LU82437A1 - Derives dihalogenes gemines de composes de pyrimidine-one 4 condenses,procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci - Google Patents

Description

L-2508

8 0 /. *7 7 GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Cl 0 du 09.05.1980 Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes

Titre délivré......................................... Service de la Propriété Intellectuelle

^§§7 LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête CH.I.NOIN.....GYOG.Y.S.ZER...ES.....VEGYESÄE.T.I..-TERMEKEK.....GYÄRÄ.....R.T.,..,.......................................... (1) ,1-5,......To*" utca,1045 Budapest,.....Hongrie,,,......représentée par......................

Jean Waxweiler,2ï-25 Allée Scheffer,Luxembourg,agissant en ^ qû'alité'"'dë""ïnandataïre..................................................................................................................................... .....................

s dépose(nt) ce neu^ mai mil neuf cent quatre-vingt...................................... (3) à .....15.,,00......heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ................................................................................................................................................................................................... (4) “ Dérivés dihaloaënës.....géminés.....de composés.....de pyrimidine-one 4________________ condensés, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques contenant.....ceux-ci.'............................................................................................................... ..........

2. la délégation de pouvoir, datée de.............Budapest____________________ je _____________2 mai 1980_______ 3. la description en langue Î.D.UUçai se...............................de l’invention en deux exemplaires; 4.......L.......................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.....neuf..mai-mil.....neuf·.....cen-t.-quatre-vingt.................................................................................................................

déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .................................................................................................................................................................................................................................................................................... (5) (voirannexe) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)........brevet.............................................................déposée(s) en (7)...................Hongrie................................................................................

le.........onze-mai.....mi.l....ne.uf.....cent.....soixante.....dix-neuf.....sous...le.....no........................... (8) ................CI-1932.............................Λ.................................,.............................,..........................................................................Ä.........................................................

au nom deTERMEKEK GYARA R.T. (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg....................................

Jean Waxweiler, 21-25 Allée Schef fer, Luxembourg _ (io) - * sollicitent) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet Récrit et représenté dans les annexas susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à................................................................mois. (11) t Le ..................mandataire^..................

U, Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 09.05.1980 ^ Pr- le Ministre à 15.00 ^g^gg /£>/ l’Économie et deê\ Causes Moyennes, l§ : ^ ¾ Al

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REVENDICATION DE PRIORITE

Dépôt do la demande de brevet en Hongrie du Il mai 1979 âOUSt le numéro CI-1932

MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG

par; chinoin gyogyszer es vegyeszeti termekek gyara r.t.

S s / / f s S

DERIVES DIHALOGENES GEMINES DE COMPOSES

pour; de pyrimidine-one 4 condenses, procédé de PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CEUX-CI.

- 1 - Μ'

La présente invention concerne des dérivés dihalo- ooi .fOS' '3 de génés , géminés de/pyrimidine-one 4 condensés , un procédé de préparation et des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci. Ces composés sont des intermédiaires valables pour la synthèse de composés ayant des propriétés anti- àtLergiques et/ou antiaümatiques et certains de leurs représentants possèdent des effets analgésiques, anti- ; inflammatoires, ralentissent 11 a-grêgation des plaquettes, ant: atherogérique^ antiasthnatiques et/ou antiaHergiques.

- Il est bien connu que certains dérivêsde lapyrimi- dine condensés présentent des activités analgésiques et autres activités CNS (voir le brevet du Royaume-Uni No. 1 209 946). Un représentant typique de ces composés est le îflëthosulfate d1 (ëthoxycarbonyl) 3 diméthyl 1,6 oxo 4 tëtrahydro 6,7,8,9- 4H-pyrido [l,2-a)pyrimidinium (PROBON , Rimazolium) qui a d'excellentes propriétés analgésiques et est largement employé en thérapeutique (Arzneimittel Forschung 22 /1972/815).

Selon une caractéristique de la présente invention on réalise des composés ayant la formule générale :

( R1 I

0 - 2 - où R représente l'hydrogène , des alkyles inférieurs ou des alkoxy carbonyles inférieurs .

R^· représente l'hydrogène , des alkyles inférieurs , des groupements carboxy, des groupements esters, ou des dérivés de ceux-ci, des groupements cyano, phényles ou 4 halogènes.

