DD161210A5 - Verfahren zur herstellung neuer 3-substituierter beta-carboline - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-substituierter b-Carboline mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit ueberlegenen psychotropen Eigenschaften. Erfindungsgemaess werden neue substituierte b-Carboline der allgemeinen Formelhergestellt, wobei die Substituenten RA, RC, Y und Z verschiedenartige Bedeutung haben.

Description

(60 033/12)

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-substituiörter ß-Carboline.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Insbesondere wirken sie auf das Zentralnervensystem und sind somit als Psychopharmaka in der Humanmedizin geeignet,

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der GA-PS Hr· 786 351 werden ß-G_arbolin-3-carbozylsäureamide beschrieben, die in der 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Irifluoromethyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert sind, sowie zwei Verbindungen, die in der 1-Stellung keinen Substituenten haben, nämlich das ß-Carbolin-3-carbohydrazid und das ß-Carbolin-S-carboxylsäureamid.

In der DK-PS Hr, 98436 wird ein Verfahren zur Herstellung von ß-Garbolin-3-carbonsäuremethylester beschrieben.'

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit überlegenen psychotropen Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer

-7. UWi-133/*i'M ί.Γ

2358 31 O -²- ³·⁶·¹⁹⁸²

' ^w . . , AP G 07 D/235 831/0

(60 033/12)

Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden 3-substituierte ß-Garboline der allgemeinen !Formel I .

H H

hergestellt, .: '.. , · '.

wobei .':.^; ._: / ' . : . - /... . . ' R^A /Wasserstoff;'.F, Cl, Br, J,-HO₂,:'. GH; CH₃, CP₃, SCH₃;

, .', HH¹⁶H¹⁷. und IHCQR¹⁶,

16 17 wobei R und R einzeln gleich oder verschieden sind

-.. und Wasserstoff,. Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit bis

zu 6.C-Atomen, Aralkyl und Cycloalkyl mit bis zu 10 , '. . C-Atomen, die substituiert sein können mit Halogen,

Hydroxy, SH, SR²³, GOOR²³, Nitril, GOIiR²³R²⁴, CHOR²³OR²⁴ ; und CHSR ³SR , wobei-R. ³ und R 'gleich oder verschieden sein können und. Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis

zu 3 C-Atomen bedeuten

1 fi 17 '

und R und R gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mit niederem Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, 3, 0, OR²³, SR²³ und HR²³R²⁴ substituierten, 3 bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, bei dem ein G-Atom durch 3, 0 oder IR^³ substituiert sein kann;

C Q Q 1 Π ~^2a~ 3.6.1982

O U O I (J AP G 07 D/235 331/0

(60 033/12)

• * S" 23 24

die Gruppierung Έ' , wobei R^ und R gleich oder

N)R²⁴

verschieden sein können und die oben angegebene Bedeutung haben;

33 39 33 39

die Gruppierung CHR^-'-OR^ , wobei B.^JJ und R^ gleich oder verschieden sein können und R-^ Wasserstoff und

39 niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeutet und R Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und

die 0

π 33 Gruppe CR-^ sein kann;

18 13 OR , wobei .R für Alkyl, Aryl und gerad- oder ,verzweigtkettiges Aralkyl mit bis zu 12 C-Atomen; ;

·«. 3*5 3*5 die Gruppierung C = CR-"^, wobei Hr ^J für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Aryl mit bis zu

33 30 33

12 C-Atomen, CER-^R^ , wobei ~Br^J die oben angegebene 3edeutung hat und R^⁰ für Halogen, OR⁴⁰, HR⁴¹R⁴², wobei R⁴ für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und einen 5- oder Sgliedrigen, O-haltigen, heterocyclischen Ring steht und R und R gleich oder verschieden sind und Viasserstoff, niederes Alkyl oder gemeinsam einen Ring bilden können, und 0 OH«

P 24 ' wobei R ^J und R die oben angegebene Bedeutung haben;

die Gruppen COOR², SR² und SO₉R², wobei R² Alkyl mit bis zu b C-Atomen bedeutet;

ΓΟ Qi Ω "^2h" 3.6.1982

Ό O W .-« U - AP C 07 D/235 831/0

(60 033/12)

and die Gruppe. SO₂IH²¹R²², wobei R²¹ und R²² jeweils

.H..oder niederes Alkyl bedeutet und wobei jedes Molekül

. A

zwei oder mehr identische oder verschiedene R 's enthalten kann;

R Wassers'toff, niederes Alkyl, oder Alkoxyalkyl, mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen und Aralkyl

mit bis zu 8 C-Atomen, die Gruppierung (CH₀VQR ,

20 wobei R ,Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit

3-6 C-Atomen, und Aralkyl mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet . und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist; . . '

1 1

Y Bauerstoff;. ZY/ei Wasserstoff atome ; KOR , wobei R

.Wasserstoff ist,, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit

. " ? ?

-.bis zu6 C-Atomen, COR , wobei R niederes Alkyl mit

.. bis zu 6 C-Atomen ist; CHOOR-^₅: wobei R^ Wasserstoff

; oder niederes Alkyl bedeutet;. MR R·⁵:, wobei R^R^ jeweils

' ζ 7

Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl oder COFR R'

. £ 7 -

bedeutet, wobei R und R jeweils V/asserstoff oder niederes Alkyl ist oder wobei R^ und R^ zusammen mit dem 1-Atom Glieder eines 5- oder ögliedrigen heterocyclischen Ringes bilden, der darüber hinaus noch ein 0-Atom oder . bis zu 3 iM-Atomen enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer niederen Alky!gruppe substituiert sein kann;

Z Wasserstoff; Alkoxy und Ar alkoxy mit bis zu 10 C-Atomen, das gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert sein kann; Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl und Araikyl, die

gegebenenfalls mit einer COOR - oder einer COHR^R -

3 Gruppe substituiert sein können, wobei R Alkyl mit bis

zu 6 .C-Atomen, R und R jeweils Wasserstoff oder : Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten;

2*3 ζ Q Q 1 η "^2C" 3.6.1982

<3 O Q ύ I Q APG 07 D/235 831/0

(60 033/12)

Q-JQ Q Λ Q

die Gruppe HS^?R , wobei R und R die zuvor angegebene Bedeutung haben;

die Gruppierung NR¹¹CHR¹²R¹^, wobei R¹¹ und R¹ jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine N=C-Doppelbindung be-

1 η * 14 15

deuten, wobei R ^ für Alkyl oder für die Gruppe HR ^R ^v steht (R ^ und R sind gleich und verschieden und stehen für Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy mit bis zu

12 13

6 C-Atomen) und R und B. ^J gemeinsam Sauerstoff be- ·

deutet, wobei R dann für Wasserstoff steht;

2 2

und die Gruppe GOOR ,'wobei "R die oben angegebene

Bedeutung hat;

und wobei I und Z zusammen mit dem benachbarten C-Atom einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich ein Q-Atom, zusammen ein Q- und ein H—^tom oder bis zu 4 N-Atomen enthalten kann, der gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe oder Hydroxy substituiert sein kann;

bedeuten.

Unter Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl bzw, deren Oxy-Analoga sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung gesättigte, gerad- und verzweigtkettige Gruppen mit bis zu 10 C-Atomen zu verstehen.

Die Ausdrücke niederes Alkyl, Cycloalkyl bzw. niederes Alkoxy und Cycloalkyloxy bedeuten gesättigte und ungesättigte, gerad- und verzweigtkettige Gruppen mit bis zu Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien genannt Methyl, Ethyl, n-Propyl,

2 0 C O 0 1 η "^2d" 3.6.1982

J JO J I 0 AP G 07 D/235 331/0

(60 033/12)

1-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, i-3utyl, Benzyl und tert.-. Butyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und deren Oxy-Analoga,

Der Substituent am Α-Ring kann sich in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 befinden, D_er Α-Ring kann mit dem Sabstituenten E mono- oder disubstituiert sein. Die 5- und 6-Stellung ist bevorzugt.

Es ist bekannt, daß bestimmte Stellen im zentralen Nervensystem von Vertebraten eine hohe spezifische Affinität für die Bindung von 1,4- und 1.5-Benzodiazepinen aufweisen (Squires, R, 3?» und Braestrup, C, Hature (London) 266 (.1977), 734), Diese Stellen werden Benzodiäaepin-Sezeptoren genannt· .

Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch: Untersuchung des Verdrängungsvermögens von radioaktiv-markiertem Flunitrazeρam von solchen Bensodiazepim-Sezeptoren bestimmt.

Die Verdrängungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bestimmt mit Hilfe des ICq- und des ED-«-Wertes. Der ICcQ-Wert gibt die Konzentration an, die eine 5O/oige Verdrängung der spezifischen Bindung von -χϊ-Plunitrazepam (1,O nßl, O: ⁰C); in Proben mit einem Gesamtvolumen von 0,55 ml einer Suspension von Hirnmembran, z. 3, von Satten nach sich zieht.

23583 1 O

Der Verdrängungstest wird wie folgt ausgeführt:

0,5 ml einer Suspension von unbehandeltem Ratten-Haupthirn in 25 ibM KH PO^₁ pH = 7,1 (5-10 mg Gewebe/ Probe) wird für ^i0-60 Minuten bei 0 C zusammen mit ^H-Diazepam (spezifische Aktivität l'-i,*i Ci/nunol, 1,9 nM) oder H-Flunitrazepam (spezifische Aktivität 87 Ci/ mmol, 1,0 nM) inkubiert. Nach Inkubation wird die Suspension durch eine Glasfritte filtriert, der Rücky stand 2mal mit kalter Pufferlösung gewaschen und die

Radioaktivität am ScintüLationszähler gemessen. .

Der Versuch wird dann wiederholt, jedoch so, daß vor der Zugabe des radioaktiv-markiertem Benzodiazepins eine bestimmte Menge oder eine überschüssige Menge der Verbindung, deren Verdrängungsaktivität zu bestimmen ist, zugesetzt wird. Auf Grundlage der erhaltenen Werte kann dann der IC__n-Wert berechnet werden.

Der ED _-Wert stellt die Dosis einer Versuchssubstanz dar, die eine Reduktion der spezifischen Bindung des Flunitrazepams an dem Benzodiazepin-Rezeptor in einem ^-' lebenden Gehirn auf 50 % des Kontrollwertes bewirkt.

Der in-vivo Test wird wie folgt ausgeführt:

Gruppen von Mäusen wird die Versuchssubstanz bei unterschiedlichen Dosen und normalerveise subcutan injiziert. Nach 15 Minuten wird den Mäusen das H-Flunitrazepam intravenös verabreicht. Nach weiteren 20 Minuten werden die Mäuse getötet, ihre Vorderhirnhäute entfernt und die Radioaktivität der Vorderhirnhäute durch Scintillationszählung gemessen. Der ED_~-Wert wird aus den Dosis/Wirkungs-Kurven bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in Tabelle i dargestellt.

23583 1

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen an Mäusen eine anti-aggressive Wirkung. Die Aggressionshemraung wurde an männlichen Mäusen (NMR von M^lIegaard, DK) mit einem Gewicht von 20-22 g bestimmt. Die Mäuse werden drei Wochen lang in Plastikkäfigen isoliert gehalten,und wenn dann zwei Mäuse in den selben Käfig gebracht werden, werden sie spontan und fast sofort damit beginnen, miteinander zu kämpfen. Diese Aggression wird wirksam mit einer Reihe von psychopharmakologisch wirksamen Substanzen, einschließlich Benzodiazepine^ gehemmt (Valcelli, Mod. Probl. Pharmacopsych., 1979, JA, 143-156).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Aggressionen in einem von Buus Lassen, Europ. J. Pharmacol., I978, Aj_, Λρ-49, beschriebenen Test total. Die er-, firidungsgemäßen Verbindungen wurden hierzu subcutan und oral appliziert und die anti-aggressive Wirkung' nach einer halben Stunde bestimmt. Auf der Grundlage der erhaltenen Werte wurde der ED__ß-Wert berechnet. Die erhaltenen Test-Werte sind für die erfindungsgemäßen Verbindungen und einige bekannte Transquilizer gleichfalls in Tabelle 1 aufgeführt.

Weiterhin wurde der Antagonismus von durch Pentazolinduzierten Konvulsionen untersucht. Die Ergebnisse

sind in Tabelle II aufgeführt.

235831 O

Tabelle 1

	B I H	H	•wobei	5	Z	RA	RC	Affinität zum Benzodiazepin- Rezeptor (Hemmung der 3H- Flunitrazepam-Bindung)	in vivo
	Y			H	H	In vitro	ED_-, ma/k2
				H	H	IC--, nq/ml
RC ι	-CHO		H	H	^^ «^ /1 ^3
	-COCH3	H	H
	-CH = NOH
c/°H	H	H		> 250 .
CH3	H	H	30.2	100
-CH = NNHCONH2			22.4	19
-COCH2CH2CH2CH3	H	H	8.7	186
NOH			> 100
	H	H		> 250
CH2CH2CH2CH3	H	•H	> 100	144
-CH = NOCOCH3	H	H	20.0
-COC-H1. 0 5	H	H		> 250
-CH = CHCOOC2H5	H	H	468
-CH = NOCH-C-H- c. b b	H	H .		> 250
/CH3 -CN = N - N /^ LJ	H	H	169	223
CH3 -CH = N - OCH	H	H	4.27	> 250
-CH = N-NHCH	H	H	58.9	> 250
-COCH2COOC2H5	H	H	52.5.	54
-CH = N-NHC-H1. b b		41.7 .	16
-CH2COOC2H		51.3	92
	149	>*250
	33.9	> 250
		> 250
	353

3533 1 O

-CON =' CHN

CH.

