PL119517B1 - Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives with nodal nitrogen atompirimidina s central'nym atomom azota - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny z wezlowym atomem azotu o wzorze ogólnym 1. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie farmakologiczne, zwlaszcza przeciw uczuleniom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny wykazuja dzialanie przeciwbólowe i inne, wywieraja dzia¬ lanie na osrodkowy uklad nerwowy, np. opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1 209 946.Najkorzystniejszym z tych zwiazków jako srodek prze¬ ciwbólowy jest metylosiarczan l,6-dwumetylo-3-etoksy- karbonylo-6-metylo-keto-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyniowy (PROBONR, Rimazolium, Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny wytwarza sie z odpowiednich estrów dwualkilowych kwasu (2-pirydylo- aminometyleno)-malonowego przez zamkniecie pierscie¬ nia.. Inne podstawione pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny opisane sa w opisie patentowym Wielkiej Brytanii w. "1454 312.Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny z azotem w po¬ zycji wezlowej o ogólnym wzorze 1, w którym przerywana linia oznacza ewentualnie obecne wiazanie C—C w pozycji 8, 9, R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, linia w pozycji 6, 7 oznacza dalsze wiazanie C—C, natomiast w kazdym innym przypadku wystepuje wiazanie pojedyncze w pozycji 6—7, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo hydroksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa 10 15 20 25 30 lub alkenoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe karboksylowa albo karbamylowa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 a- tomach wegla, ewentualnie podstawiona jedno lub kilka¬ krotnie przez atom chlorowca, przez grupe hydroksylowa lub karboksylowa, przez grupe alkilowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, przez grupe acetylowa, przez fenylo- wa albo nitrowa grupe fenylowa, naftylowa, grupe fenylo- alkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa albo tetrazolilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, stereoizomerów, geo¬ metrycznych izomerów oraz odmian tautomerycznych.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „nizsza grupa alkilo¬ wa", jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „grupy alkoksylowej", rozumie sie proste albo rozgalezione, alifa¬ tyczne, nasycone grupy weglowodorowe o 1—6 zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed. butylowa, IH-rzed. butylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkilowa" rozumie sie grupy alkilowe ewentual¬ nie podstawione przez grupe hydroksylowa,atom chlorowca, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, przez grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe alkoksylowa albo alkanoiloksylowa, na przyklad grupe trójfluorometylowa, hydroksyetylowa, aminoetylowa, karbo- ksymetylowa, /Mearboksyetylowa itd.Okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza grupy zawierajace 1—4 atomów wegla w grupie alkilowej zwlaszcza 119 517119 517 3 rodniki kwasowe kwasów alkanokarboksylowyfft na przy¬ klad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa lub buty- rylowa itd.Pod pojeciem „grupa aroilowa" rozumie sie rodniki kwa¬ sowe aromatycznych kwasów karboksylowych, na przyklad ewentualnie podstawiony kwas benzoesowy.Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe styrylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, albo grupe hydroksylowa, R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza inetod^Y"hpuvIoW4, e!6l4Jfcarbonylowa, grupe karbamy- lowa, jnizsza grupe aUStowi, zwlaszcza metylowa, R4 o- znacza nizsza grupe alkilowa* zwlaszcza metylowa, grupe hydrrfroyn^-^^ktn^y^nlrilnwi, zwlaszcza podstawiona grupj ftfatl^waHtf# gaj&ypwa, trójfluorometylowa, ben¬ zylowa, 2-,^raTbo'L^u,yayibwa, benzotiazolilowa, metoksy- karboaylowa albo etok&ykarbonylowa, R5 oznacza nizsza grupe alkanoilowa, zwlaszcza acetylowa, benzoilowa, albo nikotynoilowa,.Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fenylowa, która w pozycji orto, meta i/albo para posiada jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa karboksylowa albo pochodna grepy karboksylowej, grupa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki o wzorze ogólnym IVw którym R oznacza atom wodoru, R1 grupe 6-metylowa, R2 atom wodoru, R* grupe karboksylowa, R« ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R5 atom wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi organicznymi i. nieorganicznymi kwasami, na przyklad chlorowodorki, hromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, malemiany; bunztyniany, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.. Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierajacych grupe karboksylowa albo sulfonowa wytwarza sie sole z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad sole z me¬ talami ziem alkalicznych jak wapniem i magnezem oraz sole amoniowe z aminami organicznymi jak trójetyloamina, elanoloamina itd.Wynalazek obejmuje równiez optyczne i geometryczne izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym L Budowa geometrycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB, przy czym R*oznaczaatom wodoru.Tautoraetria zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiona jest na schemacie 1, przy czym R3 oznacza atom wodoru.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza crupe hydroksylowa, moze wystepowac takze zjawisko * tautometrii keto-enolowej, która przedstawia schemat 2.We wzorach IA, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2pod¬ stawniki maja wyzej podaneznaczenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli, wodiianów, optycznie czynnych i geometrycznych izomerów, sJeraoizomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków polega na tym, ze a) zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R** R* oraz przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepialna, korzystnie reszte kwasu 4 chlorowcowodorowego, sulfonowego lub reszte alkanoilo- ksylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i otrzymany produkt o wzorze ogólnym 5 po ewentualnym oddzieleniu 5 poddaje sie utlenieniu, albo b) zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R, Ri, R2, R* oraz przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, a L1 oznacza grupe odszczepialna,- korzystnie reszte kwasu chlorowcowodorowego, sulfonowego, reszte alkanoiloksy- io Iowa lub grupe hydroksylowa, albo odmiany tautome¬ ryczne tych zwiazków poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R* maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie dekarboksylacji albo hydrolizie 15 kwasowej, albo alkalicznej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól, albo z soli uwalnia i ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.W stosowanych w wariancie a) sposobu wedlug wynalaz¬ ce ku jako substancje wyjsciowe, zwiazkach 6 wzorze ogólnym 2, L oznacza jedna ze zwyklych grup ochronnych, na przy¬ klad atom chlorowca, jak atom chloru albo bromu, grupe alkilosulfonyloksylowa, np. metanosulfonyloksylowa, e- wentualnie podstawiona grupe arylosulfonyloksylowai np. 15 p-toluenosulfonyloksylowaalbo p-bromofenylosulfonyloksy- lowa, albo grupe alkanoiloksylowa, np. acetoksylowa.Reszte zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie przewaznie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 30 Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie przewaznie weglany metali alkalicznych, np. weglan sodowy albo potasowy, wodoroweglany metali alkalicznych, np. wodoroweglan so¬ dowy albo potasowy, sole metali alkalicznych ze slabymi kwasami organicznymi, np. octan sodowy albo nadmiar 35 zwiazku wyjsciowego o wzorze ogólnym 3. Reakcje pro¬ wadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku ta¬ kim jak na przyklad aromatyczne weglowodory jak benzen, toluen, ksylen albo estry jak octan etylu, albo alkohole jak metanol lub etanol, albo dwumetyloformamid. Reakcje 40 prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—200 °Q zwlasz¬ cza w temperaturze pokojowej albo takze w temperaturze podwyzszonej lub w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Jako zwiazki posrednie w reakcji wystepuja prawdopo- 45 dobnie zwiazki o wzorze ogólnym 5, przy czym R, R1, Ra, R3, R4 i Rs, oraz przerywana linia maja znaczenie podane wyzej, które ewentualnie utlenia sie po wyizolowaniu ich albo bez wyodrebnienia. Zwiazki tetrahydro- mozna za pomoca tlenu powietrza przeprowadzac w zwiazki dihydro so np. przez zostawienie z dostepem powietrza albo przepusz¬ czanie tlenu. Korzystnie postepuje sie w ten sposób, ze nie wyodrebnia sie zwiazku posredniego, a zawierajaca go mieszanine reakcyjna poddaje dzialaniu tlenu powietrza w temperaturze pokojowej albo podwyzszonej, przy czym 55 nastepuje utlenienie.Zgodnie z wariantem b) sposobu wedlug wynalazku zwiazeko wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji zezwiazkiem o wzorze ogólnym 3. We wzorze ogólnym 4 U oznacza jedna ze zwyklych grup ochronnych, np. atom chlorowca 10 jak chloru lub bromu, grupe alkilosulfonyloksylowa, np. metanosulfonyloksylowa, ewentualnie podstawiona gr«pe arylosulfonyloksylowa, np. p-toluenosulfoiiyloksyte^a albo p-bromofenylosulfonyloksylowa, grape nllranoilft* ksylowa,np. acetoksylowa,albo grupe hydroksylowa.M Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka119 517 5 wiazacego kwas. Jako srocUk wiazacy kwas stosuje sie zwlaszcza wodoroweglany metali alkalicznych, np. wodoro¬ weglan sodowy lub potasowy, sole metali alkalicznych ze slabymi kwasami organicznymi, np. octan sodowy, albo nadmiar zwiazku wyjsciowego o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku. Jako sro¬ dowisko reakcji stosuje sie weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen, albo estry, np. octan etylu.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej albo w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej.Jezeli stosujs sie substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 4, w którym L1 oznacza grupe hydroksylowa, reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimidu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, produkt koncowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem organicznym, na przyklad benzenem, chloroformem, eterem i nastepne oddestylowanie rozpuszczalnika z ek¬ straktu organicznego. Jezeli reakcje prowadzi sie w roz¬ puszczalniku organicznym, zwiazek p wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystalizowanie albo na drodze chromatogra¬ ficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1, przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, co polega na przsksztalceniu grup R1, R2, R3, R4, R5. Te do¬ datkowe przeksztalcenie prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jako R1, R3, R4 albo R3 ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbonylowej, aryloksykarbonylowej albo aryloalko- ksykarbonylowej. Estryfikuje prowadzi sie przykladowo droga reakcji z odpowiednim alkoholem albo fenolem w o- becnosci kwasowego katalizatora, np. stezonego kwasu siarkowego albo przez traktowanie dwaiz nlkimm, na przyklad dwuazometanem albo dwuazoetanem.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie dekarboksyluje sie przez ogrzewanie, przy czym powitaje odpowiednia pochodna zawierajaca zamiast grupy karbo¬ ksylowej atom wodoru. Dekarboksylacje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu, na przyklad fosforowego.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie przeprowadza sie w podstawiony amid kwasowy przez reakcje z odpowiednia amina. Podstawione amidy kwasowe wytwarza sie w znany sposób, przez aktywny ester, na przyklad aktywny ester utworzony z chloromrówczanem etylu.Grupe estrowa wystepujacajako R1, R4 albo R5 ewentualnie poddaje sie transestryfikacji przez ogrzewanie z nad¬ miarem odpowiedniego alkoholu. Estry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie kwasem albo zasada przeprowadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1.Hydrolize zasadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodo¬ rotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku wodnym albo alkanolowym, po czym przez zakwaszenie z soli alkalicznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineralnymi 6 kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karboksy- lowy.Ester o wzorze ogólnym 1 przez reakcje z amoniakiem w wodio-alkoholowym srodowisku przeprowadza sie w 5 odpowiedni amid kwasowy o wzorze ogólnym 1, a przez traktowanie ewentualnie podstawiona hydrazyna, na przy¬ klad hydrazyna, metylohydrazyna albo fenylohydrazyna, w odpowiedni hydrazyd o wzorze ogólnym 1.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 zawierajacy jako R1, R3, 10 R4 albo R3 grupe karbamylowa ewentualnie przez ogrzewanie w kwasowym albo zasadowym srodowisku przeksztalca sie w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 1.Trudno ulegajace hydrolizie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1 poddaje sie hydrolizie na przyklad w obecnosci 15 kwasu azotowego.Hydrazydy kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1 mozna hydrolizowac w srodowisku kwasowym albo zasa¬ dowym do odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1. 20 Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R9 oznacza atom wodoru, przez ewentualne acylowanie przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza grupe formylowa, alkanoilowa, aroilowa albo heteroaroilowa. Acylowanie prowadzi sie w znany sposób 25 przy uzyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego albo jego reaktywnej pochodnej.Jako srodki acylujace stosuje sie przewaznie halogenki kwasowe, na przyklad chlorki kwasowe, bezwodniki kwa¬ sowe albo aktywne estry, na przyklad ester pieciochloro- 30 fenylowy. Acylowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad trójetyloaminy.Jezeli do acylowania stosuje sie wolny kwas, korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka odwadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwuimidu. Acylowanie 35 mozna takze prowadzic przy uzyciu srodków acylujacych i metod znanych z chemii peptydów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia sie w znany sposób z soli utworzonych z kwasami albo lugami.Z zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie 40 wytwarza sie sole addycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie w znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z równowazna iloscia albo nadmiarem 45 stosowanegokwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfonowa, ewentualnie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wodoro¬ tlenkiem metali alkalicznych, wodorotlenkami metali ziem 50 alkalicznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru posiadaja centrum asy¬ metrii i moga wystepowac jako optycznie czynne zwiazki albo jako mieszanina racemiczna. Optycznie czynne zwiazki 55 o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie na przyklad w ten sposób, ze w wariantach a)—b) sposobu wedlug wynalazku stosuje sie optycznie czynne substancje wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 albo 4, albo tak, ze mieszanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne eo antypody. Przeprowadza sie to w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupykarboksy¬ lowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten spo¬ sób, ze mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z opty¬ cznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-1- (p-nitrofe- 65 nylo)-2-aminopropanodiolem-1,3, utworzone sole diastereo-119 517 7 izomeryczne oddziela sie od siebie na podstawie róznych wlasciwosci fizycznych, na przyklad przez krystalizacje, i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z soli przez traktowanie silna zasada.Stosowane jako substancje wyjsciowe zawierajace azot w pozycji wezlowej zwiazki o wzorach ogólnych 2 i 4 mozna wytwarzac w sposób znany z literatury (Arzeneimittel- forschung 22, 815, 1972). Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wytwarzac np. przez chlorowcowanie a zwiazki o wzorze ogólnym 4 np. przez hydrolize zwiazków o wzoize ogólnym 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasciwosci farmakologicznych, a mianowicie dzialaja przeciwzapalnie, usmierzajaco ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciwza- krzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serca, dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspaka¬ jajace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciwbakteryjne oraz przeciwgrzybicze ponadto przeciwdzialaja owrzodzeniu.Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie czlowieka i weterynaryjnej.Wyróznia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i ast- 8 Tablica I Testowanyzwiazek kwas 9-fenyloamino-6-metylo-4- -keto-6,7-dwuwodoro-4H-pirydo I [1,2-a] pirymidyno-karboksylowy- -3 kwas 9- (3-fluorofenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- -karboksylowy-3 kwas 9-(3-metylofenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokar- boksylowy-3 kwas 9- (3-acetylofenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9-(2-naftyloaniinoJ-6-me- 1 tylo-4;)ceto-6?7'dwij|wodoro-4H- 1 -pirydo [1,2-a [pirymidynokarbo- ksylowy-3 kwas 9-(3-karboksylofenyloami- no)-6-metylo-4-keto-6,7-dwuwo- doro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidy- nokarboksylowy-3 sól dwusodowa kromoglikatu Test PCA ED5i.^moli/kg, dozylnie 1,2 1,4 0,74 0,36 30,8 doustnie 0,62 92,9 doustnie 1,0 | mie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie antygenów i przeciwcial reakcje uczuleniowe ujawniaja sie w róznych narzadach i tkankach w bardzo róznorodny sposób. Naj¬ czestsza odmiana uczulenia jest astma. Jako srodek przeciw astmie jest szeroko stosowana sól dwusodowa kromoglikatu [sól dwusodowa kwasu 5,5,-(2-hydroksytrójmetyleno)- -dwuoksy-bis-(4-keto-4H-1-benzopiranokarboksylowego- -2), InfalR], której jednak nie mczna podawac doustnie, a tylko przez inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulatwiajacego inhalacje.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczu¬ leniowe objawy z doskonalym skutkiem i to zarówno przy stosowaniu doustnym albo dozylnym, jak tez przez inha¬ lacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oznaczono za pomoca testu standardowego sluzacego do okreslania dzialania przeciwuczuleniowego. Przy tescie PCA [Ovary: J. Immun. 81, 355 (1958)] i tescie Church'a [British J. Pharm. 46 56—66 (1972); Immunology 29, 527—534 (1975)] jako substancje porównawcza stosowano sól dwu¬ sodowa kromoglikatu. Testy przeprowadzono na szczurach.Uzyskane wyniki w tescie PCA przedstawione sa w ta¬ blicy I.Zwiazek wytworzony wedlug przykladu 1 wykazuje w tescie PCA w pojedynczej dozylnej dawce wynoszacej 320 umoli/kg aktywnosc 100%, podczas gdy w dozylnej pojedynczej dawce wynoszacej 10 /emoli/kg aktywnosc 60%.Uwolniona histamina in vitro, ED^ = 12,3 //mola/l.Z powyzszych danych widac, ze zwiazek reprezentatywny z nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 wykazuje przy podaniu doustnym tak samo dobra aktywnosc jak sól dwusodowa kromoglikatu przy podaniu dozylnym.Toksycznosc wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nieznaczna, oznaczana na szczurach i myszach LDgo 500 mg/kg p.o.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w farmacji w postaci preparatów zawierajacych obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w sposób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, pozajelitowego albo do inhalacji, na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, cukierki, kwas 9- (2-naftyloaniinoJ-6-me- I I tylo-4;)ceto-6?7'dwij|wodoro-4H- I 1 -pirydo [1,2-a [piryrnidynokarbo- I ksylowy-3 30,8 doustnie kwas 9-(3-karboksylofenyloami- no)-6-metylo-4-keto-6,7-dwuwo- doro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidy- nokarboksylowy-3 0,62 sól dwusodowa kromoglikatu 92,9 doustnie I | 1,0 | proszki, aerozol, wocina zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako syrop. Preparaty moga zawierac 35 odpowiednio stale napelniacze nieaktywne i nosniki, ste¬ rylny rozpuszczalnik wodny albo nietoksyczne rozpuszczal¬ niki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do poda¬ wania doustnego mozna dodawac zwykle substancje slo¬ dzace i smakowe. 40 Tabletki do podawania doustnego moga zawierac nos¬ niki takie jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobie, laurylo- siarczan sodowy, stearynian magnezowy.Jako nosnik na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol 45 polietylenowy. Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i rozpraszajace. Zawiesiny przyrzadzane z roz¬ puszczalnikami organicznymi moga zawierac jako rozpusz¬ czalnik etanol, gliceryne, chloroform itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania pozajelito- 50 wego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim srodowisku, na przy¬ klad w oleju sezamowym, glikolu polipropylenowym albo wodzie.Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac domies- 55 niowo, dozylnie albo podskórnie. Roztwory do wstrzyki¬ wania przygotowuje sie przewaznie w srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowiedniej wartosci pH. W razie po¬ trzeby roztwory mozna przygotowywac jako roztwory soli fizjologicznej albo glikozy. 00 Przy leczeniu astmy preparaty mozna wprowadzac do organizmu przez inhalacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze wahac sie w szerokich granicach, a mianowicie 0,005— 90 %. 05 Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w kwas 9-fenyloamino-6-metylo-4- -keto-6,7-dwuwodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-karboksylowy- -3 kwas 9- (3-fluorofenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- -karboksylowy-3 kwas 9-(3-metylofenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokar- boksylowy-3 kwas 9- (3-acetylofenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9- (2-naftyloaniinoJ-6-me- tylo-4;)ceto-6?7'd^wodoro-4H- -pirydp [1,2-a [piryrnidynokarbo- ksylowy-3 kwas 9-(3-karboksylofenyloami- no)-6-metylo-4-keto-6,7-dwuwo- doro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidy- nokarboksylowy-3 sól dwusodowa kromoglikatu 1,2 1,4 0,74 0,36 30,8 doustnie 0,62 92,9 doustnie 1,0119 517 9 szerokich granicach i zalezy od wieku, ciezaru i stanu cho¬ rego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej substancji czynnej. Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05 — 15 mg/kg, natomiast przy podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek czastkowych, wynosi 0,001 — 5 mg/kg. Dane te maja charakter orienta¬ cyjny, moga one odbiegac w góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego.Przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do 800 ml metanolu dodaje sie 100,0 g (0,348 mola) kwasu 9 - bromo-6-metylo-4-keto -6,7,8,9- -czterowodoro 4H -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo- wego-3 oraz 100 ml aniliny. Calosc ogrzewa sie, przy mie¬ szaniu, az do uzyskania roztworu. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury pokojowej i miesza przez 2—3 dni. Wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie i przemywa metanolem.Tak otrzymuje sie 64,0 g, czyli 61,4% wydajnosci teore¬ tycznej kwasu 9- (fenyloamino)-6-metylo-4-keto-6,7-dwu- wodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 172—173 °C, po przekrystalizo- waniu z metanolu.Analiza Cj6Hi5N303; obliczono: C 64,64% H 5,09% N 14,13% znaleziono: C 64,22% H 5,08% N 14,15%.Przyklad II. Do roztworu 0,4 g (9,22 mmola) wodorotlenku sodowego w 10 ml wody dodaje sie 2,0 g (6,15 mmola) estru etylowego kwasu 9-(fenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymi¬ dynokarboksylowego-3. Otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze 60—70 °C przez 2—3 godzin, az uzyska sie roztwór. Roztwór ten zobojetnia sie 10% wag/obj. roz¬ tworem wodnym chlorowodoru i traktuje weglem aktywo¬ wanym w celu odbarwienia. Nastepnie mieszanine reakcyjna zakwasza sie do pH 2 za pomoca 10 % wag./obj. roztworem wodnego chlorowodoru. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. W ten sposób otrzymuje sie 1,5 g, czyli 81,5% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-(fenyloamino)-6- -metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro -4H- pirydo [1,2-a]-piry¬ midynokarboksylowego-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature topnienia 172—173 °C.Analiza Ci6His03: obliczono: C 64,64% H 5,09% N 14,13% znaleziono: C 64,60% H 5,00% N 14,11%.Przyklad III. Do roztworu 2,0 g (6,35 mmola) estru etylowego kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo¬ wego-3 w 6 ml metanolu dodaje sie 1,8 ml aniliny. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie przez 2 dni w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do 5 ml benzenu i odsacza wydzielone krysztaly. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 7,6 ml 5% wagowo roztworu wodnego wodorotlenku sodowego.Calosc miesza sie przez 3—4 godzin w temperaturze poko¬ jowej, przy czym otrzymuje sie roztwór. Roztwór ten zobo¬ jetnia sie 10% wag./obj. roztworem wodnym chlorowodoru, traktuje odbarwiajacym weglem aktywowanym i ustawia wartosc pH = 2. Wodna warstwe dekantuje sie znad wydzielonego oleju, olej traktuje mala iloscia metanolu i otrzymane krysztaly saczy oraz przemywa metanolem.Otrzymuje sie 0,8 g, to jest 42,1 % wydajnosci teoretycznej kwasu 9-(fenyloamino) -6- metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] - pirymidynokarboksylowego-3, który po 10 przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature to¬ pnienia 171—172 °C.Analiza Ci6Hi5N303: obliczono: C 64,64% H 5,09% N 14,13% 5 znaleziono: C 64,70% H 5,12% N 14,20%.Przyklad IV. Postepuje sie w sposób opisany w przy¬ kladzie III stosujac zamiast aniliny o-toluidyne. Otrzymuje sie 0,8 g, czyli 40,1% wydajnosci teoretycznej kwasu 9- - [(2-metylofenylo)-amino] -6- metylo -4- keto-6,7-dwu- 10 wodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w tem¬ peraturze 157—159 °C.Analiza Ci7Hi9N303: obliczono: C 65,58% H 5,50% N 13,50% 15 znaleziono: C 65,04% H 5,60% N 13,39%.Przyklad V. Do roztworu 40,0 g (0,127 mola) estru etylowego kwasu 9-bromo -6- metylo -4- keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokar¬ boksylowego-3 w 80 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 20 26 ml (0,285 mola) aniliny. Otrzymany roztwór pozostawia przez 3—4 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie mie¬ szanine rozciencza sie 100 ml wody i wytrzasa 3 razy z benzenem stosujac kazdorazowo 50 ml. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad prazonym siarczanem sodowym 23 i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z etanolu i tak otrzymuje 24,5 g, to jest 59,3% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 9- - (fenyloamino) -6- metylo -4- keto-6,7-dwuwodoro-4H- -pirydp [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o tempera- so turze topnienia 119—120°C.Analiza Ci8Hi9N303: obliczono: C 66,45% H 5,89% N 12,91% znaleziono: C 66,30% H 5,80% N 12,83%.Przyklad VI. Do roztworu 0,5 g (2,00 mmoli) 35 estru etylowego kwasu 9-hydroksy -6- metylo -4- keto-6,7- -dwuwodoro 4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 w 5 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 0,3 g (3,00 mmole) aniliny i ogrzewa przez 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie 40 mieszanine reakcyjna i wydzielone krysztaly saczy oraz przemywa mala iloscia etanolu. Otrzymuje sie 0,3 g, to jest 45,1% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-(fenyloamino) -6- metylo -4-keto -6,7- dwuwodo- ro 4H -pirydo [1,2-a] - pirymidynokarboksylowego-3 4s o temperaturze topnienia 119—120°C.Analiza Ci8Hi9N30*: obliczono: C 66,45% H 5,89% N 12,91% znaleziono: C 65,46% H 5,90% - N 12,82%.Przyklad VII. 10,0 g (31,83 mmola) estru etylowego 50 kwasu 9-bromo-6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro- -4H-pirydo [1,2-a [ pirymidynokarboksylowego-3 rozpusz¬ cza sie w 100 ml bezwodnego etanolu i dodaje 6,9 ml (63,66 mmola) N-metyloaniliny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w temperaturze wrzenia pod chlod- 55 nica zwrotna przez 8 godzin. Po zakonczeniu reakcji od¬ destylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do pozostalosci dodaje sie 100 ml 5% wagowo roz¬ tworu wodnego chlorowodoru, po czym produkt ekstrahuje 2 razy 30 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty suszy sie eo nad prazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie 25 ml meta¬ nolu i pozostawia przez noc w lodówce. Wydzielone krysz¬ taly odsacza sie i przemywa mala iloscia metanolu. Tak otrzymuje sie 2,8 g, czyli 25,9% wydajnosci teoretycznej es estru etylowego kwasu 9- (N- metyloanilino) -6-metylo-4-119 517 11 keto-6,7-dwuwodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokar- boksylowego-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 131—133 °C.Analiza: C19H21N3O3;: obliczono: C 67,25% H 6,23% N 12,38% znaleziono: C 67,40% H 6,35% N 12,43%.Przyklad VIII. 2,0 g (6,97 mmola) kwasu 9-bromo- -6- metylo -4- keto -6,7,8,9 -czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 i 1,72 g p-bromo- aniliny dodaje sie do 20 ml metanolu. Calosc ogrzewa sie, przy mieszaniu do uzyskania roztworu, który chlodzi sie do temperatury pokojowej i miesza przez 2—3 dni.Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa metanolem.Otrzymuje sie 1,7 g, czyli 64,6% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-[(4-bromofenylo)-amiDo]-6- metylo- 4- keto- -6,7-dwuwodoro- 4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo¬ wego-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 202—204 °C.Analiza Ci6Hi4N303Br: obliczono: C 51,08% H3,75% N 11,17% Br 21,24% znaleziono: C 51,15% H3,80% N 10,90% Br 21,21% Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przy¬ kladzie I, lecz zastepujac odpowiednio kwas 9-bromo-6- -metylo -4- keto -6,7,8,9 -czterowodoro- 4H- pirydo [1,2-a [ pirymidynokarboksylowy-3 otrzymuje sie z wydajnoscia 40% kwas (-)-9- (fenyloamino)-6-metylo-4- keto-6,7-dwu- wodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 154—155 °C.Analiza Ci6H,5N3C3: obliczono C 64,64% H 5,09% N 14,13% znaleziono: C 64,51 % H 4,96 % N 14,01 % Przyklad X—XIII. Do roztworu 2,9 g (0,01 mola) kwasu 9-bromo-6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro- -4H-pirydo [1,2-a] -pirymidynokarboksylowego-3 w 5 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 0,02 mola aromatycznej aminy, podanej w tablicy I. Mieszanine reakcyjna pozosta- 12 wia sie przez 3 dni w otwartym naczyniu. Nastepnie do¬ daje sie 20 ml wody. Wytracone krysztaly przemywa sie woda i suszy. Surowy produkt przekrystalizowuje sie kazdo¬ razowo z rozpuszczalnika podanego w tablicy II. 5 Przyklad XIV. Do roztworu 14,35 g (0,05mola) kwasu 9 -bromo -6- metylo -4- keto -6,7,8,9 -czterowodoro- -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 100 ml bezwodnego chloroformu dodaje sie 15,0 ml (0,15 mola) n-butyloaminy. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez 10 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 70 ml wody. Do fazy wodnej dodaje sie przy energicznym mie¬ szaniu 10% wag/obj. roztwór wodny chlorowodoru az do uzyskania pH 2. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna wytrzasa 2 razy z chloroformem stosujac kazdorazowo 50 ml. 15 Polaczone fazy organiczne suszy sie prazonym siarczanem sodowym, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 4,3 g, czyli 31% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-{n-butyloamino) -6- metylo-4- 20 4ceto-6,7-dwuwodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokar¬ boksylowego-3o temperaturze topnienia 135—137°C.Analiza CmHicNsOj: obliczono: C 60,63% H 6,91% N 15,15% znaleziono: C 61,24% H 7,08% N 15,06%. 25 Przyklad XV.5,0 g (14,64 mmola) estru etylowego kwasu 9- (N-metylo-anilino) - 6- metylo- 4- keto -6,7,8,9- czterowodoro - 4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo¬ wego-3 rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu. Roztwór ten ogrzewa sie przez 9 godzin w temperaturze wrzenia pod se chlodnica zwrotna, przy czym przepuszcza sie przezen powietrze. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrysta¬ lizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 2,9 kg, czyli 58,4% wy¬ dajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9- (N-metylo- 35 anilino) -6- metylo -4- keto- 6,7- dwuwodoro- 4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze top¬ nienia 140—142°C. Ester ten nie wykazuje obnizenia tern- Przy¬ klad nr X XI \ XII r xm L -• Wyjsciowa anilina p-etoksy- anilina p-nitro- anilina anilina p-chloro- anilina Produkt kwas 9-(4-etoksy- antlino)-6-metylo- -4-4eeto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] piry¬ midynokarboksylowy-3 kwas 9-(4-nitroanilino- -6-metylo-4-keto-6,7- dwuwodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarbo¬ ksylowy-3 kwas 9-anilino-6-metylo- -4-keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] piry¬ midynokarboksylowy-3 kwas 9-(4-chloroanili- no)-6-metylo-4-keto- -6,7-dwuwodoro-4H-pi- rydo [1,2-a] pirymidyno¬ karboksylowy-3 Ta Wy¬ daj¬ nosc (%) 52 20 57 96 b 1 i c a II Tempe¬ ratura top¬ nienia °C 210—11 246—47 174—76 202—03 Rozpusz- 1 czalnik do prze- krysta- lizowania acetonitryl dwumetylo- formamid metanol acetonitryl Wzór sumaryczny Ci8Hi9N304 C,6Hi4N405 C,6Hi5N303 Ci6Hi4N303Cl Analiza elementarna obliczono/ znaleziono C 63,33 63,12 56,14 55,99 64,64 64,52 57,92 57,72 H | N 5,61 5,54 4,12 4,08 5,09 5,00 4,25 4,30 | 12,31 12,25 16,36 16,29 14,13 13,98 12,67 12,9013 119 517 Tablica III 14 Przy¬ klad nr XVI XVII U 1 Wyjsciowa amina benzylo- amina n-butylo- amina Produkt amid kwasu 9-(ben- zyloamino)-6-metylo-4- -keto-6,7-dwuwodoro-4H- pirydo [1,2-a] pirymidy- nokarboksylowego-3 amid kwasu 9-(n-bu- tyloamino)-6-metylo-4- -keto-6,7-dwuwodoro- -4H-pirydo [1,2-a] piry- midynokarboksylowego-3 Wy¬ daj¬ nosc (%) 43 50 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C • 190—92 178—80 Rozpusz¬ czalnik do prze- krystali- zowania — Wzór sumaryczny Ci7Hi7N402 CuHJ9N402 Analiza elementarna ¦ (%) ¦ obliczono/ znaleziono C 66,00 65,95 61,07 61,00 H 5,54 5,24 6,95 6,79 N 1 18,11 18,10 20,34 20,14 peratury topnienia po zmieszaniu z produktem wytworzo¬ nym wedlug przykladu VII.Analiza G9H2iN303: obliczono: C 67,24% H 6,23% N 12,38% znaleziono: C 67,44% H 6,36% N 12,23% Przyklady XVI i XVII. 2,9 g(0,01 mola) amidu kwasu 9-bromo -6 metylo -4 -keto -6,7,8,9- czterowodoro -4H- -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu. Do tego roztworu dodaje sie 0,025 mola aminy podanej w tablicy III i mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4—5 godzin. Wytracona substancje odsacza sie, przemywa woda i suszy.Przyklad XVIII. Do roztworu 0,4 g wodoroweglanu sodowego w 20 ml wody dodaje sie 1,0 g (3,34 mola) kwasu 9-anilino-6-metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro -4H-pi- rydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Otrzymana za¬ wiesine miesza sie w temperaturze 80—90°C, przepuszcza¬ jac przez nia powietrze. Po rozpuszczeniu stalych czesci roztwór miesza sie jeszcze przez pól godziny a potem chlodzi do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 5% wagowo roztwór wodny chlorowodoru az do uzyskania pH 2. Odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je woda i suszy. Tak otrzymuje sie 0,65 g, czyli 65,5% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-anilino -6- metylo -4- keto -6,7-dwu- wodoro -4H-pirydo- [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 152—154°C. Po przekrystalizo- waniu z metanolu produkt topnieje w temperaturze 172— 174°C i nie wykazuje obnizenia temperatury topnienia po zmieszaniu z produktem wytworzonym wedlug przykladu I.Analiza G6Hi5N303: obliczono C 64,64 % H 5,09 % N 14,13 % znaleziono C 64,72% H 5,22% N 14,10% Przyklad XIX. Do roztworu 2,9 g (0,01 mola) kwasu (-)-9- bromo -6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowo¬ doro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 ([o]g= —105°,c = 2,metanol) w 5 ml dwumetylosulfo- tlenku dodaje sie 3,8 g (0,022 mola) p-bromoaniliny. Roz¬ twór pozostawia sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej w otwartym naczyniu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 20 ml metanolu i wytracone krysztaly odsacza oraz przemywa metanolem. Otrzymuje sie 1,7 g, czyli 45,2 % wydajnosci teoretycznej, kwasu (-)-9-(4-bromoanilino)- -6-metylo -4- keto -6.7,9,8- czterowodoro -4H-pirydo [1,2- 25 30 35 40 50 55 -a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 210—211 °C.Analiza Ci6HuN303Br: obliczono: C 51,08% H 3,75% N 11,17% Br 21,24% znaleziono: C 51,25 % H 3,80% N 10,90% Br 21,24 % Przyklad XX. Do roztworu 5,0 g (0,016 mola) estru etylowego kwasu 9-bromo -5- metylo -4- keto- -6,7,8,9 -czterowodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarbo¬ ksylowego-3 w 50 ml etanolu dodaje sie 3,5 ml (0,032 mola) N-metyloaniliny i calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 8—9 godzin w atmosferze azotu. Nastepnie do roztworu dodaje sie 50 ml 5% wagowo roztworu wod¬ nego chlorowodoru i wytrzasa 3 razy z 25 ml dwuchloro- metanu. Polaczone fazy organiczne suszy sie prazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc w postaci ciemnego oleju krystalizuje po dodaniu malej ilosci metanolu. Otrzymuje sie 3,0 g, czyli 55,2% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 9-(N-me¬ tyloanilino) -6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro- -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o tempe¬ raturze topnienia 175—178°C.Analiza G9H23N303: obliczono: C 66,85% H 6,79% N 12,30% znaleziono: C 67,25% H 6,80% N 12,16%.Przyklad XXI. Do roztworu 5 g wodorotlenku so¬ dowego w 300 ml wody dodaje sie 20 g (58,56 mmola) estru etylowego kwasu 9-(N-metyloanilino) -6- metylo-4- -keto -6,7,8,9- czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidy¬ nokarboksylowego-3. Otrzymana zawiesine miesza sie przez 15 godzin w temperaturze 60—70°C. Nastepnie odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je woda i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 9,0 g, czyli 57,1% wydajnosci teoretycznej 9-(N-metyloanilino)-6- -metylo-6,7,8,9- czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymi- dynonu-4 o temperaturzetopnienia 188—189°C.Analiza Ci6Hi9N30: obliczono: C 71,35% H 7,11% N 15,50% znaleziono: C 71,69% H 7,30% N 15,39%.Przyklad XXII. Do roztworu 148,7 g (0,50 mola) kwasu 9 -bromo -6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro- -4H- pirydo [1,2-a] pirymtdynokarboksylowego-3 w 250 ml acetonitrylu dodaje sie 100 ml aniliny. Otrzymany roztwór miesza sie przez 2 dni w temperaturze pokojowej, w atmos¬ ferze azotu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1000 ml119 517 15 wody i calosc miesza przez dalsze pól godziny. Odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je woda i wygotowuje w 1400 ml metanolu. Otrzymuje sie 128,8 g, to jest 86,11 % wydajnosci teoretycznej kwasu 9-anilino -6- metylo-4- i keto -6,7,8,9-czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidy- s nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 198—199°C.Analiza G6Hi7N303: obliczono: C 64,20% H 5,72% N 14,04% znaleziono: C 64,50% H 5,99% N 13,81%.Przyklad XXIII. Do roztworu 0,4 g wodorotlenku io sodowego w 10 ml wody dodaje sie 1,0 g (3,34mmola) kwasu 9- anilino -6- metylo -4- keto -6,7,8,9 -czterowodoro- -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Roztwór miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 70—80°C, w at¬ mosferze wodoru. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do 15 temperatury pokojowej, odsacza wydzielone krysztaly i przemywa je woda. Otrzymuje sie 0,4 g, czyli 46,9 % wydajnosci teoretycznej, 9-anilino -6- metylo -6,7,8,9- -czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynonu-4 o tem¬ peraturze topnienia 160—162°C, po przekrystalizowaniu 20 zacetonitrylu.Analiza Ci5Hi7N30: obliczono: C 70,50% H 6,71% N 16,46% znaleziono: C 70,95% H 6,82% N 16,27%.Przyklad XXIV. 1,0 g (3,48mmola)kwasu 9-bromo- 25 -6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro -4H-pirydo {1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 4 ml pirydyny i roztwór pozostawia przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa chloroformem. Otrzymuje sie 0,75 g co stanowi 66,9% wy- 30 dajnosci teoretycznej bromku 1- (6- metylo -4- keto- 6,7,8,9- -czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynylo-9)-pirydy- mówego o temperaturze topnienia 250—252°C. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu z metanolu temperatura topnienia wzrasta do 270—272°C. 35 Analiza CuHi6N3OBr: obliczono: C 52,19% H 5,01 % N 13,04 % Br 24,80% znaleziono: C 52,16% H 4,98% N 12,92% Br 25,20% Przyklady XXV—XXVII. 2,9 g (0,01 mola) kwasu 9-bromo -6- metylo -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro -4H- 40 16 -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 5 ml dwumetylosulfotlenku. Do tego roztworu dodaje sie 0,02 mola aromatycznej aminy podanej w tablicy IV i mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie przez 3 dni w otwartym naczyniu. Potem dodaje sie 20 ml wody. Wytracone kry¬ sztaly saczy sie, przemywa woda i suszy. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z rozpuszczalnika podanego w tablicy IV.Przyklady XXVIII—XXXI. 0,5 g (2,25 mmola) kwasu 9- hydroksy -6- metylo -4- keto -6,7,- dwuwodoro- -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 rozpusz¬ cza sie w 5 ml bezwodnego etanolu. Do lego roztworu dodaje sie 2,48 mmola aromatycznej aminy podanej w ta¬ blicy V. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, chlodzi i odsacza wytracone krysztaly. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z rozpuszczalnika podanego w tablicy V.Przyklad XXXII. Reakcje prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie XII stosujac kwas 9-bromo -4- keto- -6,7,8,9 -czterowodoro -4H- pirydo [l,2^a] pirymidynokar- boksylowy-3 zamiast 9-bromo -6-metylo -4- keto -6,7,8,9 -czterowodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksy- lowy-3. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z acetoni- trylu. W ten sposób otrzymuje sie kwas 9 (-fenyloamino)-4- -keto -6,7 -dwuwodoro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarbo- ksylowy-3 z wydajnoscia 50%, o temperaturze topnienia 197—198°C.Analiza C15H13N3O3: obliczono: C 63,60%; H 4,63%; N 14,83% znaleziono: C 63,45%; H 4,50%; N 14,81% Przyklad XXXIII—XXXVII. Postepuje sie w spo¬ sób opisany w przykladach XXVIII—XXXIII a odnosne dane podano w tablicy VI.Przyklad XXXVIII. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XXII z ta róznica, ze zamiast kwasu 9-bromo -6- metylo -4- keto -6,7,8,9- ezterowodoro-4H- -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 stosuje sie kwas 9-bromo -4- keto -6,7,8,9 -czterowodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowy-3. Surowy, produkt wygotowuje sie z metanolem. Otrzymuje sie kwas 9-anilino- Przy¬ klad nr XXV XXVI XXVII Wyjsciowa amina 3-jodoani- lina 3-nitro- anilina 3-chloro- anilina Produkt kwas 9- (3-jodo-fenylo- -amino)-6-metylo-4-keto«- -6,7-dwuhydro-4H-piry- do [1,2-a] pirymidyno- -karboksylowy-3 kwas 6-metylo-9- (3-nitro- fenyloamino)-4-keto-6,7- -dwuhydro-4H-pirydylo [1,2-a] -pirymidynokarbo- ksyIowy-3 kwas 9-(3-chlorofenylo- amino)-6-metyl6-4- ketó-6,7-dwuhydro-4H- pirydo [1,2-a] pirymidyno- -karboksylowy-3 Ta Wy¬ daj¬ nosc (%) 20,0 14,9 45,2 blica IV Tempe¬ ratura top¬ nienia (°C) 229—30 204—6 170-2 Rozpusz¬ czalnik przekry- stalizowa- nia nitrometan metanol* acetonitryl Wzór sumaryczny Ci6Hi4N303I Ci6HuN405 Cl6Hi4N305Cl Analiza elementarna (%) oblicz./znalez.C 45,41 45,15 56,14 56,61 57,93 57,76 H 3,33 3,13 4,12 4,07 4,25 4,16 N 9,93 9,76 16,37 16,40 12,57 12,64 ?) reboi iled17 119 517 Tablica V 18 Przy¬ klad nr XXVIII XXIX XXX XXXI Wyjsciowa amina kwas aminoben- zoesowy m-tolui- dyna 2-naftylo- amina 3-amino- acetofenon Produkt kwas 9- (3-karboksyfeny- loamino)-6-metylo-4-ke- to-6,7-dwuhydro-4H- pirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 6-melylo-9- (3-me- tylofenyloamino)-4-keto- -6,7-dwuhydro-4H-piry- do( [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 6-metylo-9- (2-nafty- loamino)-4-keto-6,7-dwu- hydro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo- wy-3 kwas 9-(3-acetylofenylo- amino)-6-metylo-4-keto- -6,7-dwuhydro-4H-piry- do [1,2-a] pirymidynokar- boksylowy-3 Wy¬ daj¬ nosc (%) 38,2 41,9 25,0 38,4 Tempe¬ ratura topnie¬ nia (°C) 204—5 148—9 187—8 173^1 Rozpusz¬ czalnik do przekrys- talizowania etanol etanol etanol etanol Wzór sumaryczny Ci7Hi5N305 Ci7Hi7N303 C20Hi7N3O3 Ci8Hi7N304 Analiza elementarna (%) obliczono/ znaleziono C 59,82 59,89 65,58 65,22 69,15 68,87 63,71 63,75 H 4,43 4,65 5,50 5,73 4,93 5,10 5,05 5,09 N | 12,31 12,08 13,50 13,28 12,10 11,87 12,38 12,43 -4- keto -6,7,8,9- czterowodoro -4H-pirydo [1,2-a] piry- midynokarboksylowy-3, o temperaturze topnienia 178— —180°C z wydajnoscia 56,1 % Analiza wedlug wzoru Ci5Hi5N303: wyliczono: C 63,15 % H 5,30 % N 14,73 % znaleziono: C 63,04% H 5,22% N 14,54% Przyklad XXXIX. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II z ta róznica, ze zamiast estru etylowego kwasu 9-anilino -6- metylo -4- keto -6,7 -dwuhydro-4H- -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 stosuje sie ester etylowy kwasu 6-metylo -9- (N-metylanilino) -4- -keto -6,7- dwuwodoro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidyno¬ karboksylowego-3. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie kwas 6- metylo -9- (N-metylo- anilino)-4- keto -6,7-dwuwodoro -4H-pirydo [1,2-a] -piry- midynokarboksylowy-3, o temperaturze topnienia 170— 172°C, z wydajnoscia 61,0 % Analiza wedlug wzoru O7Hi7N303: wyliczono: C 65,58% H 5,50% N 13,49% znaleziono: C 65,10% H 5,60% N 13,32% Przyklad XL. Kwas 9-(2- chlorofenyloamino)-6- -metylo -4- keto -6,7- dwuhydro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-karboksylowy-3.Temperaturatopnienia: 205—206°C.Przyklad XLI. Kwas 9-(4- metylofenyloamino)-6- -metylo -4- keto-6,7- dwuhydro -4H- pirydo [1,2-a] pirymi¬ dyno-karboksylowy-3.Temperaturatopnienia: 192—193°C.Przyklad XLII. Kwas 9-(4- metoksygenyloamino)- -6- metylo -4- keto -6,7- dwuhydro -4H-pirydo [1,2-a] pi- rymidyno-karboksylowy-3.Temperatura topnienia: 192—193°C.Przyklad XLIII. Kwas 9- (2-karboksyfenyloamino)- -6-meryló -4- keto 6,7- dwuhydro -4H- pirydo [1,2-a] piry- midyno-karboksylowy-3.Temperatura topnienia: 232—233 °C.Przyklad XLIV. Kwas 9- (4- hydroksyfenyloarruV no)-6- metylo -4- keto -6,7- dwuhydro -4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno-karboksylowy-3. 35 Temperaturatopnienia: 198—199 °C.Przyklad XLV. Kwas 9- (3-pirydyloamino) -6- me¬ tylo -4- keto -6,7-dwuhydro -4H- pirydo [1,2-a] pirymidy¬ no-karboksylowy-3 .Temperatura topnienia: 215—217°C. 40 Przyklad XLVI. Kwas 9-(5-tetrazoliloamino) -6- -metylo -4- keto-6,7- dwuhydro -4H- pirydo([1,2-a] piry¬ midyno-karboksylowy-3 .Temperatura topnienia: 215—217 °C.Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny z wezlowym atomem azotu o wzorze ogólnym 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie C—C w pozycji 8,9, R oznacza atom 50 wodoru, a R1 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe karboksylowa albo karbamylo- 55 wa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona jedno lub kilkakrotnie przez atom chlorowca, przez grupe hydroksylowa albo karboksylowa, przez grupe alkilowa, alkoksylowa o 1—4 atoniach wegla, przez grupe acetylowa, przez fenylowa albo nitrowa, 60 grupe fenylowa, nafrylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa albo tetrazolilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, stereoizomerów, optycznie czynnych 65 i geometrycznych izomerów oraz odmian tautomorycznych19 119 517 Tablica VI 20 Przy¬ klad XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII Anilina wyjsciowa kwas 4-ami- nobenzo- esowy p-anizydy- na 2-amino- fenol 3,4-dwu- chloro- anilina 4-amino- bifenyl Produkt kwas 9-(4-karboksy- -fenyloamino)-6-mety- lo-4-keto-6,7-dwuhy- dro-4H-pirymido [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 6-metylo-9- (4- -metoksyfenylo-ami- no)-4-keto-6,7- -dwuhydro-4H-piry- do- [1,2-a] pirymidy- no-karboksylowy-3 kwas 9- (2-hydroksy- fenylo-amino)-6-me- tylo-4-keto-6,7-dwu- hydro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- -karboksylowy-3 kwas 9- (3,4-dwu- chloro-fenyloamino)- -6-metylo-4-keto-6,7- dwuhydro-4H-pirydo- [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9- (4-bifenylo- -amino)-6-metylo-4- -keto-6,7-dwuhydro- -4H-pirydo [1,2-a] pi- rymidyno-karboksy- lowy-3 Wy¬ daj¬ nosc (%) 63,5 77,9 76,6 51,9 77,0 Tem¬ pera¬ tura topnienia (°C) 230—231 195—196 208—209 218—219 218—219 Rozpusz¬ czalnik przekry- stalizowa- nia etanol acetonitryl etanol etanol (wygoto¬ wany) etanol (wygoto¬ wany) Wzór Ci7Hi5N305 Ci7Hi7N304 Ci6Hi5N304 G6Hl3N303Cl2 C22Hi9N303 Analiza (%) 1 wyliczono znaleziono C 59,80 59.70 62,38 62,74 61,34 61,09 52,28 52,30 70,76 70,29 H 4,40 4,50 5,23 5,31 4,83 4,77 3,58 3,45 5,13 5,01 N 12,31 12,13 12,84 12,65 13,41 13,53 11,47 11,23 11,25 11,12 tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R3 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszcze- pialna, korzystnie reszte kwasu chlorowcowodorowego, sulfonowego lub reszte alkanoiloksylowa poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt o wzorze ogólnym 5 po ewentualnym oddzieleniu poddaje sie utle¬ nieniu i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie dekarboksylacji, albo hydrolizie kwasowej albo alkalicz¬ nej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza w fizjologicznie dopuszczalne sole, albo z soli u- walnia i ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym L oznacza atom chlorowca, grupe metanosul- fonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromofeny- losulfonyloksylowa albo grupe acetoksylowa, a R, R1, R2, R3 i linia przerywana maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pow¬ stajacy jako produkt posredni zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R, R1, R2, R3, R4, R5, i linia przerywana nnja znaczenie podane W zastrz. 1, bez miedzyoperacyjnego wyodrebniania poddaje sie utlenianiu tlenem powietrza. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 45 50 55 60 65 substancje wyjsciowe stosuja sie optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2. 5. Sposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, brom dwodorowym, siarko¬ wym, fosforowym, azotowym, cytrynowym, mlekowym, octowym, mileinowym, fumirowym, jablkowym, wino¬ wym, albo z kwasem bursztynowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z o- trzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z me¬ talem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, wodoro¬ tlenkiem amonu, trójetyloamina albo etanoloamina. 7. Sposócb wytwarzania nowych skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny z wezlowym atomem azotu o wzorze ogólnym 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie C—C w pozycji 8, 9, R oznacza atom wo¬ doru, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa albo grupe alkilowa o 1-^4 atomach wegla, R3 o- znacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomich wegla, grupe karboksylowa albo karbamy- lowa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona jedno lub kilkakrotnie przez atom chlorowca przez grupe hydroksylowa albo karboksylowa grupe alkilowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, przez11»517 21 grupe acetylowa, fenylowa albo nitrowa grupe fenylowa, naftylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa albo tetrazolilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, stereoizomerów, optycznie czynnych i geometrycznych izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R, R1, R3, R3 i przerywana linia maja wyzej podane znacze¬ nie, a L1 oznacza grupe odszczepialna korzystnie reszte kwasu chlorowcowodorowego, sulfonowego, reszte alkano- iloksylowa lub grupe hydroksylowa albo odmiany tauto- meryczne tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie dekarboksylacji albo hydrolizie kwasowej albo alkalicznej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól albo z soli uwalnia i ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogól¬ nym 1 rozdziela na optyczne antypody. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako 10 15 20 zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym, w którym L1 oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfo- nyloksylowa, p-toluenosuffonylcksylowa, p-bromofenylo- sulfonyloksylowa, acetoksylowa albo grupe hydroksylowa, a R, R1, R2, R3, i przerywana linia maja znaczenie podane w zastrz. 7. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 4. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarko¬ wym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, male- inowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. 11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze z o- trzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, wodo¬ rotlenkiem amonu, trójetyloamina albo etanoloamina.R RL f\IH yy SCHEMAT SCHEMAT 2119 517 R R N..R O WZÓR 1 Rq \ N R ó rW WZÓR Ib WZÓR 2 ,R H2N-NN NR: WZÓR 3 Rl ,R* I NH H^ ,N^R2 R-h „', II R: R N O WZÓR U U 5 R R \/ N R R ,1 ^-N^R3 O WZÓR 5 LDD Z-d 2, z. 309/1400/83, n. 90+20 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny z wezlowym atomem azotu o wzorze ogólnym 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie C—C w pozycji 8,9, R oznacza atom 50 wodoru, a R1 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe karboksylowa albo karbamylo- 55 wa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona jedno lub kilkakrotnie przez atom chlorowca, przez grupe hydroksylowa albo karboksylowa, przez grupe alkilowa, alkoksylowa o 1—4 atoniach wegla, przez grupe acetylowa, przez fenylowa albo nitrowa, 60 grupe fenylowa, nafrylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa albo tetrazolilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, stereoizomerów, optycznie czynnych 65 i geometrycznych izomerów oraz odmian tautomorycznych19 119 517 Tablica VI 20 Przy¬ klad XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII Anilina wyjsciowa kwas 4-ami- nobenzo- esowy p-anizydy- na 2-amino- fenol 3,4-dwu- chloro- anilina 4-amino- bifenyl Produkt kwas 9-(4-karboksy- -fenyloamino)-6-mety- lo-4-keto-6,7-dwuhy- dro-4H-pirymido [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 6-metylo-9- (4- -metoksyfenylo-ami- no)-4-keto-6,7- -dwuhydro-4H-piry- do- [1,2-a] pirymidy- no-karboksylowy-3 kwas 9- (2-hydroksy- fenylo-amino)-6-me- tylo-4-keto-6,7-dwu- hydro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- -karboksylowy-3 kwas 9- (3,4-dwu- chloro-fenyloamino)- -6-metylo-4-keto-6,7- dwuhydro-4H-pirydo- [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9- (4-bifenylo- -amino)-6-metylo-4- -keto-6,7-dwuhydro- -4H-pirydo [1,2-a] pi- rymidyno-karboksy- lowy-3 Wy¬ daj¬ nosc (%) 63,5 77,9 76,6 51,9 77,0 Tem¬ pera¬ tura topnienia (°C) 230—231 195—196 208—209 218—219 218—219 Rozpusz¬ czalnik przekry- stalizowa- nia etanol acetonitryl etanol etanol (wygoto¬ wany) etanol (wygoto¬ wany) Wzór Ci7Hi5N305 Ci7Hi7N304 Ci6Hi5N304 G6Hl3N303Cl2 C22Hi9N303 Analiza (%) 1 wyliczono znaleziono C 59,80 59.70 62,38 62,74 61,34 61,09 52,28 52,30 70,76 70,29 H 4,40 4,50 5,23 5,31 4,83 4,77 3,58 3,45 5,13 5,01 N 12,31 12,13 12,84 12,65 13,41 13,53 11,47 11,23 11,25 11,12 tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R3 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszcze- pialna, korzystnie reszte kwasu chlorowcowodorowego, sulfonowego lub reszte alkanoiloksylowa poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt o wzorze ogólnym 5 po ewentualnym oddzieleniu poddaje sie utle¬ nieniu i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie dekarboksylacji, albo hydrolizie kwasowej albo alkalicz¬ nej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza w fizjologicznie dopuszczalne sole, albo z soli u- walnia i ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym L oznacza atom chlorowca, grupe metanosul- fonyloksylowa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromofeny- losulfonyloksylowa albo grupe acetoksylowa, a R, R1, R2, R3 i linia przerywana maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pow¬ stajacy jako produkt posredni zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym R, R1, R2, R3, R4, R5, i linia przerywana nnja znaczenie podane W zastrz. 1, bez miedzyoperacyjnego wyodrebniania poddaje sie utlenianiu tlenem powietrza.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako 45 50 55 60 65 substancje wyjsciowe stosuja sie optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2.

5. Sposób Wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, brom dwodorowym, siarko¬ wym, fosforowym, azotowym, cytrynowym, mlekowym, octowym, mileinowym, fumirowym, jablkowym, wino¬ wym, albo z kwasem bursztynowym.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z o- trzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z me¬ talem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, wodoro¬ tlenkiem amonu, trójetyloamina albo etanoloamina.

7. Sposócb wytwarzania nowych skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny z wezlowym atomem azotu o wzorze ogólnym 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie C—C w pozycji 8, 9, R oznacza atom wo¬ doru, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe hydro¬ ksylowa albo grupe alkilowa o 1-^4 atomach wegla, R3 o- znacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomich wegla, grupe karboksylowa albo karbamy- lowa, R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona jedno lub kilkakrotnie przez atom chlorowca przez grupe hydroksylowa albo karboksylowa grupe alkilowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, przez11»517 21 grupe acetylowa, fenylowa albo nitrowa grupe fenylowa, naftylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe pirydylowa albo tetrazolilowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, stereoizomerów, optycznie czynnych i geometrycznych izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R, R1, R3, R3 i przerywana linia maja wyzej podane znacze¬ nie, a L1 oznacza grupe odszczepialna korzystnie reszte kwasu chlorowcowodorowego, sulfonowego, reszte alkano- iloksylowa lub grupe hydroksylowa albo odmiany tauto- meryczne tego zwiazku poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 poddaje sie dekarboksylacji albo hydrolizie kwasowej albo alkalicznej i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól albo z soli uwalnia i ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogól¬ nym 1 rozdziela na optyczne antypody.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako 10 15 20 zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym, w którym L1 oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfo- nyloksylowa, p-toluenosuffonylcksylowa, p-bromofenylo- sulfonyloksylowa, acetoksylowa albo grupe hydroksylowa, a R, R1, R2, R3, i przerywana linia maja znaczenie podane w zastrz. 7.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 4.

10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarko¬ wym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, male- inowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym.

11. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze z o- trzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, wodo¬ rotlenkiem amonu, trójetyloamina albo etanoloamina. R RL f\IH yy SCHEMAT SCHEMAT 2119 517 R R N..R O WZÓR 1 Rq \ N R ó rW WZÓR Ib WZÓR 2 ,R H2N-NN NR: WZÓR 3 Rl ,R* I NH H^ ,N^R2 R-h „', II R: R N O WZÓR U U 5 R R \/ N R R ,1 ^-N^R3 O WZÓR 5 LDD Z-d 2, z. 309/1400/83, n. 90+20 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL