolino-karbonil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsavetilészter, olvadáspont: 199—201°C (etanol, dietiléter /hexán)
6-N,N-diallil-karbamoil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav -etilészter (olaj)
6-pirrolidino-karbonil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsavetüészter, olvadásporit: 272—274°C (etanol/hexán) 6-(4- fenil- piperazino)- karbon il-4-metil-j3- karbolin-3karbonsav-etilészter (olvadáspont: 226-228 C (etanol/hexán)
6-(4-metil-píperazino)-karbonil-4-metiI-/3-karbolin-3karbonsav-etilészter, olvadáspont: 228—229°C (etanol.
192.052 /hexán)
6-( tiomo rfolino)- karbo nil-4-me til- β- karból m -3- karbonsav-etilészter, olvadáspont: 180-182 C (etanol/ hexán)
6-diallil-karbamoil-4-metoxi-metil-/?karbolin-3-karbonsav-etilészter
6-diallil-karbamoil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 189-191°C (ciklohexán/etil-acetát) 6-piperidino-karbonil-0-karbolin -3-karbonsav-etilésztert, olvadáspont: 237-240°Cés
6-piperidino-karbonil-/3-karbolin -3-karbonsav-piperidid, olvadáspont:267-269°C.
5. példa
320 mg 3-etoxi-karbonil-/3-k.arbolin-6- karbonsavklorid-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal és 8 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 83,5 mg metii-ammónium-hidrokloridot és 0,6 ml trietil-amint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vizet és etil-acetátot adunk hozzá, teljesen bepároljuk és megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist megszáritjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgélen métáén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat etanol és hexán elegye bői átkristályositva 25 mg 6-N-metil-karbamoil-4-metil-β-karboiin -3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja: 224-225 C.
6. példa
700 mg 6-jód-4-metil-/?karbolin -3-karbonsavetáésztert 18 ml piperidinben összekeverünk 0,6 ml tributil-am innal és szén-monoxid atmoszférában 60 C -ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 18 mg bisz(tri-(o-tolá)-foszfin)-palládium(II)-d)kloridot, szén-monoxiddal jól átöblítjük, majd az elegyet 2,5 órán át 80°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután metilén-kloriddal felhígítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot megosztjuk métáén-klorid és n sósav-oldat között, a szerves fázist n sósav-oldattal két alkalommal, majd híg ammónium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, megszáritjuk, leszűrjük és bepároljuk. Etil-acetátból való átkristályosítás után 400 mg 6-piperidino-karbonil-4-metil-/3karbolin-3-karbonsav -etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja: 212— 218°G
7. példa
400 mg 6-piperidino-karbonil-4-metá-/3-karbolin3-karbonsav-etáésztert 1 órán át melegítünk l00°C hőmérsékleten 16 ml toluolban 200 mg Lawessón-reagenssel (2,4-bisz-(4-metoxi-fená)-l,3 -ditio-foszfetán2,4-diszulfid). Ezután az elegyet vízzel összekeverjük és etá-acetáttal kétszer kirázzuk. Az etá-acetátos fázist megszáritjuk, leszú'ijük, bepároljuk és kovasavgélen metáén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat etanol és víz elegyéből átkristályosítva 240 mg 6-piperidino-tio - karboná-4-metá-/3 -kar bolin-3- karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja: 225-230°C.
8. példa
202 mg 3-etoxi-karbonü-4-metoxi- metil-/?karbolin-6-karbonsavat 15 ml etanol és 5 ml víz elegyében összekeverünk 1,5 ml vízben levő 206 mg cézium-karbonáttal és az elegyet tiszta oldat keletkezéséig keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, 10 ml diniéül-formamidban felvesszük, 0,14 ml metü-jodiddal összekeverjük és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Bepárlás után a maradékot megosztjuk metilén-klo rid és telített nátrium-klorid-oldat között. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk és kovasavgélen metil én-klorid és etanol 6:1 arányú elegyével mint eluálószenei kromatografáljuk. A megfelelő frakciók etanol és hexán elegyéből való átkristályosítása után 92 mg 6-metoxi-karbonil-4-metoxi-metií- /5karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-izopropoxi-karbonil-4- metil·/? karbolin-3-karbonsav -etilészter, olvadáspont: 190—191 C (etanol/hexán) és 6-etoxi-karbonil-4-metoxi - metil-/? karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 193 C.
