DE3048318A1 - 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

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DE3048318A1 DE19803048318 DE3048318A DE3048318A1 DE 3048318 A1 DE3048318 A1 DE 3048318A1 DE 19803048318 DE19803048318 DE 19803048318 DE 3048318 A DE3048318 A DE 3048318A DE 3048318 A1 DE3048318 A1 DE 3048318A1
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Ulrich Dr. Eder
Andreas Dr. Huth
Günter Dr. Neef
Dieter Dr. Rahtz
Ralph Dipl.-Ing. Dr. Schmiechen
Dieter Dr. 1000 Berlin Seidelmann
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Description

  • 4-Alkoxyalkyl substituierte
  • ß-Carbolin-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer erstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue 4-Alkoxyalkyl substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Pharmazeutika mit Wirkung auf das Zentralnervensystem.
  • Unter Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bzw. deren Oxy-Analoga sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung gesättigte, gerad- und verzweigtkettige Gruppen mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise mit bis zu 6 C-Atomen, zu verstehen. Beispielsweise seien genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, i-Butyl, Benzyl und ter. -Butyl und deren Oxy-Analoga.
  • Der Substituent am A-Ring kann sich in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 befinden. Der A-Ring kann mit dem Substituenten R mono- oder disubstituiert sein.
  • In der kanadischen PS 786.351 werden Derivate des 1-Methyl-9H-pyrido/3.4-b7indols beschrieben, die in 3-Stellung eine Carboxamidfunktion haben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem 4-Alkoxyalkyl-Substituenten zeigen überraschenderweise im Vergleich zu den bekannten Verbindungen mit einem Alkylsubstituenten in 1-Stellung im pharmakologischen Test überlegene psychotrope Eigenschaften.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Neuropsychopharmaka in der Humanmedizin verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.
  • Hierzu wird ein Indolderivat der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 33 umgesetzt.
  • Die Cycliiserung erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
  • Das Ausgangsmaterial wird in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol, Mesitylen, gelöst und mit Paraformaldehyd erhitzt. hierbei bildet sich ein 1,2,3,4-Tetrahydro- II -Pyri do/ 1,2,3,4-Tetrahydro-92H-Pyrido[3.4-b]-indolderivat, das ohne weitere Aufarbeitung dehydriert wird.
  • Die Dehydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Eine Methode besteht darin, daß man das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel löst bzw. susp.-diert. Geeignet sind an sich alle aprotischen Lösung mittel, deren Siedepunkt über 100°C liegt und die gegenüber dem Ausgangsmaterial inert sind. Genannt sei beispielsweise Xylol, Mesitylen, Anisol, Toluol, Chlorbenzol und Diphenyläther. Anschließend wird elementarer Schwefelhinzugegeben, dessen Menge in etwa so bemessen ist, daß pro Doppelbindung ein Moläquivalent Schwefel verwendet wird. Ein geringer Überschuß ist nicht nur unschädlich, sondern zweckmäßig. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, wobei der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt wird.
  • Eine andere Methode ist die Dehydrierung mit DDQ (Dichlordicyanobenzochinon) oder Ohloranil in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Dimethoxyäthan bei Temperaturen von 0 - 600 C bei Reaktionszeiten von 0,5 - 4 Stunden.
  • Eine weitere Methode ist die Dehydrierung mit Edelmetallkatalysatoren wie Platin in feinverteilter Form, Palladium-Mohr oder Palladium-Kohle in Xylol, Mesitylen oder Cunol bei 120 - 1300 C und Reaktionszeiten von 2 - 16 Stunden.
  • Die Halogenierung der Verbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel ge- löst und mit dem entsprechenden Halogen wie Chlor oder Brom gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur umgesetzt. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthylen usw. Als basische Katalysatoren eignen sich Pyridin und substituierte Pyridine wie Dimethylaminopyridin. Ein basischer Katalysator ist bei der Chlorierung entbehrlich.
  • Zur Einführung von Jod verwendet man zweckmäßiger nicht nur elementares Jod, sondern ein Gemisch von Jod und Jodchlorid, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart eines basijchrn Katalysators wie Pyridin ausgeführt wird.
  • Die Nitrierung von Verbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt.
  • Konzentrierte Salpetersäure bedeutet die handelsüblicne Form, die aber auch durch sogenannte rauchende Salpetersäure angereichert sein kann. Die Säure ist bei der Nitrierung sowohl Reaktionsmittel als auch Lösungsmittel.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion der erhaltenen Nitroverbindung der allgemeinen Formel 1 zu den entsprechenden Aminoverbindungen der Formel I erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden.
  • Eine bevorzugte Methode ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin in feinverteilter Form oder Palladium auf einem geeigneten Träger wie Kohle oder Kalk bei Normaldruck und Raumtemperatur. Möglich ist aber rauch die Verwendung von Wasserstoff zu statu nascendi, z.B.
  • durch Zink/Salzsäure.
  • Die Herstellung von Sulfosäuren- oder Sulfosäurederivaten der Formel I erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, gelöst, und unter Kühlung wird Chlorsulfonsäure zugesetzt.
  • Zur Herstellung von entsprechenden Alkylaminsulfosäure-Derivaten der Formel I wird das zuvor so erhaltene Produkt mit einem Alkylamin zur Reaktion gebracht.
  • Eine gegebenenfalls gewünschte Umätherung der 4-Alkoxy alkylgruppe in den Verbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder 1 -Methyl-2-pyrrolidon gelöst und mit Natriumjodid und Trimethylchlorsilan bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur umgesetzt.
  • Die so erhaltene 4-Jodalkylverbindung der Formel wird wieder nach an sich bekannten Methoden einem nucleophilen Austausch unterworfen. Hierzu wird das Ausgangsmaterial mit dem entsprechenden Alkali- oder Tetraalkylammoniumalkoholat wie Natriumethylat oder Kaliummethylat, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kronenethers, wie 18-Krone-6, Dicyclohexyl-18-Krone-6, Dibenzo-18-rone-6-, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol usw. erwärmt, vorzugsweise bis zur Siedehitze des Reaktionsgemisches.
  • Eine gegebenenfalls gewünschte Umesterung der Estergruppe in 3-Stellung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial mit einem Alkohol ROH in Gegenwart katalytischer Mengen RONa 3 - 6 Stunden bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 C umgesetzt. Gegebenenfalls kann die Umesterung mit dem Alkohol ROH auch in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Paratoluolsulfonsäure, HCl oder Cu Cl2 vorgenommen werden.
  • Die Aufarbeitung erfolgt nach allgemein bekannten Methoden wie Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw.
  • Für die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden die Wirkstoffe in üblicher Weise allein oder unter Zusatz von Trägern, Farb- und anderen Hilfsstoffen verabreicht. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Granulate, Pulver, Kapseln u.ä. infrage. Hilfs- oder Tragerstoffe sind beispielsweise Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar und Pektin.
  • Beispiel 1 20,3 g ß-Methoxymethyl-tryptophan-ethylester werden in 350 ml Benzol gelöst, mit 2,48 g Paraformaldehyd versetzt und 3,5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen destilliert man das Benzol ab, nimmt den Rückstand in 350 ml Toluol auf und erhitzt nach Zugabe von 4,5 g 10 %iger Palladiumkohle 20 Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Die Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester/Diisopropylether ergibt 6,4 g 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbon säure-ethylester vo Schmelzpunkt 718 - 119° .
  • Herstellung des Ausgangsmaterials a) 1s1-,0 ml Isopropylamin werden unter Eiskühlung innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit 165,3 g Methoxyacetaldehyd versetzt, so daß die Innentemperatur 100 C nicht übersteigt. Anschließend rührt man noch 30 Minuten bei 50 C, versetzt portionsweise mit festem Kaliumhydroxid, bis zwei Phasen entstehen, trennt die obere Phase ab, versetzt diese erneut mit Kalilauge und belaßt 12 Stunden bei 50 C. Danach wird filtriert und das Filtrat über ca. 2 g Bariumoxid im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 110,9 S Isopropylimin des Methoxyacetaldehyds, Siedepunkt 35 - 390 C (40 - 30 mm Hg).
