NO150280B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO150280B NO150280B NO784392A NO784392A NO150280B NO 150280 B NO150280 B NO 150280B NO 784392 A NO784392 A NO 784392A NO 784392 A NO784392 A NO 784392A NO 150280 B NO150280 B NO 150280B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- acid
- reaction
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- GCSPLISWBUONJD-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-amine Chemical class NC1=CC=CN2C1=NC=CC2 GCSPLISWBUONJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- -1 carboxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- SWHJKRHVNLCDSX-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC(Br)C2=N1 SWHJKRHVNLCDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- QGVBBYJIRIGIIT-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CC=C1NC1=CC=CC=C1 QGVBBYJIRIGIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- IKEOIQLMRYAUGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound BrC1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 IKEOIQLMRYAUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- ZGWUZIIWJMCZMO-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC1NC1=CC=CC=C1 ZGWUZIIWJMCZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 3
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPSLXEFPUPNQBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-9-(n-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C1N(C)C1=CC=CC=C1 CPSLXEFPUPNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PZRGKPUNLYQYPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-9-(n-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C=1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=1N(C)C1=CC=CC=C1 PZRGKPUNLYQYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREUSUKMCJXPAE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C=2N(CC(C1)C(=O)O)CC=CC2 UREUSUKMCJXPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMAELFSJMDWPV-UHFFFAOYSA-N 2-[(pyridin-2-ylamino)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CNC1=CC=CC=N1 LHMAELFSJMDWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARHYDJOXLCMRP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)OCC(=O)O FARHYDJOXLCMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOSKHQEVBSWRM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-(2-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CC=C1NC1=CC=CC=C1C YEOSKHQEVBSWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGLHIIVMOAIBW-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9-(n-methylanilino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C12=NC=CC(=O)N2C(C)CCC1N(C)C1=CC=CC=C1 NGGLHIIVMOAIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRVWAKPFOSFXNV-UHFFFAOYSA-N 9-(4-bromoanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC1NC1=CC=C(Br)C=C1 WRVWAKPFOSFXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMSADPORLBQVFJ-UHFFFAOYSA-N 9-(4-bromoanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1 FMSADPORLBQVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAKEHWOXJPZGL-UHFFFAOYSA-N 9-(butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCNC1=CCC(C)N2C1=NC=C(C(O)=O)C2=O SQAKEHWOXJPZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKIFGBXWOVAAV-UHFFFAOYSA-N 9-anilino-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C12=NC=CC(=O)N2C(C)CCC1NC1=CC=CC=C1 RUKIFGBXWOVAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBTLLNXWCJIHDQ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCC(Br)C2=N1 KBTLLNXWCJIHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- SZGPJHJDNRNHIP-UHFFFAOYSA-N [Cr].[Na].[Na] Chemical compound [Cr].[Na].[Na] SZGPJHJDNRNHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-pyrimidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CN=CC=C1 XHUWDDXMORFULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOWLJVWJYBTLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C=1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C=1NC1=CC=CC=C1 ZMOWLJVWJYBTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGCMSXFHZKUGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound OC1=CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 POGCMSXFHZKUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical group CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Det er kjent at mange pyrido[1,2-d]pyrimidinderivater
utviser verdifull smertestillende aktivitet, og andre virkninger på sentralnervesystemet (britisk patentskrift 1 209 946). En av de mest fordelaktige representanter for denne forbindelsesgruppe er det i klinisk praksis som analgetikum anvendte 1,6-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidinium-methosulfat (PROBON , Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22,
815 [1972]). Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivatet fremstilles ved ringslutning av det tilsvarende (2-pyridylaminomethylen)-malon-syredialkylester. Andre substituerte pyrido[1,2-a]pyrimidin-derivater er kjent fra britisk patentskrift 1 454 312.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 9-aminopyrido-[1,2-a]pyrimidinderivater av generell formel:
farmasøytisk akseptable salter, hydrater, stereoisomerer, optisk aktive isomerer, geometriske, isomerer og tautomerer derav, hvori den stiplede linje betegner en eventuelt tilstedeværende carbon-carbonbinding,
R 3betegner hydrogen eller C, .-alkyl,
R betegner hydrogen, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano og carboxylsyrehydrazino,
R 4betegner hydrogen, C-^-alkyl, nafthyl, benzyl eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, carboxy, hydroxy, trifluormethyl, C1_4-alkanoyl, nitro, fenyl eller cyano, og
R^ er hydrogen eller C1_4~alkyl.
Blandt det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykk "lavere alkylgruppe" (også i sammensetninger, f.eks. "alkoxy-gfuppe") skal forstås rettkjedede eller forgrenede alifatiske mettede hydrocarbongrupper med 1-6, fortrinnsvis 1-4 carbon-atomer, f.eks. methyl-, ethyl-, n-butyl-, isopropyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, neopentyl-, n-hexylgruppe osv.
En spesielt foretrukken gruppe danner forbindelsene av generell formel I i hvilken R betegner 6-methylgruppe, R 3 betegner carboxylgruppe, R 4betegner eventuelt substituert fenylgruppe, R^ betegner hydrogen, og fysiologisk akseptable salter av disse forbindelser.
Forbindelsene av generell formel I danner salter med fysiologisk akseptable uorganiske og organiske syrer, f.eks. følgende: hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, nitrat, fosfat, maleinat, maleat, succinat, acetat, tartrat, lactat, fumarat, citrat osv.
Forbindelsene av generell formel I danner salter med fysiologisk akseptable baser. Eksempelvis kan nevnes alkali-salter slik som natrium- og kaliumsalter, jordalkalisalter slik som f.eks. calcium- og magnesiumsalter, ammoniumsalter, og salter dannet med organiske aminer slik som triethylamin- og ethanolaminsalter.
Oppfinnelsen angår også de optiske og geometriske isomerer og tautomerer av forbindelsene av generell formel I. Strukturen av geometriske isomerer er vist i formel IA og formel
IB:
Den tautomere likevekt er vist i reaksjonsskjema A:
Reaksjonsskjema A (R<5> = H)
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) en forbindelse av generell formel
hvori R og R er som ovenfor definert, og L betegner en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy eller acetoxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel hvori R 4 og R 5 er som ovenfor definert, og, om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel 3 4 5 hvori R, R , R og R er som ovenfor definert, oxyderes uten isolering eller etterisolering, under dannelse av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, eller b) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, at en forbindelse av generell formel
hvori R og R er som ovenfor definert, og L"'" er en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy, acetoxy eller hydroxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel III hvori R 4 og R 5 er som ovenfor angitt, og,
om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I under-kastes én eller flere av følgende omdannelser:
- R<3> = carboxy til R<3> = alkoxycarbonyl ved forestring,
- R<3> = alkoxycarbonyl til R<3> = carboxy ved hydrolyse,
- R<3> = alkoxycarbonyl til R<3> = carbamoyl ved omsetning med ammoniakk,
_ R<3> = alkoxycarbonyl til R<3> = carboxylsyrehydrazido ved omsetning med hydrazin,
3 3
- R = carboxy til R = hydrogen ved decarboxylering
- omdannelse av en forbindelse av generell formel I inneholdende en syregruppe til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel base,
omdannelse av en basisk forbindelse av generell formel I til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre,
frigivelse av en forbindelse av generell formel I fra dets salt dannet med en syre eller base,
separering av et racemat av generell formel I i dets optisk aktive antipoder.
I fremgangsmåtealternativ a) er L i de som utgangsmaterialer anvendte forbindelser av generell formel II de vanlige uttredende grupper slik som halogen (f.eks. klor eller brom), alkylsulfonyloxygruppe (f.eks. methansulfonyloxygruppe), eventuelt substituert arylsulfonyloxygruppe (f.eks. p-toluensulfonyloxy-gruppe eller p-bromfenylsulfonyloxygruppe) eller alkanoyloxygruppe (f.eks. acetoxygruppe).
Omsetningen ifølge fremgangsmåtealternativ a) utføres fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som syrebindende middel anvendes fortrinnsvis alkalicarbonat (f.eks. natrium-eller kaliumcarbonat), alkalihydrogencarbonat (f.eks. natrium-eller kaliumhydrogencarbonat), alkalisaltet av svakere organiske syrer (f.eks. natriumacetat) eller et overskudd av aminet av generell formel III. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium anvendes fortrinnsvis aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), ester (f.eks. ethylacetat), alkoholer (f.eks. methanol, ethanol) eller dimethyl-formamid. Reaksjonen kan ligge mellom 0 og 200° C, ved romtemperatur eller reaksjonsblandingens kokepunkt.
Ved reaksjonen antas det at det dannes som mellomprodukt en forbindelse av generell formel V
3 4 5
hvori R , R , R , R har de tidlige-re angitte betydninger. Denne forbindelse isoleres om ønsket, men kan også uten isolering viderebearbeides, dvs. oxyderes. Fortrinnsvis utsettes reaksjonsblandingen inneholdende mellomproduk-ter for luftoxygen, hvorved oxydasjonen finner sted.
Ifølge fremgangsmåtealternativ b) omsettes en forbindelse av generell formel IV eller dennes tautomerer med et amin av generell formel III. I formel IV betegner L^" en av de vanlig uttredende grupper, f.eks. halogen (klor eller brom), alkylsulfonyloxygruppe (f.eks. methansulfonyloxygruppe), eventuelt substituert arylsulfonyloxygruppe (f.eks. p-toluensulfonyloxy- eller p-bromfenylsulfonyloxy-gruppe), alkanoyloxygruppe (f.eks. acetoxygruppe), hydroxylgruppe.
Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel. Som syrebindende middel anvendes f.eks. alkali-hydrogencarbonater (f.eks. natrium- eller kaliumhydrogencarbonat) , alkalisaltet av svakere organiske syrer (f.eks. natriumacetat) eller et overskudd av det som utgangsforbindels anvendte amin av generell formel III. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et inert løsningsmiddel. Som reaksjonsmedium anvendes fortrinnsvis aromatiske hydrocarboner (f.eks. benzen, toluen, xylen), estere (f.eks. ethylacetat) osv. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 0 og 200° C. Fortrinnsvis arbeides det ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Hvis det anvendes utgangsmaterialer av generell formel IV hvori L"*" betegner en hydroxylgruppe, lar man reaksjonen fortrinnsvis forløpe i nærvær av et vannfjernende middel (f.eks. di-cyclohexylcarbodiimid).
De således fremstilte forbindelser av generell formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen på kjent måte. I flere til-feller dannes saltet eller hydratet av forbindelsen av generell formel I og kan frafiltreres eller sentrifugeres. Hvis man arbei-der i et vandig medium kan sluttproduktet utristes med et egnet organisk løsningsmiddel og isoleres ved inndampning 'av det organiske ekstrakt. Hvis det arbeides i et organisk løsningsmiddel, kan forbindelsen av generell formel I erholdes ved fjerning av det organiske løsningsmiddel. Det erholdte produkt kan om ønsket renses ved omkrystallisering eller kromatografi.
Erholdte forbindelser av generell formel I kan om ønsket omdannes ved én eller flere i og for seg kjente omsetninger til andre forbindelser av generell formel I. Den etterfølgende omsetning av gruppen R<3> utføres på i og for seg kjent måte under anvendelse av de vanlige reaksjonsbetingelser for.reaksjoner av denne type.
En carboxylgruppe som foreligger som substituent R<3>, kan på i og for seg kjent måte forestres til en alkoxycarbonyl^ gruppe. Forestringen kan eksempelvis finne sted med den tilsvarende alkohol i nærvær av en sur katalysator (f.eks. svovelsyre) eller ved behandling med et diazoalkan (f.eks. diazo-methan, diazoethan).
Et derivat inneholdende en carboxylgruppe kan decarboxyleres ved oppvarming, hvorved den tilsvarende forbindelse inneholdende hydrogen istedenfor carboxylgruppen kan dannes. Decarboxyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre
(f.eks. fosforsyre).
En foreliggende estergruppe kan omestres ved oppvarming med et overskudd av den tilsvarende alkohol. En ester av generell formel I kan hydrolyseres ved behandling med syrer eller baser til de tilsvarende carboxylsyrer av generell formel I. Den alkaliske hydrolyse foretas ved oppvarming med alkalilut i et vandig eller alkoholisk medium, fra det dannede alkalisalt kan syren, frigis ved surgjøring. Ved hydrolyse med uorganiske syrer erholdes umiddelbart den fri carboxylsyre.
Fra estere av generell formel I kan det erholdes det tilsvarende syreamid ved omsetning i vandig-alkoholisk medium med ammoniakk, og ved behandling med eventuelt substituert hydrazin (f.eks. hydrazin, methyl- eller fenyl-hydrazin) kan det tilsvarende hydrazid av generell formel I erholdes.
Forbindelser inneholdende en cyanogruppe, kan ved oppvarming i konsentrert svovelsyre, konsentrert saltsyre eller konsentrert alkalilut omdannes til de tilsvarende carboxylsyrer av generell formel I, og ved syrehydrolyse utført i kaldt medium eller i alkalisk hydrolyse ved 50°C kan det tilsvarende syreamid av generell formel I fremstilles. Den alkaliske hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av hydrogenperoxyd.
Et syreamid av generell formel I inneholdende en carbamoylgruppe, kan ved oppvarming i alkalisk eller surt medium omsettes til den tilsvarende carboxylsyre av generell formel I. Hydrolysen av et tungt hydrolyserbart syreamid utføres fortrinnsvis i nærvær av salpetersyre.
Carboxylsyrehydrazider av generell formel I kan ved kokning i syre eller lut hydrolyseres til de tilsvarende carboxylsyrer av generell formel I.
Fra et med syre eller base dannet salt kan en erholdt forbindelse av generell formel I på i og for seg kjent måte frigis. Forbindelser av generell formel I som utviser basisk karakter kan omsettes med uorganiske eller organiske syrer under dannelse av syreaddisjonssalter. Saltdannelsen skjer på i og for seg kjent måte, idet forbindelsen av generell formel I omsettes med en ekvi-valent mengde eller overskudd av syre i et inert løsningsmiddel.
Forbindelser av generell formel I som inneholder syre-grupper (carboxyl- eller sulfonsyregrupper) kan på i og for seg kjent måte omsettes med de tilsvarende baser, eksempelvis alkali-hydroxyder, jordalkalihydroxyder, organiske aminer, hvorved det erholdes salter dannet med basene.
Forbindelser av generell formel I hvor R betegner lavere alkyl, utviser et asynmetrisentrum og kan foreligge i form av racemater eller optisk aktive antipoder. De optisk aktive antipoder av disse forbindelser av generell formel I kan erholdes idet man ved fremgangsmåtealternativ a) henholdsvis b) anvender optisk aktive utgangsmaterialer av generell formel II henholdsvis IV, eller at en forbindelse av generell formel I som foreligger som et racemat, skil-les i sine optiske antipoder. Racematsepareringen kan utføres på kjent måte idet man f.eks. omsetter racematet med en egnet optisk aktiv base (f.eks. med optisk aktivt threo-1-(p-nitrofenyl)-2-aminopropan-l,3-diol), at det dannede diasteromere saltpar skil-les på grunnlag av de ulike fysikalske egenskaper til begge salter, eksempelvis ved krystallisering, og at den optisk aktive forbindelse av generell formel I frigis fra saltet med en sterk base.
De som utgangsmaterialer nødvendige forbindelser kan fremstilles eksempelvis som beskrevet (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Forbindelsene av generell formel II kan f.eks. erholdes ved halogenering, og forbindelsene av generell formel IV ved hydrolysering av forbindelser av generell formel I.
Forbindelsene av generell formel I utviser inflamma-sjonsfremmende- og smertestillende aktivitet, hemmer aggregering av thrombocyter, virker anti-sterogent, utviser beroligende aktivitet og påvirker forøvrig sentralnervesystemet, utviser PG-antagonistisk-, antibakteriell- og antifungal aktivitet, og er ennvidere virksom mot ulcus og regulerer hjerte- og kretsløps-funksjonen. Særlig fremhevet er virkningen mot allergi og astma. Av denne grunn kan forbindelsene av generell formel I anvendes innen human- og veterinærmedisinen.
De allergiske reaksjoner som fremstår ved vekselvirk-ning mellom antigener og antikropper kommer til syne i de for-skjellige organer og vev på forskjellig måte. En av de hyppigste former for allergi er astma. Som middel mot astma administreres dinatriumkromglycat-[1,3-bis-(2-carboxykromon-6-ylox)-2-hydroxy-propan, Intal ], hvilket imidlertid er uvirksomt ved oral administrering og ennvidere bare er anvendbar ved inhalasjon ved anvendelse av kompliserte hjelpeanordninger (spinhaler). Det er funnet at forbindelsen av generell formel I kan administreres så-vel oralt som intravenøst eller ved inhalering for bekjempelse av allergiske symptomer.
Aktiviteten av forbindelsene av generell formel I ble bestemt ved standardtest for bestemmelse av antiallergisk aktivitet. Forsøkene ble utført på rotter med PCA-test (Ovary: J.Immun. 81, 355, 1958) og Church-test (Britisk J.Pharm. 46, 56-66, 1972; Immunology 29, 527 - 534, 1975), og hvor det som sammenligningsforbindelse ble anvendt dinatriumkromoglycat. De erholdte resultater fra PCA-testen er angit i den følgende tabell.
Fra tabellen fremgår det at en representativ represen-tant for de nye forbindelser også er virksom ved oral administrering, mens dinatriumkromoglycat utviser aktivitet bare ved intra-venøs administrering. Ved intravenøs administrering er forbindelsene av generell formel I mer aktiv enn sammenligningsforbin-delsen.
Toksisiteten av forbindelsene av generell formel I er lav, LD50 - undersøkt på rotter og mus p.o., ligger generelt over 5 00 mg/kg.
Den prosentuelle aktivitet av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1 i PCA-testen, lå ved en enkelt i.v.-dose på 320^.umol, henholdsvis lO^umol ved 100 henholdsvis 60%.
In vitro frigitt histamin: ED^Q = 12,3^umol/l.
Innholdet av aktiv bestanddel i legemiddelpreparatet kan variere innen vide grenser og ligger generelt mellom 0,005 og 90 %.
Den daglige dose av aktiv bestanddel kan være meget forskjellig og avhenger av alder, vekt og sykdomstilstand, arten av preparat og aktiviteten av de aktive bestanddeler. Ved oral administrering ligger en daglig dose generelt ved 0,05 - 15 mg/kg, ved intravenøs administrering eller inhalering ved 0,001 - 5 mg/ kg. Disse mengder av aktiv bestanddel kan også fordeles i flere enkeltdoser over dagen. Den ovenstående doseangivelse har ren orienterende karakter, idet doseringsmengdene kan i hvert enkelt tilfelle variere både over og under det angitte område.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterfølgende eksempler.
E ksempel 1
100,0 g (0,348 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre og 100 ml anilin ble innført i 800 ml methanol. Blandingen ble under om-røring oppvarmet langsomt til det ble dannet en løsning.. Løsnin-gen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter omrørt 2 til 3 dager. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol. 64,0 g (61,4 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 172 - 173° C.
Analyse for ci6<H>;L5<N>3<0>3
Beregnet: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Funnet : C 64,22 %, H 5,08 %, N 14,15 %
Eksempel 2
Til løsningen av 0,4 g (9,22 mol) natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt 2,0 g (6,15 mmol) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreester. Suspensjonen ble omrørt ved 60 - 70° C inntil alt var oppløst (ca. 2-3 timer). Løsningen ble nøytralisert med 10 %-ig vannfri saltsyre og ble deretter avfarget med aktivt carbon. Etter avfargingen ble løsningen surgjort med 10 %-ig vandig saltsyre til pH lik 2. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med vann. 1,5 g (81,5 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-di-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 160 - 162° C. Etter omkrystallisering fra methanol steg smeltepunktet til 172 - 173° C.
Analyse for c^6Hi5N3°3
Bregnet: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Funnet : C 64,60 %, H 5,00 %, N 14,11 %
Eksempel 3
2,0 g (6,35 mmmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8 , 9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 6 ml methanol. Løsningen ble tilsatt 1,8 ml anilin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 2 dager og deretter ble løsningsmidlet destillert fra under vakuum. Residuet ble tatt opp i 5 ml benzen, de utskilte krystaller ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble tilsatt 7,6 ml 5 %-ig vandig natronlut. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 - 4 timer, hvorved det ble erholdt en løsning. Løsningen ble krystallisert med 10 %-ig vandig saltsyre, ble av-farvet med aktivt carbon og pH-verdien ble innstilt på 2. Den vandige fase ble avsilt fra den utskilte olje ved dekantering og oljedelen ble revet med methanol. Krystallene ble filtrert fra og vasket med methanol. 0,8 g (42,1 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-OXO-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre som smeltet ved 162 - 164° C ble erholdt. Etter omkrystallisering fra methanol lå smeltepunktet på 171 - 172° C.
Analyse for ci5N3°3
Beregnet: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Funnet : C 64,70 %, H 5,12 %, N 14,20 %
E ksempel 4
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 3 men anvendte o-toluidin i stedet for anilin. 0,8 g (40,1 %) 9-[(2-methylfenyl)-amino]-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 157 - 159° C.
Analyse for C^^<H>^<gN>^<O>^
Beregnet: C 65,58 %, H 5,50 %, N 13,50 %
Funnet : C 65,04 %, H 5,60 %, N 13,19 %
Eksempel 5
40,0 g (0,127 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 80 ml dimethylsulfoxyd og 26 ml (0,285 mol) anilin ble tilsatt. Løsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 - 4 dager, og ble deretter fortynnet med 100 ml vann og utrystet tre ganger, hver
gang med 5 0 ml benzen. De forenede organiske faser ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved det ble erholdt 24,5 g (59,3 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[2,4-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester som smeltet ved 119 - 120° C.
Analyse for C-^gH-^N^O^
Beregnet: C 66,45% H 5,89 I N 12,91 %
Funnet : C 66,30 % H 5,80 % N 12,83 %
Eksempel 6
0,5 g (2,00 mmol) 9-hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 5
ml vannfri ethanol. Løsningen ble tilsatt 0,3 g (3,00 mmol) ani-
lin og ble kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt, de utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med litt ethanol. 0,3 g (46,1 %) 9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble erholdt som smeltet ved 119 - 120° C.
Analyse for C^8H19<N>3°3
Beregnet: C 66,45 % H 5,89 % N 12,91 %
Funnet : C 65,46 % H 5,90 % N 12,82 %
E ksempel 7
10,0 g (31,83 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-3-carboxylsyreet-hylester ble løst i 100 ml vannfri ethanol. Løsningen ble tilsatt 6,9 ml
(63,66 mmol) N-methylanilin og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter endt reaksjon ble løsnings-midlet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble tilsatt 10 0 ml 5 %-ig vandig saltsyre og ble ekstrahert to ganger, hver gang med 3 0 ml kloroform. De forenede organiske faser ble tørket over glødet natriumsulfat og ble deretter inndampet i vakuum.
Residuet ble løst i 25 ml methanol og fikk deretter stå i kjøle-
skap over natten. De utskilte krystaller ble filtrert fra. Fra filtratet ble 15 - 20 ml løsningsmiddel avdestillert i vakuum,
resten fikk stå i kjøleskap. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med litt methanol.
2,8 g (25,9 %) 9-(N-methylanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester som
smeltet ved 126 - 129° C ble erholdt. Etter omkrystallisering fra methanol steg smeltepunktet til 131 - 133° C.
Analyse for <c>i9<H>21<N>3°3
Beregnet: C 67,25 % H 6,23 % N 12,38 %
Funnet : C 67,40 % H 6,35 % N 12,43 %
Eksempel 8
I 20 ml methanol ble innført 2,0 g (6,97 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre og 1,7 2 g p-bromanilin. Blandingen ble oppvarmet under omrøring inntil alt var oppløst. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 2 - 3 dager. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol. 1,7 g (64,6 %) 9-[(4-brom-fenyl)-amino]-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som etter omkrystallisering fra methanol smeltet ved 202 - 204° C.
Analyse for C^gH^^N^O^Br
Beregnet: C 51,08 % H 3,75 % N 11,17 % Br 21,24 %
Funnet : C 51,15 % H 3,80 % N 10,90 % Br 21,21 %
Eksempel 9
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 ut fra (-)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Det ble erholdt (-)-9-(fenylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre i et utbytte på 40 %, som smeltet ved 154 - 155° C.
Analyse for ci6H15N3°3
Beregnet: C 64,64 % H 5,09 % N 14,13 %
Funnet : C 64,51 % H 4,96 % N 14,01 %
Eksempel 10 - 13
2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 5 ml dimethylsulfoxyd. Til løsningen ble tilsatt 0,02 mol av det i tabell 1 angitte aromatiske amin. Reaksjonsblandingen fikk stå i et åpent kar i 3 dager ved romtemperatur og ble deretter tilsatt 20 ml vann. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. Det urene produkt ble omkrystallisert fra det i tabell 1 angitte løsningsmiddel.
Eksempel 14
14,35 g (0,05 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 100 ml vannfri kloroform og til løsningen ble tilsatt 15,0 ml (0,15 mol) n-butylamin. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager og ble deretter tilsatt 70 ml vann. pH-verdien for den vandige fase ble under kraftig omrøring innstilt på 7 med 10 %-ig vandig saltsyre. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige
del ble utrystet med 2 x 50 ml kloroform. De forenede organiske faser ble tørket over glødet natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra methanol. 4,3 g (31 %) 9-(n-butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 135 - 137° C.
Analyse for C-^<H>^<gN>^<O>^
Beregnet: C 60,63 % H 6,91 % N 15,15 %
Funnet : C 61,24 % H 7,08 % N 15,06 %
Eksempel 15
5,0 g (14,64 mol) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 100 ml kloroform. Løsningen ble kokt i 9 timer under tilbakeløpskjøling hvorved luft ble innblåst. Deretter ble løsningsmidlet destillert fra i vakuum, residuet ble omkrystallisert fra ethanol. 2,9 g (58,4 %) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble erholdt. Produktet smeltet ved 140 - 142° C og viste med det ifølge eksempel 7 erholdte produkt ingen smeltepunktnedsettelse.
Analyse for ci9H21<N>3°3
Beregnet: C 67,24 % H 6,23 % N 12,38 %
Funnet : C 67,44 % H 6,36 % N 12,23 %
E ksempel 16
2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ble løst i 20 ml acetonitril. Til løsningen ble tilsatt 0,025 mol benzylamin. Blandingen ble kokt i 4 - 5 timer, deretter ble det utskilte
materiale filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. 9-(benzylamino)-6-methyl~4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ble erholdt med et utbytte på 42 %, hvilket smeltet ved 190 - 192° C.
Analyse for C^^H^^<N>^<O>^
Beregnet: C 66,00 I H 5,54 I N 18,11 %
Funnet : C 65,95 % H 5,24 % N 18,10 %
E ksempel 17
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 16 og anvendte n-butylamin som amin. 9-(n-butylamino)-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamid ble erholdt i 50 % utbytte, hvilket smeltet ved 178 - 180° C.
Analyse for ci4Hi9<N>4°2
Beregnet: C 61,07 % H 6,95 % N.20,34 %
Funnet : C 61,00 % H 6,79 % N 20,14 %
Eksempel 18
En løsning av 0,4 g natriumhydrogencarbonat i 20 ml vann ble tilsatt 1,0 g (3,34 mmol) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Suspensjonen ble omrørt ved 8 0 - 90° C hvorved luft ble gjennomblåst. Etter at alt materiale var oppløst ble løsningen ytterligere om-rørt i 1/2 time hvoretter løsningen ble avkjølt ved romtemperatur. pH-verdien ble innstilt på 2 med 5 %-ig saltsyre. De utskilte krystaller ble filtrert fra, vasket med vann og deretter tørket. 0,65 g (65,5 %) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved
152 - 154° C. Etter omkrystallisering fra methanol lå smeltepunktet på 172 - 174° C. Produktet utviste med den ifølge eksempel 1 fremstilte forbindelse ingen smeltepunktnedsettelse.
Analyse for C^g<H>^<N->j<O>^
Beregnet: C 64,64 % H 5,09 % N 14,13 %
Funnet : C 64,72 % H 5,22 % N 14,10 %
Eksempel 19
2,9 g (0,01 mol) (-)-9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-
20 tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ( [a]D = -105°, c=2, methanol) ble løst i 5 ml dimethylsulfoxyd og 3,8 g
(0,022 mol) p-bromanilin ble tilsatt. Løsningen fikk stå i et åpent kar ved romtemperatur i 3 dager og ble deretter tilsatt 20 ml methanol. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med methanol. 1,7 g (45,2 %) (-)-9-(4-bromanilino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 210 - 211° C.
Analyse for C-^<g>H^I^C^Br
Beregnet: C 51,08 % H 3,75 % N 11,17 % Br 21,24 %
Funnet : C 51,25 % H 3,80 % N 10,90 % Br 21,24 %
E ksempel 20
5,0 g (0,016 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble løst i 50 ml ethanol og 3,5 ml (0,032 mol) N-methylanilin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under nitrogenatmosfære i 8 - 9 timer. Deretter ble løsningen tilsatt 50 ml 5 %-ig saltsyre og ristet
tre ganger, hver gang med 25 ml diklormethan. De forenede organiske faser ble tørket over glødet natriumsulfat og ble inndampet under redusert trykk. En blank olje ble tilbake som krystalli-serte etter tilsetning av litt methanol. 3,0 g (55,2 %) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carboxylsyreethylester ble erholdt som smeltet ved 175 - 178° C.
Analyse for ci9H23N3<")3
Beregnet: C 66,05 % H 6,79 % N 12,30 %
Funnet : C 67,25 % H 6,80 % N 12,16 %
E ksempel 21
Til løsningen av 5 g natriumhydroxyd i 3 00 ml vann ble tilsatt 20 g (58,56 mmol) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyreethylester. Suspensjonen ble omrørt ved 60 - 70° C i 15 timer. Deretter ble krystallene filtrert fra og vasket med vann. Det urene produkt ble omkrystallisert fra ethanol. 9,0 g (57,1 %) 6-methyl-9-(N-methylanilino)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin ble erholdt som smeltet ved 188 - 189° C.
Analyse for ci6<H>19<N>3°
Beregnet: C 71,34 % H 7,11 % N 15,60 %
Funnet : C 71,69 % H 7,30 % N 15,39 %
Eksempel 2 2
148,7 g (0,60 mol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 250 ml acetonitril og 100 ml anilin ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære i 2 dager, ble deretter tilsatt 1000 ml vann og omrørt i ytterligere 1/2 time. Krystallene ble filtrert fra, vasket med vann og deretter kokt i 1400 ml methanol. 128,8 g (86,1 %) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble erholdt som smeltet ved 198 - 199° C.
Analyse for ci6H;l7N303
Beregnet: C 64,20 % H 5,72 % N 14,4 %
Funnet : C 64,50 % H 5,99 % N 13,81 %
Eksempel 23
Til en løsning av 0,4 natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt 1,0 g (3,34 mmol) 9-anilino-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre. Løsningen ble om-rørt ved 70 - 80° C og nitrogenatmosfære i 5 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med vann. 0,4 g (46,9 %) 9-anilino-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ble erholdt som smeltet ved 160 - 162° C. Etter omkrystallisering fra acetonitril lå smeltepunktet ved 165 - 167° C.
Analyse for ci5Hi7<N>3°
Beregnet: C 70,56- % H 6,71 % N 16,46 %
Funnet : C 70,95 % H 6,82 % N 16,37 %
Eksempel 24
1,0 g (3,48 mmol) 9-brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxylsyre ble løst i 4 ml pyridin og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 3 dager. De utskilte krystaller ble filtrert fra og vasket med kloroform. 0,75 g (66,9 %) l-(6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-9-yl)-pyrimidiniumbromid ble erholdt som smeltet ved 250 - 252° C. Etter to omkrystalliseringer fra methanol lå smeltepunktet på 270 - 272° C.
Analyse for c14Hl<gN>3<O>Br
Beregnet: C 52,19 % H 5,01 % N 13,04 % Br 24,80 % Funnet : C 52,16 % H 4,98 % N 12,92 % Br 25,20 %
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 9-aminopyrido- f 1, 2-a] -pyrirnidin-derivater av generell formelfarmasøytisk akseptable salter, hydrater, stereoisomerer, optisk aktive isomerer, geometriske, isomerer og tautomerer derav, hvori den stiplede linje betegner en eventuelt tilstedeværende carbon-carbonbinding, R 3betegner hydrogen eller C, .-alkyl, R betegner hydrogen, carboxy, lavere alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano og carboxylsyrehydrazino, R 4betegner hydrogen, C^_4~alkyl, nafthyl, benzyl eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, carboxy, hydroxy, trifluormethyl, C^_4~alkanoyl, nitro, fenyl eller cyano, og R5 er hydrogen eller C^_4~alkyl,karakterisert ved at a) en forbindelse av generell formel hvori R og R<3> er som ovenfor definert, og L betegner en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy eller acetoxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel hvori R 4 og R 5 er som ovenfor definert, og, om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel 3 4 5 hvori R, R , R og R er som ovenfor definert, oxyderes uten isolering eller etterisolering, under dannelse av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, eller b) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori den stiplede linje betegner en carbon-carbonbinding, at'en forbindelse av generell formel hvori R og R<3> er som ovenfor definert, og L<1> er en forlatende gruppe, fortrinnsvis halogen, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy, p-bromfenylsulfonyloxy, acetoxy eller hydroxy; eller en tautomer eller en optisk aktiv isomer derav, omsettes med en forbindelse av generell formel III hvori R<4> og R<5> er som ovenfor angitt, og, om ønsket, at en erholdt forbindelse av generell formel I under-kastes én eller flere av følgende omdannelser: 3 3 - R = carboxy til R = alkoxycarbonyl ved forestring, 3 3 - R = alkoxycarbonyl til R = carboxy ved hydrolyse, 3 3 - R = alkoxycarbonyl til R = carbamoyl ved omsetning med ammoniakk, 3 3 - R = alkoxycarbonyl til R = carboxylsyrehydrazido ved omsetning med hydrazin, 3 3 - R = carboxy til R = hydrogen ved decarboxylering - omdannelse av en forbindelse av generell formel I inneholdende en syregruppe til et salt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel base, omdannelse av en basisk forbindelse av generell formel I til et syreaddisjonssalt ved omsetning med en farmasøytisk akseptabel syre, frigivelse av en forbindelse av generell formel I fra dets salt dannet med en syre eller base, separering av et racemat av generell formel I i dets optisk aktive antipoder.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1795A HU180439B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO784392L NO784392L (no) | 1979-07-02 |
| NO150280B true NO150280B (no) | 1984-06-12 |
| NO150280C NO150280C (no) | 1984-09-19 |
Family
ID=10994684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO784392A NO150280C (no) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4260612A (no) |
| JP (1) | JPS54112895A (no) |
| AR (1) | AR221712A1 (no) |
| AT (1) | AT374476B (no) |
| AU (1) | AU520803B2 (no) |
| BE (1) | BE873141A (no) |
| CA (1) | CA1154766A (no) |
| CH (1) | CH641800A5 (no) |
| CS (1) | CS241014B2 (no) |
| DD (1) | DD143910A5 (no) |
| DE (1) | DE2854112A1 (no) |
| DK (1) | DK585478A (no) |
| ES (1) | ES476837A1 (no) |
| FI (1) | FI65620C (no) |
| FR (1) | FR2413390A1 (no) |
| GB (1) | GB2011408B (no) |
| GR (1) | GR67312B (no) |
| HU (1) | HU180439B (no) |
| IL (1) | IL56132A (no) |
| IT (1) | IT7869932A0 (no) |
| LU (1) | LU80659A1 (no) |
| NL (1) | NL7812479A (no) |
| NO (1) | NO150280C (no) |
| PL (1) | PL119517B1 (no) |
| PT (1) | PT68924A (no) |
| SE (1) | SE434056B (no) |
| SU (1) | SU906379A3 (no) |
| YU (2) | YU296378A (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
| HU183330B (en) * | 1981-02-13 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new of 2,4,8-triazaphenalenium-salts |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786056A (en) * | 1954-05-03 | 1957-03-19 | Merck & Co Inc | Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof |
| GB1147760A (en) * | 1965-06-17 | 1969-04-10 | Sterling Drug Inc | Heterocyclic nitrogen compounds |
| AT286990B (de) * | 1966-11-02 | 1971-01-11 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Homopyrimidazol-Derivaten sowie von deren Salzen |
| GB1141249A (en) * | 1967-05-25 | 1969-01-29 | Parke Davis & Co | New quinazoline compounds and methods for their production |
| US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
| JPS50149698A (no) * | 1974-05-25 | 1975-11-29 | ||
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77CI1795A patent/HU180439B/hu unknown
-
1978
- 1978-12-05 IL IL56132A patent/IL56132A/xx unknown
- 1978-12-11 US US05/967,957 patent/US4260612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-14 LU LU80659A patent/LU80659A1/de unknown
- 1978-12-15 DE DE19782854112 patent/DE2854112A1/de not_active Ceased
- 1978-12-18 AU AU42628/78A patent/AU520803B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 YU YU02963/78A patent/YU296378A/xx unknown
- 1978-12-18 PT PT68924A patent/PT68924A/pt unknown
- 1978-12-18 AT AT0901078A patent/AT374476B/de active
- 1978-12-21 SE SE7813225A patent/SE434056B/sv unknown
- 1978-12-22 NL NL7812479A patent/NL7812479A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 GR GR57972A patent/GR67312B/el unknown
- 1978-12-22 IT IT7869932A patent/IT7869932A0/it unknown
- 1978-12-27 FR FR7836462A patent/FR2413390A1/fr active Granted
- 1978-12-28 CS CS789090A patent/CS241014B2/cs unknown
- 1978-12-28 NO NO784392A patent/NO150280C/no unknown
- 1978-12-28 SU SU782704104A patent/SU906379A3/ru active
- 1978-12-28 CH CH1323678A patent/CH641800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 BE BE192617A patent/BE873141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 DD DD78210224A patent/DD143910A5/de unknown
- 1978-12-28 GB GB7850106A patent/GB2011408B/en not_active Expired
- 1978-12-28 PL PL1978212205A patent/PL119517B1/pl unknown
- 1978-12-28 JP JP16456278A patent/JPS54112895A/ja active Pending
- 1978-12-28 FI FI784014A patent/FI65620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 DK DK585478A patent/DK585478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-28 AR AR274987A patent/AR221712A1/es active
- 1978-12-29 CA CA000318812A patent/CA1154766A/en not_active Expired
- 1978-12-29 ES ES476837A patent/ES476837A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-12-15 YU YU02780/82A patent/YU278082A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3577630B2 (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| US4233303A (en) | Xanthine derivatives | |
| KR20040087335A (ko) | 질소 함유 복소환 화합물 | |
| NO175978B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-aza-bicykliske forbindelser | |
| US3178348A (en) | Hypotensive quinolines | |
| NO159272B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner. | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| NO157503B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive azepinderivater. | |
| US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| PT99688B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cromano | |
| US3873538A (en) | Amino-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroic acids | |
| NO149314B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner | |
| NO312400B1 (no) | Anvendelse av teofyllinderivater for behandling og profylakse av sjokktilstander, nye xantanforbindelser og deres fremstilling | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| NO743655L (no) | ||
| AU601723B2 (en) | Pyrido(1,2-a) pyrimidine derivatives | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| DE3432985C2 (no) | ||
| DK158311B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridiner | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| US3954981A (en) | Triazolocycloalkylhydrothiadiazine derivatives | |
| US3211745A (en) | Demvatives of j-cyclopropylamesfo- methyl-indole |