NO150280B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO150280B
NO150280B NO784392A NO784392A NO150280B NO 150280 B NO150280 B NO 150280B NO 784392 A NO784392 A NO 784392A NO 784392 A NO784392 A NO 784392A NO 150280 B NO150280 B NO 150280B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound
acid
reaction
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO784392A
Other languages
English (en)
Other versions
NO784392L (no
NO150280C (no
Inventor
Istvan Hermecz
Zoltan Meszaros
Tibor Breining
Sandor Virag
Lelle Vasvari
Agnes Horvath
Gabor Nagy
Attila Mandi
Tamas Szuets
Istvan Bitter
Gyula Sebestyen
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO784392L publication Critical patent/NO784392L/no
Publication of NO150280B publication Critical patent/NO150280B/no
Publication of NO150280C publication Critical patent/NO150280C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08Vasodilators for multiple indications
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Det er kjent at mange pyrido[1,2-d]pyrimidinderivater
utviser verdifull smertestillende aktivitet, og andre virkninger på sentralnervesystemet (britisk patentskrift 1 209 946). En av de mest fordelaktige representanter for denne forbindelsesgruppe er det i klinisk praksis som analgetikum anvendte 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methosulfat (PROBON , Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22,
815 [1972]). Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivatet fremstilles ved ringslutning av det tilsvarende (2-pyridylaminomethylen)-malon-syredialkylester. Andre substituerte pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivater er kjent fra britisk patentskrift 1 454 312.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 9-aminopyrido-[1,2-a]pyrimidinderivater av generell formel:
farmasøytisk akseptable salter, hydrater, stereoisomerer, optisk aktive isomerer, geometriske, isomerer og tautomerer derav, hvori den stiplede linje betegner en eventuelt tilstedeværende carbon-carbonbinding,
R 3betegner hydrogen eller C, .-alkyl,
R betegner hydrogen, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano og carboxylsyrehydrazino,
R 4betegner hydrogen, C-^-alkyl, nafthyl, benzyl eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, carboxy, hydroxy, trifluormethyl, C1_4-alkanoyl, nitro, fenyl eller cyano, og
R^ er hydrogen eller C1_4~alkyl.
Blandt det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykk "lavere alkylgruppe" (også i sammensetninger, f.eks. "alkoxy-gfuppe") skal forstås rettkjedede eller forgrenede alifatiske mettede hydrocarbongrupper med 1-6, fortrinnsvis 1-4 carbon-atomer, f.eks. methyl-, ethyl-, n-butyl-, isopropyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-hexylgruppe osv.
En spesielt foretrukken gruppe danner forbindelsene av generell formel I i hvilken R betegner 6-methylgruppe, R 3 betegner carboxylgruppe, R 4betegner eventuelt substituert fenylgruppe, R^ betegner hydrogen, og fysiologisk akseptable salter av disse forbindelser.
Forbindelsene av generell formel I danner salter med fysiologisk akseptable uorganiske og organiske syrer, f.eks. følgende: hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, maleinat, maleat, succinat, acetat, tartrat, lactat, fumarat, citrat osv.
Forbindelsene av generell formel I danner salter med fysiologisk akseptable baser. Eksempelvis kan nevnes alkali-salter slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalisalter slik som f.eks. calcium- og magnesiumsalter, ammoniumsalter, og salter dannet med organiske aminer slik som triethylamin- og ethanolaminsalter.
Oppfinnelsen angår også de optiske og geometriske isomerer og tautomerer av forbindelsene av generell formel I. Strukturen av geometriske isomerer er vist i formel IA og formel
IB:
Den tautomere likevekt er vist i reaksjonsskjema A:
Reaksjonsskjema A (R<5> = H)
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel
hvori R og R er som ovenfor definert, og L betegner en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy eller acetoxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel hvori R 4 og R 5 er som ovenfor definert, og, om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel 3 4 5 hvori R, R , R og R er som ovenfor definert, oxyderes uten isolering eller etterisolering, under dannelse av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, eller b) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, at en forbindelse av generell formel
hvori R og R er som ovenfor definert, og L"'" er en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy, acetoxy eller hydroxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel III hvori R 4 og R 5 er som ovenfor angitt, og,
om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I under-kastes én eller flere av følgende omdannelser:
- R<3> = carboxy til R<3> = alkoxycarbonyl ved forestring,
- R<3> = alkoxycarbonyl til R<3> = carboxy ved hydrolyse,
- R<3> = alkoxycarbonyl til R<3> = carbamoyl ved omsetning med ammoniakk,
_ R<3> = alkoxycarbonyl til R<3> = carboxylsyrehydrazido ved omsetning med hydrazin,
3 3
- R = carboxy til R = hydrogen ved decarboxylering
- omdannelse av en forbindelse av generell formel I inneholdende en syregruppe til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel base,
omdannelse av en basisk forbindelse av generell formel I til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre,
frigivelse av en forbindelse av generell formel I fra dets salt dannet med en syre eller base,
separering av et racemat av generell formel I i dets optisk aktive antipoder.