CH.

N - NH

-C

N = CH

H H

H H

104

>

26

CON = CHNHOH HH

H -CON = CHN H H

OCH, 280 100

93

>

N-N -: CH

= CH

H H

>

145

-CONHCHO

H H

197

-C

N - N

N-C- CH.

H H

179

>

2 3 5 8 3 1 O

-c

NH-N

N- G- CH.

H H

96

139

O - N

•c- II

N-C- CH.

H H

0.56

(15)

-C

NH

H H

"CH ' C=O

> 100

>

-C

N - CH.

C=O

H H

> 400

>

-CH = N-N

C₂H₅

C₂H₅

H H

> 100

72

-C

CH₀ C = O

-C = N-N CH.

H H

H H

156

> 100

100

119

3583 10

-CH = N-N.

-CH = N -

-CH = N - N

-CH = . N - N

•Ν

-CHO

-CH = N-N

-COCH₂CONHCh H

-CH=N-N : 6-SO_N

N ²

^CH3

-CH=N-N

CH.

H CH,

"CH.

.CH,

6-SO„N

-CH = NOH S-SO₂N,

.CH.

"CH-.

> 100 > 250

> 100 > 250

> 100 > 250

100

1.7

210

> 100 > 250

> TOO > 300

> 100 49

210

300

Tes tsubstanz

wobei

R^A R^C

Tabelle II

Aggresaionehemmung

s.a.

mg/kg

p.o.

mg/kg

Antagonismus von Pentazol-induziertt Konvulsionen, ED . s-c, mg/kg

klonische Konvulsionen

tonische Konvulsionen

Tod

CHO

-COCH₃

-CH = CHCOOC,

H H H H

H H

> 100

> 100

100 100

75 35

NOH

CH.

H H

75

-CH = N-N

-CH = N-OCH

CH.

CH.

H H

H H

H H

7.5

15 75

50

< 10

<

> 100

> 100

100

75

100

75

50

50

15

15

15

15

20

20

> 100

50

· >

-GH - N-N

-G = N-N

CH.

^C2^H5

CH.

H H

H H

-CH = N - N

H H

-CH = N - N 0

H H

-CH = N - N

H H

CH CH

/ ³ ^ ³

= N-N 6-SC· N H

\ ²X

^GH3 ^CH3

-CH=N-N I 6-SO N

CH

CH.

Chlordiazepoxide ("LIBRIUM"®)

Diazepam ("STESOLID"®)

3 5 8 3 1

11

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch

1. Oxydation einer Verbindung der Formel II

CH₂OH

(II)

wobei

AC

R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder durch Reduktion einer Verbindung der Formel III

COR

III),

25 wobei R ist Hydroxy oder niederes Alkoxy,

oder NR²⁶R²⁷, wobei R²⁶ und R²⁷ jeweils

23583 1 O

12

niederes Alkyl oder Aryl ist, und wobei

A C

R und' R die oben angegebene Bedeutung haben, unter Bildung des entsprechenden Aldehyds der Formel IV

wobei

CHO

R und R dia oben angegebene Bedeutung haben, und

gegebenenfalls Reaktion der so erhaltenen Verbindung mit

a) einer Verbindung der Formel H NOR , wobei

1 '" R die oben angegebene Bedeutung hat und sich

eine Verbindung der Formel I bildet, wobei Y ist NOR¹, Z ist H und R^A und R° haben die oben angegebene Bedeutung,

b) einer Verbindung der Formel H_NNR R , wobei

A 5 ' ' · ²

R und R die oben angegebene Bedeutung haben

und sich eine Verbindung der Formel I bildet, wobei Y ist NNR^R⁵, Z ist H und R^A und R° haben die oben angegebene Bedeutung, oder

235831 O

13

c) mit Malonsäure oder einem Malonsäureester unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der Y ist CHCOOR-³, wobei ³

die oben angegebene BeR und R^C h falls die oben angegebene Bedeutung;

deutung hat, Z ist H und R und R^C haben eben

Reaktion einer Verbindung der Formel III, wobei R² niederes Alkyl oder NR² R²⁷, wobei R² und R²⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel ZMgHaI, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, wobei Y ist 0 und R und R die oben angegebene Bedeutung haben

und gegebenenfalls Reaktion der so erhaltenen Verbindung mit H NOR , wobei R die oben angegebene Be-

oder mit einer Verbindung der Formel wobei R und R die oben angegebene Bedeutung

deutung hat H NNR R

haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der Y ist NOR¹ oder NNR angegebene Bedeutung haben',

bei der Y ist NOR¹ oder NNR R⁵ und R^A und R^C die oben

3. Reaktion einer Verbindung der Formel V

:onh.

(V)

23 5 8.3 1. O

wobei

AG ·

R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit.

einer Verbindung der Formel R C(OR*)2 3 2, wobei

21 2' · '

R ist H oder eine niedere Alkylgruppe und R ist eine niedere Alkylgruppe, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, wobei Y ist O₁ Z ist N =

Oi

CR N(CH.) und gegebenfalls Reaktion der so erhaltenen Verbindung mit einem Guanidin der Formel

21 21 H-NOR , wobei R ist Wasserstoff oder ein niederes Alkyl oder mit einer Verbindung der Formel H NNHR²¹,

21 ' *

wobei R ist H oder niederes Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der Y und Z zu-. säumen mit dem benachbarten C-Atom Glieder eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes sein können und

AC

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

Λ. Reaktion eines reaktiven Derivates einer Verbindung der Formel VI

COOH

(VI).

wobei AC

R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem Reaktionsprodukt von Monoalkylmalonat der

Formel HOOC-CH-COOR

32

,32

wobei R niederes Alkyl, und einer starken Base unter BildTong einer Verbindung der Formel VII

2 358 3 1 O

15

- CH₂COOR'

(VII)

vobei

2 A C R , R und R die oben angegebene Bedeutung habenund Reaktion der so erhaltenen Verbindung mit einem

Hydroxylamin der Formel H₂NNHR-³¹, wobei R³¹ ist H oder niederes Alkyl, Harnstoff oder ein Harnstoff-

derivat, wie z.B. Thioharnstoff, Guanidin oder

N-Alkylharnstoff, unter Bildung einer Verbindung

der Formel I, bei der Y und Z zusammen mit dembenachbarten C-Atom Glieder eines 5- oder 6-

• ' A

gliedrigen heterocyclischen Ringes sind und R

und R die oben angegebene Bedeutung haben·,

5. Reaktion eines ß-Carbolin-3-carbonitrils der Formel

VIII

„C

CN

(VIII!

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit HN_ unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der Y und Z zusammen mit dem benachbarten C-Atom Glieder eines Tetrazolringes sind;

358 3 1 O

16

6. Cyclisierung eines Indolderivates der allgemeinen Formel IX

0R^C

^(CVn

(IX),

worin : .

¹C ' " '" ' -. . '. .

R die in f'ormsl I angegebene Bedeutung hat,

3 2

R für Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet und

R^A für die Gruppierung CHR-^-OR-⁵⁹, wobei R^

3 9 und R gleich oder verschieden sein können

-und R Wasserstoff und niederes Alkyl mit bis

39 zu 3 C-Atomen und R Wasserstoff, niederes

Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und die

¹¹ 3 3 Gruppe CR sein kann, oder

l8

OR , wobei R _:. für Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl und gerad- oder verzweigtkettiges Aralkyl mit bis zu 12 C-Atomen, F, Cl, Br, J, NO , NH ,

CH-, CF_ und SCH. und SO₀N(CH.) steht, Jj j <~ j &

mit Formaldehyd und anschließende Dehydrierung des intermediär erhaltenen 1.2.3·^-Tetrahydrocarbolins und gegebenenfalls

235831 O

17

a) sulfoniert und die so erhaltene Sulfonsäure

21 22 mit einem Amin der Formel NHR R , wobei

21 22

R. und R jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, zur Alkylaminosulfonsäure umsetzt oder

b) halogeniert und das so erhaltene Halogenierungsprodukt gewünschtenfalls zum Nitril umsetzt oder

c) nitriert und die so erhaltene Nitroverbindung zur Aminoverbindung reduziert oder

d) in ^-Stellung utnäthert oder

e) in 3-Stellung umestert wird;

7. Umsetzung eines ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylesters der allgemeinen Formel X

Hai

,COR

worxn

R die in Formel I angegebene Bedeutung hat und

2 R für Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen, Hai für Brom oder Jod stehen,

2 358 3 1 O

18

mit einem Dialkylphosphit der Formel ^H .23

1^ 23 24

0 = P<^ -_b. , wobei R ^J und R gleich oder

^X0^^

verschieden und Wasserstoff oder niederes Alkyl

bis zu 3 C-Atomen bedeuten, unter Bildung einer

' ' ' ' χ Verbindung der Formel I, bei der R die

Gruppierung 0 = P<T _ol darstellt;

8. Umsetzung eines ß-Carbolin-3-carbonsäurealkyl-

28 esters der allgemeinen Formel X mit R -substit.u-.

28

ierten Acetylen, "wobei R für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Aryl mit bis zu 12 C-Atomen und den Methylentetrahydropyranylrest steht,

und, falls R den Methylentetrahydropyranylrest darstellt, mit verdünnter Mineralsäure behandelt und die so erhaltene freie 3-Hydroxy-l-propinylverbindung zur 3-Oxo-l-propinylverbindung oxydiert oder mit Thionylchlorid zur 3-Chlor-l-propinylverbindung chloriert und gewünschtenfalls die so erhaltene ^-Chlor-l-propinylverbindung mit einem

Trialkylphosphit der_; Formel POR²^(OR² ) , wobei

. —

23 24 R und R die oben angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden 3-Dialkoxyphosphoryl-l-propinyl-Verbindung oder mit Piperidin in Gegenwart einer starken Base zur entsprechenden 3-Piperidino-lpropinyl-Verbindung umsetzt;

2 3 5 8 3 10

19

9- Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

29

(XI),

OQ

wobei R ⁷ niederes Alkyloxy mit bis zu 3 C-Atomen und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid der Formel R (R ')Hai, wobei Hai für Chlor, Brom oder Jod und

Λ (~\ "Ϊ 7

wobei R und R einzeln gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl und Cycloalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, die substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, SH, SR²³, COOR²³, Nitril,

CONR²³R²^₁ CHOR²³OR²^ und CHSR²³SR²^, wobei

23 2^t R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten

und R und R gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mit niederem Alkyl

mit bis zu 3 C-Atomen, S, 0, OR²³, SR²³ und

23 ⁰^

NR S"* substituierten, 3-7 gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, bei dem ein C-Atom

2 358 3 1 O

20

23 durch S, 0 oder NR substituiert sein kann,

unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der R^A die Bedeutung NR¹ R¹⁷ hat.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel IX nach Methode 6. erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Das Ausgangsmaterial wird in einem inerten mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Anisol, Mesitylen gelöst und mit Paraformaldehyd erhitzt. Hierbei bildet sich ein 1.2.3.A-Tetrahydro-9H-Pyrido/3 .4-b/-indolderivat, das ohne weitere Aufarbeitung dehydriert wird.

Die Dehydrierung der bei der Cyclisierung erhaltenen. Verbindindungen wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Eine Methode besteht darin,daß man das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel löst bzw. suspendiert. Geeignet sind an sich alle aprotischen Lösungsmittel, deren Siedepunkt über 100 C liegt und die gegenüber dem Ausgangsmaterial inert sind. Genannt sei beispielsweise Xylol, Mesitylen, Anisol, Toluol, Chlorbenzol und Diphenyläther". Anschließend wird elementarer Schwefel hinzugegeben, dessen Menge in etwaso bemessen ist, daß pro Doppelbindung ein Moläquivalent Schwefel verwendet wird. Ein geringer Überschuß ist nicht nur unschädlich, sondern zweckmäßig. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht,, wobei der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt wird.

Eine andere Methode ist die Dehydrierung mit DDQ (Dichlordicyanobenzochinon) oder Chloranil in Benzol,

2 358 3 1 O

Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Dimethoxyäthan bei Temperaturen von 0 - 60 C bei Reaktionszeiten von 0,5 - ^ Stunden.

Eine weitere Methode ist die Dehydrierung mit Edelmetallkatalysatoren wie Platin in feinverteilter Form, Palladium-Mohr oder Palladium-Kohle in Xylol, Mesitylen oder Cumol bei 120 - I80 ⁰C und Reaktionszeiten von 2 - l6 Stunden.

Die Herstellung von Sulfonsäuren- oder Sulfonsäurederivaten erfolgt nach an sich bekannten Methode. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform gelöst, und unter Kühlung wird Chlorsulfonsäure zugesetzt.

Zur Herstellung von entsprechenden Alkylaminsulfonsäure-Derivaten wird das zuvor so erhaltene Produkt mit einem Alkylamin zur Reaktion gebracht.

Die Halogenierung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mit dem entsprechenden Halogen wie Chlor oder Brom gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur umgesetzt. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethylen usw. Als basische Katalysatoren eignen sich Pyridin und substituierte Pyridine wie Dimethylaminopyridin. Ein basischer Katalysator ist bei der Chlorierung entbehrlich.

2 3583 IQ

Zur Einführung von Jod verwendet man zweckmäßigerweise nicht nur elementares Jod, sondern ein Gemisch von Jod und Jodchlorid, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Pyridin ausgeführt wird.

Die Nitrierung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur mit konzentrierter Salpetersäure umgesetzt. Konzentrierte Salpetersäure bedeutet die handelsübliche Form, die aber auch durch sogenannte rauchende Salpetersäure angereichert sein kann. Die Säure ist bei der Nitrierung sowohl Reaktionsmittel als auch Lösungsmittel.

Die sich gegebenenfalls anschließende Reduktion der erhaltenen Nitroverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung erfolgt gleichfalls nach an sich bekannten Methoden.

Eine bevorzugte Methode ist die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie Raney-Nickel, Platin in feinverteilter Form oder Palladium auf einem geeigneten Träger wie Kohle oder Kalk bei Normaldruck und Raumtemperatur. Möglich ist aber auch die Verwendung von.Wasserstoff zu statu nascendi, z.B. durch.Zink/Salzsäure. "

235831 O ²³

Eine gegebenenfalls gewünschte Umätherung der 4-Alkoxy alkylgruppe in den Verbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem polaren Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidon gelöst und mit Natriumiodid und Trimethylchlorsilan bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur umgesetzt.

Die so erhaltene ^-Jodalkylverbindung der Formel wird wieder nach an sich bekannten Methoden einem nucleophilen Austausch unterworfen. Hierzu wird das Ausgangsmaterial mit dem entsprechenden Alkali- oder Tetraalkylammoniumaikoholat wie Natriumethylat oder Kaliumraethylat, gegebenenfalls unter Zusatz eines Kronenethers, wie 18-Krone-6, Dicyclohexyl-18-Krone-6, Dibenzo-18-Krone-6-, in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol usw. erwärmt, vorzugsweise bis zur Siedehitze des Reaktionsgemisches.

Eine gegebenenfalls gewünschte Umesterung der Estergruppe in 3-Stellung erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Hierzu wird das Ausgangsmaterial mit einem Alkohol ROH in Gegenwart katalytischer Mengen RONa 3-6 Stunden bei Temperaturen zwischen 80 und 120 C umgesetzt. Gegebenenfalls kann die Umesterung mit dem Alkohol ROH auch in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Paratoluolsulfonsäure, HCl oder Cu Cl vorgenommen

35 werden.

2358 3 1 O

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Methode 7· werden entsprechende mit Halogen, insbesondere mit Chlor, Brom und Jod am Α-Ring substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester der Formel I nach an sich bekannten Methoden phosphoryliert.

Hierzu wird das Ausgangsmäterial in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphortriamid gelöst und in Gegenwart eines komplexen Edelmetallkatalysators von der Klasse der Triarylphosphine, wie z.B. Palladium-tetrakia-triphenylphosphin und einer starken organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin oder Dimethylaminpyridin mit einem Dialkylphosphit, wie z.B. Dimethyl-, Diethyl- oder Dipropylphosp-h.it in der Wärme, d.h. bei Temperaturen im Bereich von 50-1^0 °C umgesetzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Methode 8. werden ebenfalls die am Α-Ring mit Halogen substituierten ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester als Ausgängsmaterial verwendet. Hierzu wird das Ausgangsmaterial in einem aprotischen Lösungsmittel wie N-Methyl-2-pyrrolidon oder Hexamethylphosphortriamid gelöst bzw.. suspendiert und in Gegenwart einer Base wie Di- und Trialkylamin, z.B. Diethylamin, Methylethylamin, Trimethylamin und Triethylamin und in Gegenwart eines komplexen Edelmetallkatalysators, wie z.B. Palladium-bis-(tri-o-Tolylphosphin)-dichlorid oder Palladium-bis-(triphenylphosphin)-dichlorid oder Gemisch aus Triphenylphosphin und Palladium(II)-acetat

235831 O ²⁵

mit einem R^ -substituierten Acetylen bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise kO - I50 ⁰C, alkinyliert.

Der Zusatz von Cupfer-I-Salzen, wie z.B. Cupfer-I-jodidj'ist zweckmäßig.

Zweckmäßigerweise wird die ganze Reaktion unter Luft- bzw. Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt.

Falls R die Methylentetrahydropyranylgruppierung darstellt, kann die so erhaltene Verbindung der Formel I mit einer verdünnten Mineralsäure wie Schwefel-, Salz- oder Perchlorsäure in der Wärme hydrolysiert werden, wobei die entsprechende Hydroxylverbindung, d.h. die Propargylverbindung, entsteht.

Die so erhaltene Propargylverbindung kann gevünschtenfalls zum Aldehyd bzw. zur 3-Oxo-l-propinylverbindung oxydiert werden. Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Mangandioxid oder Chromsäure unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels. Bei der Oxydation mit Mangandioxid lassen sich an sich alle halogenierten Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid sowie Ketone, wie Aceton oder Methylisobutylketon und auch Pyridin sowie deren Gemische untereinander verwenden. Die Oxydation mit .Pyridiniumdichromat wird in halogenierten Kohlenwasserstoffen oder gegebenenfalls in N-Methyl-2-pyrroiidon ausgeführt. Bei der Oxydation mit Chromsäure kommt des weiteren noch Essigsäure hinzu.

.2 35:8.3 1

Die zuvor erhaltene Fropargylverbindung kann aber auch mit Thionylchlorid bei Raumtemperatur chloriert werden, -wobei ein Lösungsmittel an sich nicht notwendig ist, da das Thionylchlorid als Lösungsmittel fungiert. Die so erhaltene 3-Chlor-l-propinyl- Verbindung.kann gewünschtenfalls anschließend nach dem zuvor beschriebenen Verfahren mit einem Trialkylphosphit zur entsprechenden 3-Dialkoxyphosporyl-lpropinyl-Verbindung umgesetzt werden.

Die zuvor erhaltene 3-Chlor-1-propinyl-Verbindung kann aber auch gewünschtenfalls mit Piperidin in Gegenwart einer starken Base bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur zur entsprechenden 3-Piperidino-l-propinylverbindung umgesetzt werden. Als starke Basen seien beispielsweise genannt 1.S-Diazabicyelo/B·^* O/undec- 5-en, Ethyldiisopropylamin, Diazabicyclononen, Diazabicyclooctan, aber auch Kaliumtert.butylat, Kaliumcarbonat, : gepulvertes Kaliumhydroxyd.

.Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Methode 9· werden entsprechende mit einer Aminogruppe. am Α-Ring substituierte ß-Carbolin-3-carbonsäure-•alkylester nach an sich bekannten Methoden in einem geeigneten Lösungsmittel' in Gegenwart einer Base mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder -Alkinyl-halogenid, -tosylat oder.-mesylat bei Temperaturen im.Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. . .

23583 1 O

Geeignet sind an sich alle protischen und aprotischen Lösungsmittel, soweit sie gegenüber den Reaktanten inert sind. Beispielsweise seien genannt aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ketone wie Aceton und Methylisobutylketon, Ether wie Glykoldimethylether und Diethylether, cyclische Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dinethylacetaraid und N-Methy!pyrrolidon.

Als Basen sind an sich alle starken organischen Basen wie Triethylamin, Dimethylaminopyridin, Ethylen-diisopropylamin, Diazabicyclo-undecen, -nonen und octen geeignet. Möglich ist aber auch die Verwendung einesAlkalimetallcärbdnats Vie Natrium- oder Kaliumcarbonat, aber auch von Alkoholaten wie Kalium-tert.-butylat.-Das Alkyl-, Alkinyl- oder Alkylenylhalogenid kann gegebenenfalls entsprechend der Bedeutung von R und R substituiert sein-. Entscheidend ist nur bei den ringgeschlossenen Verbindungen, daß es sich um ein nichtgeminales Dihalo-alkan oder -alken handelt. Als Halogen kommt Chlor, Brom oder Jod in Frage, wobei im Fall von Chlor der Zusatz eines Cupfer-I-halogenids, wie Cupfer-I-jodid, zweckmäßig ist.

Die Aufarbeitung der so'hergestellten Verbindungen wird nach an sich bekannten Methoden, wie z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Chromatographie usw. ausgeführt.

Das in Methode 1. benutzte Ausgangsmaterial, z.B. das 3-Hydroxymethyl-ß-carbolin, kann durch Reduktion des entsprechenden ß-Carbolin-3-carboxylsäureesters mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

2 3583 1

Das in Methode 2.-5· benutzte Ausgangsmaterial kann nach den Methoden, wie z.B. im canadischen Patent Nr. 786.35I beschrieben, hergestellt -werden.

Eine bevorzugte Methode zur Herstellung des Ausgangsmaterials besteht in der Kondensation eines substituierten oder unsubstituierten Tryptophans oder Tryptophanesters mit Formaldehyd bei erhöhter Temperatur unter Bildung eines Tetrahydro-ß-carbolin-3-carboxylsäureestsrs. Die Reaktion eines Tryptophanesters mit Formaldehyd wird vorzugsweise in einem nicht-wässrigen Medium, wie z.B. in Toluol, ausgeführt. Das gebildete Wasser wird durch Verdampfen entfernt. 'Der Formyltryptophanester wird mit Phosphoroxidchlorid oder Polyphosphorsäure umgesetzt, wobei sich ein 3·^-Dihydroß-carbolin-carboxylester bildet, der in das entsprechende Tetrahydrocarbolin und das im C-Ring aromatisierte ß-Carbölin disproportioniert. Der so erhaltene ß-Carbolin-3-carboxysäureester kann zur entsprechenden Säure hydrolysiert werden, die anschließend mit einem Amin zu dem entsprechenden Amid umgesetzt wird und nach -an sich bekannten Methoden in das entsprechende Nitril umgewandelt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Formulierung von .pharmazeutischen Präparationen, z.B. für die orale, und. parenterale Anwendung bei Säugetieren einschließlich Menschen, nach an sich bekannten Methoden der Galenik verwendet werden.

Als Hilfsstoffe zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen sind solche physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Trägersubstanzen für die enterale und parenterale Anwendung geeignet, die gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen inert sind.

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Als Trägersubstanzen seien beispielsweise genannt Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyaethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Kieselsäure, Fettsäuremono- und diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.

Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und/ oder mit Hilfsstoffen, wie Schmiermittel, Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel, Imulgatoren, Puffermittel und Farbstoffen, versetzt werden. ' -

Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxy-1 iertein Rizinusöl, geeignet.

Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoff träger oder -binder, wie z.B. Lactose, Maisoder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie z.B. als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem

physiologisch verträglichen Träger eingebracht.

Die erfindungsgeiaäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 1 - 30 mg/Tag, angewendet.

3 5 8 3 ι Ω

Beispiel 1 ·

Eine Mischung von 3,3 g 3-Hydroxymethyl-ß-carbolin, 300 ml wasserfreiem Pyridin und 9,9 g Bleitetraacetat wird in einem Ölbad für k Stunden auf ca. 80 C erwärmt. Nach Abkühlung und Verdampfung werden 150 ml Wasser hinzugegeben. Der kristalline Rückstand wird abfiltriert, mit Wasser, 5 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Das luftgetrocknete Produkt (3,5 g) wird in 0,7 1 2-Propanol mit Aktivkohle gekocht und heiß filtriert·. Nach Abdampfen erhält man 2,7 g ß-Carbolin-3-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 270 C (Zersetzung).

In analoger Weise wird 6-Dimethylsulfamoyl-ß-carbolin-3- carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 172-174 ⁰C und 192-195 °C (Zersetzung) aus 6-Dimethylsulfamoyl-3-hydroxymethyl-ßcarbolin und 4-Ethyl-ß-carbolin-3-carboxaldehyd vom Schmelzpunkt 199-205 °C aus 4-Sthyl-3-hydroxyniethyl-ßcarbolin erhalten.

Beispiel 2

Zu einer Mischung von I5O ml Dimethylformamid, 6,9 g ß-Carbolin-3-carboxaldehyd und 3,1g Hydroxylamin-Hydrochlorid wird eine Lösung von 3,1g Kaliumhydroxid in k0 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach.Abdampfen werden 50 ml Wasser hinzugegeben. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert. 6,9 g des luftgetrockneten Produktes werden auf dem Dampfbad mit 35 al 2-Propanol erhitzt und nach dem Abkühlen abfiltriert. Man erhält 5 g ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-oxim vom Schmelzpunkt

229-231 °c.

2 358 3 1 O

31

In analoger Weise werden hergestellt:

ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-oxim-benzylether, F. 157-159 C; ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-oxim-methylether,

F. 215-217 C und ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-semicarbazon,

F. 252-255 °C.

Beispiel 3

Aus 8 g Magnesium in 100 ml Ether und kj g Methyljodid in 100 ml Ether wird eine Grignard-Lösung hergestellt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von von 5g ß-Carbolin-3-dimethylcarboxamid in 400 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden auf dem Dampfbad bis zur Siedehitze erwärmt. Dann wird ein Geniisch von 10 ml Wasser in 20 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand werden ^80 ml 2-N Salzsäure und dann 100 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid gegeben. Nach Extraktion mit 3OO und 100 ml Chloroform werden k,3 g Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus 20 ml 2-Propanol werden 2,6 g 3-Acetyl-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 2^iO-244 °C erhalten.

In analoger Weiser werden hergestellt:

I ß-carbolin, F. 226-227 °C.

3-Pentanoyl-ß-carbolin, F. 17^i-175 °C und 3-Benzoyl-

2 3583 IQ

Beispiel h

•Zu einer Lösung von 1,0 g Kaliumhydroxid in 25 ml Methanol /wird eine Mischung von 0,85 g 3-Acetyl-ßcarbolin, 75 ral Methanol und 1,0 g Hydroxylamin-Hydrochlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für Ί Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdampfen wird Wasser hinzugegeben und anschließend mit Eisessig auf pH 7 gebracht. Das feste Reaktionsprodukt wird abfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Man erhält 0,6 g^-Acetyl-ß-carbolin-oxim vom Schmelzpunkt 250 C (Zersetzung).

In analoger Weise wird hergestellt: 3-Pentanoyl-ß-carbolin-oxim, F. 95-120 °C.

Beispiel .' 5

Eine Mischung von 1,0 g ß-Carbolin-3-carboxaldehyd, 10 ml Dimethylformamid und 3 ml N.N-Dimethylhydrazin wird in einen Glas-Autoklaven gegeben. Die Luft wird durch Stickstoff ersetzt. Nach Rühren während 3 Stunden wird die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 25 nil Wasser wird das Reaktionsgemisch mit 100 und 50 ml Chloroform extrahiert, Die ChIorοformphase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Chloroform abgedampft. Nach Zugabe von '10'nsi Ether wird das Reaktionsprodukt abfiltriert. Man erhält 0,9 g ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-dimethylhydrazon vom Schmelzpunkt 203-206 C.

In analoger Weise werden hergestellt:

2 358 3 1 O »

ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-methylhydrazon, F. 1Ö2-166 C, ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-phenylhydrazon, F.242-246 °C, ß-Carbolin-3-carboxaldehyd-diethylhydrazon,F. 133-140 °C, 3-Acetyl-ß-carbolin-dimethylhydrazon, F. 70-72 °C,

3-/"(4-(1.2. 4-Triazolyl) iminomethylenZ-ß-carbolin, F. 260 ⁰C,

3-/"(N-Piperidinyl)iminomethylen/-ß-carbolin, F. 247-249 °C, 3-/(N-Morpholinyl)iminomethylen/-ß-carbolin, F. 233-235 °C

3-/"(4-(1-Methylpiperazinyl) ) imin.omethylen/-ß-carbolin, F. 212-214 °C,

3-/"(N-Pyrrolidinyl)iminomethylen/-ß-carbolin, F. 217-223 °<

In analoger Weise, jedoch mit 1,0 g 6-Dimethylsulfamoylß-carbolin-3-carboxaldehyd als Ausgangsmaterial werden hergestellt:

6-Dimethylsulfamoyl-ß-carbolin-3-carboxaldenyd-dimethylhydrazon, F. 242-249 °C,

6-Dimethylsulf amoyl-3-/"(N-pyrrolidinyl) iminoniethylen/-ßcarbolin, F. 215-226 °C.

4-Ethyl-ß-carbolin-3-carboxaldehyd-dinethylhydrazon, F. 162-166 °C, wird in analoger Weise aus 4-Ethylß-carbolin-3-carboxaldehyd hergestellt.

Beispiel 6

Eine Mischung von 1,0 g ß-Carbclin-3 -carboxainid und · 3 ml Dimethylformamid-diniethylacetal wird im Ölbad für 3 Stunden auf ungefähr 115 °C erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle auf einer Glasfritte gesammelt und

.2 35 8 3 1

mit 1 ml Dimethylformamid und dann mit 20 ml Ether gewaschen. Man erhält 1,2 g N-/"(dime thylamino) me thyl en/· fl-carbolin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 307-317 °C.

In analoge r We i s e- wird N- /"(dime thyl amino)e thyl Ideisjß-carbolin-3-carboxamid, F. 25^-257 °C, hergestellt.

Beispiel 7

Eine Mischung von 0,^8 g Guanidinhydrochlorid, 2,5 ml IN Natriumhydroxid, 3,5 ml Eisessig und 1,1 g N-/"(Dirne thylamino ) me thyl en/-ß- c ar bo lin- 3 -carboxamid wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Nach Zugabe von 5 ml Dioxan und 5 ¹^l Eisessig wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang auf 90 C erwärmt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0,6 g ß-Carbolin-3-(N-formylcarboxamid) vom Schmelzpunkt 237-2^1 C.

Beispiel 8

Eine Mischung von 0,35 g Hydroxylamin-Hydrochlorid, 1,5 ml Wasser, 1,Om-I 5 N Natriumhydroxid, 3 ι 5 ml Eisessig und 1, Ig N-/"(Dirne thyl amino )methylen/-ß-carbolin-3-carboxamid wird eine 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von 3 al Wasser wird der weiße Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,0 g N-/"(Hydroxyamine )methylen/-ß-carbolin-3-carboxamid vom Schmelzpunkt 235-2^0 C.

In analoger Weise wird N-/"(Methoxyamino )me thylen/-3-carbolin-3-carboxamid, F. 220-2^5 °C (Sublimation),

hergestellt.

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Beispiel 9

Eine Mischung von 2,0 g ß-Carbolin-3-carboxaldehyd, 2,0g Malonsäure, ^O ml wasserfreiem Pyridin und 0,1 ml Piperidin werden auf dem Dampfbad k Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und nach Zugabe von 20 ml 2-Propanol der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 2,3 g 3-(3-ß-Garbolinyl)-acrylsäure vom Schmelzpunkt 240-260 C (Zersetzung).

Beispiel 10

Eine Mischung von 2,3 g 3-(3-ß-Garbolinyl)-acrylsäure,. 70 ml 99 %igem Äthanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in einer Eismischung von

100 g Eis und ^iO "ml konzentriertem Anmoniumhydroxid gegeben. Das Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Man erhält 2,2 g Ethyl-3-(3-ß-carbolinyl)-acrylat vom Schmelzpunkt 132-13^ °C.

2,2 g 3-(3-ß-Carbolinyl)-acrylsäure-ethylester werden in der Wärme aus 5 nil Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,6 g vom Schmelzpunkt 1^2-1^4 °C.

Beispiel 11

Eine Mischung von 1, *i g 3-Carbethoxyacetyl-ß-carbolin, 30 ml Dimethylformamid und k ml Methylhydrazin werden 6 Stunden lang in einem Glas-Autoklaven auf 80. C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgedampft, nach Zugabe von 10 ml Methanol das'Reaktionsprodukt abfiltriert und 10 ml Methanol gewaschen. Man erhält 1,0 g 3-(3 -(1-Methyl-pyrazolon-5)-yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 267-27O °C (Zersetzung).

2 358 3 1

In analoger Weise wird 3-(3-Pyrazolon-5)-yl)-ß-carbolin, F. >300 °C (Zersetzung) und 3-(3-Isooxazolon-5-yl)-ßcarbolin, F. >35O C (Zersetzung), hergestellt.

Beispiel 12

Eine Mischung von 1,0 g N-£{Dimethylamino)methylenjß-carbolin-3-carboxamid, 10 ml Eisessig und 270 μΐ 8θ %igem Hydrazinhydrat wird in einem Ölbad 2 Stunden lang auf etwa 90 C erhitzt. Nach Abdampfen werden 10 ml Ether hinzugegeben. Der Niederschlag wird ab- -f.il-tr.iert und mit Ether gewaschen. Man erhält 0,9 g 3- (3- '(!· 2 . ^-Triazol)yl) -ß-carbolin vom Schmelzpunkt.

285-290 °c.

In analoger Weise wird 3- (3- (l-methyl-1. 2. ^t-Triazol) yl)-ß-carbolin, F. 277-273 °C, hergestellt.

Aus N-/(Dime thylamino ) e.thylideii7-ß-carbolin-3-carboxamid wird in analoger Weise 3-(3-(2.5-Dimethyl-1.2.4-triazol) yl)-ß-carbolin, F. 192-198 °C und 3-(3-(5-Methyl-1.2.4-triazol)-yl)-ß-carbolin, F. 151,155 ⁰C, hergestellt.

Beispiel 13 .

Eine Mischung von 1,3 ml Wasser, 1,3 ml ^iM Natriumhydroxid, 7 ml Eisessig, 5 ml Dioxan, 0,35 S Hydroxylamin-Hydrochlorid und 1,0 g N- [{ Dimethylamino)ethyliden/-fl-carbolin-3-carboxamid wird 2 Stunden lang auf etwa 90 °C erwärmt. Nach Abkühlen und Zugabe von 20 ml Wasser wird der Niederschlag abfiltriert und ^O ml Wasser gewaschen. Man erhält 0,8. g 3- ( 5- ( 3 -Methyl-1.2 . 'i-oxadioazol) yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 31^-3ΐδ C.

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Beispiel l4

Eine Mischung von 3»0 g Thionylchlorid und 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von 6,9 g Imidazol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach weiterem Rühren für I5 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert und zu dem Filtrat werden 5,0 g ß-Carbolin-3-carbonsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird l8 Stunden lang gerührt. ·_ . ' ·

Aus 3,6 g Magnesium, 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 15 g 2-Brompropan wird eine ^Grignard-Lösung hergestellt· Die Lösung wird über Nacht stehengelassen. Am nächsten Tag wird diese Isopropyl-Magnesiumbromid-Lösung zu einer Lösung von 8 g frisch destilliertem Monoethylmalonat in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch eine l/2 Stunde lang gerührt. Die beiden so hergestellten Reaktionsgemische werden tropfenweise vereinigt und 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf eine Mischung von 200 g Eis und 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Nach Zugabe von 20 g Natriumhydrogenkarbonat und 100 g Natriumchlorid wird die Tetrahydrofuranphase abgezogen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand (k,0 g) wird in *i00 ml Methylenchlorid eingerührt und filtriert. Nach Verdampfen des Filtrats erhält man 2,7 g 3-Carbethoxy-acetyl-ß-carbolin vom Schmelzpunkt I66-I68 °C.

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Beispiel 15

Zu einer Lösung von 500 mg ß-Carbolin-3-carbonitril in 10 ml Dimethylformamid werden I85 mg Natriumazid und 37O tng Anilinhydrochlorid in einem Glas-Autoklaven gegeben. Der Autoklav wird in einem Ölbad auf 125 °C für 15 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden"noch I85 mg Natriumazid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei 155 C für weitere 19 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen. Das Reaktionsprodukt wird mit 25 ml Wasser angerührt, mit ^iN Salzsäure auf pH 2 gebracht, filtriert und mit 10 ml Wasser zweimal gewaschen. Man erhält ^52 mg 3-(5-Tetrazolyl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt >300 -⁰C-.

Beispiel l6

2 ml Brom in 20 ml Chloroform werden zu einer Mischung von 1,0 g 3-(5-(3-Methyl-1.2.^i-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin, 50 ml Chloroform und 3>5 ml Pyridin unter Rühren bei einer Temperatur von 0 - 5 C getropft. Nach zweistündigem Rühren bei gleicher Temperatur werden 50 ml Chloroform hinzugegeben. Die Lösung wird mit einer Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Pyridin umkristallisiert. Man erhält 0,6 g 6-Brom-3-(5-(3-methyl-l.2.4-oxadiazol)-yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 290-295 °C.

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Beispiel 17

liO S 3-(5-(3-Methyl-l.2.^-oxadiazoD-yli-ß-carbolin wird zu 20 ml 65 %iger Salpetersäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.. Nach Zugabe von 100 g Eiswasser wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach Urakristallisation aus Pyridin erhält man 0,6 g 3- ( 5- ( 3-Methyl-l. 2 . ^i-oxadiazol ) -yl) 6-nitro-ß-carbolin vom Schmelzpunkt >33O C (Zersetzung)

Beispiel 18

Eine Mischung von 0,2 g 3-(5-(3-Methyl-l.2.^-oxadiazol)-yl)-6-nitro-ß-carbolin, 100 ml 99 tigern Ethanol und 0,2 g Palladium/Kohle (5 %) wird bei 1 atm und Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Man erhält 0,15 g 6-Amino-3-(5-( 3-me thyl-1. 2 . ^i-oxadiazol)-yl)-ß-carbolin vom Schmelzpunkt 310-320 C (Zersetzung).

23583 1 O Beispiel 19

20,3 g ß-Methoxymethyl-tryptophan-ethylester werden in 350 ml Benzol gelöst, mit 2,^8 g Parafortnaldehyd versetzt ^uM.d 3)5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen destilliert man das Benzol ab, nimmt den Rückstand in 350 ml Toluol auf und erhitzt nach Zugabe von k,5 g 10 %iger Palladiumkohle 20 Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographyert. Die Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester/Diisopropylether ergibt 6,Ag 4-MethoxyTnethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 1,18 - 119 C.

15 Herstellung des Ausgangsmaterials

a) 191,0 ml Isopropylamin werden unter Eiskühlung innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit 165»3 g Methoxyacetaldehyd versetzt, so daß die Innentemperatur 10 C nicht übersteigt. Anschließend rührt man noch 30 Minuten bei 5 C, versetzt portionsweise mit festem Kaiiumhydroxid, bis zwei Phasen entstehen, trennt die obere Phase ab, versetzt diese erneut mit Kalilauge und beläßt 12 Stunden bei 5° C· Danach wird filtriert und das Filtrat über ca. 2 g Bariumoxid im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 110,9 g Isopropylimin des Methoxyacetaldehyds, Siedepunkt 35 - 39° C (Λ0 - 30 ma Hg).

b) Zu einer Lösung von 96,5 g Indol in 510 ml Eis-. essig tropft man unter Eiskühlung 110,9 g des zuvor erhaltenen Imins in 23Ο ml Benzol so zu, daß die Innentemperatur 10 C nicht übersteigt. Anschließend rührt man 12 Stunden bei 5 C, rührt •danach die Reaktionslösung langsam in ca. 1,7 Eiswasser ein, trennt die organische Phase ab und

23583 1 O

extrahiert die -wäßrige Phase zweimal mit je 180 ml Benzol. Danach wird die wäßrige Phase unter Eiswasserkühlung mit 6n-Natronlauge tropfenweise auf pH 13 eingestellt und mit Benzol und Ether extrahiert. Die Extrakte der alkalischen Phase werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 183,9 g hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt wird.

c) Eine Lösung von 92,0 g des zuvor erhaltenen Produkts in 1,3 1 Toluol wird mit 55 > 2 g Nitroessigsäureethylester versetzt und unter Argon 16 Stunden bei 80 C gerührt. Nach dem Abkühlen wäscht man zweimal mit je ^00 ml 1n-Salzsäure, dann mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man ,erhält 155 j 9 g Addukt ·' als öliges Isonierengemisch, das ohne weitere Aufarbeitung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

d) 24,9 g des zuvor erhaltenen Adduktes werden in 6OO ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von ca

32 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5&5O ml Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und engt ein. Man erhält 20,3 g ß-Methoxymethyl-tryptophan-ethylester als öliges Isomerengemisch.

Beispiel 20

Analog Beispiel 19 werden die folgenden ß-Carboline hergestellt:

5-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 168 - 17O⁰ C;

6-Methoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 175-177 C;

235

7-Methoxy-4-methöxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 161 - 163⁰C;

5-Benzyloxy-4-^methoxytnethyl-ß-carbolin-3-carboiisäureethylester, Schmelzpunkt: 185 - 188° C;

6-Chlor-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 206 - 208° C;

5- Fluor- 4-methoxyme thy 1-ß- c arbol in- 3- carbonsäur eethylester, Schmelzpunkt: 182 - 184° C;

6 . 7-Dimethoxy-4-methoχ ymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-ethylester, Schmelzpunkt: 163 - 164° C und

6.7-Dichior-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 199 - 203° C. -

Beispiel 21

2,5 S des a-Nitro-ß-(2-Methoxy)-indolyl-(3)-propionethylester werden analog 1 c) hydriert, analog 19 -d) mit Parafornialdehyd umgesetzt und mit Palladiumkohle dehydriert und chromatographiert. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester erhält man 6OO mg Λ_Γ/2-Methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 181 - I83 C.

. Herstellung des Ausgangsmaterials

a) Aus 16,1 ml Isopropylamin und 16,6 g ß-Methoxyp.ropionaldehyd (hergestellt nach Ange-w. Chem. 62, 115 (195Ο) erhält man unter den Bedingungen des Beispiels 1 a) 22,9 g Isopropylimin des ß-Methoxypropionaldehyds als E,Z-Isomerengemisch.

b) Eine Losung von 20,7 g Indol in 104 ml Eisessig wird unter den Bedingungen des Beispiels 1 b) mit . 22,9 g des zuvor erhaltenen Imins in 54 ml Benzol umgesetzt. Man erhält 19,2.g des Kondensationsprodukts als braunes Öl.

35831 O

c) 19,2 g des zuvor erhaltenen Produkts werden mit 10,4 g Nitroessigsäure-ethyiester unter den Bedingungen des Beispiels 19c) umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester erhält man 8,5 g a-Nitro-ß-(2-Methoxy)-indolyl-(3)-propionethylester als gelbes Öl. .

Beispiel 22 ,

Analog Beispiel 21 werden unter Verwendung bekannter substituierter Indole folgende ß-Carboline hergestellt:

6.7-Dimethoxy-rⁱi/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbon- . säure-ethylester, Schmelzpunkt: 206 - 208° C;

-3-carbonsäure-

ethylester, Schmelzpunkt: 189 - 191° C;

6-Chlor-^zi-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 232 - 234° C und

5-Benzyloxy-4-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-^-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt: 174 - 176° C;

6-Benzyloxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Schmelzpunkt I65 - 166 °C.

Beispiel 23

Eine Lösung von 3^0 ^mS ^-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester in 15 ml Methylenchlorid wird unter Eiswasserkühlung tropfenweise mit 0,6 ail Chlorsulfonsäure versetzt. Anschließend rührt man 2 Stunden bei 25° C, kühlt danach auf 5° C und tropft 6 ml einer 40 %igen wäßrigen Dimethylaminolösung hinzu. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die Kristallisation des Rohprodukts aus Essigester/Ethanol ergibt 130 mg 6-Dimethylaminosulfonyl-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 191 - 193 C.

2358 3 1 O

Beispiel 24

Eine Lösung von 284 mg 4-Methoxytnethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester in 13 tnl Chloroform wird auf -30 C gekühlt und tropfenweise mit 0,05 ml Brom in 1 ml Chloroform versetzt. Man rührt 2 Stunden bei -20 bis -10° C, gießt in eiskalte 10 %±ge Natriumhydrogensulfit-Lösung und extrahiert mit Methylen- ; chlorid. Die Kristallisation aus Essigester ergibt 240 mg 6-Brom-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 207 -. 209 C.

• Beispiel 25

Zu einer Lösung von 250 mg 4-Methoxymethyl-ß-carbolin- : 3-carbonsäure-ethylester in 12 ml Chloroform tropft man ., bei Raumtemperatur 0,5 ml Brom in 3 inl Chloroform und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 21 beschrieben und Kristallisation aus f~- Hexan/Essigester erhält man 26O mg 6. S-Dibrom-A-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 98 - 99° C.

Beispiel 26

Zu einem Gemisch aus 19,3 π*Γ 65 ^iger Salpetersäure und .9165 ml rauchender Salpetersäure gibt man unter Ei3-wasserkühlüng portionsweise 2,0 g 4-Methoxymethyl-ßcarboiin-3-carbonsäure-ethylester hinzu. Danach rührt

man 3 Stunden bei 5 C, tropft die Reaktionslösung . anschließend in Eiswasser, macht mit konzentrierter ' wäßriger Ammoniak-Lösung alkalisch und filtriert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in 30 ml Essigester suspendiert und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen.erhält man

23583 1 O

durch Filtration 1,8p g ^-Methoxymethyl-S-nitro-ßcarbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 27k - 276° C.

Auf analoge Weise erhält man durch Nitrierung von 2 g 4-/2-Methoxy-ethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester die entsprechende Nitro-Verbindung 6-Ni tr o-^i-Za-methoxyethylZ-B-c arbolin-3-carbonsäureethylester in einer Menge von 1,80 g vom Schmelzpunkt 283 - 286° C.

Beispiel 27

1,7 g der beiden in Beispiel 26 erhaltenen 6-Nitroderivate werden in 70 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Ethanol nach Zusatz von 3OO mg 10 %iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von ^20 ml Wasserstoff wird filtriert und eingeengt. Die Kristallisation aus Essigester ergibt 1,2 g 6-Amino-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 199 - 201 C bzw. 1,1 g 6-Amino-^zi-/2-methoxyethyl7-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 238 - 2^i2 C.

Beispiel 28

Eine Lösung von 1,0 g ^-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester in 20 ml Methylenchlorid und 1,5 nil Pyridin wird tropfenweise bei Raumtemperatur mit 1,5 ml Jodchlorid versetzt. Nach 60 Minuten gibt man erneut 1,5 nil Iodchlorid und 200 mg Iod hinzu, rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, gießt danach in eiskalte, gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Kristallisation aus Essigester ergibt 520 mg 6-Iodo-^-methoxymethyl-ßcarbolin-3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt - 206° C.

2 358 3 1 O Beis-piel 29

Eine Suspension von 300 mg des im Beispiel 10 hergestellten 6-Iodo-Derivats, 5 ral Dimethylformamidund 10-5 mg Kupferoyanid wird 2 Stunden bei 16O C unter Argon gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in wäßrige Ammoniak-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Kristallisation aus Essigester/Ethanol ergibt 16O mg 6-Cyano-4-methoxymethy1-ß-carbοlin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 252 - 255° C.

Beis-piel 30

Eine Suspension von 1,5 g ^-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure^ethylester, 20 ml Acetonitril, '3 ι 1 ·S Natriumiodid und 2,7 ml Trimethylchlorailan wird 2 Stunden bei 60 C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Die Extrakte werden mit gesättigter- Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält . 1)65 g ^-Iodmethyl-ß-carbolin-O-carbonsäure-ethylester

20 vom Schmelzpunkt 280 - 286° C.

Zu einer aus Natrium und absolutem Ethanol frisch hergestellten Lösung von 1,5 g Natriumethylat in 20 ml Ethanol und 20 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,65 g des zuvor erhaltenen 4-Iodmethyl-Derivats und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in 10 %ige Nätriumdihydrogenphosphat-Lösung und extrahiert mit Essigester. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Aceton und Kristallisation der Hauptfraktion aus Essigester ergibt 720 mg ^i-Ethoxymethyl-3-carbolin-.3-carbonsäure-ethylester vom Schmelzpunkt 125 - 127 C.

2 3 5 8 3 1 O

Beispiel 31

30 mg Natrium werden in 15 ml absolutem Methanol gelöst« Anschließend gibt man 300 mg 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-J-carbonsäure-ethylester hinzu und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung gießt man in Natriumdihydrogenphosphat-Lösung und extrahiert mit Essigester. Kristallisation aus Hexan/Methylenchlorid ergibt 27O mg 4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 134 - 135° C.

Beispiel 32

Analog Beispiel 31 werden aus den jeweiligen ß-Carbolin-3-carbonsäure-ethylestern mit den entsprechenden Alkoholen die folgenden Verbindungen hergestellt:

6 .7-Diniethoxy-ⁱi-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsäure-methylester, Schmelzpunkt: 163 - 164 C;

6.7-Dimethoxy-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester, Schmelzpunkt: 172 - 174 C;

6 .7-Diroethoxy-4-ίnethoχ ymethyl-ß-carbolin- 3-carbonsäure-isopropylester, Schmelzpunkt: 166 - 168 C;

4-Methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäure-n-propylester, Schmelzpunkt: 154 - 157° C.

235 8 3 1

Beispiel 33

1, 46 g .6,- Jodo-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester -werden •unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer Mischung aus '6θ8 -mg Diethylphospb.it, 448 mg Triethylamin, 24θ mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 60 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gegeben und 12 Stunden bei 90 C gerührt. Nach Einengen bei Olpumpenvakuum wird der Rückstand über 75 S Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton =1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen werden über 25 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 10:2 als Elutionsmittel chromatographiert und man erhält ^21 ing 6-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester als Öl.

Beispiel 3^

In analoger Weise werden aus den entsprechenden Jodverbindungen hergestellt:

6-Diisopropoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carl:onsäureethylester,

6-Diethoxyphosphoryl-ⁱi-methyl-ß-caroolin-3-carbonsäureethylester,

6-Diethoxyphosphory1-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäuren thyles ter , . .

5-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester,

6-Diethoxyphosphoryl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylesxer, alle als Öle.

2 3583 1 O

Beispiel 3 5

3^7 mg 6-Brom-4-ethyl-ß-carbolin-O-carbonsäureethylester, 32 mg Palladium-bis-(tri-o-tolylphosphin)-dichlorid, 32 mg Kupfer(I)jodid, 5 nil Diethylamin, 5 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 250 mg 3-Dimethylamino-1-propin werden unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 7,5 Stunden bei 80-90 °C erhitzt. Nach Einengen am Ölpumpenvakuum wird der Rückstand über 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = <10:2 als Elutionsmittel chromatographiert. Die entsprechend zusammengefaßten Fraktionen werden über Präparativeschichtchrömatögraphie getrennt und man erhält 170 mg 6-( 3-Dime thyl amino-1 -prop inyl ) -*i-e thyl-ß-carbolin-3 carbonsäureethylester als Öl.

Beispiel 36

In analoger Weise werden hergestellt:

6-(3-Dime thylamino-1-prορinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester (Fp. 253-258 °C aus Ethanol),

6-(3-Die thylamino-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (Fp. 270-275 °C),

5-(3-Dime thylamino-1-propiny1)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (Fp.228-229⁰C> Zersetzung).

2 3583

50

Beispiel 37 ' . .

1,6 g 6-Brom-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester -werden zusammen mit 30 ml Diethylamin unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß zu einem Geraisch von 70 nig Kupfer(I)jodid, 70 mg Palladium(bis/tri-o-tolyl/phosphin)-'dichlorid, 1 ml Tetrahydropyran-2-yl-propargylether in . 50 ml N-Methyl-2-pyrrolidon gegeben. Nach k Stunden bei 100-120 °C -wird nochmals 1 ml Tetrahydropyran-2-ylpropargylether und 70 mg Kupfer(I)jodid sowie 70 mg¹ Palladium(bis/^rtri-o--tolyl_/phosphin) dichlorid , wird nochmals 3 Stunden bei 100-120 °C gehalten. Anschließend -wird am Ölpumpenvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethanol verrieben und abgesaugt. Eine kleine Probe der Kristalle wird aus Ethanol/Diisopropylether umkristallisiert'. Man erhält ^iO mg ,6- (3-Tetra- . hydropyran-2-yl-oxy-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylestef (Fp. 265-268 .⁰C). Der Rest der Kristalle wird unter Beispiel 6 weiterverarbeitet· Er ist noch mit 6-Bromverbindung verunreinigt.

Beispiel 38.

In analoger Weise wird hergestellt:

6 - ('3-Me-t-hoxy- I-propinyl) -ß-carbolin- 3 -carbonsäure e thylester,

6-(2-Carbethoxy-l-ethinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, .

6-(Phenyle thinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 28I-287 °C.

235831 O

51

Beispiel 39.

1100 mg des unter Beispiel 5 dargestellten Gemisches von 6-Brora-ß-carbolin-3-carbonsäureethylesters und 6-(3-Tetrahydropyran-2-yl-oxy-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester -werden zusammen mit 50 ml Ethanol und 10 ml halbkonzentrierter Schwefelsäure 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit 2n-NaOH alkalisch gestellt und mit 2mal 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen "werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 65 g Kieselgel mit Chloroform/Ethanol = 10:2 als Elutionsmittel getrennt. Durch Zusammenfassen der entsprechenden Fraktionen und Umkristallisation aus Ethanol erhält man ^tOO mg 6- ( 3-Hydroxy-1-propinyl ) -ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 270-275 °C.

Beispiel 40

In gleicher Weise werden hergestellt:

5-(3-Hydroxy-1-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 268-27O °C , .Zersetzung) .

6-(3-Hydroxy-1-propinyl)-4-tnethyi-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 211-212 °C (Alkohol/Petrolether).

Beispiel

3OO mg 6-( 3-Hydroxy-l-propinyl)-.ß-carbolin-3-carbon.säure ethylester werden in 25 ml Chloroform und 25 ml Aceton aufgeschlämmt und mit 1,Vg Mangandioxid versetzt. Nach

2 35

k Stunden Rühren wird nochmals O₁^i g Mangandioxid zugegeben. Nach Stehen über Nacht wird nochmals 0,^1 g Mangandioxid zugegeben und 8 Stunden gerührt. Dann wird filtriert und das Mangandioxid im Soxhlet Sxtraktor unter Aceton extrahiert. Nach Zusammenfassen der Filtrate erhält man IpO mg 6-(3-Oxo-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester.

(Fp. >300 ⁰C).

Beispiel ^2

78 mg 6-(3-Hydroxy-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 2 ml Thionylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt;. Nach Eindampfen zur Trockenewird in Ethanol erwärmt und abgesaugt. Durch Umkristallisation aus Eisessig/Cyclohexan erhält man ^iO mg 6- (3-Chlor-lpropinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester. (Fp. 298 °C, Zersetzung). ·

Beispiel

I56 mg 6-(3-Chlor-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden mit 85 mg Piperidin und ?6 mg 1.5-Diazabcyclo [^ .k .OJundec-5-en in 10 ml absolutem Ethanol unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß 1,5 Stunden bei 60 C gerührt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand über 25 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol = 10:2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 5I nig 6-/*3- (1-Piperid'inyl) -1-propinyl/ -ß-carbolin- 3-car bon säur e-ethylester. · (Fp. 215-217 °C).

2 358 3 1 O

53

Beispiel

rag 6-(3-Chlor-l-propinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäTxreethylester werden in 4 ml Triethylphosphit 3 Stunden bei 120-130 °C gerührt. Nach Abkühlen wird mit Äther ausgerührt und der ätherlösliche Anteil nach Eindampfen über 5° g Kieselgel mit Methylenchlorid:£thanol = 10:2 chromatographiert. Man erhält 105 mg ö-^-Die thoxyphosphoryl-l-propinyl/-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester als Öl.

Beispiel 45

383 mg 6-AminO-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 15 ..ml .Ethanol mit 0,58 ml Ethyldiisopropylamin und 0,l8 ml Ι.Ί-Dibrombutan 6 Stunden am Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Danach nochmalige Zugabe von 0,4 ml 1.4-Dibrombutan und 3 Stunden Rückfluß. Nach Eindampfen wird mit Wasser gewaschen und mit Ethanol ausgekocht. Man erhält 123 mg 6-(l-Pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 259-2Ö1 C.

Beispiel 46

In analoger Weise werden hergestellt:

4-Methyl-6-(l-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 244-251 °C;

4-Methoxymethyl-6-(l-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 212-214 °C; .

4-Sthyl-6-(l-pyrrolidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 205-2I8 °C.

23583 1 O Beispiel ^7

3,25 g 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 70 ml Ethanol mit 1,7 ml 1.4:- Dichlor-2-cis-buten und A,5 g Sthyldiisopropylamin für 10 Stunden auf 50 erhitzt. Nach Einrühren in 25Ο tnl Eiswasser wird der Niederschlag filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt (3,^gJ Gemisch aus Dihydropyrrol- und Pyrrolderivät) wird in 6OO ml Methylenchlorid gelöst und nach' Zusatz von 17 g Braunstein für 2 Stunden bei Räumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 2,75 g Rohprodukt, das aus Aceton kristallisiert wird. Man erhält so 2,13 g 4:-Methyl-6-(1-pyrrolyl) -ß-carbolin-^-c^rbonsäureethyles ter vom Schmelzpunkt 214-217 °C. · .

Beispiel

mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 17,5 ml absolutem Ethanol mit 4lO mg 1.5-Dibrompentan und 5^0 mg Ethyldiisopropylarain unter Stickstoff ^i Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 7^ mg 1.5 -Dibrompentan wird weitere 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit gesättigter Bicarbonatlösung sowie mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Alkohol, Essigester und wenig Äther erhält man 255 mg 6 -(1-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester ; Fp. 255-256 °C.

235831 O ⁵⁵

Beispiel ^9

In analoger Weise werden hergestellt:

4-Methyl-6-(l-piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsaureethylesfer, Fp. 215-22^ °C;

^-Methoxymethyl-ö-(l-piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. l63-l66.°C;

5-(l-Piperidinyl)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 27^-276 °C;

6-Hexame thyleniminq-ß-carbolin-3-carbons äureethylester, , Fp. 220 °C.

6 -Hexame thy leniraino- 4 -me thy 1-8 -carbolin-3 -carbonsäur eethylester, Fp.179°C.

Beispiel ?Q

510 .mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 7 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 0,3 ml 1.5-Diaza- [ö . h.. Oj -bicycloundec-J-en und 2^0 mg Allylbromid 0,5 Stunden unter Stickstoff auf 60 C erhitzt. Danach wird eingedampft und in Essigester, Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 60 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol =10:2 als Elutionsmittel chromatographiert, Das polarere der beiden entstandenen Produkte wird nochmals über 60 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Sthanol = 9:1 als Elutionsmittel getrennt. Dabei isoliert man 200 mg 6-N-Allylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. I9O-I94 °C.

235 8 3 1 .0 ⁵⁶

Beispiel 51

In analoger Weise wird hergestellt:

5-Allylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester,

6-Benzylamino-ß-carbolin-3-carbonsäureethyles ter, ö-N-Allyl^-methoxymethyl-S-carbonsäureethylester.

Beispiel 52

93 mg 6-(N-Ethylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 8 ml absolutem Ethanol mit k9 mg 1-5-Diaza-/*5 . 4 .0_/bicycloundec-5-en und 50 mg Allylbromid unter Stickstoff 2 Stunden bei- 70 °C erhitzt. Nach Eindampfen wird in Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 80 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol = 12:1 als: Elutionsmittel chromatographiert und man erhält nach Umkristallisat ion aus Essigester/Ather 56 mg 6-(N-Allyl-N-ethylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester (Fp. I9O-I92 °C).

Be ispiel 5 3 ;

In analoger Weise wird hergestellt:

6-(N-AlIyI-N-benzylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethyleste r,

6-(N-Allyl-N-me thylencarboxyethyIamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure-ethylester , Fp. 156-158°C,

6- [N-Allyl-N ( 2 , 2-Diethoxyethyl) amir.o] -ß-carbolin-B-carbonsäureethy!ester, Fp. 166-167⁰C.

235831 O

51

Beispiel 5^

5)5 g 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 150 ml absolutem ' Ethanol mit ^i, 68 ml Allylbromid und 6 ml'Diazabicyclo/5· *l·.O/undec-5-en unter Stickstoff

und γeuchtigkeitsausschluß 2,5 Stunden bei ~0 C gerührt. Nach Zufügen von 0,5 ml Allylbromid wird nochmals 30 Minuten auf 70 C erwärmt. Nach Abdestillieren des Ethanols wird in Essigester/gesättigter Bicarbonat-lösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Umkrrstallisation aus Essigester erhält'· man 3 t ^5 g 6-(N,N-Diallylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester (Fp. 19^-196 °C).

Beispiel 55

In analoger Weise werden hergestellt:

6-(N₁N-DialIyIamino)- ^-methyi-ß-carbolin-3-carbo säureethylester, Fp. 153-159 C (Essigester);

υ· *

6- (N , N-Diallylamino ) -^i-e thyl-ß-carbolin-3 -carbonsäuree thyle~ter;

6- (N , N-Diallylamino ) -^i-methoxymethyl-rß-carbolin- 3 carbonsäureethylester (Cl);

6-/N,N-Di- (2-buten-l-yl) -amino_/-ß-c arbo lin-3 -carbonsäureethylester, Fp. 1^5 C (Essigester/Sther);

2 3583 10

6-/Ν,N-Di-(2-methyl-2-propen-1-yl)-amino/-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester., Fp. 211-212 °C (EtOH/Petrolether);

6-(N,N-Dipropargylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäure-

o.

ethylester, Fp. 229-230 C;

6-(N,N-Dibenzylamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester , Fp . 200-202 °C ;

6-/N₁N-Di-(3-phenyl-2-propen-l-yl)-aminoZ-ß-carbolin-

o.

3-carbonsäureethylester, Fp. 202-203 C.

6- [N_/N-Diallylamino]-4-methyl-ß-carbolin-3'ⁱ-carbonsäurepropylester, Fp. 19O-192°C;

6- [N,N-Diallylaitiino] -4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester, Fp. 146-T48°C. .

Beispiel 56

255 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäui-eethylester werden mit I83 mg 2-Bromessigsäureethylester und 76 mg Kaliumcarbonat in einer Mischung aus 2 ml absolutem Dimethylformamid und 5 tnl absolutem Tetrahydrofuran 2 Stunden bei ^Q-50 C gerührt. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und abgesaugt. Der Rückstand wird gut mit Wasser gewaschen. Man erhält in 60 %iger Ausbeute 6- ,/N-Carbe toxyme thylenamino_/ -ß-carbolin- 3 -carbonsäur ee thylester vom Fp.. 157-158 °C.

235

Beispiel 57

150 mg 6-N(5-Brompentancarbonoyl)amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 3 ml N-Methyl-2-pyrrolidon mit 10 mg 80%igem Natriumhydrid versetzt und über Nacht gerührt. Nach Eindampfen wird mit Eisessig neutralisiert und mit Wasser verrieben. Der Rückstand wird nach Trocknen über 30 g Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser = 10:10:1 chromatographiert. Man erhält 50 mg 6-[2-Piperidon-1-yl]-ßcarbolin-3-carbonsäureethylester.

Beispiel 58

500 mg 6-Amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester .werden in 15 ml Ethanol mit 0,92 ml i-Propylbromid und 0,63 ml 1. 5-Diazabicyclo- /*5 . *i. 0/-undec-5 -en 8 Stunden auf 80 C erwärmt. Nach Eindampfen wird in Essigester/gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösimg verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über 120 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethänol = 12:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Ethanol/ Ether in 20 %iger Ausbeute 6-N-i-Propylamino~ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Fp. 230-232 C.

BeisOiel 59

In zu Beispiel 56 analoger Weise werden hergestellt:

6_ (N-/~2-Chiore thy 1 amino/) -ß- carbolin- 3-carbonsäur eethylester, Fp. I65-I66 °C (Essigester/Petrolether);

6_ (N- ib . 2-Die thoxye thy 1 amino./) -ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester, Fp. I5O-I5I °C (EtOK/Petrolether).

23 5

O 1 Λ ⁶⁰

οι U

Beispiel

1. Stufe

Die Lösung von 21 g Indol-^i-carbonsäuremethylester in 100 ml Methylenchlorid, 2^,9 ml Triethylamin und ^-·7)3^ g ^r-Dimethylarainopyridin wird bei 0 C anteilweise mit 3^i}2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach l6 Stunden bei 0 C wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung neutralgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 35>57 g 1-Tosylindol-4-carbonsäuremethylester vom Fp. 1^5-1^7 C (Diisopropylether).

2. Stufe

Die auf 0 C abgekühlte Suspension von 1,9 g Lithiurnaluminiumhydrid in I65 ml Tetrahydrofuran wird anteilweise mit l6,^5 g l-Tosylindol-4-carbonsäuremethylester versetzt. Nach 30 Minuten werden nacheinander 1,9 ml Wasser, 1,9 ml 15 /oige Natronlauge und 5)7 ml Wasser vorsichtig zugetropft. Nach 2.0 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert, ausgewaschen mit Essigsäureethylester und die Filtrate eingeengt. Das Rohprodukt (15,97 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 13,15 g ^-Hydroxymethyl--1-tosylindol vom Fp. I25-I26 °C.

3. Stufe Zur Lösung von 13,5 g ^-Kydroxymethyl-l-tosylindol in Λ00 ml Methylenchlorid werden nacheinander 27 g gepulvertes Kaliumhydroxid, 27 ml Methyljodid und 2,7 g Tetrabutylammoniuirihydrogensulfat gegeben. Heftiges Rühren für

3 5 8 ό ι O

24 Stunden. Dann wird vom Kaliumhydroxid abfiltriert, mit Wasser neutralgewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt (l6,46 g) wird aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 12,2 g 4-Methoxymethyl-1-tosylindol vom Fp. 85,5-09 C.

4. Stufe

Die Lösung von 2,84 g Natrium in 155 ml Ethanol wird innerhalb von 10 Minuten zur Lösung von 15,57 g 4-Methoxymethyl-1-tosylindol in 155 ml Ethanol zugetropft, anschließend wird für 1,5 Stunden unter Rückfluß, erhitzt, dann abgekühlt, in 1,5 1 halbgesättigte, eiskalte Natriumdihydrogenphosphatlösung e ingerührt, mit. Essigester extrahiert und die Essigesterextrakte mit Wasser neutralgewaschen. Nach. Abdestillation des Losungsmittels wird das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexän-Essigester (0-20 %) chrooiatographiert. Man erhalt 6,2 g 4-Methoxymethyl-indol als farbloses 01.

5· und 6. Stufe

Zur Lösung von 6,2 g 4-Methoxymethylindol in 31 ml Eisessig wird bei 10 C innerhalb von 30 Minuten die Lösung von 4,25 g des Acetaldehydisopropyliüiins in 8,5 ml Toluol zugetropft. Nach 36 Stunden bei 0-5 C wird in 50 ml Eiswasser eingerührt, mit Toluol extrahiert, die Wasserphase bei intensiver Eiskühlung mit 5 ml Natronlauge bis pH 12 alkalisiert, mit Ether extrahiert, mit halbgesättigter Kochsalzlösung ausgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum

abdestilliert. Das Rohprodukt (8,52 g) wird direkt" in die nächste Stufe eingesetzt.

Die Lösung von 8,52 g Arainprodukt aus Stufe 5 in ^25 ml Toluol und 3)84 ml Nitroessigsäuremethylester wird unter Durchleiten eines schwachen Stickstoffstroms für kStunden auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 0,1 ml Salzsäure und Wasser neutralgewaschen, das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt (9,33 g) ^an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-20 %) chromatographiert. Man erhält 7,89 g ^i-Methoxymethylindol-3-/2-nitro-3-tnethyl/-propionsäuree thylester als harten Schaum.

7. Stufe .

8,..O8 g ^zt-Methoxymethylindol-3-/2-nitrö-3-methyl/-propionsäureethylester werden in 320 ml Ethanol mit_; 10 g Raney-Nickel bei 20 Bar und Raumtemperatur hydriert. Nach 60 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Vom Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 C Badtemperat/ur abdestilliert; man erhält 6 , k g 4-Methoxymethylindol-3 -/~2-amino-3 methyl_/-propionsäureethylester als farbloses Öl.

8., Stufe '

β , k g rohes ^-MethoxyTnethyl-3-/2-amino-3-cae thy!_/-propionsäureethylester werden mit0,66 g Paraformaldehyd in 1^0 ml Toluol für Io Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach Abkühlen auf 0 wird mit 1^0 ml Toluol verdünnt, mit 11 g Dichlordicyanobenzochinon versetzt und für kO Minuten gerührt. Man verdünnt mit 500 ml

235831 O

Essigester, wäscht mehrmals mit verdünnter Ammoniaklösung und anschließend mit Wasser aus, trocknet, filtriert und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Rohprodukt 4 , 8l g. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (5O-IOO %) erhält man 11 78 g 5-Methoxymethyl-^-methyl-fl-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Fp. 133-135 C (aus Essigester).

Beispiel

In analoger Weise, "wie in Stufe 5-8 beschrieben, werden aus den entsprechenden Indolen hergestellt:

5-Ethoxymethyl-4-me thyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 13^i-136^oC (Essigester);

5-Ethoxymethyl-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäuremethylester, Fp. I67-I7O ⁰C.(Essigester);

5-Benzyloxy-4-ethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester, Fp. 192-193 °C (Essigester); .

5-Benzylοxy-^i-me thyl-ß-carbolin-3-carbonsäuree thylester, Fp. I9O-I92 °C (Essigester);

5-Phenyloxy- ^i -methyl-ß-carbolin-3-carbonsäurenthylester ; .

5-Acstoxviaethy 1-4-rnethyl-ß-carbolin-3-carbons äurse thy !ester

2 358 3 1 O

Beispiel 62

476 mg 6-Amino-4-methoxymethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 4,4 ml Dimethyldisulfid mit 0,32 ml i-Amylnitrit bei Raumtemperatur unter Stickstoff versetzt und anschließend 20 Minuten auf 80 C erhitzt. Nach Eindampfen wird in Aceton aufgenommen und abgesaugt. Das Filtrat wird über I80 g Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser = 10:10:1 als Laufmittel chromatographiert. Nach Umkristallisation der entsprechenden Fraktionen aus Ethanol/Petrolether erhält man 47 mg 4-Methoxymethyl-6-thiomethyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt I38 - 139 °C.

Beispiel 63

Zu 3Q5 eng 6-Amino-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester in 10 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff I38 μΐ 3-Chlorpropansulfonsäurechlorid zugetropft. Nach 1 Stunde wird vom Niederschlag abgetrennt und eingeengt. -Nach. Säulenreinigung über Kieselgel im System Methanol/Ethanol 10:1 erhält man 1.20 mg 6- ( 3-Chlorpropan — sulf onamida ) -4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 217 - 219 C.(Zersetzung) aus Petrolether.

Beispiel 64

87 mg 3-Chlorpropansulfonamidoderivat und 6,5 mg Natriumhydrid-Öl-Suspension (80 %lg) werden in 5 ^l

235831 O

absolutem Ethanol 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von 25 M-I Eisessig wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält 70 mg 6- (l.l-Dioxo-1.2-thiazolidin-2-yl)-4-methyl-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 230 C.

Beispiel 65

390 rag 5-Chlor-6-amino-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 15 ml Ethanol mit 230 mg 1.5-Dioxanpentan und 310 mg 1. 8-Diazabicyclo- /5 k . Oj^undec-7-en 1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel mit Methylenchlorid-Ethanol 10:1 chromatographxert. Man erhält 27O mg 5-Chlor-6-(1-piperidino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 2^5 C (Zersetzung).

Analog werden mit 2 Mol Allylbromid 1^iO mg p

6-(dialIyIamino)-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 210 - 213 °C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 66

^i20 mg 5-Chlor-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäure ethylester, kO mg Kupfer-I-jodid und I30 mg Kaliumbenzylat werden in 8 ml N-Methylpyrrolidon 7 Stunden auf 70 C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel mit Toluol-Sisessig-Wasser (10:10:1) chromatographiert. Man erhält 28O mg 5-Benzyloxy-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 25^ C (Zersetzung).

2 35

3 1 O

Beispiel 67

mg 5-Chlor-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsaure-

ethylester und 100 mg Piperidin werden in 10 ml Hexamethylphosphortriamid 2 Stunden auf 80 C erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Methylenchlorid-Ethanol an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 350 nig 5 — Piperidino-6-nitro-ß-c arbo1in- 3 - carbo ηsä ur eethylester vom Schmelzpunkt 307 C (Zersetzung).

Beispiel 68

l4o mg 5-Pipe^idino-6-nitro-ß-carbolin-3-carbonsäureethylester werden in 10 ml Tetrahydrofuran mit der ^i-fach molaren Menge Titan-TII-chlorid in Wasser versetzt. Nach 6 Minuten wird neutralisiert, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid ausgezogen, die Extrakte eingeengt und aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 102 mg 5-Piperidino-6-aniino-ß~carbolin~3-carbonsäureethylester-vom Schmelzpunkt I88 - I90 C.

3 1 π 67

Beispiel 69

6,8 g Imidazol werden in 75 nil trockenem Tetrahydrofuran gelöst (Lösung A). 1,8 ml Thionylchlorid werden in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst (B).

B wird tropfenweise zu A gegeben. Nach 1-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Ruckstand mit 25 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,5 g ß-Carbolin-3-carbonsäure in 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht, bei Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluß stehengelassen (E) .

2,3 g Natrium werden in kO ml Methanol gelöst (C). 8,0 g Hydroxylaminhydrochlorid werden 100 ml Methanol gelöst (D). D wird unter Rühren zu C gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und zu dem Filtrat werden 6,0 g frisch destilliertes Ethylcarbonitril tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für zwei Tage unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur belassen (F).

Das Reaktionsgemisch F wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 50 ml Toluol wird das Lösungsmittel erneut im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird etwa 5 Minuten lang auf dem Dampfbad erwärmt, wobei eine starke exotherme Reaktion auftritt. Sobald die Reaktion beendet ist, wird die Lösung E hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Toluol wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden

am Rückfluß gekocht. Das heiße Reaktionsgemisch wird filtriert· Nach Abdampfen des Filtrates erhält man einen Rückstand, zu dem 20 ml Wasser gegeben werden. Der Rückstand wird filtriert und mit Wasser und Ether gewaschen. Nach Umkristallisation aus 15 ml n-Butanol erhält man 1 , 5 g 3- (5 ' -Ethyl-1 ' . 2 ' .. ^i ' -oxadiazol) -yl) ß-carbolin vom Schmelzpunkt 257 - 2βθ C.

Beispiel 70

Eine Mischung von 2,k g 3-Cyano-ß-carbolin, 1,1 g Hydroxylamin-Hydrochlorid, 200 ml 99 ^iges Ethanol und 5)2 ml einer Kaliumcarbonatlösung (2,2 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser) werden in einem Ölbad bei 90 C Außentemperatur 22 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,k g ß-Carbolin-3-carbonsäurearaidoxim vom Schmelzpunkt 159 - 1°3 C.

Eine Mischung von 1,2 g ß-Carbolin-3-carbonsäureamidoxim und 10. ml frisch destilliertem Propionsäureanhydrid wird 2 Stunden lang bei RaumTemperatur gerührt und dann 5 Stunden lang in einem Ölbad bei 120 C Außentemperatur. Das Reaktionsgetnisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen und dann eingeengt. Nach Zugabe von 100. ml Tetrahydrofuran wird das Reaktionsgemisch mit gasförmigem Methylamin gesättigt. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Methylenchlorid be-

235831 O

handelt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Essigester wieder behandelt. Man erhält 0,k S 3-(3'-(5'-Ethyl-1'.2'.4'-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin vom Schmelzpunkt 214 - 216 C.

In analoger Weise werden hergestellt:

6-Brom-3-(5'-(3'-methyl-1'.2'.k'-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin, F. 353 - 358 °C (Zersetzung),

3-(5'-(3'-Ethyl-1'.2'Λ'-oxadiazol)-yl)-ß-carbolin, F. 245 - 251 °C,

4-Ethyl-3-(5'-(3'-methyl-1'.2'Λ'-oxadiazol)-yl)-ß-carbolin, F. 266 - 268 °C,

3-(5'_(3 ι-Pröpyl-1' .2'Λ'-oxadiazol) -yl)-ß-carbolin, F. 187 - 208 °C,

3-(5'-(3'-Butyl-1'.2'.k'-oxadiazol)-yl)-ß-carbolin, F. 208 - 211 °C,

3-(5'-(3'-Ethyl-1'.2'Λ'-oxadiazol)-yi)-6-piperidinoß-carbolin, F. 152 -170 °C,

3-(5'-(3'-Isopropyl-1'.2'.4'-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin, F. 220 - 225 °C, ·

6--Diallylamino-3- (5' -(3' -methyl-1 ' . 2 ' . k ' -oxadiazol) yl)-ß-carbolin (Zersetzung),

6-Dipropargylamino-3 -(5 '-(3'-ethyl-1' .2' .V-oxadiazol)-yl)-ß-carbolin, F. 217-220 °C,

235 8 3

70

6-Diallylamino-3-(5'-(3'-ethyl-1'.2'.4'-oxadiazol)-.yl)-ß-carbolin, F. l8l - l86 °C,

3-(5'-(3'-Allyl--J.'.2'.4'-oxadiazoi)-yl)-ßcarbolin, F. 194 - 205 °C,

4-Ethyl-3-(5 ' -C 3 '-ethyl-1 '.. 2 ' . 4 '-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin, F. 235 - 240 °C,

3-(5'-(3'-Methoxymethyl-1'.2'.4'-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin, F. 220 - 229 °C,

6-Diallylamino-3-(5'-(3'-ethyl-1'.2'Λ'-oxadiazol)-yl)-4-methyl-ß-carbolin, F. 154 - l60 °C,

3-(5'-(3'-Cyciopropyl-l'.2'.4'-oxadiazol)-yl)-ßcarbolin, F. 24l - 243 °C,

3- (5 '-(3 ' - Allyl-1 ' .2.' .4 '-oxadiazol)-yl)-6-diallylamino-ß-carbolin, F. l68 - 193 °C,

3-(3'-(5'-Methyl-1'.2'.4'-oxadiazol)-yl)-β-carbolin, F. 279 - 287 ⁰C,

3- (3 '-.( 5 '-E thy 1-1 ' .2 ' .4 '-oxadiazol )-yl>- β- carbolin, F. 214 - 216 °C,

3-(3'-(5'-Propyl-1'.2'.4'-oxadiazol)-yl)-β-carbolin, F. 195 - 197 ⁰C.

Claims (2)

wobei RA Wasserstoff; P, Gl, Br, J, NO0, GIi; GH«, Ci\, 3GH-; NR10R1 ' und. InHCOR io, wobei R und R einzeln gleich oder verschieden sind und V/asserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit bis zu 6 C--^tosien, Aralkyl und Cycloalkyl mit bis zu 10 C-Atomen, die substituiert sein können mit Halogen, Hydroxy, SH, SR -^, COOR1"^, Hitril, COHR23R24, Om^QR201und CHSR23SR24, wobei R23 und R^ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder niederes Alkyl nit bis zu 3 C-Atomen be deuten R ö und R gemeinsam einen gesättigten oder und R ungesättigten, gegebenenfalls mit niederem Alkyl 2 3 5 8 3 1 72 mit bis zu 3 C-Atomen, S, 0, OR2-5, SR2-5 und NR R substituierten, 3-7 gliedrigen hetero- cyclischen Ring bilden können, bei dem ein G-AtO: kann; 23 G—Atom durch S, 0 oder NR substituiert sein 0 ?Ί fl^0R"3 03 ok die Gruppierung P\ , , wobei R und R N0R- gleich oder verschieden sein können und die oben angegebene Bedeutung haben; die Gruppierung CHR33-OR39, wobei R33 und R59 33 gleich oder verschieden sein können und R Wasserstoff und niederes Alkyl mit bis zu 3 9 3 C-Atomen bedeutet und R Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu '3 C-Atomen und die - θ' it. 3 3 Gruppe CR Jsein kann; -ι Ο · -j Q OR j wobei R für Alkyl, Aryl und gerad- oder verzweigtkettiges Aralkyl mit bis zu 12 C-Atomen; — 3 5 15 die Gruppierung C= CR , wobei R für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Aryl mit bis zu 12 C-Atomen, CHR^R^0, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und R für .Halogen, OR- , NR R ,wobei R für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und. einen 5- oder 6-gliedrigen, O-haltigen, hetero- ' kl k? cyclischen Ring steht und R und R*~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, niederes Alkyl oder gemeinsam einen Ring.bilden können, 23583 1 O " /r3 23 2k und Ρ<Γ ι , wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben; 2 2 2 9 die Gruppen COOR , SR und SO R , wobei R" Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet; 21 22 21 22 und die Gruppe SO NH R , wobei R . und R jeweils H oder niederes Alkyl bedeutet und wobei jedes Molekül zwei oder mehr identische A oder verschiedene R 's enthalten kann; Wasserstoff, niederes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen und Aralkyl.mit bis zu 8 C-Atomen, 20 20 die Gruppierung (CH0) OR , wobei .R . , Alkvl ά η mit bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen und Aralkyl mit bis zu 8 C-Atomen bedeutet und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist; . Sauerstoff; zwei Wasserstoffatome; NOR , wobei R Wasserstoff ist, niederes Alkyl, Aryl oder 0 9 Aralkyl mit bis zu ο C-Atomen, COR", wobei R niederes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen ist; 3 3 ' CHOOR , wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet; NNR *R, wobei R "R^ jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl ode: C0NR°R/ bedeutet, wobei R und R/jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl ist oder L 5 wobei R' und R zusammen mit dem N-Atora Glieder eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes bilden, der darüber hinaus noch ein O-Atom oder bis zu 3 N-Atomen enthalten kann und der gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann; Wasserstoff; Alkoxy und Aralkoxy mit bis zu 10 C-Atomen, das gegebenenfalls'mit Hydroxy substituiert sein kann; Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl und Aralkyl,. die gegebenenfalls mit einer COOR - oder einer COXR9R Gruppe substituiert sein können, wobei R Q 10 Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, R und R jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeuten; 910 9 10 die Gruppe NR R. , wobei R und R die zuvor angegebene. Bedeutung haben; die Gruppierung NR11CHR12R13, wobei R11 und R±2 jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine N=C-Doppelbindung bedeuten, wobei R für Alkyl oder für die Gruppe NR1 R 5 steht (R 4 und R sind gleich und verschieden und stehen für Wasserstoff, Alkyl und Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen) 19 13 und R ~ und R gemeinsam Sauerstoff bedeutet, wobei R dann für Wasserstoff steht; 2 2 und die Gruppe COOR , wobei R die oben angegebene Bedeutung hat; und wobei Y und Z zusammen mit dem benachbarten C-Atom einen 5- oder o-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der zusätzlich ein 0-Atom, 2358 3 1 O ~75- 3·6·1982 u A? C 07 D/235 331/0 (60 033/12) zusammen ein 0- and ein Η-Atom oder bis zu 4 N-Atomen enthalten kann, der gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe oder Hydroxy substituiert sein kann; bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine 3 5 8 3 Verbindung der Formel .11 CH2OH wobei A C R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben,, oxydiert oder- eine Verbindung der Formel III ,A COR 2 5 III) wobei 25 ist Hydroxy oder niederes Alkoxy, oder NR*" R , wobei R" und R~ jeweils niederes Alkyl oder Aryl ist, und wobei K C R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, unter Bildung des entsprechenden Aldehyds der Formel IV CHO wo bei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel IV mit a) einer Verbindung der Formel H NOR , wobei

1/-^OR 23 2k

O = P<^ . , wobei R ^J und R · gleich oder

verschieden und Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten, umsetzt, unter Bildung

A einer Verbindung der Formel I, bei der R die

OR²³ Gruppierung 0 = Ρ<Γ _ο. · darstellt;

einen ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester der allge-

meinen Formel X mit R -substituierten Acetylen, wobei R für Wasserstoff, niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, Aryl mit bis zu 12 C-Atomen und den Methylentetrahydropyranylrest steht, umsetzt

und, falls R den Methylentetrahydropyranylrest darstellt, mit verdünnter Mineralsäure behandelt und die so erhaltene freie 3-Hydroxy-l-propinylverbindung zur 3-Oxo-l-propinylverbindimg oxydiert oder mit Thionylchlorid zur 3-Chlor-l-propinylverbindung chloriert und gewün.schtenfalls die so erhaltene 3-Chlor-l-propinylverbindung mit einem Trialkylphosphit der Formel POR**^(OR ) , wobei

2358 3 1 O

23 2^i
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden 3-Dialkoxyphosphoryl-l-propinyl· Verbindung oder mit Piperidin in Gegenwart einer starken Base zur entsprechenden 3-Piperidino-lpropinyl-Verbindung umsetzt;

eine Verbindung der allgemeinen Formel ΧΪ

29

(XI),

wöbei :R

29

niederes Alkyloxy mit bis zu 3 C-Atorn-en

und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid der Formel R (R¹⁷)Hal, wobei Hai für Chlor, Brom oder Jod und

wobei R. und R einzeln gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl und Alkinyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aralkyl und Cycloalkyl' nit bis zu 10 C-Atomen, die substituiert sein können

mit Halogen, Hydroxy, SH, SR' >23^24

COOR

23

Nitril.

,23,

CONR ^J R , CHOR^0Γ und CHSR ^SR" " , wobei

2 3 2^i
R und R** gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen bedeuten

3^83 1 O ~³⁵" 3.6.1982

AP G 07 D/235 -831/0 (60 033/12)

und R und R gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls mit niederem Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen, S, 0, OR²^, SR²^ und KR²^R²⁴ substituierten, 3 bis 7güe'drigen heterocyclischen Ring bilden können, bei dem ein C-Aton durch S, 0 oder Τλ ^J substituiert sein kann, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der R^ die'Bedeutung NR R ' hat.

2 358 3 1 O -86-

3.6.1982

ΔΡ C 07 D/235 331/0 (60 033/12)

2. Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten ß-Carbolinen gemäß Punkt. 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen !Formel ZEI

COOR⁴

hergestellt werden, worin

(XII)

R die oben angegebene Bedeutung hat und R :für eine 5- oder 6ständige Benzyloxygruppe

- und .

2 ' '—

R für ü'thyl stehen.

3.· Verfahren zur Herstellung ύοώ. 3-substituierten ß-Carbo-.linen gemäß Punkt 1, -gekennzeicimet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel ΣΙΙΙ

R"

(ZIII)

hergestellt v/erden,

2 3 5 8 3 1 O -"-

3.6.1982 AP C 07 D/235 831/0 (60 033/12)

worm

H die oben angegebene Bedeutung hat und

Λ "1 C-\ 1 7 Λ ^" Ί 7

R^A für 3üR R , wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

. steht.

4.. Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten ß-Garbolinen gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der 'allgem-einen Formel XlV

(SIV)

hergestellt werden, worin

H""⁴, R^u und R die oben angegebene Bedeutung haben.

5· Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten ß-Carboiinen gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel ZV

(ZV)

3583 1 ^π -⁸⁸- ³·⁵·¹⁹⁸²

AS C 07 D/235 831/0 (60 033/12)

hergestellt werden, worin

1 k 5 der Formel I, bei der Y ist NOR oder NNR R^ und

AC

R und R die oben angegebene Bedeutung haben;

eine Verbindung der Formel V

NH

235831 O

wobei A

und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einer Verbindung der Formel R²¹C(OR²)2^N 3 2,

21
wobei R. ist H oder eine niedere Alkylgruppe

2
und R ist eine niedere Alkylgruppe, umsetzt,

unter Bildung einer Verbindung der Formel I, wobei Y ist 0, Z ist N = CR²¹N(CH )₂ und gegebenenfalls Reaktion der so erhaltenen Verbindungen mit

einem Guanidin der Formel H NOR

21

wobei R

21

ist

Wasserstoff oder ein niederes Alkyl oder mit

21 einer Verbindung der Formel H₉NNHR , wobei R ist H oder niederes Alkyl, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der Y und Z zusammen mit dem benachbarten C-Atom Glieder eines 5~ gledrigen heterocyclischen Ringes sein können und

A C
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel VI

COOH

wobei

AC
R* und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem Reaktionsnrodukt von Monoalkvlmalonat der

HH 1 ί

*J \J >tJ «

39 32 Formel HOOC-CH -COOIr"", wobei R niederes Alkyl, und einer starken Base umsetzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel VII

CH₂COOR'

(VII)

wobei 2 A C

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben und Reaktion der so erhaltenen Verbindung rait einem Hydroxylamin der Formel H NNHR-³¹, wobei R-*¹ ist H oder niederes Alkyl, Harnstoff oder ein Harnstoffderivat , -wie z.B. Thioharnstoff, Guanidin oder N-Alkylharns.tof f, unter Bildung einer Verbindung der Formel I₁ bei der Y und Z zusammen mit dem benachbarten C-Atom Glieder eine3 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes sind und R und R die oben angegebene Bedeutung haben*,

ein ß-Carbolin-3-carbonitril der Formel VIII

VIII

3583 1 O '

A f*

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit HN unter Bildung einer Verbindung der Formel I umsetzt, bei der Y und Z zusammen mit dem benachbarten C-Atom Glieder eines Tetra· zolringes sind;

Indolderivat der allgemeinen Formel IX

(IX),

•worm

R die in Formel I angegebene Bedeutung hat,

3 2
R für Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet und

R^A für die Gruppierung CHR"³³-OR³⁹ , wobei R³³

39
und R gleich oder verschieden sein können

3 3
und R Wasserstoff und niederes Alkyl mit bis

39
zu 3 C-Atomen und R Wasserstoff, niederes

Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen und die

0 .

U 33
Gruppe CR sein kann, oder

-i Q -ι Ο

OR , wobei R für Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Aryl und gerad- oder verzweigtkattiges Aralkyl mit bis zu 12 C-Atomen, F, Cl, Br, J, NO , ΝΉ ,

3583 1 O

CH₀, CF. und SCH. und SO N(CH ) steht, j j j £ j*·

mit Formaldehyd umsetzt und anschließende Dehydrierung des intermediär erhaltenen 1.2.3 .Λ-Tetrahydrocarbolins und gegebenenfalls

a) sulfoniert und die so erhaltene Sulfonsäure

21 22 mit einem Amin der Formel NHR R , wobei

21 22

R und R jeweils Wasserstoff oder niederes Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen bedeutet, zur Alkylaminosulfonsäure umsetzt .

oder

b) halogeniert und das so erhaltene Halogenierungsprodukt gewünschtenfalls zum Nitril umsetzt oder

c) nitriert und die so erhaltene Nitroverbindung zur Aminoverbindung reduziert oder

d) in 4-Stellung limäthert - oder

e) in 3-Stellung umestert

wird; ,

ein ß-Carbolin-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel X

Hal

2 358 3 1 O

worin

R^C die in Formel I angegebene Bedeutung, hat und

R^² für Alkoxy mit bis zu 6 C-Atomen,

Hai für Brom oder Jod stehen, mit einem Dialkylphospb.it der Formel

^H 23

1 A. C

wobei Y ist NOR , Z ist H und R* und R haben

Zj ς b) mit einer Verbindung der Formel H NNR R ,

k 5
wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und sich eine Verbindung der Formel I bildet, wobei Y ist NNR R⁵, Z ist H und R und R haben die oben angegebene Bedeutung,

oder

2 358 3 1

c) mit Malonsäure oder einem Malonsäureester unter Bildung einer Verbindung der Formel I, bei der Y ist CHCOOR-, wobei R .die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und Z ist H

AC

und R und R haben ebenfalls die oben angegebene Bedeutung;

eine Verbindung der Formel III, wobei R niederes Alkyl oder NR²⁶R²⁷, wobei R und R²⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel ZMgHaI, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt, unter Bildung einer Verbindung

A C

der Formel I, wobei Y ist 0 und R und R die oben

angegebene Bedeutung haben '

und gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen mit H₀NOR , wobei R die oben angegebene Bedeutung hat,

² 4 5

oder mit einer Verbindung der Formel H NNR R ,

k 5
wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, unter Bildung einer Verbindung

1
R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und sich eine Verbindung der Formel I bildet, wobei Y ist NOR , Z ist H und die oben angegebene Bedeutung,

2 π
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und

R für die .-.Gruppierung O ^ OR²³

23

steht j wobei R ^J und R die oben angegebene Bedeutung haben,

β. Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten ß-Garbolinen gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel XVI

S⁰

OH = HR⁴R⁵

hergestellt werden, worm

R , R^{U 1}^d RR die oben angegebene Bedeutung haben«