SU906379A3 - Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров - Google Patents
Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров Download PDFInfo
- Publication number
- SU906379A3 SU906379A3 SU782704104A SU2704104A SU906379A3 SU 906379 A3 SU906379 A3 SU 906379A3 SU 782704104 A SU782704104 A SU 782704104A SU 2704104 A SU2704104 A SU 2704104A SU 906379 A3 SU906379 A3 SU 906379A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- pyrido
- oxo
- methyl
- pyrimidine
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
где R и R имеют указанные выше значени ; L - атом галогена или гидрок сильна группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулJзl т 4 R и R имеют указанные значени преимущественно в присутствии св зывающего кислоту средства в среде инертного органического растворител при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта, или, в случае необходимости , полученное соединение формулы I, в которой пунктирна лини не означй ет валентную св зь, окисл ют в соеди нение формулы I, в котором пунктирна лини означает двойную св зь, или подвергают декарбоксилированию дл получени соединени формулы 1, 1где R - водород, или подвергают гид ролиЗУ дл получени соединени формулы I, где R - карбоксильна групЦелевые продукты выдел ют в виде основани или соли, или оптически ак тивных изомеров. Соединение общей формулы J с физиологически совместными неорганическими и органическими кислотами образуют соли, например гидрохлориды, гидробромиды, гидродиоды , сульфаты, нитраты, фосфаты малеинаты, сукцинаты, ацетаты, тартраты, лактаты, фумараты, цитраты и т. д. Соединени общей формулы J, - содержащие карбоксильные группы, образуют соли с физиологически совместимыми основани ми. К примеру , могли бы быть названы соли щелочных металлов, как соли натри кали , сЬли щелочноземельных металлов например соли каль ци и магни , соли аммони , соли , образованные с органическими аминами, как трйэтиламинные и этаноламинные сопи. Изобретение распростран етс такж на оптические и геометрические изоме ры и таутомеры соединений общей йюрмулы I. Структура геометрических изо 90 4 Меров становитс очевидной с помощью формул 1А и 1В ) Таутомерное равновесие изображаетс с помощью схемы А Лг) VY о Превращение согласно предложенному способу выполн етс преимущественно в присутствии св зывающего кислоту средства. В качестве таких средств принимаютс во внимание преимущественно карбонаты щелочных металлов (например , карбонат натри или кали ). гидрокарбонаты щелочных металлов (например , гидрокарбонат натри или кали ) , соли щелочных металлов слабых органических кислот (например, ацетат, натри ) или избыток амина общей формулы IIJ. Реакци проводитс в присутствии инертного растворител . В качестве реакционной среды примен ютс преимущественно ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), эфиры (например, этилацетат). спирты, (например, метанол, этанол), или димети формамид. При реакции, как может предполагатьс , в качестве промежуточного проДУХта получаетс соединение общей формулы R 4NR N .-4 у где пунктирна лини имеют луказанные значени . Это соединение можно выделить, но -можно .также перерабатывать дальше бей промежуточного выделени , т.е. окисл ть . Предпочтительно реакционна смесь, содержа1ча п(х межуточное соединение , подвергаетс воздействию
кислорода воздуха, причем наступает окисление.
Если примен ютс исходные вещества , где Ij вл етс гидроксильной rpynnovi, .то реакцию можно проводить в присутствии водоотнимающего средства , нйпример дициклогексилкарбодиимида .
Соединени общей формулы I, полученные по предложенному способу, могут выдел тьс из реакционной смеси известным образом. Во многих случа х получают соль или гидрат соединени общей формулы 1, которое отфильтровываетс или центрифугируетс . Если работают в водной среде, то могут конечный продукт встр хивать с пригодным органическим растворителем и выдел ть путем упаривани органического экстракта. Если работают в среде органического растворител , то соединение общей формулы I могут получать путем удалени органического растворител . Полученный продукт можно очищать путем перекристаллизации или хроматографии.
Получать соединени общей формулы I можно путем одного или нескольких известных превращений переводить в другие соединени формулы I. Последующее превращение группы предпринимаетс известным образом при услови х реакции обычным дл реакций этого типа.
Производное, содержащее карбоксиль ную группу, путем нагрева может декарбоксилироватьс , причем возникает соответствующее соединение, содержащее вместо карбоксильной группы водород . Декарбоксилирование предпринимаетс преимущественно в присутствии кислоты, например фосфорной.
Эфирыобщей формулы 1 могут путем обработки кислотами или основани г и гидролизоватьс в соответствующие карбоновые кислоты общей формулы 1.
Щелочной гидролиз проводитс путем нагрева со Ь4елочью в водной или спиртовой среде; из образующихс солей щелочных металлов путем подкислени могут высвобождатьс кислоты. При гидролизе минеральными кислотами получаетс непосредственно свободна карбонова кислота.
Полученное соединение общей формулы I известным образом момно выделить из своей образованной с кислотой ли основанием соли. Соединени обГ- Ь ей формулы 1, располагающие основ ым характером, взаимодейству с неорганическими или органическими кислотами , могут превращатьс в соли. Солеобразование следует известным образом в инертном растворителе с использованием кислоты в эквивалентном количестве или в избытке.
Соединени общей формулы I, содержащие кислотные группы (карбоксильные ) , могут взаимодействовать с основани ми, например, гидроксидами щелочных метьллов, гидроксидами щелочноземельных металлов, органическими аминами, причем получают образованные с основани ми соли.
Соединени общей формулы I, содержащие в качестве R другие заместители , чем водород, располагают центром асимметрии и могут находитьс в форме рацематов или оптически активных антиподов. Оптически активные антиподы этих соединений общей формулы 1 можно получать использу оптически активные исходные вещества общих формул и или имеющеес в качестве рацемата соединение общей формулы I раздел ют на его оптические антиподы . Рацематное разделение можно производить известным образом, например рацемат ввод т в реакцию с пригодным оптически активным основанием например, с оптически активным трео-1 -(п-нитрофенил)-2-а 1Нопропан-1 ,3-ДИОЛом), образующуюс диастереомерную солевую пару раздел ют на основании различных физических свойств обеих солей, например кристаллизацией , и оптически активные соединени общей формулы 1 высвобождают из солей путем взаимодействи с сильными основани ми.
Исходные соединени можно получат известными способами.
Соединени общей формулы 1 имеют уменьшающее интенсивность воспалени , болеутол ющее, тормоз щее агоегаиию тромбоцитов, антиатереогенное. траиквивалентное, вли ющее на центральную нервную систему Рс антагонистическое , антибактериальное и антифунгальное действи , вл ютс эффективными против и Cons и регулируют функцию сердца и кровообращени . Особенно следует подчеркнуть их действие против аллергии и астмы. На этом основании соединени общей формулы 1 могут примен тьс в медицине и ветерина и .
Возникающие из-за взаимодействи антигенов и антител аллергические реакции про вл ютс о различных органах и ткан х самым различным образом . В качестве средства против астмы широко примен етс динатрийхромогликат (1,(2-карбоксихромон-6-илокс )-2-гидроксипропан, Inta1 ) , который, однако, при оральном применении вл етс недейственным и поэто му можно использовать только с помощью ингал ции при применении сложного вспомогательного прибора (Spinhaler ). Было найдено, что соединени общей формулы I, примен емые как
орально, так и внутривенно или ингал тивно , отлично вылечивают аллергические симптомы.
Эффективность соединений общей формулы I доказана с помощью стандар ного теста, служащего дл определени антиаллергического действи . Опыты проводились на крысах с РСА-тестом Ovary и с Churck тестом, причем в качестве сравнительного вещества примен лс динатрийхромогликат. Исследовани Проведенные с РСЛ-тестом дали следующие результаты, .v., мм/кг:
9 Фениламино-6-метил-4-ОКСО-6 , гидроАН-пиридо (1,2-а) пиримидин- 3- карбонова кислота1,3
(-) 9 0ениламино-6-метил-4-оксо-6 ,7 Дигидроин-пиридо (1,2-а) пиримидин 3-карбонова кислота1,2
Динатрийхромогликат1,0
Как видно из- полученных данных, типичный представитель соединений согласно изобретению вл етс эффективным также при оральном применении, в то врем как динатрийхромогликат развертывает свое действие топько внутривенно. При внутривенном применении соединени общей формулы t вл ютс более эффективными, чем сравниваемое соединение.
Токсичность соединений общей формулы 1 вл етс небольшой: ЛД{(изучна на крысах и мышах) р.о, выше 500 мг/кг.
Процентна активность названного соединени в РСА- тесте при единственной внутривенной дозе 320 ммоль соотв. 10 ммоль при 100 соотв. 601.
Ежедневна доза активного вещества может быть очень различной и зависит от возраста, веса и состо ни больного, типа препарата. При оральном применении суточна доза лежит вообще при 0,05-15 мг/кг, при внутривенном применении или ингал ции при 0,001-5 мг/кг. Это количество активного вещества может также распредел тьс на несколько отдельных доз в течение суток. Указанные дозы имеют чисто ориентировочный характер. Соответственно требовани м отдельного случа и врачебных предписаний он могут отклон тьс от них вверх и вни
Пример 1.100,0г (0, моль) 9-бром-6-метил-А-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро- -пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты и 100 мл анилина внос т в 800 мл метанола . Смесь при перемешивании нагрерсют до образовани раствора. Раствор охлаждают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение двух-трех дней. Высадившиес кристаллы отфильтровывают и промывают метанолом . Получают 64,0 г (61,4) 9-фениламино-б-метил- -оксо-б ,7-дигидро-, - Н-пиридо(1,Л-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, котора после перекристаллизации из метанола плавитс при 172-173 0.
Найдено, |: С 6,22; Н 5,08; N lit,15.
Вычислено,: С 6,6А; Н 5,09;
N И,13.
Пример 2, К раствору О,А г (9,22 моль) гидроксида натри в 10 мл воды добавл ют 2,0 г (6,15 моль) этилового эфира 9 Фениламино-6-метил-4-оксо-6 ,7-Дигидро-4Н-пиридо(1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию при 60-70° С перемешивают до тех пор, пока все не растворитс (около 2-3 ч). Раствор нейтрализуют 10%-ной водной сол ной кислотой и затем обрабатывают активированным yi- лем. После осветлени раствор подкисл ют 10%-ной водной сол ной кислотой ДО рН 2.
Высадившиес кристаллы отфильтровывают , и промывают водой. Получают 1,5 г (81,5) 9-Аениламино-6-метил-4-оксо-6 ,7 Дигидро- Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, котора плавитс при 1бО-1б2 С. После
перекристаллизации из метанола т.пл. повышаетс до 172-173 С,
Найдено, %: С 6i,60; Н 5,00; N и,11.
Вычислено, С 6ч,6ч; Н 5,09;
N U,13.
Пример 3. 2,,35 моль) этилового эфира Э-бром-б-метил- -оксо-6 ,7,8,9 тетрагидро-4Н-пиридо(1,2пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 6 мл метанола. Раствор смешивают с 1,8 мл анилина. Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение двух дней и затем растворитель.отгон ют в вакууме. К остатку добавл ют 5 мл бензола,высадившиес кристаллы отфильтровывают Фильтрат упаривают в вакууме и остаток смешивают с 7,6 мл водной 1атриевой щелочи. Смесь при комнатной температуре перемешивают 3- ч. причем получают раствор. Раствор нейтрализуют водной сол ной кислотой , осветл ют активированным углем устанавливают рН 2. Водную фазу отдел ют от высадившегос масла декантированием и масл ную часть растирают с небольшим количеством метанола. Кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 0,8 г (42,1) плав щейс при 162-16 ° С 9-lфeнилaминo-6-мeтил- -oкco-6 ,7 Дигидpo- H-пиpидo (1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты . После перекристаллизации из MBтанола т.пл. 171 172°С.
Найдено, %: С 6i«,70; Н 5,12-, N Т,20.
Вычислено, %: С 6,.Н 5,09;
N 1,13.
Пример Ц. Работают по предложенному в примере 3 методу,однако вместо анилина примен ют о-толуидин.Получают 0,8 CiO.I) 9 (2-метилфенил)-амино-Ь-йетил- -оксо-6 ,7-Дигидро-4Н-пиридо {l,2-а пиримидин-3 карбоновой кислоты , котора после перекристаллизации из метанола имеет т.пл. С.
Найдено, %: С 65,0{, Н 5,ЬО;.
N 13,39. .
С,.,Н,.
Вычислено, %: С 65,58; Н 5,50; N 13,60.
Пример 5. 0,0 г (0,127 моль этилового эфира 9-бром-6-метил- -оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-+Н-пири о(1,2-а пиримидин 3 карбоновой кислоты растйор ют в Во мл диметилсульфоксида и
добавл ют 26 мл (0,285 моль) анилина Раствор при комнатной температуре оставл етс сто ть J,-k дн , затем разбавл ют 100 мл воды и трижды встр хивают с бензолом по 50 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натри и упаривают в вакууме . Остаток перекристаллизовывают из этанола, причем получают 2i,5 г (59,) этилового эфира 9 фениламино-6 метил- -оксо-6 ,7-Дигидро- Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты , с т.Г1Л. 119-120 °С.
Найдено, ,%: С 66,30; И 5,80; N 12,83.
,.
Вычислено, I: С 66,5; Н 5,8Э; N 12,91.
Пример 6. 0,5г(2,00 -моль этилового эфира 9-гидрокси-6-метил- -оксо-6 ,7-дигидро-ДН-пиридоО ,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 5 мл безводного этанола. Раствор смешивают с 0,3 г (3,00 моль анилина и 3 м кип т т с обратной
флегмой. Затем реакционную смесь охлаждают , высадившиес кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этанола. Получают 0,3 г (46,1) этилового эфира 9-фениламино-6-метил-4-оксо-6 ,7-Дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, с т,пл. при 119-120 €.
Найдено, : С 65,«б; Н 5,90; N 12,82.
.
Вычислено, %: С 66,45; Н 5,89; N 12,19.
Пример 7. 10,О г (31,83 моль) этилового эфира 9-бром-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетраги дро-4Н-пиридо (1 ,2-а)пиримидин 3-карбоновой кислоты раствор ют в 100 мл безводного этанола. Раствор смешивают е 6,9 мл (63,66 ммоль) N-метиланилина и затем смесь кип т т 8 ч с обратной флегмой. По истечении реакции растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 100 мл водной сол ной кислоты и дважды экстрагируют хлороформом по 30 млОбъединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натри и затем упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл метанола и оставл ют сто ть в холодильнике на ночь. Высадившиес кристаллы отфильтровывают . От фильтрата в вакууме отгон ют 15-20 мл растворител , остаток стаn9 в т в холодильник. Высадившиес крис таллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола. По лучают 2,8 г (25,9%) плав щегос при 126-129 С этилового эфира 9-( тиланилино)-6-метил- -оксо-6,7 дигидрр-4Н пиридо (1, 2-а)пиримидин 3-ка боковой кислоты. После перекристаллизации из метанола т.пл. повышаетс до,131-1 33 С. . :.Шйдено, %: С 67,40; Н 6,35; м п,г, 9 УЧ ЗВычислено , %: С 67,25; И 6,23; N 12,38о П р и м е р 8. В 20 мл метанола внос т 2,0 г (6,97 :Моль) 9-бром-6 -метил-4-оксо-6,,9-тетрагидро- Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоноеой кислоты и 1,72 г п-броманилина Смесь при перемешивании нагревают до тех пор, пока все не растворитс . Раствор охламдают до комнатной температуры и перемешивают 2-3 дн . Высадившиес кристаллы отфильтровывают . и промывают метанолом. Получают 1,7 г (64,6% Э(-бромфенил)-амино-6-метил- -оксо-6 ,7-Дигидро- Н-пириро (1,2-а)пириглидин-3-карбоновой кис-, 1ЛОТЫ, котора после перекристаллизации из метанола имеет т.пл. 202-20 Найдено, %: С 51,15; Н 3,аО; . N 10,90; Вг 21 ,21. С,, 0. Вычислено, %: С 51,08; Н 3,75; N 11,17; В г 21, . Пример 9. Работают по предложенной в примере 1 методике, однако исход т из (-)9-бром-6-метил 4-ок со-6,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1 ,2пиримидин-3-карбоновой кислоты. С выходом получают (-)-9-фенил амино-6-метил-4-оксо-6,7-Дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, котора плавитс при С. Найдено, %: С 64,51; Н l,96; N 1,01. Вычислено,.%: С , Н 5,09; N Н,13. Примеры 10-13 (см. табл. 1) 2,9 г (0,01 моль) Э-бром-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-кар6оновой кислот раствор ют в 5 мл диметилсульфоксида К раствору добавл ют 0,02 мол указанного в табл. 1 ароматического ами на. Реакционную смесь при комнатной 9 температуре оставл ют сто ть в открытом сосуде в течение трех дней и затем смешивают с 20 мл воды. Высадившиес кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем сушат, Сырой продукт перекристаллизовывают из указанного в табл. 1 растворител . Пример . 1+,35 г (0,05 моль) 9-бром-6 метил- -оксо-6 ,7 ,8,9-тетрагидро-4К-пиридо( 1 , 2-а) пиримидин-З карбоновой кислоты раствор ют в 100 мл безводного хлороформа и к раствору добавл ют мл (0,15 моль) н-бутиламина. Реакционную смесь при комнатной температуре оставл ют сто ть в течение трех дней и затем смешивают с 70 мл воды. рНзначение водной фазы при интенсивном перемешивании с 10%-ной водной кислотой HCt устанавливают на 2. Органическую фазу отдел ют, водную часть встр хивают 2 раза по 50 мл с хлороформом . Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натри и растворитель отгон ют при поних{енном давлении. Остаток кристаллизуетс из метанола. Получают 4,3 г (31%) 9 н-бутиламино -б-метил- -оксо-6 ,7-ДИГидро-Ж-пиридо(1 ,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты с т.пл. Найдено , %-. С 61, Н 7,08;. 15,06. С44. : Вычислено, %: С 60,63; Н 6,91; IN 15,15. Пример 15. 5,0г (1,64 моль) этилового эфира 6-ме- . тил-9- (Ы-метиланилино)-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-(Н-пиридо(1, 2-а) пиримидйн-З-карбоновой кислоты раствор ют в 100 мл хлороформа. Раствор кип т т 9 ч с обратной флегмой с одновременным вдуванием воздуха. Затем растворитель отгон ют в вакууме, остаток выкристаллизовывают из этанола . Получают 2,9 г (58,lt%) этилового эфира 6-метил-9- (ь1-метиланилино)-4-окс ,о-6,7-Дигидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3 1сарбоновой кислоты. Продукт плавитс при ЙО-142 Сие полученным согласно примеру 7 продуктом не показывает депрессии точки плавлени . Найдено, %: С 67, Н 6,36; N12,38. Вычислено, % С б7, Н 6,23; N 12,38. Пример 1б. 2,9 г (0,01 9 6ром-6-метил- -оксо-6,7,8,9 тетрагидро-ЦН-пиридо{ 1,2-а)пиримидин-3 -карбоксамида раствор ют в 20 мл ацетонитрила. К раствору добавл ют 0,025 моль бензиламина. Смесь кип т т 4-5 ч, затем осадйвшеес вещество отфильтровывают, промывают водой и затем сушат. С 2%-ным выходом получают 9-бензиламино-6-метил- -оксо-6 ,7-Дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид , с т.пл. 1901924 . Найдено, %: С 65,95; Н 5, N 18,10, . (.7Н, %: С 66,00; Н 5, Вычислено, N 18,11. Пример 17- Работают по пре ложенной в примере 16 методике,однако в качестве амина примен ют н-б тиламин. С 50%-ным выходом получают 9- (н-бутиламино)6-метил-i(-OKCo-6 ,7 -дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин3-карбоксамид , с т.пл. 178-180 С. Найдено, %: С 61,00; Н 6,79; N 20,Ш. I: С 61,07; Н 6,95; Вымислено, N 20,. Пример 18.К раствору 0, гидрокарбоната натри в 20 мл воды добавл ют 1,0 г (3i3t моль) 9-анилино-6-метил- (-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-+И-пиридоМ , 2-а-пири ми дин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при Во-9о С с одновременным продуванием воздуха. После того, ка все перешло в раствор, перемешивают .еще 0,5 ч и затем раствор охлаждают |до комнатной температуры. С noMoii bio сол ной кислоты устанавливают значение рН. Высадившиес кристаллы отфильтровывают, промывают Водой и затем сушат. Получают 0,5 г (65,5) 9-анилино-6-метил-4-оксо-6,7-Д гидро - i пи ри до (1,2 - а) пи римиди н- 3- карбоно вой кислоты, с т.пл. 152-15 С. Яо перекристаллизации из метанола т.пл 172-17 + С. Продукт с соединением, лученным согласно примеру 1, не пок зывает депрессии точки плавлени . Найдено, % -С (12 5,22; N И,10. . . о: С 6,.Н 5,09; Вычислено, N .U. мол Пример 19. 2,Э г (0,01 моль) ( - ) 9-бром-6-метил-н-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( Т,2-а)пирймидин3-карбоновой кислоты ( , с 2, метанол) раствор ют в 5 мл р метилсульфоксида и добавл ют 3,8 г (0,022 моль) п-броманилина . Раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре в открытом состо нии в течение трех дней и затем смешивают с 20 мл метанола. Высадившиес кристаллы отфильтровывают и промывают метанолом . Получают 1,7 г («5,2%) (-)-9- (4-бpoмaнv(Линo)-6-мeтил-l-oкco-6 ,7,8,9-тетрагидро-ЦИ Пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 210-211 С, Найдено, : С 51,25; И 3,80; N10,90; BV 21,2. бЧ д о ВУВычислено , %: С 51,08; Н 3,75; N11,17; 8г 21,2. Пример 20. 5,0 г (0,016 моль) этилового эфира 9 бром-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-+И-пиридо( 1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 50 мл этанола и добавл ют 3,5 мл (0,032 моль) N-метиланилина. Реакционную смесь под атмосферой азота кип т т 8-9 ч. Затем раствор смешивают с 50 мл сол ной кислоты и трижды встр хивают с дихлорметаном по 25 мл. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натри и упаривают при пониженном давлении . Остаетс темное масло, которое кристаллизуют при добавлении небольшого количества метанола. Получают 3,0 г (55,2%) этилового эфира 6-метил-9-СН-метиланилино )-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3 карбоновой кислоты с т.пл. 175-178 0. С 67,25Г Н 6,80; Найдено, ; W12,16. Вычислено, С 66,85; Н 6,79; Ш2,30. Пример 21. К раствору 5 г гидроксида натри в 300 мл воды добавл ют 20 г (58,56 моль) этилового эфира 6-метил-9-С метиланилино)- -оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро- Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты . Суспензию перемешивают при 6070 С 15 ч. Затем отфильтровывают кристаллы и промывают водой. Сырой продукт перекристаллизовывают из эта -.15 нола. Получают 9,0 г (57,1) 6-метил 9- (-метиланилино)- |-оксо-6,7| 8,9-тетрагидро- Н-пиридо(1,2-а)пири Иудина, с т.пл, 188-18Я С. Найдено, %: С 71,б9; Н 7,30: М15,39. Вычислено, С 71,35; Н 7,11; N15,60. Пример 2.. ,7 г(0,50 мо 9-бром-6-метил-4-оксо-6,,9 тетра гидро-4Н-пиридо{1,2-а)пиримиди н-3карбоновой кислоты раствор ют в 250 мл ацетоиитри а и добавл ют 100 мл анилина. Раствор при комнатной температуре перемешивают под ат мосферой азота в течение двух дней, затем смешивают с 1000 мл воды и пе ремешивают еще 30 мин. Кристаллы от фильтровывают, промывают водйй и ки п т т затем в 1400 мл метанола. Получают . 128,8 г (86,1) 9-анилино-6- мети л- 4- оксо- 6 ,7,8,9- тет ра ги д ро-4Н-пиридо{1 ,2-а)пиримидин-3 карбоновой кислоты, с т.пл. 198-199° С. Найдено, %: С 6(,50; Н 5,99; М13,81. (1,Н N303 Вычислено, % С 6i,20; Н 5,72; N 1,0. 23. К раствору 0,5 Пример 10 мл ВОДЬ догидроксида натри в моль) 9 анилибавл ют 1,0 г (3,3 но 6-метил- t-oKco-6,7,8,9-тетрагидро i( ридо {1,2-а) пирими ди н-3-ка рбоновой кислоты. Раствор при 70-80 перемешивают под атмосферой азота 5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Высадившиес кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 0,4 г (46,9%) 9-анилино-6-метил-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1,2-а)пиримидин-4-она, с т.пл. 1бО . После перекристаллизации из ацетонитрила т.пл. ,С. Найдено, , С 70,95; Н 6.,82; Ы16,37., Вычислено, %: С 70,56,- Н 6,7Т;. N16,46. . .. Пример 24. 1,0 г (3,48 .MO 9-бром 6-метил-4-оксо-6,7,8,9 тетра гидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидии-3 -карбоновой кислоты раствор ют в k пиридина и раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение трех дней. Высадившиес кристаллы о фильтровывают и промывают хлоройорном . Получают 0,75 г (66,9) 916 тил-4-оксо-6,7,У,9-тетрагидро-4Н-пиридо (,1 ,2-а) пиримидин-9-ил)пиримидинийбромида , с т.пл. 250-252С. После двухразовой перекристаллизации из метанола продукт плавитс при 270272 С, Найдено, -;;: С 52,16; Н 4,98; Ml2,92; Вк- 25,20. Вычислено, I: С 52,19; И 5,02; 13,П4; ВГ 24,80. Примеры 25-27 {см. та&л. 2). 2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 5 мл диметилсульфоксида . К полученному раствору добавл ют 0,02 моль ароматического амина (см. табл. 2) , после чего реакционную смесь оставл ют сто ть в открытом сосуде в течение 3 дней. Затем к ней добавл ют 20 мл воды. Выпадающие кристаллы промывают водой и высушивают . Полученный сырой продукт подвергают перекристаллизации из приведенного в табл. 2 растворител . Примеры (см. табл. 3). 0,5 г (2,25 ммоль) 9-окси-6-метил-4-ОКСО-6 ,7-Дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоть раствор ют в 5 мл безводного этанола. К полученному раствору добавл ют 2,48 ммоль ароматического амина (см. табл. 3), после чего реакционную смесь нагревают 3 ч с обратным холодильником . затем охлаждают и отфильтровывают выпадающие кристаллы. Сырой продукт подвергают перекристаллизации из приведенного в табл. 3 растворител . Пример 34. Процесс провод т согласно примеру 12, с той разнице З, что вместо 9 бром-6-метил-4-оксо6 ,,9 тетрагидро-4 1-пиридо (1,2-а) пиримидии-3 н:арбоновой кислоты используют 9 бром-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро 4Н-пиридо{1 ,2-а}пиримидин-3 карбоновую кислоту. Полученный продукт перекристаллизовываат из ацетонитрила . В результате получают 9(фениламино )-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а).пиримидин-3 арбоноаую кислоту . Выход 50. Т.пл. 197-198 С. Найдено, %i С 63,45; Н 4,50; , N1f},8b jO %i С 63,60; Н 4,69; Вычислено, M14,83. 179 Пример 39. Поступают как в. примере 22 с той разницей, что вместо 9-бром-6-метил-«-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-Зкарбоновой кислоты примен ют 9 -бром-4-ОКСО-6,7,8,9 тетрагидро- Н-пи ридо(1,2-а)пи ри миди н-3 карбоновую кислоту. Сырой продукт кип т т в метаноле . Получают 9-анилино- -оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) nиpи лидин-3 кapбoнoвyю кислоту. Выход 56,U. Т.пл. 178-180 0. Рассчитано, %: С 63,15; Н 5,30; N И,73. 0, , Найдено, %: С 63,ОА; Н 5,22; N ,. 918 П р и м е р tO. Поступают как в примере 2 с той рааницей , что примен ют этиловый эфир б-метил-З-(Н-метиланилино) --оксо-б,-дигидро- Н-пиридо ( 1 ,2-а)пиримидин-3-кар6оновой кислоты. Сырой продукт перекристэллизовывают из метанола . Получают 6-метил-9(М-ме- тиланилиио )-4-оксо-6,7-Дигидро- Н-пиридо (. 1,2-а)пиримидин-3-кар6оновую кислоту. Найдено, %. С 65,10; Н 5,60; V113,32. «пН{7 г 1 . Вычислено, %: С б5,55; Н 5,50; ,«9. Т а б л и ц а 1
п-этоксипнилин 9 ( Токсианилино)-6-мети -|-оксо-6 ,7 - ди гиПРО-f -пиридо (1 ,2-а)пирими№н-3 -Зкарбонова кислота
6-Метил-9- (t-нитроп-нитроанилин
анИЛИНо) - 4-ОКСО-6 , 7 - ди ГИ ДРО- пи ОИДО
(1,2-а)пиримидин-3карбонова кислота
9-Лнилино-6-мстил- Анилин -оксо-6,7 Д гидро- И-пиридо ( ,2-а) пири 1дин- 3 карбонооа кислота
6-Метил-9-CtxnopaHH- 9б
п-хлоранилин лино)-«-оксо-6,7-ДИ , гидро- Н-пиридо(1,2-а) пиримидии-3-карбонова кислота Суммарные формулы продуктов: пример пример
210-2П Ацето- 63,33 нитрил
63.12
li k-2kl Диметил- 56, И формамид
55.99
Метанол 6,6 6.,52
12,67
,25
57.92 ,30 12,90
57,72 10: C,,, пример 11: (;,Н, пример 13 C,bV4°-i 25 .анилин 9-(.3-Иодфенилами- 20,0 229но )-6-метил- -оксо-6 ,7-лигидро ( 1,2-п)пиримидин-3-корбонован кислота 26 3-Нитроанилин 6-Петил-9-(3-нитро- 1|,9 20 фet илaмй но) - t-оксо-6 , 7-Дигидро- Н;-пиридо (1 ,2-а) пиримидин-З-карбоновлп кислота 3-Хлоранилин 3-(3-Хлорфениллии но) - С мети л- -оксо-Ь ,7-Дигидро-«Н-пиридо 1 ,2-а ) пиримидин-3-карбонова кислота
8 ЗАминобензой,-9-( ЗКарбоксиАе- 38,2 нап| кислота ниламино)-6-ме
тил-1-оксо-6,7-Дигидро-lit-пиридо (1,-а}пиримидин-3 карОонооа кислота
6-Метип-9-О-ме- (1,9
9 м-Толуидин тилфени амино) - -оксо-6,7 Дигидpo-iiH-пиридо (,2-а)пиримидин-З-карбонова кислота
6-Мети -9-(2-нао- 25,0
2-Нафтилэ м тиламино Ц-окс6-6 ,7-Дигидро-|Н-оиридои ,2-а) пиримидин-3 кар6онова кислота
Таблица (5,1 170Таблица 3
С HKOj. 59.82 «..««З 12.31
Этанол
65,58 5.50 13,50
Этанол 65,22 5.73 13,28
, 65,t5, .83 12,10
187-188 Этано 68,87 5,to 11,87 30 Нитро- С Н NjO,, itS,) 3,33 9,93 метан «5,15 З.З 9,76 CJjL.NjO 56,1t 4,12 16.37 06 МетаЦ 4 -1 5 56,61 А,07 16,1(0 72 Лцето- С Н НОСе 57,93 ,25 12,67 нитрил 57,76 ,1б 12,б
3-Лминоацето- 9 З-Лцптилфенил- 38rt фенои мино)-6-метил-|-оксо-6 ,7-Дигилро-И-гмридо (1,2-a)пиpимилин-3кapбoнoвa кислота
ЗФторанилин
9-( 3-Фторфенил- «1,« -а ишо -б-метил-1-оксо-6 ,7 Дигидро (.1,2-а) пиримидин- 3-кар бонова кислота
1-Нафтилэмин
ь-Метил-9- -наф- 2,6 тиламино -- оксо- (,7-Диги;ро- Н-пиридо (1 ,2-а) пи римидин-3 карбонова кислота
4-Лминобензой- 9-( -КарПокси-63,5
ма кислота (йениламино)-6-метил- -оксо-6 ,7- игидро-4 -ПирИ 1ДО (1,2-а) пиримидин- 3-карбонова кислота
5П-АНИНИЗИДИН 6-Иетил-9-( Jl-MeT-
оксифениламино)- -оксо-6 ,7-Дигидро- Н-пиридо (1,
62-Аминофенил 9-(2-Оксифенил- 76,6
амино -Ь-метил- («-оксо-б, 7-дигидро-|Н-гмридо М,2-а)пиримидин -3-карбонова кислота
73, -Дихлорани- . 5,9 ЛИНииламино)-6-метил- -оксо-6 ,7
-ди гидро-tH- пиридо (1,2-d)пиримидин-3-карбоновай кислота
81 -Лминобифенил 9-(-БиЛенилами- 7,0
но)-Ь-метил- -ок: СО-6 , 7-ди ГИДрО-JlH
-пиридоО,2-а) пиримидин-3-карбоновз кислот
73-17 Эта-
НОЛ
63,75 5.09 12,«(3
187-188 Эта- , 60,95 , «з.ЗЗ
ноп
61,(И t.SQ 13,
221-222 Эта- С НДо, 69,15 ,93 12,09
НОЛ
(кип -69,28 ,91 12,01
чение)
230-231 Эта- 59,80 k.kO 12,31
НОЛ
59,70 .,50 12,13
195-196 Ачето-С И . 62,38 5,23 12,8 нитрил
62,7| 5,31 12,65
208-209 Эта- С,Нмоб1,3« ,83 13.«I „ «КМ
НОЛ
61,09 1.,77 13,53
218-219 Эта- CHNOo;52,28 3,58 M, МОП f.
52.30 3, 11.25
2Г8-219 Эта- С Н . 70,76 5,13 11,25
олп -I-
НОЛ
70.29 5,01 11.12 Оормула изобретени Способ получени производных пири до(1,2-а)пиримидинов общей Формулы где пунктирна лини означает имеющу юс Ез случае необходимости двойную св зь; R - водород или С алкильна tгруппа; водород, карбоксильна , карб oкca wднa или С алкоксикар л бонильна группа; PiC .-алкильна ,фенильна ,бензильна , нафтильна или Фенйльна группа, замещенна один или несколькими атоиами галогена С г алкил, нитро, карбокси, алкокси, ацетил, фенил или окси-группой; R - водород или С алкильна гру па, или R и R вместе с ато мом азота образуют пиридиновое кольцо или их солей, и.ли .их оптически актив ных изомеров, отличающийс тем, что со 9 1единение оПцей оормулы Г1 или его . оптически активные изомеры R и R . указанные значе ни ; Ь- атом галогена или гидроксильма группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы оЬ , где R и R имеют указанные значени , преимущественно в присутствии св зывающего кислоту средства в среде инертного органического растворител при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта, или, в случае необходимости, полученное соединение общей формулы 1, в которой пунктирна лини не означает валентную св зь., окисл ют в соединение формулы I, в котором пунктирна лини означает двойную свлзь, или подвергают декарбоксилированию дл получени соединени формулы I, где R водород , или подвергают гидролизу дл получени coeдинet и формулы 1, где карбоксильна группа. Целевые продукты выдел ют в виде основани или соли, или оптически активных изомеров. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента , в органической химии. М., Хими , 19.68, с. k22.
Claims (1)
- Формула изобретения906379 24 |единение общей формулы [I или егоСпособ получения’ производных пиридо(1,2-а)пиримидинов общей Формулы .оптически активные изомерыI где юся связь;R·* пунктирная линия означает имеющув случае необходимости двойную водород или С . алкильная группа;водород, карбоксильная, карбоксамидная или ^-алкоксикарбонильная группа;R/C -алкильная,фенильная,бензиль• ная, нафтильная или Фенильная группа, замещенная один или несколькими атомами галогена С^· алкил, нитро, карбокси, алкокси, ацетил, фенил или окси-группой;водород или С-^-алкильная группа, .. о4------- .МОМ вое ,3 β425 . ’“^4или R. и R4 вместе с атоазота образуют пиридино- 30 кольцо или ных о т их солей, изомеров, л и ч а ю1' или их оптически актив-35 ц и й с я тем, что соπ 4 п где к и R имеют указанные значения,’Ь- атом галогена или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы — з л HN'r4 где R и R7 имеют указанные значения, преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта, или, в случае необходимости, полученное соединение общей формулы 1, в которой пунктирная линия не означает валентную связь, окисляют в соединение формулы I, в котором пунктирная линия означает двойную связь, или подвергают декарбоксилированию для получения соединения формулы I, где R водород, или подвергают гидролизу для получения соединения формулы 1, гдеR2·- карбоксильная группа.Целевые продукты выделяют в виде основания или соли, или оптически активных изомеров.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU77CI1795A HU180439B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU906379A3 true SU906379A3 (ru) | 1982-02-15 |
Family
ID=10994684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782704104A SU906379A3 (ru) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4260612A (ru) |
JP (1) | JPS54112895A (ru) |
AR (1) | AR221712A1 (ru) |
AT (1) | AT374476B (ru) |
AU (1) | AU520803B2 (ru) |
BE (1) | BE873141A (ru) |
CA (1) | CA1154766A (ru) |
CH (1) | CH641800A5 (ru) |
CS (1) | CS241014B2 (ru) |
DD (1) | DD143910A5 (ru) |
DE (1) | DE2854112A1 (ru) |
DK (1) | DK585478A (ru) |
ES (1) | ES476837A1 (ru) |
FI (1) | FI65620C (ru) |
FR (1) | FR2413390A1 (ru) |
GB (1) | GB2011408B (ru) |
GR (1) | GR67312B (ru) |
HU (1) | HU180439B (ru) |
IL (1) | IL56132A (ru) |
IT (1) | IT7869932A0 (ru) |
LU (1) | LU80659A1 (ru) |
NL (1) | NL7812479A (ru) |
NO (1) | NO150280C (ru) |
PL (1) | PL119517B1 (ru) |
PT (1) | PT68924A (ru) |
SE (1) | SE434056B (ru) |
SU (1) | SU906379A3 (ru) |
YU (2) | YU296378A (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
HU183330B (en) * | 1981-02-13 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new of 2,4,8-triazaphenalenium-salts |
US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2786056A (en) * | 1954-05-03 | 1957-03-19 | Merck & Co Inc | Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof |
GB1147759A (en) * | 1965-06-17 | 1969-04-10 | Sterling Drug Inc | Aromatic derivatives and preparation thereof |
AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
GB1141249A (en) * | 1967-05-25 | 1969-01-29 | Parke Davis & Co | New quinazoline compounds and methods for their production |
US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
JPS50149698A (ru) * | 1974-05-25 | 1975-11-29 | ||
HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77CI1795A patent/HU180439B/hu unknown
-
1978
- 1978-12-05 IL IL56132A patent/IL56132A/xx unknown
- 1978-12-11 US US05/967,957 patent/US4260612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-14 LU LU80659A patent/LU80659A1/de unknown
- 1978-12-15 DE DE19782854112 patent/DE2854112A1/de not_active Ceased
- 1978-12-18 AT AT0901078A patent/AT374476B/de active
- 1978-12-18 AU AU42628/78A patent/AU520803B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 YU YU02963/78A patent/YU296378A/xx unknown
- 1978-12-18 PT PT68924A patent/PT68924A/pt unknown
- 1978-12-21 SE SE7813225A patent/SE434056B/sv unknown
- 1978-12-22 GR GR57972A patent/GR67312B/el unknown
- 1978-12-22 IT IT7869932A patent/IT7869932A0/it unknown
- 1978-12-22 NL NL7812479A patent/NL7812479A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-27 FR FR7836462A patent/FR2413390A1/fr active Granted
- 1978-12-28 DK DK585478A patent/DK585478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-28 AR AR274987A patent/AR221712A1/es active
- 1978-12-28 BE BE192617A patent/BE873141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 DD DD78210224A patent/DD143910A5/de unknown
- 1978-12-28 GB GB7850106A patent/GB2011408B/en not_active Expired
- 1978-12-28 JP JP16456278A patent/JPS54112895A/ja active Pending
- 1978-12-28 FI FI784014A patent/FI65620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 CH CH1323678A patent/CH641800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 PL PL1978212205A patent/PL119517B1/pl unknown
- 1978-12-28 CS CS789090A patent/CS241014B2/cs unknown
- 1978-12-28 SU SU782704104A patent/SU906379A3/ru active
- 1978-12-28 NO NO784392A patent/NO150280C/no unknown
- 1978-12-29 CA CA000318812A patent/CA1154766A/en not_active Expired
- 1978-12-29 ES ES476837A patent/ES476837A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-12-15 YU YU02780/82A patent/YU278082A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
AU2003265585B2 (en) | Calcium receptor modulating compound and use thereof | |
DE69728676T2 (de) | Substituierte 6,6-heterobicyclische derivate | |
AU2008310874B2 (en) | Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists | |
HU204826B (en) | Process for producing imidazopyridine derivatives | |
EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
EP1915372A1 (en) | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists | |
NO166184B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n9-cyklopentyl-substituerte adeninderivater. | |
JPH0242074A (ja) | ベンゾピラン誘導体およびその製造法 | |
EP0330485B1 (en) | 4-amino-3-acyl quinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
CA3061209A1 (en) | Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof | |
NO134212B (ru) | ||
JPS59130882A (ja) | 複素環縮合ピラゾロ〔3,4−d〕ピリジン−3−オン | |
JPS6346077B2 (ru) | ||
SU906379A3 (ru) | Способ получени производных пиридо/1,2-а/пиримидинов или их солей,или их оптически активных изомеров | |
US6407112B1 (en) | Optically active tetrahydrobenzindole derivative | |
EP0055068B1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
EP2235009A1 (en) | Synthesis of paliperidone | |
EA007226B1 (ru) | Производные имидазохинолина | |
SU1151210A3 (ru) | Способ получени геминальных дигалоидных производных конденсированных пиримидин-4-онов,рацематов или оптически активных антиподов | |
JPS6140285A (ja) | 環縮合ピラゾロ〔3,4−d〕−ピリジン−3−オン誘導体 | |
Suzuki et al. | Synthesis and cyclic AMP phosphodiesterase 4 isoenzyme inhibitory activity of heterocycle condensed purines | |
SU1255052A3 (ru) | Способ получени замещенных имидазопиримидинов,-пиразинов или -триазинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
NO164596B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. | |
US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof |