NO743655L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO743655L NO743655L NO743655A NO743655A NO743655L NO 743655 L NO743655 L NO 743655L NO 743655 A NO743655 A NO 743655A NO 743655 A NO743655 A NO 743655A NO 743655 L NO743655 L NO 743655L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 Isocoumarin-3-carboxylic acid 4-methylisocoumarin-3-carboxylic acid 6,7-Dimethoxyisocoumarin-3-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- NKQDTSMNXMTHOU-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C NKQDTSMNXMTHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- KYWCUACNBIYDNL-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-isochinolin-3-carbonsaeure Natural products C1=CC=C2C(=O)NC(C(=O)O)=CC2=C1 KYWCUACNBIYDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 2
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- CRPAMTZHVXHTKH-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1H-isochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(C(=O)O)=CC2=C1 CRPAMTZHVXHTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CAGOEILZMOBELD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CAGOEILZMOBELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- PDPBEHRWSYREIE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1 PDPBEHRWSYREIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WGTKWKSCUZJIBY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)OC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 WGTKWKSCUZJIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- MFYRORXZDLTDBJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxoisothiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)SC(C(=O)O)=CC2=C1 MFYRORXZDLTDBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POWKKYPZXIUSLQ-UHFFFAOYSA-N 4,6,7-trimethyl-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 POWKKYPZXIUSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQDKSRVNCYJNC-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VVQDKSRVNCYJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SGVBAFTXLZKMIP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 SGVBAFTXLZKMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWLKMHKNURVRN-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=C1C(O)=O PIWLKMHKNURVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O QDAWXRKTSATEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXANNUKKXKKTKG-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(C(O)=O)C=C1OC CXANNUKKXKKTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWSIQGMRIVDCJ-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C(O)=O)=C1 LMWSIQGMRIVDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCEQRNBCDJKUMU-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1C(O)=O QCEQRNBCDJKUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOFKBQEKNWDJR-UHFFFAOYSA-N 4,8-dimethyl-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2C UXOFKBQEKNWDJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVRZNNHCNKESQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-oxoisothiochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)SC(=O)C2=C1 IIVRZNNHCNKESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMUJTFUQTUCJQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1C=O WAMUJTFUQTUCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVXXOIGTXJOVON-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-2,3-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C(O)=O)=C1OC HVXXOIGTXJOVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGDXBFZUBGQGMM-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 IGDXBFZUBGQGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPSJYCJCTVIQZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1-oxoisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(=O)OC(C(=O)O)=CC2=C1 YAPSJYCJCTVIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- BPHHNXJPFPEJOF-UHFFFAOYSA-J chembl296966 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(N)C2=C(O)C(N=NC3=CC=C(C=C3OC)C=3C=C(C(=CC=3)N=NC=3C(=C4C(N)=C(C=C(C4=CC=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)O)OC)=CC=C21 BPHHNXJPFPEJOF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SKBDLRWFSRLIPP-UHFFFAOYSA-N meta-hemipinic acid Natural products COC1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C=C1OC SKBDLRWFSRLIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører preparater som er nyttige ved inhibering av virkningene av visse typer av antigen/antistoff-reaksjoner og er derfor av verdi ved profylakse og behandling av sykdommer som assosieres med allergiske eller immonologiske reak-sjoner, for eksempel visse typer av astma og høyfeber, og også ved behandling av rinitt. En rekke av de forbindelser som omfattes i disse preparater, er nye, og det tilveiebringes en fremgangsmåte for deres fremstilling.
Det er oppdaget at en klasse av forbindelser av den generelle formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,.hvor X er 0, S eller NH, R er hydrogen eller en alkylgruppe; R^, R£, R^og R^er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl-, alkoksy-; aryl-, aralkyl-, heterocykliske, halogen-, karboksylsyregrupper eller farmasøytisk akseptable salt-, ester- eller amid-derivater av karboksylsyregrupper, eller acyloksygrupper, og hvilke som helst to av R^, R2, Rj og R^kan sammen representere resten av et substituert eller usubstituert karbocyklisk eller heterocyklisk ringsystem, har nyttig aktivitet hos pattedyr ved det at de inhiberer virkningene av visse typer av antigen/antistoffreaksjoner. Spesielt viser de seg å inhibere frigjøring av mediatorsubstanser, for eksempel histamin, som normalt frigjøres etter antigen/antistoffkombinasjoner og som viser seg å mediere den allergiske respons.
En undersøkelse av den kjemiske litteratur har avslørt at ikke alle disse forbindelser er nye. Nedenfor angis en liste over de forbindelser av formel (I) som er funnet i litteraturen, sammen med den aktuelle referanse: Isokumarin-3-karboksylsyre (ref. 1)
4-metylisokumarin-3-karboksylsyre (ref. 2) 6,7-dimetoksyisokumrain-3-karboksylsyre (ref. 3) Isokarbostyril-3-karboksylsyre (ref. 4) 4-metylisokarbostyril-3-karboksylsyre (ref. 4) 6,7-dimetyloksyisokarbostyril-3-karboksylsyre (ref. 3) 2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre (ref. 4) 4-metyl-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre (ref. 4) 6.7- dimetoksy-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre (ref. 5) 7.8- dimetoksyisokumrain-3-karboksylsyre (ref. 6)
Referanser
1. Boll. Sedute Acad. Gioenia Sei. Nat.Catania, (1960),
6_, 625 , F. Duro og P. Condorelli.
2. Boll. Sedute Acad. Gioenia Sei. Nat. Catania, (1960), 6, 606, F. Duro og P. Condorelli. 3. J. Ind. Chem. Soc, (1966), 43, 633, J.N. Chatterjea,
H. C. Jha og B. K. Banerjee.
4. J. Chem. Soc, (1951), 1213, D.J. Dijksman, G. T.
Newbold.
5. J. Chem. Soc, (1952), 4397 . J.J. Brown, G.T. Newbold.
6. J. Gen. Chem. U.S.S.R. (1958) 28, 2547 ,
L. I. Linevich.
Selv om de ovennevnte forbindelser er rapportert i litteraturen, er de ikke blitt tilskrevet noen form for nyttig
biologisk aktivitet. Likeledes har det i litteraturen ikke vært noen antydning om at slike forbindelser sannsynligvis er i besettelse av noen form for nyttig biologisk aktivitet, og spesielt er oppdagelsen av at de har antiallergisk aktivitet, ikke på noen måte blitt forut-sagt .
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen i sitt bredeste aspekt et farmasøutisk preparat som har antiallergiskaktivitet og omfatter en forbindelse av formel (I):
eller farmasø^Jisk akseptabelt salt derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptabelt bærere, i hvilken formel X er 0, S eller NH, R er hydrogen eller en alkylgruppe; R^, R2, R^ og R^er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl-, alkoksy-, aryl-, aralkyl-, heterocykliske, halogen-, karboksylsyregrupper eller farmasøytisk akseptable salt-, ester- eller amid-derivater av karboksylsyregrupper, eller acyloksygrupper, og hvilke som helst to av R-^, R2, R3 og R^
kan sammen representere resten av et substituert eller usubstituert karbosyklisk eller heterocyklisk ringsystem, idet preparatet er i en form som egner seg for administrering til mennesker.
Gruppen R i forbindelsene av formel (I) er hydrogen
eller en alkylgruppe. Eksempler på egnede alkylgrupper omfatter metyl-, etyl-, n- og iso-propyl-, n-jsjeX. ~ ©Her tert.- butyl-, cykloheksyl-, cyklopentyl- og cyklohepTylgrupper.
Eksempler på gruppene R^, R2, R3og R^som kan være tilstede i forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, omfatter hydrogen, metyl, etyl, n- og ,ls.q- propyl, n-, sek.- og tert.- butyl-, cykloheksyl-, metoksy-, etoksy-, n- og iso-propoksy-, n-, sek.- og tert.-butoksy; fenyl; benzyl; pyridyl og tetrazolyl; fluor, klor, brom og jod; karboksyl, alkoksykarbonyl, acyloksjymetoksykarbonyl., a-acyloksymetoksykarbonyl og acetoksy.- I tillegg kan to nabbgrupper R^og R2, R2og Rj, Rj og R^ sammen representere resten av en 1,2-fenylen- eller 1,2-cykloheksylenring..
Fortrinnsvis er R, R^og R^hydrogen, og R2 og R^er separat metoksy, etoksy, n- propoksy eller iso-propoksy.
Det har vist seg at generelt de mest interessante forbindelser av formel (I) er de hvor X er lik 0 eller S.
Eksempler på spesifikke forbindelser som kan innarbeides
i preparatene i henhold til oppfinnelsen, innbefatter følgende syrer og deres farmasøytisk akseptable salter: Isokumarin-3-karboksylsyre
4-metylisokumrain-3-karboksylsyre
8-metylisokumrain-3-karboksylsyre
4,8-dimetylisokumarin-3-karboksylsyre
7-metoksyisokumarin-3-karboksylsyre
7-bromisokumarin-3-karboksylsyre
4,6,7-trimetylisokumarin-3-karboksylsyre-monohydrat 6,7-dimetoksyisokumarin-3-karboksylsyre
isokarbostyril-3-karboksylsyre
4-metylisokarbostyril-3-karboksylsyre
6, 7-dimetol£syisokarbostyril-3-karboksylsyre 2-tiaisokumrain-3-karboksylsyre
4-metyl-2-tiaisokumrain-3-karboksylsyre
6.7- dimetoksy-2-tiaisokumrain-3-karboksylsyre 7.8- dimetoksyisokumrain-3-karboksylsyre
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelse
(I) inkluderer slike metallsalter som natrium-, kalium-, aluminium-eller kalsiumsalter, salter med organiske baser, for eksempel aminer eller aminoforbindelser.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan presenteres som et mikrofint pulver for innondning, for eksempel som et snusemiddel eller i kapsler av hård gelatin. De kan også presenteres sammen med en steril, flytende bærer for injeksjon. Noen av forbindelsene av formel (I) er aktive når de administreres ad oral vei, og i slike tilfeller kan preparatene i henhold til oppfinnelsen forligge i form av tablejt/ter, kapsler, piller eller siruper. Fortrinnsvis presenteres preparatene i henhold til oppfinnelsen i enhetdoseform eller i en form i hvilken pasienten kan administrere en eneste dose til seg selv. Om ønskes, k[ah en liten mengde av en bronkiodilatorf orbindelse, for eksempel isoprenalin, innarbeides i preparatene, både for å inhibere hosterespons hvis preparatet innondes, og for å gi øyeblikkelig lindring under et astmaanfall. Den effektive dose av forbindelse (I) er avhengig av den spesielle forbindelse som velges, men ligger i generelt, i området fra 0,1 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag.