  • b) Zu einer Lösung von 96,5 g Indol in 510 ml Eisessig tropft man unter Eiskühlung 110,9 g des zuvor erhaltenen Imins in 230 ml Benzol so zu, daß die Innentemperatur 100 C nicht übersteigt.
  • Anschließend rührt man 12 Stunden bei '0 C, rührt danach die Reaktionslösung langsam in ca. 1,7 1 Eiswasser ein, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit je 180 ml Benzol. Danach wird die wäßrige Phase unter Eiswasserkühlung mit 6n-Natronlauge tropfenweise auf pH 13 eingestellt und mit Benzol und Ether extrahiert. Die Extrakte der alkalischen Phase werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 183,9 g hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt wird.
  • c) Eine Lösung von 92,0 g des zuvor erhaltenen Produkts in 1,3 1 Toluol wird mit 55,2 g Nitroessigsäureethylester versetzt und unter Argon 16 Stunden bei 800 C gerührt. Nach dem Abkühlen wäscht man zweimal mit je--400 ml In-Salzsäure, dann mit gesättigter --Kochsãlzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 155,9 g Addukt als öliges Isomerengemisch-, das ohne weitere Aufarbeitung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
  • d) 24,9 g des zuvor erhaltenen Adduktes werden in 600 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von ca.
  • 32 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5650 ml Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und engt ein.
  • Man erhält 20,3 g B-Methoxymethyl-tryptophan-ethylester als öliges Isomerengemisch.
  • Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden die folgenden ß-Carboline hergestellt: 5-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 168 - 1700 C; 6-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin- 3- carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 175 - 1770 C; 7-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 161 - 163 C; 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 185 - 1880 C; 6-Chlor-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 206 - 2080 C; 5-Fluor-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 182 - 1840 C; 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt: 163 - 1640 C und 6. 7-Dichlor-4-methoxymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäureethyleswer, Schmelzpunkt: 199 - 203 0.
  • Beispiel 3 2,5 g des a-Nitro-ß-(2-Methoxy)-indolyl-(3)-propionethylester werden analog 1 c) hydriert, analog 1 d) mit Paraformaldehyd umgesetzt und mit Palladiumkohle dehydriert und chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester erhält man 600 mg 4-/2-Methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 181 - 1830 C.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials a) Aus 16,1 ml Isopropylamin und 16s6 g ß-Methoxypropionaldehyd (hergestellt nach Angew. Chem. 62, 115 (1950) erhält man unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) 22,9 g Isopropylimin des ß-Methoxypropionaldehyds als E,Z-Isomerengemisch.
  • b) Eine Lösung von 20,7 g Indol in 104 ml Eisessig wird unter den Bedingungen des Beispiels 1 b) mit 22,9 g des zuvor erhaltenen Imins in 54 ml Benzol umgesetzt. Man erhält 19,2 g des Sondensationsprodukts als braunes 01.
  • c) 19,2 g des zuvor erhaltenen Produkts werden mit 10,4 g Nitroessigsäure-ethylester unter den Bedingungen des Beispiels 1 c) umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester erhält man 8,5 g a-Nitro-ß-(2-Methoxy)-indolyl-(3)-propionethylester als gelbes Öl.
  • Beispiel 4 Analog Beispiel 3 werden unter Verwendung bekannter substituierter Indole folgende ß-Carboline hergestellt: 6.7-Dimethoxy-4/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure-e+hylester, Schmelzpunkt: 206 - 2080 C; 6-Methoxy-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester, Schmelzpunkt: 189 - 1910 C; 6-Chlor-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 232 - 2340 C und 5Benzyloxy-4[2-methoxyethyl]-n-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 174 - 1760 C.
  • Beispiel 5 Eine Lösung von 300 mg 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester in 15 ml Methylenchlorid wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 0,6 ml Chlorsulfonsäure versetzt. Anschließend rührt man 2 Stunden bei 250 C, kühlt danach auf "0 C und tropft 6 ml einer 40 eigen wäßrigen Dimethylaminolösung hinzu. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die Kristallisation des Rohprodukts aus Essigester/Ethanol ergibt 130 mg 6-Dimethylaminosulfonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 191 - 1930 C.
  • Beispiel 6 Eine Lösung von 284 mS 4-blethoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester in 13 ml Chloroform wird auf -300 C gekühlt und tropfenweise mit 0,05 ml Brom in 1 ml Chloroform versetzt. Man rührt 2 Stunden bei -20 bis -100 C, gießt in eiskalte 10 %ige Natriumhydrogensulfit-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Kristallisation aus Essigester ergibt 240 mg 6-Brom-4-axethoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 207 - 2090 C.
  • Beispiel 7 Zu einer Lösung von 250 mg 4-Methoxymethyl-ß-carbolin 3-carbonsäure-ethylester in 12 ml Chloroform tropft man bei Raumtemperatur 0,5 ml Brom in 3 ml Chloroform und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 4 beschrieben und Kristallisation aus Hexan/Essigester erhält man 260 mg 6.8-Dibrom-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 98 - 990 C.
  • Beispiel 8 Zu einem Gemisch aus 19,3 ml 65 zeiger Salpetersäure und 9,65 ml rauchender Salpetersäure gibt man unter Eiswasserkühlung portionsweise 2,0 g 4-ESethoxymethyl-ßcarbolin-3-carbonsaure-ethylester hinzu. Danach rührt man 3 Stunden bei 50 C, tropft die Reaktionslösung anschließend in Eiswasser, macht mit konzentrierter wal3riger Ammoniak-Lösung alkalisch und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in 30 ml Essigester suspendiert und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man durch Filtration 1,85 g 4-Methoxyvnethyl-6-nitro-ßcarbolin- 3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 274 - 2760 C.
  • Auf analoge Weise erhält man durch Nitrierung von 2 g 4-/2-Methoxy-ethyl7-n-carbolin-3-carbonsxiureethylester die entsprechende Nitro-Verbindung 6-Nitro-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester in einer Menge von 1,80 g vom Schmelzpunkt 283 - 2860 C.
  • Beispiel 9 1,7 g der beiden in Beispiel 8 erhaltenen 6-Nitroderivate werden in 70 ml Tetrahydrofuran und 70 mol Ethanol nach Zusatz von 300 mag 10 °,Siger--Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert.
  • Nach Aufnahme von 420 ml Wasserstoff-wird filtriert und eingeengt. Die Kristallisation aus Essigester ergibt 1,2 g 6-Amino-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 199 - 201°C bzw. 1,1 g 6-Amino-4-/2-methoxyethyl7-ß-carDolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 238 - 242 C.
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 1,0 g 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester in 20 ml Methylenchlorid und 1,5 ml Pyridin wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 1,5 ml Jodchlorid versetzt. Nach 60 Minuten gibt man erneut 1,5 ml Iodchlorid und 200 mg Iod hinzu, rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt danach in eiskalte, gesättigte Natriumthlosulfat-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Kristallisation aus Essigester ergibt 520 mg 6-Iodo-ls-methoxymethyl-ßcarbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 204 - 2060 C.
  • Beispiel 11 Eine Suspension von 300 mg des im Beispiel 10 hergestellten 6-Iodo-Derivats, 5 ml Dimethylformamid und 105 mg Kupfercyanid wird 2 Stunden bei 1600 C unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in wäßrige Ammoniak-Lösung und extrahiert mit Nethylenchlorid.
  • Kristallisation aus Essigester/Ethanol ergibt 160 mg 6-Cyano-4-methoxymethyl-n-carbolin-3-car ethylester vom Schmelzpunkt 252 - 2350 C.
  • Beispiel 12 Eine ,Suspension von 1,5 g 4-Nethxymethyl-ßcarbolin-3-carbonsäure-ethylester, 20 ml Acetonitril, 3,1 g Natriumiodid und 2,7 ml Trimethylchlorsilan wird 2 Stunden bei 600 C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Die Extrakte werden mit gesättigter 'atriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 1,65 g 4-Iodmethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 280 - 2860 C.
  • Zu einer aus Natrium und absolutem Ethanol frisch hergestellten Lösung von 1,5 g Natriumethylat in 20 ml Ethanol und 20 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,65 g des zuvor erhaltenen 4-Iodmethyl-Derivats und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in 10 %ige Natriumdihydrogenphosphat-Lösung und extrahiert mit Essigester. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Aceton und Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester ergibt 720 mg 4-Ethoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 125 - 1270 C.
  • Beispiel 13 30 mg Natrium werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst.
  • Anschließend gibt man 300 mg 4-Nethoxymethyl-ß-carbolin 3-carbonsäure-ethylestcr hinzu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung gießt man in Natriumdihydrogenphosphat-Lösung und extrahiert mit Essigester. Kristallisation aus Hexan/Methylenchlorid ergibt 270 mg 4-síethoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure methylester vom Schmelzpunkt 134 - 1350 0.
  • Beispiel 14 Analog Beispiel 13 werden aus dbn jeweiligen ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylestern mit den entsprechenden Alkoholen die folgenden Verbindungen hergestellt: 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt: 163 - 1640 C; 6. 7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ßcarbolin 3-carbonsäure-n-propylester, Schmelzpunkt: 172 - 1740 C; 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt: 166 - 1680 C; 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester, Schmelzpunkt: 154 - 1570 0.

Claims (33)

  1. Patentansprüche 1.) 4-Alkoxyalkyl substituierte ß-Carbolin-3-säurederivate der allgemeinen Formel I worin R Alkoxy und Aralkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann, sowie NR1R2, wobei R1 und R Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, R4 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 - 6 C-Atomen und Aralkyl mit bis zu 8 C-Atomen, n eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und RA F, C1, Br, I, NO2, NR1R2 und NHCOR1, wobei R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben, CN, COOR3 und OR3, wobei R3 einen Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, CH3, CF3 und SCH3, OH2OH, SOzN(CH3)2, wobei der Substituent ein-oder zweifach am Molekül vorhanden und gleich oder verschieden sein kann, bedeuten.
  2. 2.) 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
  3. 3.) 5-!1ethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  4. 4.) 6-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  5. 5.) 7-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  6. 6.) 5-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  7. 7.) 6-Chlor-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  8. 8.) 5-Fluor-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  9. 9.) 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
  10. 10.) 6.7-Dichlor-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  11. 11.) 4-/2-Methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethy ester.
  12. 12.) 6.7-Dimethoxy-4/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  13. 13.) 6-Methoxy-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  14. 14.) 6-Chlor-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  15. 15.) 5-Benzyloxy-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
  16. 16.) 6-Dimethylaminosulfonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin 3-carbonsäure-ethylester.
  17. 17.) 6-Brom-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  18. 18.) 6.8-Dibrom-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  19. 19.) 4-Methoxymethyl-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  20. 20.) 6-Nitro-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  21. 21.) 6-Amino-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  22. 22.) 6-Amino-4-/2-methoxyethy7-ß-carbolin3carbonsäure ethylester.
  23. 23.) 6-Iodo-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  24. 24.) 6-Cyano-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.
  25. 25.) 4-Iodmethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
  26. 26.) 4-Ethoxymethyl-P-carbolin-3-carbonsäure-ethylester.
  27. 27.) 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester.
  28. 28.) 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-methylester.
  29. 29.) 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester.
  30. 30.) 6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-isopropylester.
  31. 31.) 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propyl ester.
  32. 32.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Indolderivate der allgemeinen Formel II worin R3 für Alkoxy mit bis zu6 C-Atomen bedeutet und R4 und RA die oben angegebene Bedeutung hat, cyclisiert und dehydriert und gegebenenfalls a) sulfoniert und die so erhaltene Sulfonsäure mit einem Amin zur Alkylaminosulfonsäure umsetzt oder b) halogeniert und das so erhaltene Halogenierungsprodukt gewünschtenfalls zum Nitril umsetzt oder c) nitriert und die so erhaltene Nitroverbindung zur Aminoverbindung reduziert oder d) in 4-Stellung umäthert oder e) in 3-Stellung umestert.
  33. 33.) Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel.
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