9. példa
300 mg 3-etoxi-karbonil-/?karbolin -6-karbonsavklorid-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába keverés és hűtés közben 10 percen át dimetil-amint vezetünk. Ezután az elegyet 17 órán kérész tü 1 szobahő mé rsékle te n keve rjük, máj d bepá roljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist megszáritjuk, bepároljuk és kovasavgélen metilén-klorid és metanol 102 arányú elegyével mint eluálószerrel kromatografáljuk. így 43 mg 3,6-bisz(N,N-diinetilkarbamoil)-/?karbolint kapunk.
10. példa
345 mg 6-N,N-dimetil-karbamoil-0-karbolin-3-karbonsav-etilesztert félórán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 10 ml etanolban 2 ml n vizes kálium-hidroxid-oldattal. Lehűlés után hozzácsöpögtetünk 0,45 ml jégecetet és az elegyet kismennyiségű vízzel felhígítjuk. Ezután leszívatjuk, majd etanollal és vízzel mossuk, így 283 mg 6-N,N-dimetil-karbamoil-/3 -karbolin3-karbonsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja: 295-297°C (bomlás).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
6-N,N-dimetil-karbamoil-4-metil- /?karbolin-3-karbonsav, olvadáspont: 272 C
6-piperidino-karbonil-4-metil -j?karbolin-3-karbonsavolvadaspont:291C (bomlás) és 6-piperidino-karbonil-4-metil-/?karbolin -3-karbonsav olvadáspont: 271-275° C (bomlás).
11. példa
1,35 g imidazol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,5 g tionil-klorid 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített elegyét. 15 percen át tartó keverés után az elegyet leszűrjük, a szürlethez 0,8 g 6-metil-6-N,N-dimetil-karbamoil-/?karbolin-3-karbonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük, a keletkező szuszpenziót 1,25 g propion-amid-oximmal összekeverjük és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezt követően éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk 30 ml toluolban felvesszük és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután bepároljuk, metilén-klorid és víz között megosztjuk, majd átkristályositjuk, így 300 mg 4-metil-3-(5'-(3’-etil-r,2’,4’-oxadiazol)il) 0karbolin-6-karbonsav-dimetil-amidot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 268-272°C.
Hasonlóképpen állítjuk elő 0-karbolin-3-karbonsav6-karbonsav-etUészterből a 3-(5’-(3’-etil-l’,2’,4’-oxadiazol)-il>iJkarbolin-6-karbonsav-etilésztert, amely 330 °C fölött olvad (bomlás).
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyüle teke t *
3-(5’-(3’-etíl- l’,2’,4’-oxadiazol)-il-0· karbolin-6-karbonsav-N,N-dimetil-amid
3-(5’-(3’-etil- Í’,2’,4’-oxadiazol)-il) -0-karbolin- 6- karbonsav- piperidid, olvadáspont: 291—295°Cés 3-(5’-(3’-etil-r,2’,4’-oxadiazol)-il) -4-metil- 0torbolin6- karbonsav-piperidid, olvadáspont: 243-245° C.
12. példa
280 mg 6-N,N-dimetiI-karbamoil-4-metil -0-karbolin-3-karbonsavat 15 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldatot -5°C-ra lehűtjük, majd először 0,14 ml trietil-amint és ezt követően 0,096 ml klór-hangyasav-etilésztert csöpögtetünk hozzá. Ezután az elegyet percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,1 ml piperidint adunk hozzá I ml dimetil-formamidban. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután bepároljuk, a maradékot megosztjuk metilén-klorid és híg ammónium-hidroxid-oldat között, a szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, végül a maradékot kovasavgélen metilén-klorid és etanol 10:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 50 mg 6-N,N-dimetil-karbamoil-4-metil -0-karbolin-3karbonsav-piperidint kapunk.
Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a 6-píperidinokarbonil-0karbolin-3-karbonsav-piperididet, amelynek az olvadáspontja: 267-269 C
13. példa
320 mg 5-bróm-0-karbolin -3-karbonsav-etilésztert ml benzilalkoholban szén-monoxid atmoszférában 110°C-ra melegítünk 0,27 ml tributil-aminnal. Ezután hozzáadunk 76 mg palládium-bisz(tri-o-tolil-foszfin)dikloridot és az elegyet szén-monoxid atmoszférában 4 órán át melegítjük. Ezután újabb 38mg-os katalizátor mennyiséget adunk hozzá és egy órán át 110 Gon melegítjük szén-monoxid atmoszférában. Ezt követően szárazra pároljuk, majd dimetil-formamidban felvesszük és a katalizátort kiszűrjük Bepárlás után a maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 10:1,5 arányú elegyével mint eluálószerrel kromatografáljuk. Etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett kristályosítás után 94 mg 5-benzil-oxi-karboniI -jJkarbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja: 150-155° C.
14. példa
A 4. példában leírt módon eljárva állítjuk elő 3-etoxi-karbonil-0karbolin -5-karbonsavból a savkloridon keresztül (a kiindulási anyag előállítását a B) példa ismerteti) az 5-piperidino-karbonil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert, amely olajszerű anyag.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű, szubsztituált 0 karboHn-származékok előállítására - a képletben R9 jelentése (VII) általános képletű oxadiazolílcsoport, ahol
    Rs 1 —4 szén atomos alkil csoportot jelent, vagy -COOR8 általános képletű csoport, ahol R8 1-4 szénatomos alkil csoportot képvisel, vagy általános képletű amidcsoport, ahol R7 és R8 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy pedig együttesen piperidinogyűrűt alkot,
    R4 hidrogénatomot, legfeljebb 3-szénatomos alkilcsoportot vagy —CH2OR9 általános képletű csoportot képvisel, ahol
    R9 legfeljebb 3-szénatomos alkilcsoportot jelent és rA jelentése -COOR10 általános képletű csoport, ahol
    Rl0 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoportot vagy benzilcsoportot képvisel, vagy általános képletű csoport, ahol X oxigénatomot jelent és R11 és R12 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil- vagy
  2. 2-4 szénatomos alkenilcsoportot képvisel vagy a nitrogénatommal együtt pirrolidinocsoportot vagy olyan 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely további egy-egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat, ahol a második nitrogénatom metil- vagy fenflcsoporttal lehet helyettesítve vagy X kénatomot jelent és
    R11 és R12 a nitrogénatommal együtt píperidinocsoportot alkot és az
    RÁ csoport 5- vagy 6-helyzetű lehet — azzal j e 11 e m e z v e, hogy
    a) egy (II) általános képletű, szubsztituált 0-kar bőim-származó kot — ahol Rs és R4 a fenti jelentésű és Hal bróm- vagy jódatomot képvisel - szerves bázis jelenlétében szén-monoxiddal és egy R10OH általános képletű alkohollal, ahol R10 1—4 szénatomos alkil-, benzil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-alkil-csoportot jelent, reagáltatunk és így az RA csoport helyén -COOR10 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
    b) egy (ΠΙ) általános képletű, szubsztituált 0-karboün-származékot - ahol R3 és R4 a fenti jelentésű — egy NHR11 R12 általános képletű primer vagy szekunder aminnal, ahol R11 és R12 a fenti jelentésű, reagáltatunk és így az RA csoport helyén -OONR11 RlT csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
    c) egy (IV) általános képletű, szubsztituált 0-karbolin-3-karbonsavat - ahol RA és R4 a ferrti jelenté-61
    Í92.0$2 sű - Rs -C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmaj - ahol R5 a fenti jelentésű - reagáltatunk (I) általános képletű 5-oxadiazolil-származék előállítására vagy piperidinnel reagáltatjuk trietil-amin és g klór-hangyasav-etilészter jelenlétében (I) általános képletű 3-karbonsav-piperidid-származék előállítására és kívánt esetben egy benziloxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet részleges redukcióval szabad savvá hidrogenolizálunk, vagy kívánt esetben egy —COOR6 csoportot tartalmazó (I) általános j 0 képletű vegyületet - a képletben R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent - lúggal szabad savvá hidrolizálunk, vagy kívánt esetben a szabad savat cézium-karbonát jelenlétében alkohollal újra észterezzük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület karbonilcsportjának oxigénatomját kénatomra cseréljük. 15
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet körébe tartozó (V) általános képletű β-karbolin-3,6-dikarbonsav-származékok előállítására - a képletben R , R6 és R10 a fenti jelentésű —, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1) általános képlet kőiébe tartozó (VI) általános képletű 6-amino-karbonil-0-karbolin -3-karbonsav-származékok előállítására - ahol R4, R6, R11 és R12 a fenti jelentésű -, azzal j e 11 e m e z v e, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 11 e m e z v e, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben RA, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészítésben szokásos módon, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU842432A 1983-06-23 1984-06-22 Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU192052B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833322894 DE3322894A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34480A HUT34480A (en) 1985-03-28
HU192052B true HU192052B (en) 1987-05-28

Family

ID=6202361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842432A HU192052B (en) 1983-06-23 1984-06-22 Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4600715A (hu)
EP (1) EP0130141B1 (hu)
JP (1) JPS6013791A (hu)
AT (1) ATE56449T1 (hu)
AU (1) AU576199B2 (hu)
CA (1) CA1240324A (hu)
DE (2) DE3322894A1 (hu)
DK (1) DK169968B1 (hu)
ES (1) ES8504191A1 (hu)
FI (1) FI79110C (hu)
GR (1) GR82123B (hu)
HU (1) HU192052B (hu)
IE (1) IE57624B1 (hu)
IL (1) IL72166A (hu)
NO (1) NO160783C (hu)
SU (1) SU1376940A3 (hu)
ZA (1) ZA844782B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
DE3335323A1 (de) * 1983-09-27 1985-04-04 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
US6448257B1 (en) * 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6589954B1 (en) * 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
US20040253891A1 (en) * 2000-09-12 2004-12-16 Schierenbeck Alan W. Composite structure for protective garment
US20050101623A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-12 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
CN108191863A (zh) * 2018-04-04 2018-06-22 宁波大学 一种羧酸衍生化的β-咔啉及其制备方法
CN110240597A (zh) * 2018-04-04 2019-09-17 宁波大学 一种酰胺衍生化的β-咔啉及其制备方法
US11939330B1 (en) 2023-08-25 2024-03-26 King Faisal University Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
DE3023567A1 (de) * 1980-06-20 1982-01-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate
JPS5643283A (en) * 1979-08-29 1981-04-21 Schering Ag Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3048318A1 (de) * 1980-12-17 1982-07-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3136857A1 (de) * 1981-09-14 1983-03-31 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3240513A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
NO842482L (no) 1984-12-27
US4600715A (en) 1986-07-15
SU1376940A3 (ru) 1988-02-23
DK304584D0 (da) 1984-06-21
EP0130141A2 (de) 1985-01-02
GR82123B (hu) 1984-12-13
NO160783C (no) 1989-05-31
DE3322894A1 (de) 1985-01-03
EP0130141B1 (de) 1990-09-12
AU576199B2 (en) 1988-08-18
ES533378A0 (es) 1985-04-16
HUT34480A (en) 1985-03-28
FI842500A0 (fi) 1984-06-20
FI842500A (fi) 1984-12-24
DK169968B1 (da) 1995-04-18
FI79110B (fi) 1989-07-31
JPS6013791A (ja) 1985-01-24
AU2955384A (en) 1985-01-03
EP0130141A3 (en) 1985-10-16
JPH0585553B2 (hu) 1993-12-07
FI79110C (fi) 1989-11-10
ES8504191A1 (es) 1985-04-16
IE57624B1 (en) 1993-02-10
IL72166A0 (en) 1984-10-31
IL72166A (en) 1988-06-30
DE3483180D1 (de) 1990-10-18
ATE56449T1 (de) 1990-09-15
CA1240324A (en) 1988-08-09
ZA844782B (en) 1985-02-27
IE841574L (en) 1984-12-23
DK304584A (da) 1984-12-24
NO160783B (no) 1989-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0362695B1 (de) Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US4755517A (en) Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
AU613059B2 (en) 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline derivatives
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4636563A (en) Antipsychotic γ-carbolines
AU4376897A (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
US4992442A (en) Pyrrolo(3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
IE66336B1 (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
EP0198456A2 (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HU190573B (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them
HU197011B (en) Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
DE60121048T2 (de) PYRAZINOi1'2':1,6öPYRIDOi3,4-BöINDOLDERIVATE
US4663456A (en) 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders
DE60222879T2 (de) Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten
US5614516A (en) 12-aminopyridazinopyrroloisoquinoline compounds
DE69018335T2 (de) Imidazochinolonderivate.
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
DE69024058T2 (de) Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
GB1597091A (en) Pyrazolopyridines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee