DE3017564A1

DE3017564A1 - Geminale dihalogenderivate kondensierter pyrimidin-4-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen

Info

Publication number: DE3017564A1
Application number: DE19803017564
Authority: DE
Inventors: Istvan Dipl Ing Chem Dr Bitter; Tibor Dipl Ing Chem Breining; Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz; Agnes Dipl Ing Chem Dr Horvath; Jozsef Dipl Chem Dr Koekoesi; Zoltan Dipl Ing Chem Meszaros; Geb Debreczy Lelle Dip Vasvari
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1980-11-13
Also published as: IT1133085B; NO152607C; SE8003479L; PT71213A; FR2456101A1; PL224163A1; CS325880A2; LU82437A1; ES491896A0; GB2051048B; FI68825B; HU179443B; JPS5615286A; SE441747B; ES8102570A1; IT8067719A0; FI68825C; CH646971A5; IL59967A; DK204680A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf geminale Dihalogenderivate kon- \ densierter Pyrimidin-4-on-verbindungen, Verfahren zu deren Her- ι stellung und pharmazeutische Kompositionen, die diese Verbindun- j gen enthalten,, Die Verbindungen stellen wertvolle Zwischenpro- ! dukte für die Synthese von Verbindungen mit anti-allergischen I und/oder an ti-asthmatischen Eigenschaften, und bestimmte Vertreter von ihnen besitzen analgetische, entzündungshemmende, Throm-j bocyten-aggregationen hemmende, anti-atherogene,anti-asthmati- ! sehe und/oder anti-allergische Wirkungen. ;

Es ist bekannt, daß bestimmte kondensierte Pyrimidinverbindungen ; analgetische und andere CNS-Wirkungen (GB-PS 1209 946) aufweisen.;

Ein typischer Vertreter dieser Verbindungen stellt das 3-Aeth- ' oxycarbonyl)-1,6-dimethyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4■H-pyrido- ; /Ϊ ,2-a7pyrimidinium-methosulfat (PROBON , ßimazolium) dar, das
ausgezeichnete analgetische Eigenschaften aufweist und allgemein
in der Therapie benutzt wird (Arzneimittelforschung 22, 815,
(1972)). ;

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel:

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkosycartooiayl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxyl od©? &q©@©& eine Estergruppe oder deren Derivat Q ₉Gya&₉ Eh©ayl ©des¹ Halogen,

030046/0 911

R² Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl, X Halogen und η 0, 1 oder 2 bedeuten, ihre optisch aktiven Antipodea. und ihre Salze.

_t. r

Unter der Bezeichnung "niederes Alkyl", das für Alkylgruppen oder Alkyl-enthaltende Gruppen, wie Alkoxygruppen, benutzt worden ist, sind allgemein C- ' -, vorzugsweise G- _ ^, geradkettige oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffe zu verstehen, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec-Butyl, tert«Butyl, n-Pentyl, Neo-pentyl, n-Hexyl, etc.. - ^:

Unter der Bezeichnung "Derivate der Carboxylgruppe" sind konventionelle Carbonsäurederivate zu verstehen, wie z.B, Alkoxycarbo- _; nyl, ζ ,,B. niederes Alkoxycarbonyl, A„ryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder andere Ester, Carbamoyl, das durch eine oder zwei Alkyl- (z.B. niederes Alkyl), Aryl- oder Aralkylgruppen substituiert sein kann, Cyan, Carbonsäure-hydrazid oder Hydroxamin-" säure (-CO-NHOH). . " . .

Unter der Bezeichnung "Aryl", das als solches oder in Aryl-enthaltenden Gruppen, wie z.B. Aryloxy, benutzt worden ist, sind ; gegebenenfalls substituierte C_ß _ ^q aromatische Gruppen zu verstehen, wie Phenyl oder Haphthyl oder deren substituierte Derivate.

Unter der Bezeichnung "Aralkyl", das als solches oder in AralkylenthaltendenGruppen, wie z.B. Aralkyloxy, benutzt worden ist, sind durch Phenyl oder Naphthyl substituierte C. _ -z -Alkylgruppen zu verstehen, wie z.B. Benzyl, ß-Phenyl-äthyl, . α,β-Di- ^: phenyl-äthyl, ß,ß-Diphenyl-äthyl, etc.. ,'

Unter der Bezeichnung "Halogen" sind Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der allgemei- ; nen Formel I

030046/091$

R Wasserstoff oder niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl,.

R Carboxyl, niederes Alkoxy-carbonyl, vorzugsweise Methoxy- _ carbonyl oder Aethoxy-carbonyl, Cyan, Carbemoyl, niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Phenyl,

ρ -

R Wasserstoff oder niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl, X Chlor oder Brom und
η O, 1 oder 2 bedeuten,

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die Carboxylgruppen ent<halten, bilden Salze, z.B. mit pharmazeutisch " verträglichen Basen; die Alkalimetallsalze·, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, Ammoniumsalze und mit organischen Aminenj die Triäthylaminsalze, Aethanolaminsalze, etc..

Die allgemeine Formel I umfaßt auch die optisch aktiven Iomeren der Verbindungen.

Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxyl oder dessen Derivate,

eine Estergruppe oder deren Derivate, Cyan, Phenyl oder Halogen,

030046/0916

ρ
j R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl, X Halogen und
η Ο, 1 oder 2 "bedeuten,
deren optisch aktive Antipoden und Salze, ,das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

¹ a) eine racemische oder optisch aktive Monohalogen-verbindung der allgemeinen formel:
I

worin R, R¹, R², Σ und η die oben angegebene Bedeutung haben,

b) eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemei nen Formel:

αϊ»,

1 2
worin R, R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, wobei in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I die Gruppe R in eine andere unter die Definition von fi fallende Gruppe umgewandelt und/oder die in der Racemform erhaltene Verbindung der Formel I in die optisch aktiven Antipoden gespalten werden

Gemäß Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit mindestens der äquivalenten Menge, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol~Aequivalent, Halogenierungsmittel umgesetzt·

Gemäß Verfahrensvariante b) wird eine Verbindung der allgemeinen j Formel III mit mindestens zwei Mol-Aequivalenten, vorzugsweise !

030046/0916

2 bis 2,5 Mol-Aequivalenten - berechnet auf die Verbindung der Formel III - Halogenierungsmittel umgesetzt.

Als Halogenierungsmittel können die konventionellen Halogenierungsmittel benutzt werden. Einige Beispiele hierfür sind: elementare Halogene, z.B. Brom, Chlor oder Jod, Halogenverbindungen, z.B. Brom-Chlor, Jod-Chlor, etc. sowie andere Halogenderivate z.B. Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, N-Chlor-succinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jod-succinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin, N-Brom-caprolactam, Tribrom-acetophenon, Trichlormethan, SuIfurylbromid- und -Chlorid, tert.-Butyl-hypochlorit, -hypobromit und hypojodit, 1, 2,4-,6-Tetrachlor-acetanilid, 1,2-Dibrom-tetrachloräthan, Kupfer(II)-bromid und -Chlorid, Halogenkomplexe, wie Pyridinium-bromid, -perbromid, Phenyltrimethylammonium-perbromid, Tetramethylammonium-tribromid, Dioxan-dibromid, Pyrrolidon-2-hydro-tribromid, etc.. Die Halogenierungsmittel werden gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. einer Lewiseäure, wie Aluminiumbromid und -Chlorid, Phosphortrichlorid, Schwefel, Calciumoxid, UV-Bestrahlung, Dibenzoyl-peroxid, etc., durchgeführt.

Die Halogenierung erfolgt gewöhnlich in üblicher Weise, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III gewöhnlich mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einer Alkanearbonsäure, einem halogenierten Kohlenwasserstoff , etc., vorzugsweise in Essigsäure oder Chloroform, umgesetzt werden. Gegebenenfalls können auch Säurebinder, wie Triäthylamin, Acetamin, Alkalimetallacetat, wie Natriumacetat, etc., benutzt werden.

Die Umsetzungen werden bei einer Temperatur zwischen O und etwa 160⁰C, vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 60⁰C, durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze fallen entweder aus der Reaktionsmischung aus und können z.B. durch Filtration isoliert werden, oder sie werden aus der Reaktionsmischung durch Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise, z.B. durch Umkristallisierung, Chromatographie, etc., gereinigt werden.

Ü30 0 46/091S

Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann ge- ; wiinscntenfalls in an sich "bekannter Weise in eine andere unter | die allgemeine Formel I fallende Verbindung umgewandelt werden, j = Die Umwandlung kann an der Gruppe R stattfinden. So kann z.B. ! eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe ist, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. niederen ; Alkancarbonsäuren, niederen Alkanolen, etc., oder in einem anor- ! _;ganischen Lösungsmittel, z.B.-, Wasser, bei einer Temperatur von "■ .0 bis 200⁰G, gegebenenfalls in Gegenwart einer Mineralsäure, wie j !Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, etc., decarboxyliert werden.

-Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For-

1 2

mel I, in denen R Wasserstoff bedeutet und R, R , X und η die ; oben angegebene Bedeutung haben, werden dann isoliert oder mit : einem Moläquivalent eines Halogenierungsmittels umgesetzt. Auf diese Weise können Verbindungen der allgemeinen Formel I erhal— ten werden, in denen R Halogen ist.

Diese fakultativen Heaktionestufen werden ebenfalls von der Erfindung umfaßt. !

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R eine andere' Bedeutung als Wasserstoff hat, haben ein Asymmetriezentrum. Die optisch, aktiven Antipoden der Verbindungen der allgemeinen For- -■ mel I werden entweder dadurch erhalten, daß man als Ausgangsverbindungen die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III verwendet, oder dadurch., daß man die erhaltene ra«emische Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich, bekannter Weise in die optischen Antipoden spaltet. Verbindungen, der allgemeinen Formel I, die als Substituent R eine Carboxylgruppe ent- ■ halten, können in der Weise in die optische aktiven Antipoden, gespalten werden, daß man das Racemat mit einer geeigneten optisch, j aktiven Base (z.B. optisch aktivem ''umsetzt und die gebildeten \ diastomeren - = - Salze auf Grund ihrer unterschiedlichen ptiysi- j kaiischen Eigenschaften trennt, z.B. durch Kristallisation und j Freisetzen des optisch aktiven Antipoden oder durch Umsetzung des! iSalzes mit einer starken Base.

= *) Threo-^yl-(p-nitrophenyl)-2-amino-propan-'1,3-diol

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

1 Ρ
III, worin R, R , S und η die oben angegebene Bedeutung haben, ist in den Hu-PSs 156 119, 158 085, 162 384 und 162 373 sowie der NL-PS 8 212 286 beschrieben.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt (Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)) oder lassen sich nach in der Literatur bekannten Methoden herstellen.

Einige^ertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen analgetische, entzündungshemmende, die Thrombozyten-Aggregation hemmende, anti-atherogene, anti asthmatische und/oder anti-allergische Wirkungen, während andere wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit anti-allergischen und/oder anti-asthmatischen Eigenschaften darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form von pharmazeutischen Kompositionen benutzt werden, die das aktive Ingredienz in Kombination mit inerten Feststoffen oder flüssigen Trägern enthalten. Die Kompositionen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die Kompositionen können in einer Form formuliert werden, die für die orale oder parenterale Applikation oder für die Inhalation geeignet sind, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, Pulvermischungen, Aerosolsprays, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, Injektionslösungen oder Sirupen.

Die Kompositionen können geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger, sterile wässrige Lösungsmittel oder nicht-toxische organische Lösungsmittel enthalten. Den für die orale Applikation vorgesehenen Kompositionen können die üblichen Geschmacksstoffe oder Süßstoffe zugesetzt werden.

Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden. Hieraus sind aber keine Beschränkungen herzuleiten.

030046/0916

j Beispiel 1

.1,4- g (0,005 Mol) 9-3

•pyrido/ΐ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 15 ml Chloroform '

' i

;gelöst, das Über Natriumsulfat getrocknet worden ist. Der erhal- j

^;tenen Lösung tropft man eine Lösung von 0,3 ml (0,005 Mol) Brom in 5 ml Chloroform unter Rühren bei Raumtemperatur zu, rührt die = Mischung dann bei Raumtemperatur eine halbe Stunde und läßt sie ! - über Nacht stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriertj und mit einer geringen Menge Chloroform gewaschen. ;

Den Niederschlag versetzt man mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloro- ! form, stellt den pH-Wert der wässrigen Phase mit einer 5 Gew.%igeja

Natriumbicarbonatlösung unter Rühren auf 2 ein, trennt die orga- [

'.nische Phase ab und schüttelt die wässrige Phase zwei mal mit je I 10 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen werden j über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel un-j ter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Metha-j nol umkristallisiert, wobei man 0,3 g (16,4 %) 9,9-Dibrom-6-me- j thyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-car - j bonsäure erhält. Smp.: 165 bis 166⁰C. '

Analyse für C₁₀H₁₀N₂O^Br₂: \

berechnet: C 32,81 % H 2,75 % N 7,65 % Br 43,65 % gefunden: C 33,22 % H 2,78 % N 7,65 % Br 43,58 % .

Beispiel 2 ^;

1,4- g (0,005 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- \ pyrido/ΐ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure löst man in 30 ml Eisessig, tropft der erhaltenen Lösung eine Lösung von 0,3 ml (0,05.MoI) · Brom in 2 ml Eisessig unter Rühren bei Raumtemperatur zu, rührt i sodann die Reaktionsmischung eine halbe Stunde bei 40 bis 60⁰C ; und destilliert dann Essigsäure , unter vermindertem Druck ab.
Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und 10 ml Chloroform, stellt den pH-Wert der wässrigen Phase mit 10 Gew.%iger Lösung , von Natriumbicarbonat unter Rühren auf 2 ein, trennt die organi- :sehe Phase ab und schüttelt die wässrige Phase zwei mal mit je
j 10 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmitte'l

030046/0916

unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält 0,8 g (53,8 %) 9,9-Dit)rom-6-methyl-4-oxo· 6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3~carbonsäure mit '. einem Schmelzpunkt von 164 "bis 166⁰C. Das erhaltene Produkt gibt in Mischung mit dem Endprodukt des Beispiels 1 keine Schmelz;- ._ punktdepression.

Beispiel 3

14 g kristallines Natriumacetat und 10,4 g (0,05 Mol) 6-Methyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure löst man in 100 ml Eisessig, tropft der erhaltenen Lösung 5»4 ml (0,1 Mol) Brom langsam bei Raumtemperatur unter Rühren zu, rührt dann die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden! und destilliert danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform, stellt den pH-Wert der wässrigen Phase mit einer 5 Gew.-%igen Natriumcarbonatlösung unter Rühren auf 2 ein, trennt die ! organische Phase ab und schüttelt die wässrige Phase zwei mal mit' je 50 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat, destilliert das Lösungs— mittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rück- ι stand aus Methanol um. Man erhält 9,4 g (51,3 %) 9i9-Dibrom-6- '. methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure, die bei 165 bis 166⁰C schmilzt. Das erhaltene Produkt gibt in Mischung mit den Produkten der Beispiele 1 oder 2 keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 4

Es wird wie in Beispiel 2 verfahren ,aber racemische (+_) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3- ;carbonsäure durch optisch aktive (+) ^-Brom-ö-methyl-^-oxo-

,6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure ersetzt, wobei man (+) g^-Dibrom-e-methyl-^-oxo-e^e^-tetraliydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhält. Smp.: 157 ;bis 159⁰C, Ausbeute: 49,0 %, /q/§° = +47,5? (c'- 1, Methanol).

0 30046/0916

Analyse für C₁₀H₁₀JY₂O-,Br:

berechnet: 0 32,81 % H 2,75 % N 7,65 % Br 43,66 % gefunden: 0 33,11 % H 2,60 % N 7,65 % Br 43,44% .

Beispiel 5

Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, aber racemische C±) 6-Methyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure . durch optisch aktive (-) 6-Methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure ersetzt, wobei man C+) 9,9-Dibrom-6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure erhält, Smp.: 157 *>is 158⁰O. Das Produkt gibt in Mischung mit dem Produkt des Beispiels 4 keine Schmelzpunktdepression. Ausbeute: 51,2 %, /a/_D = +47,5° Cc = 1, Methanol).

Beispiel 6

Es wird wie in Beispiel 2 verfahren, aber racemische C±) 9-Brom-6-r-me thyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure durch optisch aktive C-) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure ersetzt, wobei man C-) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-. dro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure erhält. Smp.: 157 bis 159⁰C. Ausbeute: 49,5 %, /a/§° = -47,5° Cc = 1, Methanol).

Analyse für C₁₀H₁₀K₂O^Br₂: berechnet: C 32,81 % H 2,75 % N 7,65 % Br 43,65 % gefunden: C 33,21% H 2,72% Ή 7,60% Br 43,62%.

Beispiel 7

Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, aber racemische C+) 6-Me- ■ thyl-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure durch ©ptisch aktive C+) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure ersetzt, wo- ; bei man C-)· 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py*. ■. rido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäüre erhält. Smp.: 157 "bis 159⁰O. * Ausbeute: 51,5 %. /α/π° = "47,5° Cc = 1, Methanol).

030046/091B

: Das erhaltene Produkt gibt in Mischung mit dem Produkt des Beispiels 6 keine Schmelzpunktdepression,

¹ Beispiele 8 bis 11

j 1,4 g kristallines Natriumacetat und 0,005 Mol einer der in Ta- ^! belle I angegebenen Ausgangsverbindungen löst man in 10 ml Eis-

■ essig, tropft der Lösung langsam 0,54- ml (0,01 Mol) Brom unter ; Rlihren bei Zimmertemperatur zu, rtihrt die erhaltene Reaktions- : mischung dann 2 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert dar-, nach die Essigsäure unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand ^:

■ versetzt man mit 10 ml Chloroform, rlihrt die erhaltene Suspension 15 Min. bei Raumtemperatur, filtriert die ausgefallenen Kristal- ^: Ie ab und wäscht sie mit Chloroform. Das Filtrat dampft man ab, und den Rückstand kristallisiert man aus dem in Tabelle I ange- \

' gebenen Lösungsmittel um. i

030046/0916

Tabelle"!

■■ Bei- Ausgangsspiel verbindung

Produkt

CaJ CD O

Ausbeute <*)

Smp. (⁰C) Lösungsmittel ■
für Umkristallisation

Summen
formel

- 16 -

Analyse (%)
berechnet gefunden 0 H N Br

6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido-

/i7

/,7py midin.-3-carbonsäure

9,9-Dibrom-6- 38,8 165-166 Methanol

methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido-

/i,2-a7pyrimidin-

3-carbonsäure 32,ar 2,75 7,65 43,65 33,12 2,60 7,59 43,62

6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetranydro-4H-pyrido-

ß, 2-a7pyrimidin-3-car- bonsäureäthylester

9,9-Dibrom-6- 90,0 me thyl-4—oxo 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/7iii

OeI 36,57 3,58 7,10 40,55 36,84 3,54 7,06 40,38

/, 7py

Garbonsäureäthyl-

ester

6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido-

C], 2-a7pyri-

midin-3-carboxamid

9,9-Dibrom-6- 82,2 me thyl -4-oxo 6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido-/1,2-^pyrimidin-3-carboxamid 156-157' Methanol C₁₀H₁₁N₅O₂Br₂

32,90 3,03 11,5143,78 33,03 3,21 11,40 43,88

6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido-

/i,2-a7pyrimidin-3-car- bo^nitril

9,9-Dibrom-6- 81,0 164-165

methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetra-

hydrο-4H-pyrido-

/I,2-a7pyrimidin-

3-carbo^nitri1 Methanol

34,61 2,61 12,11 46,05 34,77 2,86 12,09 46,26

Beispiele 12 bis 17

1,4 g kristallines Natriumacetat und 0,005 Mol einer der in Ta- ! belle II angegebenen Ausgangsverbindungen löst man in 10 ml Eisessig, gibt der Lösung 3»2 g (0,01 Mol) Pyridiniumbromid-perbro- , mid portionsweise unter Rühren bei Raumtemepratur zu, rührt dann
die erhaltene Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden und ! destilliert die Essigsäure unter vermindertem Druck ab. Den , Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und schüttelt ihn drei < mal mit je 10 ml Chloroform aus. Die vereinigten organischen
Phasen trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol um.

0 300U/091S

60

H Φ
co FhO

α φ

Φ Φ

-P

CQ

•Ρ

O Fh P

ι	d	π φ
CQ	•H	P-
	ω,ο	H φ
		•rl
bo<d	<4
d	I
cd	•H
Φ pq

4g

ω cvj

K\

LA CD

ω cn

CN CN

LA O 00 <X>

CV? CV?

ν v

00 CN

cvi cvj

κ\ κ\

CVJ

KN.

CVJ
O

X)
(Xl

LA I

I U

!Ih-H

S ph I ¹O ο H co ο -H φ Fh ο Fh TJ Θ Fh ,Q 143-H-Hd •Η -d- Φ Fh Fh :cd Pl 1 -P hhco H I P₁ P₁ d I f\,o

PCXXf- I U

φ ο-1 cvj cd

+1 I -^^ <Χ)<Χ) f

" O

H- Il

hoo I -H Fh M -o I Fh cd -PINFh OhO (D •»'rt ¹O Cu I

8δΒ5

^> O -P I -rc) CJ

+ I ίΚ,ΓΉ Ο

cvj

CN

LA VD	CVl CN
[N	CN
LA CN	O OO
CV?	CV?
V ro
cvT	cvT

CVJ

O
CVl

¹C

00

LA

IA

LA

I I

Θ Ο

ο Η

Fh ο

rQ I

■ri4-

Pl I

I H

-.cf

P Φ 0 + I X

Cd O-H Φ

FH>d a Fh 43-H-H d φ Fh Fh :cd +3 hhcq

CO-d- I FHO -I cvj cdCVlO

CN O -O IN,

-FH₁V _K ^

I I

I -H FJ Λ -O I ff

cn Fh o ho

Jihl Cl red M Fh P₄CVJ-H cd ο -ρ ι -ti d

I Φ WiVtH J J¹

^5,66	LA
LA VD	CVJ
CN	CN
LA IN-	CN VD
CV?
OO	O VD
CU KN	CV? KN
CVJ M O CVJ
O

IA V

IN-LA

LA

ο Μ ω ο Fh ο Fh τί ,0 I -P-H

•Hd-O
fll -P
I H I p

CJN hCJN I

•H •Η Φ

-H d Fh:o$

43 00S I 'fj

cd ο ι cvj cd a

ο LA

Sr

« ο

CVJPl

^acN
I I o

—'(X) KD t

Cu

-ρ

V-Il Ü

CJN

Il

·Η Fh I Fh co O Ρϊ O

43[Nl

Φ ^■'Ö *Ö Of I (D

S VD h-rifN,ri\ Fh I 1 fl Fh co» ι d

VX) O CO h I Si !CO

!»I Fh P₁CVl-H cq

r\ O 43 I -TJ d + I Φ WiV -H ^•Φ 43 ^t ¹Nl ä ^Q

03004B/09ii

Tabelle

- Fortsetzung

- 19 -

Bei- Ausgangsspiel verbindung Nr.

Produkt

Ausbeute

Smp. (⁰C) Summenformel

Analyse (%) berechnet gefunden G H N

CD .F-CO

1b 4-0xo-6,7,8,9- 9,9-Dibrom-4-tetrahydro-4H-oxo-6,7,8,9-pyrido/i,2-a7-tetrahydro-. pyrimidin-3- 4H-pyridocarbonsäure /i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

45,5 136-138 30,71 2,29 7,96 45,40 30,59 2,46 8,06 45,60

7-Methyl-4- 9,9-Dibrom-7- 65,5 264-265 oxo-6,7,8,9- methyl-4-oxotetrahyJro-4H-6,7,8,9-tetrapyrido/i,2-a/-hydro-4H-pyridopyrimidin-3-//\, 2-a7pyrimidincarbonsäure 3-carbonsäure ^C10^H10^N2°3^Br2

32,81
32,73

2,75
2,80

7,65 7,77

e-Methyl-4- 9,9-Dibrom-8- 64,9 235-237 οχο-6γ7,8,9- methyl-4-oxotetrahydro-4H- 6,7,8,9-tetrapyridoZi,2-a7- hydro-4H-pyridopyrimidin-3- /i,2-a/pyrimidincarbonsäure 3-carbonsäure ^C10^H10^N2°3^Br2

32,81
32,72

2,75
2,81

7,65 7,72

43,66 43,49

43,66 43,55

Beispiele Ί8 bis 20

0,05 Mol einer der in Tabelle III angegebenen Ausgangsverbindungen werden in 80 ml Dichlormethan gelöst (suspendiert) und die erhaltene Lösung (Suspension) mit einer Lösung von 13» 5 g (0,01 Mol) Sulfurylchlorid in 20 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur versetzt. Die erhaltene Reaktionsmischung erhitzt man so lange zum Sieden, bis die Gasentwicklung aufhört (3 bis 4 Stunden), sodann destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Aethanol um. Ausbeute 70 bis 80 %. Die erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle III angegeben.

030046/0916

Tabelle ^¹¹

Bei- Ausgangsspiel verbindung

Nr.

Produkt

Smp. (⁰C)

Summen formel

Analyse (%)
berechnet
C H

öl

co
σ
ο
•p-

ö-Methyl-^-oxo- 9,9-Mchlor-

6,7,8,9-tetra- 6-methyl-4-oxohydro-4H-PyTi-6,7,8,9-tetrado/ϊ,2-a7pyrimi-hydro-4H-pyridin-3-carbondo/i,2-§7pyrisäuTe midin-3-carbon-

säuTe

194

43,34 3,60 10,11 25,58 43,20 3,65 10,05 25,63

19

>- 9,9-Dichlor-6-6,7,8,9-tetra- methyl-4-oxohydro-4H-pyri-6,7,8,9-tetrado/ΐ ^-a/pyrimi-hydro-^H-pyridodin-3-carbon-/1,2-a7pyrimidinsäureäthylester 3-»oarbonsäureäthylester

82-84

e-Methyl-4-oxo- 9,9-Dichlor-6-6,7,8,9-tetramethyl-4-oxohydro-4H-PyTi-6,7,8,9-tetrado/i,2-§7pyrihjdro-4H-pyridomidin-3-carbox-/i,2-a7pyrimidinamid 3-carboxamid

122

47,23 4,62
47,02 4,65

9,18 23,58 9,08 23,16

43,48 4,01 15,21 25,67 43,27 4,02 15,31 25,78

!Beispiel 21

2,2 g kristallines Nafcriumacetat und 0,8 g (0,005 Mol) 6-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-4—on löst man in 10 ml Eisessig, tropft der erhaltenen Lösung 1,0. ml (0,018 Mol) Brom bei Baumtemperatur unter Rühren zu, rührt die erhaltene Reaktionsmischung danach eine halbe Stande bei 50 bis 60⁰C und destilliert die Essigsäure unter vermindertem Druck ab. Den Hackstand versetzt man mit 10 ml Chloroform, rührt die Suspension 15 Minuten bei Zimmertemperatur, filtriert die Kristalle ab und wäscht sie mit Chloroform. Das Filtrat dampft im "Vakuum ab. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man 1,5 g (74,8 °/o) Jjgjg-Eribrom-e-methyl-ejVje^
/i,2-a7pyrimidin^-on.Smp.: 157 bis 159⁰C.

Analyse für	9	C	H₉N	2 3	H	2,	26 %	Έ 6,	98 %	Br	59	»79
berechnet:	C	26	,96 %	H	2,	06 %	N 7,	00 %	Br	59	,00
gefunden:		26	,80 %					-
Beispiel 22

Es wird wie in Beispiel 8 verfahren, aber von 3,6-Dimethyl-6,7, j 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-4on ausgegangen, wobei man 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-§7- ; pyrimidin-%jn erhält. Ausbeute: 30,0 %. Smp.: 114-bis 115°C.

Analyse für C^₀H₁₂F₂OBr₃:

berechnet: C 35,74- % H 3,59 % N 8,34- % Br 4-7,56 % I gefunden: C 35,74- % H 3,72 % Έ 8,22 % Br 4-7,85 % . ■

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) 6-Methyl-4~oxo-6,7,8,9-te- j trahydro-4-H-pyrido^i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure in 20 ml ChIo- ! roform gibt man 3,6 g (0,02 Mol) U-Bromsuccinimid portionsweise unter Rühren zu, erhitzt die Reaktionsmischung 5 Stunden unter Rückfluß und destilliert das Chloroform unter vermindertem Druck ;ab. Den Rückstand versetzt man mit 20 ml Wasser und röhrt die 'Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur. Danach filtriert man idie unlöslichen Kristalle ab, trocknet sie und kristallisiert sie

aus Methanol um. Man erhält 1,5 g (4-I₁O %) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure. Smp.: 163 "bis 164⁰G.

Das erhaltene Produkt gibt in Mischung mit dem Produkt des Beispiels 1 keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 1,04 g (0,005 Mol) 6-Methyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure in 10 ml Chloroform gibt man 1,33 g (0,01 Mol) N-Chlorsuccinimid in kleinen Portionen unter Rühren, erhitzt dann die erhaltene Reaktionsmischung 5 Stunden unter Elickfiuß und destilliert danach das Chloroform unter vermindertem Druck ab. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser, rührt die Suspension 15 Minuten bei Raumtemperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab, trocknet sie und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält 0,7 g (50,5 %) 9,9-Dichlor-6-methyl-4-oxo-6.7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-§7-pyrimidin-3-carbonsäure. Smp.: 19O bis 191⁰C.

Das Produkt gibt in Mischung mit dem Produkt des Beispiels 18 keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 25

Es wird wie in Beispiel 8 verfahren, aber 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure durch 3-Ae thyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-t e trahydro-4H-pyrido/i, 2-§7pyrimidin-4-on ersetzt und das erhaltene Rohprodukt aus einer 50 %igen wässrigen Aethanollösung umkristallisiert, wobei man 9,9-Dibrom-3-ä thyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9- tetrahydro -4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-4-on erhält. Smp.: 90 bis 92⁰C. Ausbeute: 57,2 %.

Analyse für	1	C	2Γ1'	6^N2⁽	)Br,	H	4	,4-3	%	N	7	,69	%	Br	4-3,	90	%
berechnet:	C	39	,59	%	H	4	,25	%	Έ	7	,59	%	Br	4-3,	76	% .
gefunden:	39	,21	%

030Ö46/0916

Beispiel 26

Es wird wie in Beispiel 8 verfahren, aber 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9 tetrahydro-4H-pyrido/i, 2cra/pyrimidin-3-carbonsäure durch 3-Kienyl-6-methyl-6,7)8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-4-on ersetzt und das erhaltene !Rohprodukt aus Aethanol umkristallisiert, wobei man g^-Dibrom^-phenyl-e-methyl-e^iS^ 4H-pyrido-/^,2-a/pyrimidin-4-on erhält. Smp.: 154 bis 156⁰C. Ausbeute: 70,4 %.

Analyse für C^

berechnet: C 45,26 % H 3,54 % Ή 7,04 % Br 40,14-% gefunden: C 45,26 % H 3,54 % B" 7,21 % Br 40;,25 % . ;

Beispiel 27

2,08 g (0,01 Mol) 4-Oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/^r1₁2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester löst man in 10 ml einer 75 %igen ' (v/v) wässrigen Essigsäurelösung, fügt 2_S72 g (0,02 Mol) Natriumacetat zu und tropft danach eine Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom, in 10 ml einer 75 %igen (v/v) Essigsäurelösung zu. Die Eeaktions·»· mischung rührt man dann eine halbe Stunde bei 60⁰G, verdünnt sie danach mit 150 ml Wasser und schüttelt sie drei mal mit je 4 ml Chloroform aus. Die vereinigten Chloroformphasen trocknet man über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der gelbe ölige !Rückstand wird beim Stehen kristallin. Nach Umkristaliisation des Rohproduktes aus Aethanol erhält man 2,2 g (60 %) 8,8-Dibrom-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester. Smp.: 97 bis 100⁰C.

Analyse für C₁₀H₁₀K₂O₅Br:

berechnet: C 32,81 % H 2,75 % ® 7,65 % Br 43,66 % gefunden: C 33,28 % H 2,62 % S 7,52 % Br 43,27 % .

Beispiel 28

Es wird wie in Beispiel 27 verfahren,aber 4-0xo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester durch 4- _; Oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-pyrimido/i, 2-a7azepin-3-carbonsäure'-äthylester ersetzt und die Eeaktion bei 90⁰C 1 Stunde durchge- ;

030046/0316

führt, wobei man 2,1 g (53 %) 10,10-Dibrom-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-pyrido/i,2-a7azepin-3-carbonsäureäthylester erhält.

R_f = 0,8 (a 4:1 Mischung von Benzol und Methanol, Kieselsäuregel

⁶⁰ W Analyse für C

berechnet: C 36,57 % H 3,58 % N 7,10 % Br 40,55 % gefunden: C 36,32 % H 3,4-9 % N 7,02 % Br 41,02 %.

030046/0916

Claims

LICHTENSTEINSTRASSE 3 FERNSPRECHER: (0611) 555061 TELEGRAMME: LOMOSAPATENT LANOESZENTRALBANK 50007149 POSTSCHECK-KONTO FFM. 1667-6 Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., H 1045 Budapest, To utca 1-5, Ungarn. Patentansprüche

1) Verbindungen der allgemeinen Formel:

CIJ,

worin

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Carboxyl oder dessen Derivate, eine Estergruppe oder deren Derivate,Cyan, Phenyl oder Halogen,

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl, X Halogen und η 0, 1 oder 2 bedeuten, ihre optisch aktiven Antipoden und ihre Salze.

2) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrido~ (Λ ,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure.

3) (+) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrido-/Ϊ ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure.

030046/0916

I 4) O) g^ j

/i,2-a7pyrimidin-3-car'bonsäure. I

: -i

5) 9,9-Dibrom-4-oxo-6, 7»8,9~tetrahydro-4H-pyrido/i , 2-a/pyrimidin-+

¹ j

i 3-carbonsäure. \

j ' 6) 9,9-Dichlor-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2- \

a/pyrimidin-J-carbonsäure. \

7 ) 9,9-Dibrom-7-me thyl-4-oxo -6,7,8,9- te tr ahydro -^H-pyrido/i, 2-a/-?

' ■ - i

. pyrimidin-3-carbonsäure. ■:

8 ) 9,9-Dibrom-8-metnyl-4-oxo-6,7,8,9-tetraiiydro-4-H-pyrido/i, 2-g/4 pyrimidin-3-carbonsäure.

9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen ; Formel: ·

U),

Λ 2 worin R, R , R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben," deren optisch aktive Antipoden und Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine racemische oder optisch aktive Monphalogen-verbindung der allgemeinen Formel: X

12

j worin R, R , R , T und η die oben angegebene Bedeutung haben,

030046/0016

mit mindestens einem Moläquivalent eines Halogenierungsmittels

b) eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel:

,2

(III),

worin R, R , S. und η die oben angegebene Bedeutung haben, . mit mindestens zwei Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels ^: umsetzt, wobei ι

in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I die Grup- \

1 Ί ι

pe R in eine andere unter die Definition von R fallende Gruppe\

umgewandelt und/oder die in der Racemform erhaltene Verbindung der. Formel I in die optisch aktiven Antipoden Übergeführt werden i kann. ' '' j

10) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Halogenierungsmittel elementares Halogen, halogeniertes Sau-' reimid oder anorganisches Säurehalogenid verwendet.

11) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Halogenierungsmittel Brom, N-Brom-succinimid oder Sulfurylchlorid verwendet.

12) Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R Wasserstoff ist und

ρ R, R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

eine Verbindung der Formel I 1

1 worin R Carboxyl ist und

2 R, R , X

decarboxyliert.

2 R, R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

030046/0916

13) Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

worin R Halogen ist und

ρ R, R , X und η die oben angegebene Bedeutung'haben,

eine Verbindung der Formel I,

1 worin R Carboxyl oder Vaseerstoff ist und

ρ R, R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit einem-Halogenierungsmittel umsetzt.

Pharmazeutische Kompositionen, die als aktives Ingredienz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, Träger- und/oder Hilfsstoffe enthält.

030046/0916-