2 R représente l'hydrogène , alkyles inférieurs ou phényles.

X représente un halogène.

/ n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 .

/ et les énantiomorphes optiquement actifs de ceux-ci.

L'expression "alkyle inférieur " employée ici pour les groupements alkyles ou les groupements contenant un alkyle , tels que les groupements alkoxy , désigne généralement les hydrocarbures C1-6 , de préférence aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, tels que les groupements méthyle , éthyle , n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, n-pentyle, néo-pentyle, n-hexyle, etc.

L'expression "dérivé d'un groupement carboxyle" désigne les dérivés des acides carboxyliques tels que alkoxycarbonyle par exemple, alkoxycarbonyle inférieur, aryloxycarbonyle, aral- -3- koxycarbonyle ou autres esters, des groupements carbamoyles éventuellement substitués par un ou deux groupements alkyles (par exemple alkyle inférieur ) , des groupements aryles, ou aralkyles. cyano, acide carboxylique , acide hydrazido ou / hydroxamique (- CO-NHOH).

L'expression "aryle" utilisée tel quel ou dans des groupements contenant le groupe aryle tel que aryloxy peut par exemple désigner des groupements aromatiques Cg_^Q éventuelle· ment substitués tels que phényle ou naphthyle ou dérivés substitués de ceux-ci.

L'expression "aralkyle" employée tel quel ou dans des groupements contenant le groupe aralkyle, tels que aralkyloxy, peut^par exemple, désigna: des alkyles substitués par du phényle ou naphthyle, tel que benzyle, (3 -phényl -éthyle, d , β -diphényl -éthyle, , diphënyl- éthyle, etc.

L'expression "halogène " désigne le chlore, le chrome ou 2' iode.

Des composés préférés selon l'invention sont des composés de la formule générale I où R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, de préférence méthyle; R*** représente un groupement carboxy,un alkoxy -carbonyle inférieur , de préférence méthoxy-carbonyle ou éthoxy-carbonyle. cyano, carbamoyle, alkyle inférieur , f de préférence méthyle , phényle, R représente l'hydrogène, un alkyle inférieur, de préférence méthyle, X représente le chlore ou le brome? n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2.

Les composés de la formule générale I contenant des - 4 - groupements carboxy forment des sels avec des bases pharmaceuti-quement acceptables, tels que des sels de métaux alkalirs, par exemple des sels de sodium ou de potassium, des sels de métaux alkalino-terreux, tels que des sels de calcium ou de magnésium , des sels d'ammonium et avec des amines organiques tels que des sels de triéthylamine, des sels d' éthanolamine etc.

' Les isomères optiques des composés de la formule générale I sont également dans les limites de l'invention.

Les nouveaux composés de la formule générale I , leurs sels pharmaceutiquement acceptables et les isomères optiquement actifs de ceux-ci peuvent,par exemple être préparés selon les procédés (a) ou (b) suivants, lesquels procédés constituent une autre caractéristique de la présente invention: a) un composé monohalogéné de la formule générale :

X

11 (où 1 2 R, R , R , X et n sont définis précédemment ) ; réagit avec un agent d'halogénation ; ou b) un composé de la formule générale : h^YhYr2 0 - 5 - (où R, R1, r2 et n sont définis ci-dessus) réagit avec un agent d'halogénation et, si on le désire, dans un composé de la formule générale I obtenu, on transforme un groupement r! en un autre groupement r! et si on le désire, un racémate de la formule générale I est transformé en* ses énantiomorphes optiquement actifs.

Selon le procédé a) un composé de la formule générale % (II) - oü R, R1, R2, X et n sont définis ci-dessus - réagit avec au moins une quantité équivalente d'un agent d'halogénation. De préférence l'agent d'halogénation est utilisé en une quantité de 1 à 1,5 équivalente molaires.

Selon le procédé b) un composé de la formule générale (III) - où R, R1, R2 et n sont définis ci-dessus - réagit avec au moins deux équivalents molaires d'un agent d'halogénation.

La quantité préférée d'agent d'halogénation est 2 à 2,5 équivalent molaires calculés pour les composés de la formule (III).

Comme agents d' halogénation habituels, les agents d' halogénation connus dans la technique peuvent être utilisés.

Des halogènes élémentaires tels que le brome, le chlore ou l'iode, des composés halogénés tels que brome-chlore, iode-chlore, etc. et autres dérivés halogénés tells que le chlorure de sulfuryle, le pentachlorure de phosphore, N-chloro-succinimide, N-bromo-succinimide, N-iodo-succinimide , dibromo 1,3 dimëthyl 5, hydantoïne , N-bromo-caprolactame, sulfuryl bromure et sulfuryl chlorure de trichlorométhane, hypochlorite de tert- butyle, hypobromite et hypoïodite, tétrachloro 1,2,4,6 acétanilide, dibromo 1,2 tétrachloroéthane, bromure de cuivre (II) et chlorure, complexes halogénés tels que perbromure bromure de pyridinium, perbromure de phényl trimëthyl ammonium , tribromure de tétraméthy -6- ammonium, dibromure de dioxane, tribromure de hydro 2 pyrrolydone, etc. sont employés de préférence , éventuellement en présence d'un catalyseur^par exemple^n acide de Lewis , du bromure d'aluminium et du chlorure d'aluminiun du trichlorure de phosphore, du soufre, dioxyde de calcium , de irradiation UV, peroxyde/dibenzoyfe etc.

L'halogénation est mise en oeuvre selon la manière habituelle. Les composés de la formule générale (II) et (III) , respectivement réagissent généralement avec un agent d'halogénation dans un solvant inerte, par exemple un acide alkanecar-boxylique, un hydrocarbure halogéné, etc. de préférence, dans de l'acide acétique ou du chloroforme. Eventuellement des agents liants acides tels que triéthyL-amine, 1 ' acétamide, l'acétate de sodium etc. peuvent également être utilisés.

Les réactions sont mises en oeuvre à une température entre 0°C et 160°C/de préférence 20°C à 60°C. Les composés de la formule générale (I) ou leurs sels soit précipitent du mélange de la réaction et peuvent être êliminés/par exemple par filtration; scdtsont séparés du mélange de la réaction en évaporant le solvant. Les composés de la formule générale (I) peuvent être purifiés selon des techniques habituelles, par exemple par recristallisation , chromatographie etc.

Un composé de la formule générale (I) ainsi obtenu peut être transformé, si on le désire, en un autre composé de la formule générale (I) par des procédés connus en soi.

La transformation peut se faire sur le groupement R·*". Donc un composé de la formule générale (I) où R1 est un groupement carboxy peut être dëcarboxylé dans un solvant organique , par exemple/acide alkane- carboxylique inférieur, alkanol inférieur, etc. ou un solvant inorganiquefpar exemple/1'eau - 7 - à une température de 0 à 200°C, éventuellement en présence d'un acide minéral, tel que les halogénures d'hydrogêne, l'acide sulfurique etc. Les composés de la formule générale (I) obtenus , où R·*- désigne l'hydrogène, R, R2, X et n sont définis ci-dessus sont alors isolés ou on les fait / réagir avec un équivalent molaire d'un agent d'halogénation.

De cette façon des composés de la formule générale (I), où R"*- est un halogène sont obtenus. Les étapes de réactions facultatives ci-dessus font également parties des limites de 11 invention.

Des composés de la formule générale (I) où R est autre que l'hydrogène ont un centre d'asymétrie. Les énantiomorphi optiquement actifs de ces composés de la formule générale (I) peuvent être préparés en partant de composés optiquement actifs de la formule générale (II) et (III) respectivement .

Selon une autre possibilité , un composé racêmique de la formule générale (I) obtenu peut être soumis à un dédoublement en un procédé connu en soi. Les composés contenant un groupement carboxyle à la place de R1 de la formule générale (I) peuvent être dédoublés en faisant réagir le racémate avec une base convenable optiquement active (par exemple thréo-(p-nitrophényl) 1 amino-2 propane diol 1,3) et en séparant les produits formés de la paire de sels de distéréomères en se basant sur leur diflërenc de propriétés physiques, par exemple par cristallisation et en libérant les ënantiomorphes optiquement actifs, en faisant réagir le sel avec une base forte.

Les composés de départ de la formule générale (III) - où R, R1, R2 et n sont définis ci-dessus - sont décrits dans les brevets hongrois No. 156 119, 158 085, 162 384 et 162 373 , el la publication des Pays-Bas No. 72 12 286 et ces produits i - 8 -

Les produits de départ de la formule générale (II) sont connus dans la technique (Arzneimittel Forschung 1972/22, 815) ou peuvent être préparés selon des procédés connus.

Certains représentant des composés de la formule générale (I) possèdent des propriétés analgésiques, anti-flammatoires, inhibant 1'agrégation des plaquettes , anti-athérogéniqueg an itasttima tiques et/ou antiallergiques alors que * d'autres sont des intermédiaires valables pour la synthèse de composés ayant des propriétés antiallergiques ou anti-asthmatiques .

Les composés de la formule générale (I) peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif en association avec des véhicules inertes solides ou liquides. Les compositions sent préparées par des procédés connus en soi.

Les compositions peuvent être formulées sous forme convenables pour une administration orale, parentérale, ou par inspiration, plus précisément sous forme de tablettes, dragées, capsules, pastilles, mélanges de poudre^ aérosols , suspensions ou solutions aqueuses, solutions à injecter ou sirop.

Les compositions peuvent contenir des diluants ou véhicules convenables, des solvants aqueux stériles ou des solvants organiques non toxiques. Aux compositions convenables pour une administration orale, les agents de sapidité ou adoucissants habituels peuvent être ajoutés.

D'autres détails de l'invention sont illustrés par les exemples suivants qui sont donnés dans un but illustratif seulement et non limitatif .

- 9 -

Exemple 1

On dissout 1,4 g (0,005 moles) d' acide bromo 9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4 H -pyrido [1,2 -a-] pyrimidine carboxylique-3 dans 15 ml de chloroforme séché sur du sulfate de sodium. A cette solution,on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 ml (0,005 moles) de brome dans 5 ml de chloroforme, sous agitation à température ambiante. Le mélange , de la réaction est alors agité à température ambiante durant une demi heure et on laisse reposer pendant une nuit. Les cristaux précipités sont filtrés et lavés au moyen d'une petite quantité de chloroforme.

Au précipité, on ajoute 10 ml d'eau , 10 ml de chloroforme et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 au moyen d'une solution à 5% en poids de bicarbonate de sodium tout en agitant.

On sépare la phase organique, on agite la phase aqueuse avec deux portions de 10 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et on distille le solvant à pression réduite. Le résidu est recristallisé dans du mëthanol . On obtient 0,3 g (16,4%) d'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H -pyrido [1,2 -a) pyrimidine carboxylique-3 , à point de fusion 165 à 166°C.

Analyse pour cioHioN2°3Br2: calculé: C 32,81% , H 2,75 % , N 7,62 % , Br 43,65% déterminé:C 33,22% , H 2,78 % , N 7,65 % , Br 43,58%.

Exemple 2

On dissout 1,4 g (0,005 mole ) d'acide bromo 9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido p.,2 -aj pyrimidine -carboxylique-3 dans 30 ml d'acide acétique glacial . A la solutior on ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 ml (0,05 mole) ·.

-10- à température ambiante. On agite le mélange de la réaction à 40-60°C durant une demi-heure, et ensuite on distille l'acide acétique à pression réduite. Au résidu,on ajoute 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 au moyen d'une solution à 10% en poids de carbonate de sodium tout en agitant. On sépare la phase organique , on agite la phase aqueuse avec deux portions de 10 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et on distille le solvant sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans du méthanol.

On obtient 0,8 g (53,8%) d'acide dibromo 9,9 mêthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido [1,2-a) pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion 164 à 166°C. Il n'y a pas d'abaissement de point de fusion si on mélange ce produit avec celui obtenu dans l'exemple 1.

Exemple 3

On dissout 14 g d'acétate de sodium cristallin et 10,4 g (0,05 mole) d'acide méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido £1,2-âj pyrimidine -carboxylique-3 dans 5 ml d'acide acétique glacial. A la solution on ajoute goutte à goutte 5,4 ml (0,1 mole) de brome à faible vitesse , à température ambiante tout en agitant. On agite alors le mélange de la réaction à température ambiante durant deux heures, et ensuite on distille le solvant sous pression réduite. Au résidu,on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml de chloroforme et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 au moyen d'une solution à 5% en poids de carbonate de sodium tout en agitant. On sépare la phase organique, on agite la phase aqueuse avec deux portions de 50 ml de dioroforme. Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre .et on distille le solvant sous pression -Il- Οπ obtient 9,4 g (51,3 %) d 'acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H- pyrido P"2 'fl pyrimidine carboxylique*3 , point de fusion 165 -166° C. Il n'y a pas d'abaissement de point de fusion si on mélange ce produit avec l'un des produits des exemples 1 et 2.

Exemple 4

En suirant le procédé décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant le composé racémique acide (+) bromo 9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido Q.,2 -a] pyrimidine carboxyli-que-3 par l'acide (+) bromo 9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9-4H-pyrido fl,2-âj pyrimidine carboxylique-3 optiquement actif , on obtient l'acide (+) dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido (l,2-a) pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion 157 à 159°C. Rendement : 49,0% (cA)^ = +47,5° (c = 1, méthanol ).

Analyse pour ΰιοΝ10Ν2^3Β:ι:: calculé : C 32,81%, H 2,75 %, N 7,65%, Br 43,66 % déterminé: C 33,11%, H 2,60 %, N 7,56%, Br 43,44 %

Exemple 5

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 mais en remplaçant le mélange racémique acide (+) méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido jl,2-a| pyrimidine carboxylique-3 par l'acide (-) méthyl 6-oxo-4 tétrahydro 6,7,8,9, -4H- pyridoQ.,2-eQ pyrimidine carboxylique-3 optiquement actif , on obtient de l'acide (+) dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9-4H-pyrido ^1,2-âJ pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion 157 à 158°C. Il n'y a pas d'abaissement de point de fusion lorsqu'on mélange le produit avec celui de l'exemple 4.

Rendement : 51,2 %, ( )^° - + 47,5° (c - 1, méthanol ).

- 12 -

Exemple 6

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 2 mais en remplaçant le mélange racémique acide (+) bromo 9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H~pyrido Cl.2-a} pyrimidine carboxylique-3 par l'acide (-) bromo 9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9-4H-pyrido p,2 -a} pyrimidine carboxylique-3 optiquement actif , on obtient de l'acide (-) dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4 H-pyrido [1,2 -a] pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion 157 à 159°C. Rendement 49,5¾ , = ~ 47,5° (c = 1 , méthanol ).

Analyse pour '· calculé: C 32,81 %, H 2,75 %, N 7,62 %, Br 43,65 %.

t déterminé: C 33,21 %, H 2,72 %, NN7,60 S, Br 43,62 %.

Exemple 7

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 mais en remplaçant le mélange racémique acide (+) méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H- pyrido [1,2 -aj pyrimidine carboxylique-3 par l'acide (+) méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9-4H- pyrido [1,2-a] pyrimidine carboxylique-3 optiquement actif, on obtient l'acide (-) dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H- pyrido ^1,2-a pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion 157 à 159°C.

Rendement 51,5 % . ( = - 47,5° ( c= 1, méthanol ). Il n'y a pas d'abaissement du point de fusion en mélangeant ce produit avec celui de l'exemple 6.

Exemples 8 à 11

On dissout 1,4 g d'acétate de sodium cristallin et 0,005 mole d' un composé de départ représenté dans le tableau 1 dans 10 ml d'acide acétique glacial . A la solution on ajoute goutte à goutte à faible vitesse 0,54 ml (0,01 mole) de brome tout en agitant à température ambiante. On agite le mélange de la réaction durant deux heures à température ambiante et ensuite on distille

Il__J J ___iT I J_____ ___________J___ » -1 _ «___. 1Λ _ 1 - 13 - de chloroforme et on agite la suspension durant 15 minutes à température ambiante. On filtre les cristaux et on lave au chloroforme. On évapore le filtrat. On recristallise le résidu du solvant indiqué dans le tableau I.

Exemples 12 à 17:

On dissout 1,4 g d'acétate de sodium cristallin et 0,005 mole d'un composé de départ représenté dans le tableau

Il dans 10 ml d'acide acétique glacial. A la solution on ajoute 3,2 g (0,01 mole) portion par portion de bromure perbromure de pyridinium tout en agitant à température la ambiante. On agite alors le mélange de/réaction à température ambiante durant deux heures et on distille l'acide acétique sous pression réduite. Au résidu on ajoute 10 ml d'eau et il est agité avec 3 portions de 10 ml de chloroforme.

Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et on distille le solvant sous vide.

Le résidu est recristallisé dans le méthanol .

Exemples 18 à 20:

On dissovt 0,05 mole d'un composé de départ représenté dans le tableau III (en suspension) dans 80 ml de dichlorométhane et à la solution obtenue (suspension) on ajoute une solution de 13,5 g (0,1 mole) de chlorure de sulfuryfe dans 20 ml de dichlorométhane à température ambiante. On fait bouillir le mélange de la réaction jusqu'à ce que le dégagement gazeux soit terminé (3 à 4 heures), le solvant est distillé et on recristallise le résidu dans de l'éthanol . Rendement : 70 à 80 %. Les composés optenus sont indiqués dans le tableau III.

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Exemple 21 - 18

On dissout 2,2 g d'acétate de sodium cristallin et 0,8 g (0,005 mole) de méthyl 6 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H -pyrido £l,2-a] pyrimidine-one 4 dans 10 ml d'acide acétique glacial.

A la solution on ajoute goutte à goutte l-,0 ml (0,018 mole) de brome à température ambiante tout en agitant. On agite alors le mélange de la réaction à 50 à 60°C durant une demi-heure et ensuite on distille l'acide acétique sous pression réduite. Au résidu on ajoute 10 ml de chloroforme et on agite la suspension à température ambiante durant 15 minutes.

On filtre les cristaux et on les lave au chloroforme.

On évapore le filtrat sous vide. La recristallisation du lésidu dans du méthanol donne un rendement de 1,5 g (74,8%) de tribromo 3,9,9 méthyl 6,7,8,9 - 4H-pyrido [1,2 -a J pyrimidine-one 4 à point de fusion 157 -159°C.

Analyse pour CgH^^OBr^: calculé : C 26,96 %, H 2,26 % , N 6,98 %, Br 59,79 % déterminé: C 26,80 %, H 2,06 % , N 7,00 %, Br 59,00 %

Exemple 22

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en partant de la diméthyl 3,6 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H- pyrido ^1,2 -a J pyrimidine-one 4 , on obtient de la dibromo 9,9 diméthyl 3,6 - tétrahydro 6,7,8,9 - 4 H-pyrido Q.,2 -a 3 pyrimidine - one 4 , point de fusion 114 -115°C. Rendement 30%.

Analyse pour c;L0H22N2OBr2: calculé: C 35,74%, H 3,59 %, N 8,34 %, Br 47,56% dêterminéiC 35,74%, H 3,72 %, N 8,22 %, Br 47,85%.

Exemple 23 - 19 - ( A une solution de 2,1 g (0,01 mole) d’acide mêthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9-4H-pyrido p.,2 -a] pyrimidine carboxylique 3 dans 20 ml de chloroforme^on ajoute portion par portion 3,6 g (0,02 mole) de N-bromo-succinimide tout en agitant. On chauffe le mélange de la réaction à reflux durant 5 heures et on distille le chloroforme sous pression réduite. On ajoute 20 ml d’eau au résidu et on agite la suspension à température ambiante durant 15 minutes. Les cristaux insolubles sont filtrés, séchés et recristallisés dans du mëthanol . On obtient 1,5 g (41,0 %) d’acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4 H-pyrido (1,2 -aj pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion 163 - 164°C.

Il n'y a pas d'abaissement du point de fusion lorsqu'on mélange ce produit avec celui de l'exemple 1.

Exemple 24 A une solution de 1,04 g (0,005 moles) d'acide méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4 H-pyrido p.,2 -â^ pyrimidine carboxylique-3 dans 10 ml de chloroforme^on ajoute par petites portions 1,33 g (0,01 mole) de N-chloro-succinimide tout en agitant. Le mélange de la réaction est alors chauffé à reflux » durant 5 heures, et ensuite on distille le chloroforme sous pression réduite. Au résidu on ajoute 10 ml d'eau et on agite la suspension à température ambiante durant 15 minutes. Les cristaux sont filtrés , séchés et recristallisés dans du méthanol. On obtient 0,7 g (50,5%) d'acide dichloro 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyridofl,2 -aj pyrimidine carboxylique-3 , point de fusion à 190 -191°C. Il n'y a pas d'abaissement de point de fusion si on mélange ce produit avec celui de l'exemple 18.

Exemple 25 k - 20 -

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en remplaçant l'acide mëthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6/7,8,9 -4 H-pyrido [1,2 -a] pyrimidine carboxylique-3 par de la êthyl 3 diméthyl 2,6 tétrahydro 6,7,8,9 -4H-pyrido £l,2-a] pyrimidine-one 4 et en recristallisant le produit brut dans une solution aqueuse à 50% d'éthanol, on obtient de la bromo 9,9 éthyl 3 diméthyl 2,6 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H-pyrido Ç.,2 -âJ5 pyrimidine-one 4 , point de fusion 90 à 92°C. Rendement 57,21.

Analyse pour C12Rl6N2OBr2: calculé: C 39,59 %, H 4,43 % , N 7,69%, Br 43,9 % déterminé:C 39,21 %, H 4,25 %, N 7,59%, Br 43,76%

Exemple 26

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 8 mais en remplaçant l'acide mêthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H -pyrido Q.,2-ä} pyrimidine carboxylique-3 par de la phényl 3 méthyl 6, tétrahydro 6,7,8,9-4H-pyrido £ï,2 -a^) pyrimidine-one 4 et en recristallisant le produit brut dans de l'éthanol on obtient de la dibromo 9,9 phényl 3 méthyl 6 tétrahydro 6,7,8,5 - 4H -pyrido [1,2-a·] pyrimidine-one 4 , point de fusion 154 - 156°C. Rendement 70,4 %.

A l'analyse pour C^gH^^OBi^: calculé: C 45,26% , H 3,54 % , N 7,04 %, Br 40,14% déterminé:C 45,26% , H 3,54 % , N 7,21 %, Br 40,25%.

Exemple 27

On dissout 2,08 g (0,01 mole) d'oxo 4 tétrahydro 4,6,7,8 - pyrrolo [i,2 -a) pyrimidine carboxylate-3 d'éthyle dans 10 ml d'une solution aqueuse à 75% (en volume) d'acide acétique et 2,72 g (0,02 mole) d'acétate de sodium sont ajoutés. Ensuite on ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g (0,02mole ) de brome dans 10 ml d'une solution d'acide acétique à 75% en v - 21 » " demi—heure et on le dilue par 150 ml d'eau et on agite avec 3 portions de 4 ml de chloroforme. Les phases combinées de chloroforme sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées.

Le résidu huileux,jaunes cristallise lorsqu'on le laisse reposer. La recristallisation du produit brut dans de l'éthanol donne 2,2 g (60 %) de dibromo 8,8 oxo 4 tétra,hydro 6,7,8,9 pyrrolo [1,2 -a j pyrimidine carboxylate-3 d'éthyle, point de fusion à 97 - 100°C.

* Analyse pour C^qH^q ^O^Br: calculé: C 32,81..%, H 2,75 %, N 7,65 %, Br 43,66 % déterminé :C 33,28%, H 2,62 %, N 7,52 %, Br 43,27 %

Exemple 28

En suivant le procédé décrit dans l'exemple 27 mais en remplaçant l'oxo 4 têtrahydro 4, 6,7,8 -pyrrolo £l,2-a*^ pyrimidine-carboxylate-3 d'éthyüepar l'oxo 4 hexahydro 5,6,7,8,9 , 10 -4H -pyrimido (JL,2 -a] azépine carboxylate-3 d'éthyle et en conduisant la réaction à 90° durant une heure, on obtient 2,1 g (53%) de dibromo 10,10 hexahydro 5,6,7,8,9,10 - 4H- pyrido £l,2 -a azépine carboxylate-3 d'éthyle .

Rf = 0,8 (mélange 4:1 de benzène et de méthanol,

Kieselgel 60 F254^

Analyses pour C12H14N203Br2: calculé: C 36,57 %, H 3,58 %, N 7,10 %, Br 40,55 % déterminé :C 36,32%, H 3,49%, N 7,02%, Br 41,02%.

Claims (18)

1. Composés de la formule générale : Λν 0 OÙ R représente les groupements hydrogène ,alkyle inférieur ou alkoxy carbonyle inférieur ; représente les groupements hydrogène ,alkyle inférieur , carboxy, esters ou dérivés de ceux-ci, cyano , phényle ou halogènes. / r2 représente les groupements hydrogène , alkyle inférieur ou phényle; X représente les halogènes. / n est un nombre entier égal à 0 , 1 ou 2, et les énantiomorphes optiquement actifs et les sels de ceux-ci.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R-^ est un groupement carboxy.

3. Acide dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4 H-pyrido [l,2-aj pyrimidine carboxylique-3 .

4. Acide (+) dibromo 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6 ,7,8,9 - 4H -pyrido £l, 2-aj pyrimidine carboxylique-3 . - 23 - pyrido [l,2-cQ pyriraidine carboxylique-3 . acide dibromo 9,9 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H- pyrido [1,2-â) pyrimidine carboxylique-3. acide dichloro 9,9 méthyl 6 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 - 4H-pyrido [l,2 -aj) pyriraidine carboxylique-3 . acide dibromo 9,9 méthyl 7 oxo 4 tétrahydro 6,7, 8,9 -4 H- pyrido fl,2 -a} pyrimidine carboxylique-3 . acide dibromo 9,9 méthyl 8 oxo 4 tétrahydro 6,7,8,9 -4 H- pyrido [1,2 -a^J pyrimidine carboxylique-3 .

4. Composés selon la revendication 1, autre que ceux revendiqués dans la revendication 3 spécifiquement décrits dans la description.

5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, leurs sels et leurs énantiomorphes optiquement actifs caractérisés en ce qu'il consiste à faire réagir : ou composé a) un mélange racémique de dérivé monohalogénë /optiquement actif de la formule générale: X 0 b) un mélange racémique ou un composé optiquement actif de la formule générale : R-C^f Vr2 ni 0 - 24 έ (où R, R^", R2 et n sont définis dans la revendication 1 ) avec un agent d'halogénation et, si on le désire, transformer un groupement d' un composé de la formule générale I obtenu en un autre groupement R1 et , si on le désire, séparer un racêmate de la formule générale I obtenu en ses énantiomorphes optiquement actifs.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans le cas a) au moins un équivalent molaire d'agent d'halogénation a été utilisé.

7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans le cas b) au moins deux équivalents molaires d'agent d'halogé nation sont utilisés.

8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans l'un quelconque des cas a ) et b) un halogène sous forme d'élément, un acide imide halogéné ou un halogénure d'acide inorganique sont utilisés comme agent d'halogénation.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on % utilise le brome, du N-bromo-succinimide ou du chlorure de sulfury comme agent d'halogénation.

10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé à ce qu'on met en oeuvre les procédés a) ou b) dans un solvant organique inerte, de préférence un acide alkanecarboxylique ou un hydrocarbure halogéné. - 25 - ι

11. Procédé selon la revendication 5, caractérisé à ce qu'on met en oeuvre les procédés a) ou b) en présence d'un agent liant acide de préférence un acétate de métal alcalin.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11, caractérisé en ce qu’on procède à une décarboxylation d'un composé de la formule générale I ou représenti 2 * un groupement carboxyle , R, R , x et n sont définis dans la a revendication 1, pour préparer un composé dans la formule générale I où est de l'hydrogène.

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale I, où R est un groupement isocarboxyle et R, R , X et n sont, définis dans la revendication 1, avec un agent d'halogénation, pour préparer un composé de la formule générale I, où R1 est un halogène.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise un halogène à l'état d'élément comme agent d'halogénation. ** *

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule générale I , où R est de l'hydrogène , R, R , X et n sont définis dans la revendication l,avec un agent d'halogénation pour préparer un composé de la formule générale I, où R^ est un halogène. - 2 6 - ,1 part à partir de composés de la formule générale II ou III 1. où R est un groupe carboxy , R, R , X et n sont définis dans la revendication 5, pour préparer des composés de la formule générale I où R1 est un carboxy.

17. Composé selon la revendication 1, préparé par un procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 16 .

18. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif au moins un composé de la formule I selon la revendication 1 ou un sel physiologiquement compatible en association avec un véhicule ou un excipient pharmaceutique .