I fremgangsmåtealternativ a) er L i de som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av generell formel II de vanlige uttredende grupper slik som halogen (f.eks. klor eller brom), alkylsulfonyloxygruppe (f.eks. methansulfonyloxygruppe), eventuelt substituert arylsulfonyloxygruppe (f.eks. p-toluensulfonyloxy-gruppe eller p-bromfenylsulfonyloxygruppe) eller alkanoyloxygruppe (f.eks. acetoxygruppe).
Omsetningen ifølge fremgangsmåtealternativ a) utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som syrebindende middel anvendes fortrinnsvis alkalicarbonat (f.eks. natrium-eller kaliumcarbonat), alkalihydrogencarbonat (f.eks. natrium-eller kaliumhydrogencarbonat), alkalisaltet av svakere organiske syrer (f.eks. natriumacetat) eller et overskudd av aminet av generell formel III. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium anvendes fortrinnsvis aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), ester (f.eks. ethylacetat), alkoholer (f.eks. methanol, ethanol) eller dimethyl-formamid. Reaksjonen kan ligge mellom 0 og 200° C, ved romtemperatur eller reaksjonsblandingens kokepunkt.
Ved reaksjonen antas det at det dannes som mellomprodukt en forbindelse av generell formel V
3 4 5
hvori R , R , R , R har de tidlige-re angitte betydninger. Denne forbindelse isoleres om ønsket, men kan også uten isolering viderebearbeides, dvs. oxyderes. Fortrinnsvis utsettes reaksjonsblandingen inneholdende mellomproduk-ter for luftoxygen, hvorved oxydasjonen finner sted.
Ifølge fremgangsmåtealternativ b) omsettes en forbindelse av generell formel IV eller dennes tautomerer med et amin av generell formel III. I formel IV betegner L^" en av de vanlig uttredende grupper, f.eks. halogen (klor eller brom), alkylsulfonyloxygruppe (f.eks. methansulfonyloxygruppe), eventuelt substituert arylsulfonyloxygruppe (f.eks. p-toluensulfonyloxy- eller p-bromfenylsulfonyloxy-gruppe), alkanoyloxygruppe (f.eks. acetoxygruppe), hydroxylgruppe.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som syrebindende middel anvendes f.eks. alkali-hydrogencarbonater (f.eks. natrium- eller kaliumhydrogencarbonat) , alkalisaltet av svakere organiske syrer (f.eks. natriumacetat) eller et overskudd av det som utgangsforbindels anvendte amin av generell formel III. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium anvendes fortrinnsvis aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), estere (f.eks. ethylacetat) osv. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 0 og 200° C. Fortrinnsvis arbeides det ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Hvis det anvendes utgangsmaterialer av generell formel IV hvori L"*" betegner en hydroxylgruppe, lar man reaksjonen fortrinnsvis forløpe i nærvær av et vannfjernende middel (f.eks. di-cyclohexylcarbodiimid).
De således fremstilte forbindelser av generell formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen på kjent måte. I flere til-feller dannes saltet eller hydratet av forbindelsen av generell formel I og kan frafiltreres eller sentrifugeres. Hvis man arbei-der i et vandig medium kan sluttproduktet utristes med et egnet organisk løsningsmiddel og isoleres ved inndampning 'av det organiske ekstrakt. Hvis det arbeides i et organisk løsningsmiddel, kan forbindelsen av generell formel I erholdes ved fjerning av det organiske løsningsmiddel. Det erholdte produkt kan om ønsket renses ved omkrystallisering eller kromatografi.
Erholdte forbindelser av generell formel I kan om ønsket omdannes ved én eller flere i og for seg kjente omsetninger til andre forbindelser av generell formel I. Den etterfølgende omsetning av gruppen R<3> utføres på i og for seg kjent måte under anvendelse av de vanlige reaksjonsbetingelser for.reaksjoner av denne type.
En carboxylgruppe som foreligger som substituent R<3>, kan på i og for seg kjent måte forestres til en alkoxycarbonyl^ gruppe. Forestringen kan eksempelvis finne sted med den tilsvarende alkohol i nærvær av en sur katalysator (f.eks. svovelsyre) eller ved behandling med et diazoalkan (f.eks. diazo-methan, diazoethan).
Et derivat inneholdende en carboxylgruppe kan decarboxyleres ved oppvarming, hvorved den tilsvarende forbindelse inneholdende hydrogen istedenfor carboxylgruppen kan dannes. Decarboxyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre
(f.eks. fosforsyre).
En foreliggende estergruppe kan omestres ved oppvarming med et overskudd av den tilsvarende alkohol. En ester av generell formel I kan hydrolyseres ved behandling med syrer eller baser til de tilsvarende carboxylsyrer av generell formel I. Den alkaliske hydrolyse foretas ved oppvarming med alkalilut i et vandig eller alkoholisk medium, fra det dannede alkalisalt kan syren, frigis ved surgjøring. Ved hydrolyse med uorganiske syrer erholdes umiddelbart den fri carboxylsyre.
Fra estere av generell formel I kan det erholdes det tilsvarende syreamid ved omsetning i vandig-alkoholisk medium med ammoniakk, og ved behandling med eventuelt substituert hydrazin (f.eks. hydrazin, methyl- eller fenyl-hydrazin) kan det tilsvarende hydrazid av generell formel I erholdes.
Forbindelser inneholdende en cyanogruppe, kan ved oppvarming i konsentrert svovelsyre, konsentrert saltsyre eller konsentrert alkalilut omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer av generell formel I, og ved syrehydrolyse utført i kaldt medium eller i alkalisk hydrolyse ved 50°C kan det tilsvarende syreamid av generell formel I fremstilles. Den alkaliske hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av hydrogenperoxyd.
Et syreamid av generell formel I inneholdende en carbamoylgruppe, kan ved oppvarming i alkalisk eller surt medium omsettes til den tilsvarende carboxylsyre av generell formel I. Hydrolysen av et tungt hydrolyserbart syreamid utføres fortrinnsvis i nærvær av salpetersyre.
Carboxylsyrehydrazider av generell formel I kan ved kokning i syre eller lut hydrolyseres til de tilsvarende carboxylsyrer av generell formel I.
Fra et med syre eller base dannet salt kan en erholdt forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte frigis. Forbindelser av generell formel I som utviser basisk karakter kan omsettes med uorganiske eller organiske syrer under dannelse av syreaddisjonssalter. Saltdannelsen skjer på i og for seg kjent måte, idet forbindelsen av generell formel I omsettes med en ekvi-valent mengde eller overskudd av syre i et inert løsningsmiddel.
Forbindelser av generell formel I som inneholder syre-grupper (carboxyl- eller sulfonsyregrupper) kan på i og for seg kjent måte omsettes med de tilsvarende baser, eksempelvis alkali-hydroxyder, jordalkalihydroxyder, organiske aminer, hvorved det erholdes salter dannet med basene.
Forbindelser av generell formel I hvor R betegner lavere alkyl, utviser et asynmetrisentrum og kan foreligge i form av racemater eller optisk aktive antipoder. De optisk aktive antipoder av disse forbindelser av generell formel I kan erholdes idet man ved fremgangsmåtealternativ a) henholdsvis b) anvender optisk aktive utgangsmaterialer av generell formel II henholdsvis IV, eller at en forbindelse av generell formel I som foreligger som et racemat, skil-les i sine optiske antipoder. Racematsepareringen kan utføres på kjent måte idet man f.eks. omsetter racematet med en egnet optisk aktiv base (f.eks. med optisk aktivt threo-1-(p-nitrofenyl)-2-aminopropan-l,3-diol), at det dannede diasteromere saltpar skil-les på grunnlag av de ulike fysikalske egenskaper til begge salter, eksempelvis ved krystallisering, og at den optisk aktive forbindelse av generell formel I frigis fra saltet med en sterk base.
De som utgangsmaterialer nødvendige forbindelser kan fremstilles eksempelvis som beskrevet (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Forbindelsene av generell formel II kan f.eks. erholdes ved halogenering, og forbindelsene av generell formel IV ved hydrolysering av forbindelser av generell formel I.
Forbindelsene av generell formel I utviser inflamma-sjonsfremmende- og smertestillende aktivitet, hemmer aggregering av thrombocyter, virker anti-sterogent, utviser beroligende aktivitet og påvirker forøvrig sentralnervesystemet, utviser PG-antagonistisk-, antibakteriell- og antifungal aktivitet, og er ennvidere virksom mot ulcus og regulerer hjerte- og kretsløps-funksjonen. Særlig fremhevet er virkningen mot allergi og astma. Av denne grunn kan forbindelsene av generell formel I anvendes innen human- og veterinærmedisinen.
De allergiske reaksjoner som fremstår ved vekselvirk-ning mellom antigener og antikropper kommer til syne i de for-skjellige organer og vev på forskjellig måte. En av de hyppigste former for allergi er astma. Som middel mot astma administreres dinatriumkromglycat-[1,3-bis-(2-carboxykromon-6-ylox)-2-hydroxy-propan, Intal ], hvilket imidlertid er uvirksomt ved oral administrering og ennvidere bare er anvendbar ved inhalasjon ved anvendelse av kompliserte hjelpeanordninger (spinhaler). Det er funnet at forbindelsen av generell formel I kan administreres så-vel oralt som intravenøst eller ved inhalering for bekjempelse av allergiske symptomer.
Aktiviteten av forbindelsene av generell formel I ble bestemt ved standardtest for bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Forsøkene ble utført på rotter med PCA-test (Ovary: J.Immun. 81, 355, 1958) og Church-test (Britisk J.Pharm. 46, 56-66, 1972; Immunology 29, 527 - 534, 1975), og hvor det som sammenligningsforbindelse ble anvendt dinatriumkromoglycat. De erholdte resultater fra PCA-testen er angit i den følgende tabell.
Fra tabellen fremgår det at en representativ represen-tant for de nye forbindelser også er virksom ved oral administrering, mens dinatriumkromoglycat utviser aktivitet bare ved intra-venøs administrering. Ved intravenøs administrering er forbindelsene av generell formel I mer aktiv enn sammenligningsforbin-delsen.
Toksisiteten av forbindelsene av generell formel I er lav, LD50 - undersøkt på rotter og mus p.o., ligger generelt over 5 00 mg/kg.
Den prosentuelle aktivitet av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 i PCA-testen, lå ved en enkelt i.v.-dose på 320^.umol, henholdsvis lO^umol ved 100 henholdsvis 60%.
In vitro frigitt histamin: ED^Q = 12,3^umol/l.
Innholdet av aktiv bestanddel i legemiddelpreparatet kan variere innen vide grenser og ligger generelt mellom 0,005 og 90 %.
Den daglige dose av aktiv bestanddel kan være meget forskjellig og avhenger av alder, vekt og sykdomstilstand, arten av preparat og aktiviteten av de aktive bestanddeler. Ved oral administrering ligger en daglig dose generelt ved 0,05 - 15 mg/kg, ved intravenøs administrering eller inhalering ved 0,001 - 5 mg/ kg. Disse mengder av aktiv bestanddel kan også fordeles i flere enkeltdoser over dagen. Den ovenstående doseangivelse har ren orienterende karakter, idet doseringsmengdene kan i hvert enkelt tilfelle variere både over og under det angitte område.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
E ksempel 1
100,0 g (0,348 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre og 100 ml anilin ble innført i 800 ml methanol. Blandingen ble under om-røring oppvarmet langsomt til det ble dannet en løsning.. Løsnin-gen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter omrørt 2 til 3 dager. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol. 64,0 g (61,4 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 172 - 173° C.
Analyse for ci6<H>;L5<N>3<0>3
Beregnet: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Funnet : C 64,22 %, H 5,08 %, N 14,15 %
Eksempel 2
Til løsningen av 0,4 g (9,22 mol) natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt 2,0 g (6,15 mmol) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreester. Suspensjonen ble omrørt ved 60 - 70° C inntil alt var oppløst (ca. 2-3 timer). Løsningen ble nøytralisert med 10 %-ig vannfri saltsyre og ble deretter avfarget med aktivt carbon. Etter avfargingen ble løsningen surgjort med 10 %-ig vandig saltsyre til pH lik 2. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med vann. 1,5 g (81,5 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 160 - 162° C. Etter omkrystallisering fra methanol steg smeltepunktet til 172 - 173° C.
Analyse for c^6Hi5N3°3
Bregnet: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Funnet : C 64,60 %, H 5,00 %, N 14,11 %
Eksempel 3
2,0 g (6,35 mmmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8 , 9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 6 ml methanol. Løsningen ble tilsatt 1,8 ml anilin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 dager og deretter ble løsningsmidlet destillert fra under vakuum. Residuet ble tatt opp i 5 ml benzen, de utskilte krystaller ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble tilsatt 7,6 ml 5 %-ig vandig natronlut. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 - 4 timer, hvorved det ble erholdt en løsning. Løsningen ble krystallisert med 10 %-ig vandig saltsyre, ble av-farvet med aktivt carbon og pH-verdien ble innstilt på 2. Den vandige fase ble avsilt fra den utskilte olje ved dekantering og oljedelen ble revet med methanol. Krystallene ble filtrert fra og vasket med methanol. 0,8 g (42,1 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-OXO-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre som smeltet ved 162 - 164° C ble erholdt. Etter omkrystallisering fra methanol lå smeltepunktet på 171 - 172° C.
Analyse for ci5N3°3
Beregnet: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Funnet : C 64,70 %, H 5,12 %, N 14,20 %
E ksempel 4
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 3 men anvendte o-toluidin i stedet for anilin. 0,8 g (40,1 %) 9-[(2-methylfenyl)-amino]-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 157 - 159° C.
Analyse for C^^<H>^<gN>^<O>^
Beregnet: C 65,58 %, H 5,50 %, N 13,50 %
Funnet : C 65,04 %, H 5,60 %, N 13,19 %
Eksempel 5
40,0 g (0,127 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 80 ml dimethylsulfoxyd og 26 ml (0,285 mol) anilin ble tilsatt. Løsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 - 4 dager, og ble deretter fortynnet med 100 ml vann og utrystet tre ganger, hver
gang med 5 0 ml benzen. De forenede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved det ble erholdt 24,5 g (59,3 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[2,4-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester som smeltet ved 119 - 120° C.
Analyse for C-^gH-^N^O^
Beregnet: C 66,45% H 5,89 I N 12,91 %
Funnet : C 66,30 % H 5,80 % N 12,83 %
Eksempel 6
0,5 g (2,00 mmol) 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 5
ml vannfri ethanol. Løsningen ble tilsatt 0,3 g (3,00 mmol) ani-
lin og ble kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, de utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med litt ethanol. 0,3 g (46,1 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble erholdt som smeltet ved 119 - 120° C.
Analyse for C^8H19<N>3°3
Beregnet: C 66,45 % H 5,89 % N 12,91 %
Funnet : C 65,46 % H 5,90 % N 12,82 %
E ksempel 7
10,0 g (31,83 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carboxylsyreet-hylester ble løst i 100 ml vannfri ethanol. Løsningen ble tilsatt 6,9 ml
(63,66 mmol) N-methylanilin og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter endt reaksjon ble løsnings-midlet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 10 0 ml 5 %-ig vandig saltsyre og ble ekstrahert to ganger, hver gang med 3 0 ml kloroform. De forenede organiske faser ble tørket over glødet natriumsulfat og ble deretter inndampet i vakuum.
Residuet ble løst i 25 ml methanol og fikk deretter stå i kjøle-
skap over natten. De utskilte krystaller ble filtrert fra. Fra filtratet ble 15 - 20 ml løsningsmiddel avdestillert i vakuum,
resten fikk stå i kjøleskap. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med litt methanol.
2,8 g (25,9 %) 9-(N-methylanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester som
smeltet ved 126 - 129° C ble erholdt. Etter omkrystallisering fra methanol steg smeltepunktet til 131 - 133° C.
Analyse for <c>i9<H>21<N>3°3
Beregnet: C 67,25 % H 6,23 % N 12,38 %
Funnet : C 67,40 % H 6,35 % N 12,43 %
Eksempel 8
I 20 ml methanol ble innført 2,0 g (6,97 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre og 1,7 2 g p-bromanilin. Blandingen ble oppvarmet under omrøring inntil alt var oppløst. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 2 - 3 dager. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol. 1,7 g (64,6 %) 9-[(4-brom-fenyl)-amino]-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 202 - 204° C.
Analyse for C^gH^^N^O^Br
Beregnet: C 51,08 % H 3,75 % N 11,17 % Br 21,24 %
Funnet : C 51,15 % H 3,80 % N 10,90 % Br 21,21 %
Eksempel 9
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 ut fra (-)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Det ble erholdt (-)-9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre i et utbytte på 40 %, som smeltet ved 154 - 155° C.
Analyse for ci6H15N3°3
Beregnet: C 64,64 % H 5,09 % N 14,13 %
Funnet : C 64,51 % H 4,96 % N 14,01 %
Eksempel 10 - 13
2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 5 ml dimethylsulfoxyd. Til løsningen ble tilsatt 0,02 mol av det i tabell 1 angitte aromatiske amin. Reaksjonsblandingen fikk stå i et åpent kar i 3 dager ved romtemperatur og ble deretter tilsatt 20 ml vann. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra det i tabell 1 angitte løsningsmiddel.
Eksempel 14
14,35 g (0,05 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 100 ml vannfri kloroform og til løsningen ble tilsatt 15,0 ml (0,15 mol) n-butylamin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager og ble deretter tilsatt 70 ml vann. pH-verdien for den vandige fase ble under kraftig omrøring innstilt på 7 med 10 %-ig vandig saltsyre. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige
del ble utrystet med 2 x 50 ml kloroform. De forenede organiske faser ble tørket over glødet natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra methanol. 4,3 g (31 %) 9-(n-butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 135 - 137° C.
Analyse for C-^<H>^<gN>^<O>^
Beregnet: C 60,63 % H 6,91 % N 15,15 %
Funnet : C 61,24 % H 7,08 % N 15,06 %
Eksempel 15
5,0 g (14,64 mol) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 100 ml kloroform. Løsningen ble kokt i 9 timer under tilbakeløpskjøling hvorved luft ble innblåst. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra i vakuum, residuet ble omkrystallisert fra ethanol. 2,9 g (58,4 %) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble erholdt. Produktet smeltet ved 140 - 142° C og viste med det ifølge eksempel 7 erholdte produkt ingen smeltepunktnedsettelse.
Analyse for ci9H21<N>3°3
Beregnet: C 67,24 % H 6,23 % N 12,38 %
Funnet : C 67,44 % H 6,36 % N 12,23 %
E ksempel 16
2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ble løst i 20 ml acetonitril. Til løsningen ble tilsatt 0,025 mol benzylamin. Blandingen ble kokt i 4 - 5 timer, deretter ble det utskilte
materiale filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. 9-(benzylamino)-6-methyl~4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ble erholdt med et utbytte på 42 %, hvilket smeltet ved 190 - 192° C.
Analyse for C^^H^^<N>^<O>^
Beregnet: C 66,00 I H 5,54 I N 18,11 %
Funnet : C 65,95 % H 5,24 % N 18,10 %
E ksempel 17
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 16 og anvendte n-butylamin som amin. 9-(n-butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ble erholdt i 50 % utbytte, hvilket smeltet ved 178 - 180° C.
Analyse for ci4Hi9<N>4°2
Beregnet: C 61,07 % H 6,95 % N.20,34 %
Funnet : C 61,00 % H 6,79 % N 20,14 %
Eksempel 18
En løsning av 0,4 g natriumhydrogencarbonat i 20 ml vann ble tilsatt 1,0 g (3,34 mmol) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Suspensjonen ble omrørt ved 8 0 - 90° C hvorved luft ble gjennomblåst. Etter at alt materiale var oppløst ble løsningen ytterligere om-rørt i 1/2 time hvoretter løsningen ble avkjølt ved romtemperatur. pH-verdien ble innstilt på 2 med 5 %-ig saltsyre. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. 0,65 g (65,5 %) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved
152 - 154° C. Etter omkrystallisering fra methanol lå smeltepunktet på 172 - 174° C. Produktet utviste med den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse ingen smeltepunktnedsettelse.
Analyse for C^g<H>^<N->j<O>^
Beregnet: C 64,64 % H 5,09 % N 14,13 %
Funnet : C 64,72 % H 5,22 % N 14,10 %
Eksempel 19
2,9 g (0,01 mol) (-)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
20 tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ( [a]D = -105°, c=2, methanol) ble løst i 5 ml dimethylsulfoxyd og 3,8 g
(0,022 mol) p-bromanilin ble tilsatt. Løsningen fikk stå i et åpent kar ved romtemperatur i 3 dager og ble deretter tilsatt 20 ml methanol. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol. 1,7 g (45,2 %) (-)-9-(4-bromanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 210 - 211° C.
Analyse for C-^<g>H^I^C^Br
Beregnet: C 51,08 % H 3,75 % N 11,17 % Br 21,24 %
Funnet : C 51,25 % H 3,80 % N 10,90 % Br 21,24 %
E ksempel 20
5,0 g (0,016 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 50 ml ethanol og 3,5 ml (0,032 mol) N-methylanilin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under nitrogenatmosfære i 8 - 9 timer. Deretter ble løsningen tilsatt 50 ml 5 %-ig saltsyre og ristet
tre ganger, hver gang med 25 ml diklormethan. De forenede organiske faser ble tørket over glødet natriumsulfat og ble inndampet under redusert trykk. En blank olje ble tilbake som krystalli-serte etter tilsetning av litt methanol. 3,0 g (55,2 %) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble erholdt som smeltet ved 175 - 178° C.
Analyse for ci9H23N3<")3
Beregnet: C 66,05 % H 6,79 % N 12,30 %
Funnet : C 67,25 % H 6,80 % N 12,16 %
E ksempel 21
Til løsningen av 5 g natriumhydroxyd i 3 00 ml vann ble tilsatt 20 g (58,56 mmol) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester. Suspensjonen ble omrørt ved 60 - 70° C i 15 timer. Deretter ble krystallene filtrert fra og vasket med vann. Det urene produkt ble omkrystallisert fra ethanol. 9,0 g (57,1 %) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin ble erholdt som smeltet ved 188 - 189° C.
Analyse for ci6<H>19<N>3°
Beregnet: C 71,34 % H 7,11 % N 15,60 %
Funnet : C 71,69 % H 7,30 % N 15,39 %
Eksempel 2 2
148,7 g (0,60 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 250 ml acetonitril og 100 ml anilin ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære i 2 dager, ble deretter tilsatt 1000 ml vann og omrørt i ytterligere 1/2 time. Krystallene ble filtrert fra, vasket med vann og deretter kokt i 1400 ml methanol. 128,8 g (86,1 %) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 198 - 199° C.
Analyse for ci6H;l7N303
Beregnet: C 64,20 % H 5,72 % N 14,4 %
Funnet : C 64,50 % H 5,99 % N 13,81 %
Eksempel 23
Til en løsning av 0,4 natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt 1,0 g (3,34 mmol) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Løsningen ble om-rørt ved 70 - 80° C og nitrogenatmosfære i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med vann. 0,4 g (46,9 %) 9-anilino-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ble erholdt som smeltet ved 160 - 162° C. Etter omkrystallisering fra acetonitril lå smeltepunktet ved 165 - 167° C.
Analyse for ci5Hi7<N>3°
Beregnet: C 70,56- % H 6,71 % N 16,46 %
Funnet : C 70,95 % H 6,82 % N 16,37 %
Eksempel 24
1,0 g (3,48 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 4 ml pyridin og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med kloroform. 0,75 g (66,9 %) l-(6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-9-yl)-pyrimidiniumbromid ble erholdt som smeltet ved 250 - 252° C. Etter to omkrystalliseringer fra methanol lå smeltepunktet på 270 - 272° C.
Analyse for c14Hl<gN>3<O>Br
Beregnet: C 52,19 % H 5,01 % N 13,04 % Br 24,80 % Funnet : C 52,16 % H 4,98 % N 12,92 % Br 25,20 %

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 9-aminopyrido- f 1, 2-a] -pyrirnidin-derivater av generell formel
    farmasøytisk akseptable salter, hydrater, stereoisomerer, optisk aktive isomerer, geometriske, isomerer og tautomerer derav, hvori den stiplede linje betegner en eventuelt tilstedeværende carbon-carbonbinding, R 3betegner hydrogen eller C, .-alkyl, R betegner hydrogen, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano og carboxylsyrehydrazino, R 4betegner hydrogen, C^_4~alkyl, nafthyl, benzyl eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, carboxy, hydroxy, trifluormethyl, C^_4~alkanoyl, nitro, fenyl eller cyano, og R5 er hydrogen eller C^_4~alkyl,karakterisert ved at a) en forbindelse av generell formel hvori R og R<3> er som ovenfor definert, og L betegner en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy eller acetoxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel hvori R 4 og R 5 er som ovenfor definert, og, om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel 3 4 5 hvori R, R , R og R er som ovenfor definert, oxyderes uten isolering eller etterisolering, under dannelse av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, eller b) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, at'en forbindelse av generell formel hvori R og R<3> er som ovenfor definert, og L<1> er en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy, acetoxy eller hydroxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel III hvori R<4> og R<5> er som ovenfor angitt, og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I under-kastes én eller flere av følgende omdannelser: 3 3 - R = carboxy til R = alkoxycarbonyl ved forestring, 3 3 - R = alkoxycarbonyl til R = carboxy ved hydrolyse, 3 3 - R = alkoxycarbonyl til R = carbamoyl ved omsetning med ammoniakk, 3 3 - R = alkoxycarbonyl til R = carboxylsyrehydrazido ved omsetning med hydrazin, 3 3 - R = carboxy til R = hydrogen ved decarboxylering - omdannelse av en forbindelse av generell formel I inneholdende en syregruppe til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel base, omdannelse av en basisk forbindelse av generell formel I til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre, frigivelse av en forbindelse av generell formel I fra dets salt dannet med en syre eller base, separering av et racemat av generell formel I i dets optisk aktive antipoder.
NO784392A 1977-12-29 1978-12-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater NO150280C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1795A HU180439B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO784392L NO784392L (no) 1979-07-02
NO150280B true NO150280B (no) 1984-06-12
NO150280C NO150280C (no) 1984-09-19

Family

ID=10994684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784392A NO150280C (no) 1977-12-29 1978-12-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4260612A (no)
JP (1) JPS54112895A (no)
AR (1) AR221712A1 (no)
AT (1) AT374476B (no)
AU (1) AU520803B2 (no)
BE (1) BE873141A (no)
CA (1) CA1154766A (no)
CH (1) CH641800A5 (no)
CS (1) CS241014B2 (no)
DD (1) DD143910A5 (no)
DE (1) DE2854112A1 (no)
DK (1) DK585478A (no)
ES (1) ES476837A1 (no)
FI (1) FI65620C (no)
FR (1) FR2413390A1 (no)
GB (1) GB2011408B (no)
GR (1) GR67312B (no)
HU (1) HU180439B (no)
IL (1) IL56132A (no)
IT (1) IT7869932A0 (no)
LU (1) LU80659A1 (no)
NL (1) NL7812479A (no)
NO (1) NO150280C (no)
PL (1) PL119517B1 (no)
PT (1) PT68924A (no)
SE (1) SE434056B (no)
SU (1) SU906379A3 (no)
YU (2) YU296378A (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178452B (en) * 1979-05-11 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives
HU183330B (en) * 1981-02-13 1984-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new of 2,4,8-triazaphenalenium-salts
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5252572A (en) * 1988-02-03 1993-10-12 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HU201551B (en) * 1988-02-03 1990-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786056A (en) * 1954-05-03 1957-03-19 Merck & Co Inc Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof
GB1147760A (en) * 1965-06-17 1969-04-10 Sterling Drug Inc Heterocyclic nitrogen compounds
AT286990B (de) * 1966-11-02 1971-01-11 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen
GB1141249A (en) * 1967-05-25 1969-01-29 Parke Davis & Co New quinazoline compounds and methods for their production
US3642797A (en) * 1968-06-10 1972-02-15 Sterling Drug Inc 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones
JPS50149698A (no) * 1974-05-25 1975-11-29
HU174693B (hu) * 1976-02-12 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina
US4122274A (en) * 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones

Also Published As

Publication number Publication date
FR2413390A1 (fr) 1979-07-27
GR67312B (no) 1981-06-29
HU180439B (en) 1983-03-28
PT68924A (en) 1979-01-01
FI784014A (fi) 1979-06-30
GB2011408B (en) 1982-06-30
IT7869932A0 (it) 1978-12-22
NO784392L (no) 1979-07-02
FR2413390B1 (no) 1982-06-11
IL56132A0 (en) 1979-03-12
LU80659A1 (de) 1979-04-13
DK585478A (da) 1979-06-30
FI65620B (fi) 1984-02-29
FI65620C (fi) 1984-06-11
YU278082A (en) 1983-10-31
PL119517B1 (en) 1982-01-30
ATA901078A (de) 1983-09-15
BE873141A (fr) 1979-04-17
DE2854112A1 (de) 1979-07-12
SU906379A3 (ru) 1982-02-15
DD143910A5 (de) 1980-09-17
CS909078A2 (en) 1985-06-13
NO150280C (no) 1984-09-19
AT374476B (de) 1984-04-25
GB2011408A (en) 1979-07-11
SE434056B (sv) 1984-07-02
YU296378A (en) 1983-10-31
AU520803B2 (en) 1982-02-25
CS241014B2 (en) 1986-03-13
JPS54112895A (en) 1979-09-04
ES476837A1 (es) 1979-06-16
CA1154766A (en) 1983-10-04
AU4262878A (en) 1981-06-18
CH641800A5 (de) 1984-03-15
AR221712A1 (es) 1981-03-13
SE7813225L (sv) 1979-06-30
IL56132A (en) 1982-02-28
NL7812479A (nl) 1979-07-03
US4260612A (en) 1981-04-07
PL212205A1 (no) 1980-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3577630B2 (ja) 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物
US4233303A (en) Xanthine derivatives
KR20040087335A (ko) 질소 함유 복소환 화합물
NO175978B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser
US3178348A (en) Hypotensive quinolines
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
NO157503B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater.
US4036964A (en) Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis
NO150280B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater
NO801843L (no) Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
PT99688B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano
US3873538A (en) Amino-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroic acids
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
NO312400B1 (no) Anvendelse av teofyllinderivater for behandling og profylakse av sjokktilstander, nye xantanforbindelser og deres fremstilling
JPH01319487A (ja) イミダゾ[2,1−b]ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
NO743655L (no)
AU601723B2 (en) Pyrido(1,2-a) pyrimidine derivatives
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
DE3432985C2 (no)
DK158311B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner
US3466290A (en) 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers
US3954981A (en) Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives
US3211745A (en) Demvatives of j-cyclopropylamesfo- methyl-indole