FI68825C

FI68825C - Geminala dihalogenderivat av kondenserade pyrimidin-4-oner vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anaendbara 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidin- och 9-hydratsono- 6,,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat

Info

Publication number: FI68825C
Application number: FI801512A
Authority: FI
Inventors: Istvan Hermecz; Tibor Breining; Nee Debreczy Lelle Vasvari; Agnes Horvath; Zoltan Meszaros; Istvan Bitter; Jozsef Koekoesi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1985-11-11
Also published as: NO152607B; BE883217A; DD150605A5; IT8067719A0; CS325880A2; GR68518B; PL224163A1; NL8002678A; GB2051048B; ATA247580A; CS241025B2; DK204680A; NO801378L; LU82437A1; FR2456101A1; ES8102570A1; FR2456101B1; AT377261B; PL124035B1; CH646971A5

Description

Iv^ar·'! KUULUTUSJULKAISU / o q Ο Γ

•iSlf ^ 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT O O O £ O

C (45) Patentti Dy":.n;lty 11 11 1985 <51)κ,Λ.νι.<.α.· c °7 0 471/04, 487/04 i £|JQ|V||_P||^|_^|^Q (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801512 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 09-05.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 09-05-80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentllg 12 11 80

Patentti- ia rekisterihallitus , .... ..... , . ,u, * # (44) Nähtäväksi panon ja kuul. julkaisun pvm.— ·} ·. n-ι or

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad ^ .u / -OJ

(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 1-05-79

Unkari-Ungern(HU) CI -1932 (71) Chinoin Gyogyszer ds Vegydszeti Termdkek Gyära R.T., 1-5 To utea, 1045

Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvan Hermecz, Budapest,_ Tibor Breining, Budapest, Lei le Vasväri nde Debreczy, Budapest, Agnes Horväth, Budapest, Zoltän Mdszäros, Budapest, Istvän Bitter, Budapest, Jözsef Kökösi, Budaörs,

Unkari-Ungern(HU) {Jk) Oy Kolster Ab (5*t) Kondensoi tujen pyrimidin-4-onien geminaaliset dihalogeenijohdannaiset, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 9-aminopyr ido/Ί,2-a7pyri mid iin i- ja 9-hydratsono-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido/1,2-a/pyrimidinjohdannais ia - Geminala dihalogenderivat av kondenserade pyrimidin-4-oner, vilka är mellanprodukter vid frams-tällning av terapeutiskt användbara 9_aminopyrido/1,2-a/pyrimidin- och 9-hydrazoncrb ,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr i do/Ί,2-a/pyr imi dinder i vat

Keksinnön kohteena ovat kondensoitujen pyrimidin-4-oni- yhdisteiden geminaaliset dihalogeenijohdannaiset. Yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa yhdisteitä, joilla on antiallergisia ja/tai antiastmaattisia ominaisuuksia, *//(C 07 D 471/04, C 07 D 221:00, C 07 D 239:00), (C 07 D 487/0*1, C 07 D 225:00, C 07 D 239:00), (C 07 D 487/04, C 07 D 209:00, C 07 D 239:00) 2 63825

On tunnettua, että pyrimidiiniyhdisteillä on anal-geettista ja muuta keskushermostoaktiviteettia (GB-patent-tijulkaisu no. 1 209 946). Tyypillinen näiden yhdisteiden edustaja on 3-(etoksikarbonyyli)-1,6-dimetyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiniummetosulfaat-ti Probon , Rimatsolium), jolla on erittäin hyvä analgeet-tinen teho ja jota käytetään paljon terapiassa (Arzneimittel-Forschung 22, 1972, 815).

Keksinnön kohteena on kondensoitujen pyrimidin-4-onien geminaaliset dihalogeenijohdannaiset, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 9-aminopyrido/1,2-a/pyrimidiini- ja 9-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiinijohdannaisia ja joiden yleinen kaava on

XX

V N R

-rYY

II

o jossa R on vety tai C^_^-alkyyli, R^ on c^_^~alkyyli, karb-oksi, C._.-alkoksi-karbonyyli, karbamoyyli, karbonitriili, fenyyli tai halogeeni, R on vety, C-^_^-alkyyli tai fenyyli, X on halogeeni, n on 0, 1 tai 2, ja näiden yhdisteiden optisesti aktiiviset antipodit ja suolat.

3 60825

Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia tai jodia.

Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety, C, .-

1 x H

alkyyli, edullisesti metyyli, R on karboksi, C^_^-alkoksi-karbonyyli, edullisesti metoksikarbonyyli tai etoksikarbo-nyyli, syano, karbamoyyli, fenyyli, R on vety, C^_^-alkyy-li, edullisesti metyyli, X on kloori tai bromi, ja n on 0, 1 tai 2.

Keksinnön suojapiiriin kuuluvat myös yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit.

Uudet, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja optisesti aktiiviset isomeerit voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavilla me-netelmävaihtoehdoilla (a) tai (b) : a) monohalogeeniyhdiste, jolla on yleinen kaava:

X

rVY'

r—f— I II

O

1 2 jossa R, R , R , X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, tai 4 63825 b) yhdiste, jolla on yleinen kaava:

Υ^γ K Y R2 III

o 1 2 jossa R, R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, ja saadussa yleisen kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä R^ haluttaessa muutetaan toiseksi ryhmäksi R , ja saatu kaavan I mukainen rasemaatti haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi antipodeiksi.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaan yleisen kaavan II mukai- 1 2 nen yhdiste, jossa R, R , R , X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vähintään yhden ekvivalentin kanssa halogenointiainetta. Halogenointiainetta käytetään edullisesti 1- 1,5 mooliekvivalenttia.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaan yleisen kaavan III mu- 1 2 kainen yhdiste, jossa R, R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vähintään kahden mooliekvivalentin kanssa halogenointiainetta. Halogenointiainetta käytetään edullisesti 2- 2,5 mooliekvivalenttia kaavan III mukaisen yhdisteen yhtä moolia kohti.

Halogenointiaineina voidaan käyttää tavallisia tunnettuja halogenointiaineita. Edullisesti käytetään halogeeneja, kuten bromia, klooria tai jodia, halogeeniyhdisteitä, kuten bromiklo-ridia, jodikloridia jne., ja muita halogeenijohdannaisia, kuten sulfuryylikloridia, fosforipentakloridia, N-kloorisukkinimidiä, N-bromisukkinimidiä, N-jodisukkinimidiä, 1,3-dibromi-5,5-dimetyy-lihydantoiinia, N-bromikaprolaktaamia, tribromiasetofenonia, tri-kloorimetaanisulfuryylibromidia ja -kloridia, tert.-butyylihypo-kloriittia, -hypobromiittia ja -hypojodiittia, 1,2,4,6-tetrakloo- 68825 riasetanilidia, 1,2-dibromitetrakloorietaania, kupari (II)bromidia ja -kloridia, sekä halogeenikomplekseja, kuten pyridiniumbromidi-perbromidia, fenyylitrimetyyliammoniumperbromidia, tetrametyyli-ammoniumtribromidia, dioksaanitribromidia, pyrrolidoni-2-hydro-tribromidia jne., edullisesti katalysaattorin läsnäollessa, kuten esim. Lewis-hapon, esimerkiksi aluminiumbromidin tai -kloridin, fosforitrikloridin, rikin, kalsiumoksidin tai dibentsoyyli-peroksidin läsnäollessa tai käyttäen UV-säteilytystä.

Halogenointi suoritetaan tavanomaisella tavalla. Yleisen kaavan II tai vastaavasti kaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan yleensä reagoimaan sopivan halogenointiaineen kanssa inertissä liuottimessa, esim. alkaanikarboksyylihapossa, halogenoidussa hiilivedyssä jne., edullisesti etikkahapossa tai kloroformissa. Reaktiossa voidaan mahdollisesti käyttää myös happoa sitovaa ainetta, kuten trietyyliamiinia, asetamidia, natriumasetaattia jne.

Reaktiot suoritetaan lämpötiloissa 0-160°C, edullisesti 2Q-60°C:ssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat joko saostuvat reaktioseoksesta ja voidaan suodattaa eroon, tai erotetaan reaktioseoksesta haihduttamalla liuotin. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisin menetelmin, kuten kiteyttämällä, kromatografoimalla jne.

Saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa toiseksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi sinänsä tunnetuin menetelmin. Muutos voi tapahtua ryhmän R^ suhteen. Siten yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on karboksi, voidaan dekarboksyloida orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkaanikarboksyylihapossa, alemmassa alkanolissa tms., tai epäorgaanisessa liuottimessa, esim. vedessä, lämpötilassa 0-200°C, mahdollisesti mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa. Sellaiset yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, 1 2 joissa R on vety, ja R, R , X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, eristetään ja saatetaan sitten reagoimaan yhden mooliekvi-valentin kanssa halogenointiainetta. Tällä tavoin saadaan sellaisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on halogeeni.

6 68825

Sellaisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R ei merkitse vetyä, on asymmetriakeskus. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia antipodeja voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena optisesti aktiivisia yleisten kaavojen II tai III mukaisia yhdisteitä. Vaihtoehtoisesti saatu yleisen kaavan I mukainen rasemaatti voidaan jakaa sinänsä tunnetulla tavalla optisesti aktiivisiksi isomeereiksi. Yhdisteet, joissa Rx merkitsee karbonyyliä, voidaan resolvoida saattamalla rasemaatti reagoimaan sopivan optisesti aktiivisen emäksen (esim. optisesti aktiivinen treo-1-(p-nitrofenyyli)-2-aminopropaani-1,3-dioli) kanssa ja erottamalla muodostuneet diastereomeeriset suolat fysikaalisten ominaisuuksien perusteella, esimerkiksi kiteyttämällä, ja vapauttamalla optisesti aktiivinen antipodi suolasta esimerkiksi saattamalla se reagoimaan vahvan emäksen kanssa.

1 2

Yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R, R , R ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ovat tunnettuja hakijan aikaisemmista patenteista (ks. HU-patenttijulkaisut 156 119, 158 085, 162 384 ja 162 373 ja NL-patenttijulkaisu 7 212 286) ja voidaan valmistaa näissä patenteissa kuvatuin menetelmin.

Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (Arzneimittel Forschung, 1972, 22, 815) tai voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden edut ovat seuraavat: A. Dihalogeenijohdannaisten (1) reaktiosta aminoyhdis-teiden (2) kanssa saadaan suoraan 9-amino-6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiinejä (3): R1 ^R2 X X ''N " > . N N.

R -4— 1 | + HN 1 -> ! i I & (1) (2) (3) (FI-hakemus 801511 = pat. 67549) 7 68825 kun taas monohalogeenijohdannaisten (4) reaktio amiinien (2) kanssa johtaa ensimmäisessä vaiheessa tetrahydrojohdannaisiin (5); jotka hapettuvat seuraavassa vaiheessa: <m^r2

X N

J- ..Ν 1 X

r— I + hn „ —7- \ :

i N 1 N L

^ '' R3 /<- ' R3 a R 5 o 6 (4) (2) (5) °2 ' /

Rv . r2 N

i T J

r ä (3) (FI-hakemus 784014 = pat. 65620) .

Jos viimeksi esitetty menetelmä toteutetaan inertissä kaasukehässä, ei hapettumista tapahdu ja tetrahydrojohdannaiset (5) voidaan erottaa. Liuoksessa yhdisteet (5) hapettuvat kun liuokseen johdetaan ilmaa, mikä osoittaa, että hapettuminen tapahtuu ilman sisältämällä hapella.

Esimerkkinä voidaan esittää: 8 68825 ! j i f [ ) Y' o

NH 2 NH

I N In rr i rr i . N I I N .

'^γ" ^COOH 'N^'" cooh

R O R O

R = H (6) sp. 178-180°C (7) sp. 197-198°C

R = CH3 (8) sp. 198-199°C (9) sp. 172-173°C

k;j v v

CH3-N 02 CH3_N

! n In C f Ί fr'i N .. N l ' ^^COOEt " Y'’ "j^^COOEt CH3 0 CH3 o

(10) sp. 175-178°C (11) sp. 140-142°C

Kun amiinit (2) saatetaan reagoimaan monohalogeenijohdannaisten (4) kanssa suhteellisen alhaisessa määrässä (enintään 0,1-0,3 mol) avoimessa astiassa voimakkaan sekoituksen alaisena, niin hapettuminen tapahtuu automaattisesti. Jos reaktiokomponenttien määrää lisätään, hapettuminen tapahtuu osittain ja saadaan hapettuneiden yhdisteiden (3) ja hapettumattomien yhdisteiden (5) seos. Jos esimerkiksi reaktioseoksessa on 0,5 mol lähtöainetta, niin raakatuotteesta voidaan eristää hapettumatonta tetrahydrojohdannaista (5) seuraavasti: 9 68825 yhdisteen (7) tapauksessa noin 15-20 % yhdisteen (9) tapauksessa noin 20-25 % yhdisteen (11) tapauksessa noin 50 % yhdisteen (12) tapauksessa noin 20-25 %

Br ·. '· — >· Λ·\

' -COOH

I il

CH? O

(12)

Tetrahydroyhdisteiden (5) ja dihydroyhdisteiden (3) erotus on mahdollista ainoastaan suurin häviöin. Kun menetelmässä reaktio-seokseen johdetaan suoraan ilmaa, ovat saadut tuotteet erittäin epäpuhtaita, todennäköisesti reagoimattomien amiinien hajoamisen johdosta. On yleisesti tunnettua, että amiinit, varsinkin aromaattiset amiinit ja aniliinijohdannaiset ovat hyvin herkkiä hapetusvaikutuksille.

B. Yhdisteiden (4) ja hydratsiinijohdannaisten (13) välinen reaktio on redoksitapahtuma:

R1 R2 I

X N

I N , 1 N , I I + 2NH9N j->- I + NH .X + HN ~

I N · , ^ R L / l q R

V ^R3 / ' T R3 R 0 R 6 (4) (13) (14) 68825 10 jossa on käytettävä vähintään 2 mooliekvivalenttia hydratsiinia. Jos hydratsiinia käytetään vähemmän, ei reaktio tapahdu täydellisesti. Dihalogeenijohdannaisten (1) reagoidessa on sitävastoin 1 mooli hydratsiinia riittävä: R1 ^.R2 * .χ ί > R1 * »· > K -OUV f ’ ^

R —-r— I + NH„N --- - - | I

i N > 2 ^R^ happoa l N II ^ ''vA A A ^ R sitova R^ O aine R & (1) (13) (14) (FI-hakemus 801513)

Mainittakoon, että joidenkin hydratsiinijohdannaisten hinta tai valmistuskustannukset ovat hyvin korkeat. Keksinnön ansiosta voidaan säästää puolet hydratsiinin määrästä.

Yhteenvetona voidaan sanoa, että dihalogeenijohdannaisten (1) edullisuutena verrattuna monohalogeenijohdannaisiin on: A. Reaktiossa amiinien kanssa (FI-hakemus 801511) 1. reaktio tapahtuu yhdessä vaiheessa 2. hapettumatonta tetrahydrojohdannaista ei ole läsnä lopputuotteessa, vaikka reaktiokomponentteja olisi suuriakin määriä 3. reaktiossa ei tarvita happea (ja vaikka sitä tarvittaisiinkin, voidaan silti työskennellä inertissä kaasukehässä), jolloin amiinien hajoamistuote ei saastuta tuotteita, joten lopputuote saadaan puhtaampana.

B. Reaktiossa hydratsiinien kanssa (FI-hakemus 801513) tarvitsee käyttää vähemmän hydratsiinia kuin monohalogeenijohdannaisten (4) ollessa kysymyksessä, joten keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö on taloudellista.

il 6 8 8 2 5

Keksintöä valaisteen lähemmin seuraavilla esimerkeillä.

Esimerkki 1 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 1,4 g (0,005 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyy-lihappoa liuotetaan 15 ml:aan natriumsulfaatilla kuivattua kloroformia. Liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa tipoittain 0,3 ml (0,005 moolia) bromia 5 mlrssa kloroformia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 0,5 tuntia, ja sen annetaan seistä yön yli. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kloroformia.

Sekaan lisätään 10 ml vettä ja 10 ml kloroformia, vesifaasin pH säädetään arvoon 2 lisäämällä sekoittaen 5-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, ja vesifaasi ravistellaan kloroformin kanssa (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 0,3 g (16,4 %) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/I,2-aypyrimidiini-3-karboksyy-lihappoa, sp. 165-166°C.

Analyysi kaavalle cioH10N2°3Br2

Laskettu: C 32,81 %, H 2,75 %, N 7,65 %, Br 43,65 %

Saatu: C 33,22 %, H 2,78 %, N 7,65 %, Br 43,58 %.

68825

Esimerkki 2 9.9- dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 1,4 g (0,005 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 30 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa tipoittain 0,3 ml (0,005 moolia) bromia 2 mlrssa jääetikkaa. Reaktioseosta sekoitetaan 40-60°C:ssa 0,5 tuntia, sitten jääetikka haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja 10 ml kloroformia, ja vesifaasin pH säädetään 2:ksi lisäämällä sekoittaen lO-%:ista natriumvety-karbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasia ravistellaan kloroformin kanssa (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 0,8 g (53,8 %) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihap-poa, sp. 164-166°C. Sekoitettaessa saatu yhdiste esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen kanssa ei sulamispiste laskenut.

Esimerkki 3 9.9- dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-karboksyylihappo 14 g kiteistä natriumasetaattia ja 10,4 g (0,05 moolia) 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini- 3-karboksyylihappoa liuotetaan 100 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa tipoittain 5,4 ml (0,1 moolia) bromia samalla sekoittaen hitaasti, reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 50 ml vettä ja 50 ml kloroformia, vesifaasin pH säädetään 2:ksi lisäämällä sekoittaen 5-%:ista natriumvetykarbonaattiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan, vesifaasia ravistellaan kloroformin kanssa (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla, ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metanolista, jolloin saadaan 9,4 g (51,3 %) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyr-imidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 165-166°C. Se ei aiheuta sekoitettuna esimerkeissä 1 ja 2 valmistettujen yhdisteiden kanssa sulamispisteen alenemista.

II

13 68825

Esimerkki 4 (+)-9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-karboksyylihappo Noudattamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä raseemisen (+)-9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta optisesti aktiivista (+)-9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/l, 2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa , saadaan 49,0 %:n saannolla (+)-9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 157-159°C. /^7q° = +47,5° (c = 1, metanoli) .

Analyysi Kaavalle cioH10N2°3Br :

Laskettu: C 32,81 %, H 2,75 %, N 7,65 %, Br 43,66 %

Saatu: C 33,11 %, H 2,60 %, N 7,56 %, Br 43,44 %

Esimerkki 5 (+)-9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido71,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä raseemisen (+)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta optisesti aktiivista (-)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, saadaan (+)-9,9-dibromi- 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidi ini- 3-karboksyylihappoa, sp. 157-158°C. Sekoitettuna esimerkissä 4 valmistetun yhdisteen kanssa ei sulamispiste alene. Saanto 51,2 %, /.*7^ = +47,5° (c = 1, metanoli).

Esimerkki 6 (-)-9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido71,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo Noudattamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä raseemisen (+)-9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta optisesti aktiivista (-)-9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, saadaan 49,5 %:n saannolla (-)-9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso,6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido71,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, sp.

157-159°C. /^.7^° = -47,5° (c = 1, metanoli).

Analyysi kaavalle cioH10N2°3Br2

Laskettu: C 32,81 %, H 2,75 %, N 7,65 %, Br 43,65 %

Saatu: C 33,21 %, H 2,72 %, N 7,60 %, Br 43,62 % 14 6882 5

Esimerkki 7 (-)-9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/1,2-a/pyrimidiini-karboksyylihappo

Noudattamalla esimerkissä 3 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla raseeminen (+)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo optisesti aktiivisella ( + )-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-/l,2-a/pyrimidii-ni-3-karboksyylihapolla, saadaan 51,5 %:n saannolla (-)-9,9-di-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyr-imidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 157-159°C. /λ = -47,5° (c = 1, metanoli). Sekoitettuna esimerkissä 6 valmistetun yhdisteen kanssa sulamispiste ei alene.

Esimerkit 8-11 1.4 g kiteistä natriumasetaattia ja 0,005 moolia taulukossa 1 esitettyä lähtöainetta liuotetaan 10 mlraan jääetikkaa. Liuokseen lisätään huoneen lämpötilassa sekoittaen pienellä nopeudella tipoittain 0,54 ml (0,01 moolia) bromia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten etikka-happo tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml kloroformia, ja suspensiota sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kiteet suodatetaan ja pestään kloroformilla. Suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään taulukossa I mainitusta liuottimesta.

Esimerkit 12-17 1.4 g kiteistä natriumasetaattia ja 0,005 moolia taulukossa II esitettyä lähtöainetta liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa annoksittain 3,2 g (0,01 moolia) pyridiniumbromidiperbromaattia. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja etikka-happo tislataan tämän jälkeen pois alennetussa paineessa. Jäänök-seen lisätään 10 ml vettä, ja sitä ravistellaan kloroformin kanssa (3 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin tislataan tyhjössä, ja jäännös kiteytetään metanolista.

Esimerkit 18-20 0,05 moolia taulukossa III esitettyä lähtöainetta liuotetaan (suspendoidaan 80 ml:aan dikloorimetaania, ja liuokseen 15 68825 (suspensioon) lisätään huoneen lämpötilassa 13,5 g (0,1 moolia) sulfuryylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta keitetään kunnes kaasunkehitys lakkaa (3-4 tuntia), liuotin tislataan pois, ja jäännös kiteytetään etanolista. Saannot ovat 70-80 %. Saadut yhdisteet on lueteltu taulukossa III.

16 63825 -P LO (n m oo oo oo m ιο tö vd ιο m ro r'-· oo o rs /S M ro m oo roro vovo CQ ^ o· ^

-- rH o rH

o»mo oio m <f r-io VO m I—(O «·* *·.

„ ' ' ' Ή rH rs CN

Ϊ2Γ^- Γ-- l"- I rH rH rH rH

tn -P

>1 -P ino 00 o' ro rH r-HiO

O^nir^vo mm o rs io oo 3 rjj KCN rs ro ro ro ro rs rs C (0 <JP]rHrs oro rnr^ oo i—t moo m o id r-~ ·*·* ** V V ^ *k csro oio rs ro t_)ro ro ro ro ro ro ro ro

rs rs (N

P p u mm cq rs ro ro rs p

O O O CQ

(0 rs rs ro O

> S 2 2 m

Wt O O' rH 2

5 rH rH rH CO

^ m K K X

r£j O (N o O

'—i<—I i—li—I

u u u u tn rH Ct *H -rl -rl

-P -rl rH rH rH

>1 -P O Q Q

0{ O § g g -p 3 +3 -p 43 h -h -ri m m m '—ie e e O Λί λ; τα) υ

Ή O

rt -—· ΙΟ Γ" m h . I >1 I l 43 n m -ι-l ΙΟ rj-

&H Dj id rH m ID

CO rH :0 rH rH

o P co o rs o e - - - — -- —

iö dp oo o rs rH

ro — ro σ> oo co W 1 i<biiiii itiiiJb i i , 6 . i g .

VO (S [Ö -rl -rl M VO 10 JÖ -rl -H M I I ffi i\ ro VO CO (O -rl -3 Q

I ,2 p P p (Ö Q I Λ H ^1 H 3 Ö ·Η I I Oi S' id' I -H | A? P P p Λ

h o +J >i nm α -ηο-ρ>ι>ιλ;04Ρ -h n· -liho -ho-p>i>,m E I Gj 0. I ft El (11 Ot Dj I Sei B I oo p es C -H g | m Q* Oj <tJ

0 s ί i i\ro m P -=r -M I '\ro to -P a -h - P * -H g n sr .q P\ M

Pl i w itfi i Jq P i i E rtfi i ä co finr- Όιηη β q ι ι χ iö· i -h Λ -h av o· i -h -p ja -h σι s i -h -h (μ 3 >i ·- >ι Χι ό co ό h σι s i ron

CU id rH " I CS C rl 3 q ' I N e H H 3 rH VO .C O -H A! 3 rH - IM I -H

S ? δ» ί> n 3 ä f j> r-3 ££ ffilals J |„-a ΐ 0 cri-pr^-tj^pco (Xi-Pt-ij'vtfcopH σν g en -P P P p σι -Ij c-- q .p

Eh eh id Id1 -8 ON^vo^^ä^cu σι id -$ ϊϊ a: σ>^ιο j^rB ^ C

C ”? Dj ^ ^ Λ i lii\^ lKi\ -h Γ i ft D I i i ois ui i h h i oi s· ijl i -h i σι o< rtf1 i (tf sr 1 1 ''N.ro H S ' i I -H s - i I H E "^T -* I I -rl |

•n i en k i h i ra Λ r\i e >, >ι I co O m o 3 | oo O rs e -P

5 3co7A-g£

£ £r^jUäJ8 Setä t* ä-fäl-S

* ässiäkö titsäla

SläoepOj gw-ppp^;a-p g en -p ρ p a: g en -p q p 12 -h 1 o ra -h -rl 3 id i S q & ?ii s m i ^ <u >h & i f a: <u >, >, T -h

• ra m p p pjc£ vc o P ft an £ 0) vd o -P a aro vo o u alin P

6

-rl O

W ·· O i—l

WC 00 «Tl rH rH

17 68825 u n vo σι vo m Ο Γ" O Γ-~ VO «^ • · ^ ·. V s, p ro ro ro m ro ro P3 «3· «3· d 4-i in co m <n m cn rO o r-' vo i— vo tO - ' - - » ·, εΛ2Γ"Γ~- r^-r> op tn o m o m r- ^ t'-· vo r- oo r- vo rl 3 an ^ cn cn cn cn tn +j

^1 tl) i—I i—I i—I Ov i—I O

rHÄoor^ οοσν oovo (003···« - » *.« Ö cO (N cn (N<n cn cn << id (J ^ ^ roro roro

CN (N (N

V-t J-H M

CQ PQ m ro ro ro

O O O

CN (N CN

Z ^ 2 0 O o

CO i—l '—I i—I

> te te π CO o o o CO <—I i—I r—| M X u u u

M

O

2 U vo oo oo P O vo m m

rj Ή Ή >—I

2 I I I

(0 · m r- r~ E-* Qj vo m in

C0 *—I I—I I—I

o

-P

C r" o nH

(0 ^ * -.

(0 op o o o co —’ m tn m

1 <b i I

-d » Q -dll II

E ^ I Ό I I II II E Ai 4-> I I

ΟΟ(0·Η-ΗΙ ΟΙ -H-H O Q 0 CL) >t >i O

jUii^p-ga λ 3 - -ΗΡγΗ 14-f Ρ·.|λ .

I 4 I a a 1 ό I 4JID ί S ff I ^Νϋ-Ή I ΗΟΟ I CM d >ι\ o-rl σν >icn ro -d σ\ <u ι +> ^ ι -r-ι ω h m S · Ö «ή di '—h • S ' 1 rf1 M «E O Φ I n Cii '0 Q - 0

d) (Ti +> 00 O I -H >1 Oi Γ »-P ö · -H O O U3 2 en -P «dNO O OO C

0 λ g t--+.5 § jl? -jul^-G &p3 ait ffi-gfl Ek 3 p +11 - >frH v-j λ; + -H I - >iQ -ΗίΟιΟτω I I 0 d ·Η -H ifl (0 r- φ

Eh -lOvoiNjd o ^ fcvfOOOO 6M £ + E wvo BlliMPiipvfE

I en I I

•H - td INji I\ -H

HCO <f ¢1 I I | I (O' I I r-H | Il e 6 ™ e S ι "& A ™ Ej i £2¾ e ^ 'd 4-> ^ p ^ -d cn 4i o 4J 4· · d in +> - ro ι i -h en S ji vo dH + λ; ij m I Ιη-ηλ ¢) vo ί a cn 4 λ; s Pitsin8· ^-,018 8. “iäTPsaa.

1 'fslslss· 'fsff fjsr8älia ff 4 T. P S b! G * 4 'TL^-Sieb’-y-^ Α'δΛ.α'ΰμ.ώ.ς + ΙΙ0·)^ι^ιΙ·γΗ | ·Η * (¾ b* | ·η +1 ·* ^ι*Η I τί O-i Du ro -H ^ H ^ M CX am h oo ^ M h •d o tn ·· cn ro «s·

W C rH rH rH

is 6 8 8 2 5

CO VO C VO LO

Ν’ VO VO N VO in p in m ro ro ro ro 3 W vf ^ n n n n

-P

id <d vo vo uo r~ uo (n en σν o vo r- vo r- 2 r» co Γ' Γ' r~ r-~

dp σ\ vo in o in r-H

<n n r~ oo r- oo » *· ·» *· N r,

•r| p X (N N IN IN (N IN

lΛ -P

^ (1) i—I 0Ί *—I ro rH (N

ΗΛίΓ-ιη oo oo

Id 1/5 ' » - -

C (fl O O CNCN IN (N

(<MCJrom roro roro

CN (N

_ p μ id CN PQ pa O M ro ro

M CQ O O

4-1 ro <N Cs|

Id O S 53

ro (N O O

— Jd 2 ’—I rH

>oo aa tr; h m K o o

H id Cv -H nH

Λ « O u u o i—i — co tn p) U ro vo ro

(d O Ή CN ON

H ''r' I I I

. vo *4* m

Cu ro vo ro

Ui .H (N fN

S

C LO LO <J\ (q df> ·* ^ (d — m tn ν’

CO N" VO VO

i ^d> l ι ι ι e i i ι ι e äi}Q

H * I *H >i ·Η Ν’ - I *p ·Η -H vt ν I -Η Ρ Q,

ΕΓ-Ι CNC>i £ I CD O I M I Ρ I CO O I U 10 S

o-rdl » ·Η C/5 ρ·^ ‘ί i p-H'ÖQ>0Ai(d Λ 1 -p -Ν’ \1Τ3 Q Q ia >1 ·» >1·Η !\-Η m Λ >ι ^ >vH’\.ro Ρ dOOJio-njaa H Stvo h P rd> c M -h Soto i u nil i h m 'dcn.ppTJEPa Ό -P L [8 >, I -H Q O 'Ö-PLfS&l-H^, -p I m i P -H -h <3 td Γ Oi Q P DufN rl ia & ι Φ Q P Cuin c >, 0 ovooidUUjiO dv 6 ω « ι -rTjPCU e g K -Ρ ι --h tn p '1 v & & ι -i^oiaat-i-Hiam * ι ,y <u te ή h ,¾

En σνΝ’οοηΐ&ΟιΓΟ,Η σι hO-W’fNfcyi σοο ΟΡ^Νΐτ) Ο

Cv I II

ΈΙ\ I K ro I

oo n rdi ι ι ι e ν ιαι ι ι le ι ι

Φ ^ I I d ih ^ ‘ ί I -Η Ή N - L -H -H

q n- p (n c >1 ι oo p in d ή ι ao p ι p ι ή •P * pi * *P CO -H v H k Ή *P *· P O >i ro >i

.8 o £ r.usli I

£ g-seila &! ·§ ι ·5 ί o Λ3ϊ:&Α3 λ -g S fe & J 5 S o 01 ·· m \d r~~ W d «—I Ή Ή i9 6882 5 . oo ro oo lo Γ' oo m a LO i—i LO r-' d i—I LO LO roro lOlo

•P CJ CM CM (S (M CM (M

1^ i—I LO i—I r—I

C/3 Ι-l O 00 00 (N ro « » rH o - ·*

O O " LO LO

<—I '—I (T On <—li—|

dP O LO (N LO rH (N

' LO VO LO LO O O

v ·. v ·ι * r

•rHpnJroro 'd’-'T

(/1 -P

^ O) M- O ro (N 00

H ΛΙ O (N (NO «d- (N

d tn * ~ '> -

Cröroro r-' r- roro <C i-Π U 'd* ·μ- -3- *d- m- rr

ΓΜ ΓΜ CM

i—I r-H rH

U U O

ro m cm

O O O

(N rs) ro

SS S

o rH

fO rH rH rH

> ffi Ä S

m o <n o

(Q rH rH rH

H « o u u

H

rH

S

En

oG

— oo

• -d* I <N

a (Ti (N (N

UO rH 00 rH

I I -H

Il d L II l I Γ0T3

•rH | CT E Λ Q -rH | CT I II rl | <JI d1 li1 | -H

tn M- ^ I H H Di h rd ' I -H -rH-rH p - 11 -H E

8 1 OD o I II 15 a Ο I CO P I SH | rH rH Q | OO O CM C d •H >1 Ai 03 OH ' Ö Ö >iOO SS OH '5 Ή (Il

h -π Γ' -g Ό Q, I ό rH ,η r- -3 -σ O, 1 S S -~1 3 ^ P -.h -h Ai Ai S “ >1-H \r0 id Ai >1 ·> >η·γΗ>\·Η ΙΛ -P Ai S « >ι\|Ό Q

g SlO £ tl Id· I h g Lp £ tl (O' C A Φ H 3 S^O L· Q -H -P

QJ Ό -P I £ >i I -H S -0+Ι|ιβ>ι|τΙθ5κ Ό-Μ I 1-0 E tl -p i il o m ο,<ν q s i ω ö h cucn -h i5 α. ω i <u o P -h -H d 0 σι g m il i »H ω οι £ ΜΗ ι > -o p Dn -P cr £ tn -P H H Ai

3 -lÄJtDKIrH-rjAi ‘ I (DSHH g Id ID * I Ai CU S S I

H σι LO 0 -P H- ΝΌ O σιιοθΡ-)-\ΐΕΛ!£(1) cruo O P Ctro

Il II

I Βι\ H I K rs. -H | I

I σ H Id1 I H I <T -Td- (0- | -H -H I CT | -H

01 d ' ί I H Eh "d* - ί I ·Η SrH Ί* - I -H -O

q I co pni cJ S i o pm d i oo p i ti h d >-H r" -a H -d Ai rnr^rdirH-H^-P h r' t) -a ftro 0 :Q >1 - S >|Γσ Q >1 ' >^-0 Ό 0) >! ‘>|·Η|\ I 51 ä-P -5 .0 -d P ~ >iio £ n h il I d Svo o p Ai p i 1-fl E H Q Pid-QEMQiH -P ι ra S i q o ai o h h h m a cj ό in h h S a δ <y o H p,cm P ,ρ g en i-Ι tn P Ai CA EmPpPAiQiP E tn -P i * -h h

1 -¾ ^ S & 1 S i M i| >iSi f m ι Ai ω k irH -d S

lo o -p & & ro id Lo o p aao£ p io o p h- \Jh a

q E

•d o 03 ·· 00 CT o

W d Ή rH CM

20 6 3 8 2 5

Esimerkki 21 3.9.9- tribromi-6 metyyli-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidin-4-oni 2,2 g kiteistä natriumasetaattia ja 0,8 g (0,05 moolia) 6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onia liuotetaan 10 ml:aan jääetikkaa. Liuokseen lisätään sekoittaen huoneen lämpötilassa tipoittain 1,0 ml (o,018 moolia) bromia. Reaktioseosta sekoitetaan 50-60°C:ssa 0,5 tuntia, sitten etikka-happo tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml kloroformia, ja suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Kiteet suodatetaan ja pestään kloroformilla. Suodos haihdutetaan tyhjössä. Kiteyttämällä jäännös me-tanolista saadaan 1,5 g (74,8 %) 3,9,9-tribromi-6-metyyli- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-4-onia, sp. 157-159°C.

Analyysi kaavalle CnH_No0Br^ y y 2. 3

Laskettu: C 26,96 %, K 2,26 %, N 6,98 %, Br 59,79 %

Saatu: C 26,80 %, H 2,06 %, N 7,00 %, Br 59,00 %

Esimerkki 22 9.9- dibromi-3,6-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidin-4-oni

Moudattamalla esimerkissä 8 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineena 3,6-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onia, saadaan 9,9-dibromi-3,6-dimetyyli- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onia, sp. 114-115°C, saanto 30,0 %.

Analyysi kaavalle c^oH12N2OBr2

Laskettu: C 35,74 %, H 3,59 %, N 8,34 %, Br 47,56 %

Saatu: C 35,74 %, H 3,72 %, N 8,22 %, Br 47,85 %

Esimerkki 23 9.9- dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyr- imidiini-3-karboksyylihapon (2,1 g 0,01 moolia) liuokseen 20 ml:ssa kloroformia lisätään annoksittain ja sekoittaen 3,6 g (0,02 moolia) N-bromisukkinimidiä. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 5 tuntia, sitten kloroformi tislataan pois li 2i 6 8 8 2 5 alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 20 ml vettä, ja suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Saostuneet kiteet suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen me-tanolista, jolloin saadaan 1,5 g (41,0 %) 9,9-dibromi-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karb-oksyylihappoa, sp. 163-164°C.

Sekoitettaessa tuote esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa ei sulamispiste alene.

Esimerkki 24 9.9- dikloori-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyr- imidiini-3-karboksyylihapon (1,04 g 0,005 moolia) liuokseen 10 mlrssa kloroformia lisätään sekoittaen pieninä annoksina 1,33 g (0,01 moolia) N-kloorisukkinimidiä. Reaktioseosta keitetään sitten palautus jäähdyttäen 5 tuntia, ja kloroformi tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä, ja suspensiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Kiteet suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 0,7 g (50,5 %) 9,9-dikloori-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 190-191°C.

Sekoitettaessa saatu tuote esimerkissä 18 valmistetun tuotteen kanssa ei sulamispiste alene.

Esimerkki 25 9.9- dibromi-3-etyyli-2,6-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni

Noudattamalla esimerkissä 8 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta 3-etyyli-2,6-dimetyyli- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onia ja kiteyttämällä raakatuote 50-%:isesta vesi-etanoliseoksesta saadaan 9,9-dibromi-3-etyyli-2,6-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidin-4-onia, sp. 90-92°C. Saanto 57,2 %

Analyysi kaavalle

Laskettu: C 39,59 %, H 4,43 %, N 7,69 %, Br 43,9 %

Saatu: C 39,21 %, H 4,25 %, N 7,59 %, Br 43,76 % 22 68825

Esimerkki 26 9,9-dibromi-3-fenyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-oni

Noudattamalla esimerkissä 8 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksyylihapon sijasta 3-fenyyli-6-metyyli- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onia ja kiteyttämällä raakatuote etanolista, saadaan 9,9-dibromi-3-fenyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/’l, 2-a/pyrimidin-4-onia, sp. 154-156°C. Saanto 70,4 %.

Analyysi kaavalle C^H^N^Br^

Laskettu: C 45,26 %, H 3,54 %, N 7,04 %, Br 40,14 %

Saatu: C 45,26 %, H 3,54 %, N 7,21 %, Br 40,25 %

Esimerkki 27

Etyyli-8,8-dibromi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaatti 2,08 g (0,01 moolia) etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia liuotetaan 10 ml:aan 75-%:ista (tilav./tilav.) vesipitoista etikkahappoa, ja liuokseen lisätään 2,72 g (0,02 moolia) natriumasetaattia. Sitten lisätään tipoittaan 3,2 g (0,02 moolia) bromia 10 ml:ssa 75-%:ista (tilav./tilav.) etikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 60°C:ssa 0,5 tuntia, se laimennetaan 150 ml:11a vettä, ja sitä ravistellaan kloroformin kanssa (3x4 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan natriumsulfaatiliä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäi-nen jäännös kiteytyy seisotettaessa. Kiteyttämällä raakatuote etanolista saadaan 2,2g (60 %) etyyli-8,8-dibromi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksylaattia, sp. 90-100°C. Analyysi kaavalle CgoH10N2°3Br2

Laskettu: C 32,81 %, H 2,75 %, N 7,65 %, Br 43,66 %

Saatu: C 33,28 %, H 2,62 %, N 7,52 %, Br 43,27 %

Esimerkki 28

Etyyli-10,10-dibromi-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pyrido-/1,2-a/atsepiini-3-karboksylaatti

Noudattamalla esimerkissä 27 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä etyyli-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo/l,2-a/pyr-imidiini-3-karboksylaatin sijasta etyyli-4-okso-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pyrimido/l,2-a/atsepiini-3-karboksylaattia ja suorittamalla reaktio 90°C:ssa tunnin iakana, saadaan 2,1 g (53 %)

II

23 6 8 8 2 5 etyyli-10,10-dibromi-5,6,7,8,9,10-heksahydro-4H-pyrido/I,2-a/-atsepiini-3-karboksylaattia. R^ = 0,8 (bentseeni-metanoliseos 4:1, silikageeli 60 F254)

Analyysi kaavalle c^2H14N203Br2

Laskettu: C 36,57 %, H 3,58 %, N 7,10 %, Br 40,55 % Saatu: C 36,32 %, H 3,49 %, N 7,02 %, Br 41,02 %.

Esimerkki 29 3.9.9- tribromi-2-fenyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni

Noudattamalla esimerkissä 21 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla 6-metyyli-6,7,3,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7~ pyrimidin-4-oni 2-fenyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-onilla saadaan 3,9,9-tribromi-2-fe-nyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin- 4-oni, sp. 164-166°C, saanto 54,5 %.

Analyysi ci5Hi3N2OBr3

Laskettu C 37,77 % H 2,75 % N 5,87 % Br 50,26 %

Saatu C 38,04 % H 2,88 % N 5,95 % BR 49,30 % Esimerkki 30 3.9.9- tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a_/pyrimidin-4-oni 10 ml:aan vedetöntä etanolia lisätään 1,0 g (0,005 mol) 6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini- 3-karboksyylihappoa, 0,3 g (0,005 mol) kaliumhydroksidia ja 2,7 g (0,02 mol) natriumasetaattia. Sitten suspensioon lisätään 1,01 ml (0,02 mol) bromia huoneen lämpötilassa tipoittain ja samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 1 h ajan, sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja uutetaan kolmella 5 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 0,4 g (20,0 %) 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidin-4-onia, joka sekoitettaessa esimerkissä 21 saadun tuotteen kanssa ei alenna sulamispistettä. Sp. 156-157°C.

24 6 8 8 2 5

Esimerkki 31 9.9- dibromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- /1,2-a7pyrimidin-4-oni 20 ml:aan jääetikkaa liuotetaan 1,6 g (0,01 mol) 6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-aypyrimidin-4-onia ja 2,8 g (0,02 mol) natriumasetaattia. Liuokseen lisätään pienissä erissä 6,4 g (0,02 mol) pyridiniumperbromidia huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 min ajan, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 min ajan. Kiteet otetaan talteen suodattamalla ja pestään pienellä määrällä vettä. Tällöin saadaan 0,5 g (15,6 %) 9,9-dibromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onia, sp. 130-132°C.

Analyysi C9HioN2OBr2

Laskettu C 33,57 % H 3,13 % N 8,70 % Br 49,63 %

Saatu C 33,76 % H 3,09 % N 8,67 % Br 49,49 %

Esimerkki 32 3.9.9- tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-oni 20 mlraan jääetikkaa liuotetaan 3,2 g (0,01 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-

4-onia ja 1,4 g (0,01 mol) natriumasetaattia. Saatuun liuokseen lisätään 0,54 g (0,01 mol) bromia tipoittain huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 30 min ajan, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 10 ml vettä. Seos uutetaan kolmella 5 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaatillaja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 2,2 g (55,0 %) 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-onia, joka sekoitettaessa esimerkissä 21 saadun tuotteen kanssa ei alenna sulamispistettä. Sp. 156-159°C

Claims

25 68825 Patenttivaatimus : Kondensoitujen pyrimidin-4-onien geminaaliset dihalogeeni-johdannaiset, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 9-aminopyrido/l,2-a/pyramidiini- ja 9-hydr-atsino-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiinijohdannaisia ja joiden yleinen kaava on XX ~ I! o jossa R on vety tai C^_^-alkyyli, on C1_^-alkyyli, karboksi, C. ,-alkoksi-karbonyyli, karbamoyyli tai karbonitriili, fenyy-X 4 2 li tai halogeeni, R on vety, C^_4~alkyyli tai fenyyli, X on halogeeni ja n on 0, 1 tai 2, sekä niiden optisesti aktiiviset antipodit ja suolat.