Den nøyaktige indentitet av den farmasøytiske bærer
er ikke viktig, og standard farmasøytisk praksis kan følges.
De fleste av de forbindelser som er definert ovenfor
med hensyn til formel (I), antas å være nye. Følgelig inkluderer oppfinnelsen innen sin ramme slike nye forbindelser, nemlig slike av formel (I), som her definert, og farmasøytisk akseptable salter derav, unntatt følgende forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter:I" 7~ ' 1
Isokumarin-3-karboksylsyre
4-metylisokumrain-3-karboksylsyre
6,7-dimetoksyisokumarin-3-karboksylsyre Isokarbostyril-3-karboksylsyre
4-metylisokarbostyril-3-karboksylsyre
6,7-dimetyloksyisokarbostyril-3-karboksylsyre 2-tiaisokumrain-3-karboksylsyre
I 4-me ty 1 —/2y- tiaisokumrain-3-karboksyl sy re 6.7- dimetoksy-2-tiaisokumrain-3-karboksylsyre
8-dimetoksyisokumrain- 3-karboksylsyre
Identitetene og de foretrukne verdier av gruppene
R, R^, R2, Rj og R^er som omtalt tidligere i beskrivelsen med hensyn til de farmasøytiske preparater i henhold til oppfinnelsen, under den forutsetning at de ikke kan være slik at derTjresjilterende forbindelse av formel (I) er en av de kjente forbindelser som er spesifisert i ovenstående avsnitt.
Spesifikke eksempler på slike nye forbindelser av formel (I) inkluderer følgende forbindelser og deres farmasøytisk akseptable salter: 8-metylisokumrain-3-karboksylsyre
4.8- dimetylisokumrain-3-karboksylsyre
7-metoksyisokumrain-3-karboksylsyre
7-bromisokumrain-3-karboksylsyre
4,6,7-trimetylisokumrain-3-karboksylsyre-monohydrat De nye forbindelser av formel (I) kan fremstilles ved hjelp av forskjellige metoder, avhengig av naturen av gruppe X.
Når X er 0, kan forbindelsene fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter å utsette en forbindelse av formel (II):
for syrehydrolyse, hvor R, R^, R2, Rj og R^er som definert med hensyn til formel (I) forutsatt at de er stabile under de syrehydro-lysebgtingelser som velges, og og R^ er separat en ester-rest som
kan utsettes for syrehydrolyse, og deretter om ønskes omdannelse av den således dannede frie karboksylforbindelse av formel (I) til et farmasøytisk ekseptabelt salt.
Denne reaksjon kan gjerne utføres ved tilbakeløps-kjøling av den valgte forbindelse av formel (II) med en konsentrert saltsyre/eddiksyreblanding.
Det nødvendige mellomprodukt av formel (II) kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende substituerte forbindelse
av formel (III):
med dietylbrommalonat under alkaliske forbindelser.-
Når X er S, og igjen når X er 0, kan de nye forbindelser av formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av en forbindelse av formel (IV):
med et alkali; i formel (IV) er R, R^, R2, R3 og R^som definert i forbindelse med formel (I), Z er en karboksyl- eller forestret karboksylgruppe, og Y er enten en gruppe av formel (V): i hvilketytilfelle X er S i den resulterende forbindelse av formel (I) eller en gruppe av formel (VI):
i hvilket tilfelle X er 0 i den resulterende forbindelse av formel (I); og deretter om ønskes omdannelse av det således bannede salt av,en forbindelse av formel (I) til et alternativt salt eller til den tilsvarende frie karboksyforbindelse.
Et egnet alkali er natriumhydroksyd.
Når Z er en forestret karboksylgruppe, er den gjerne en gruppe -CC^R^, hvor R<4>er en .C1_6 alkylgruppe, for eksempel en metyl- eller etylgruppe.
Det har vist seg at denne reaksjon generelt skrider frem mer tilfredsstillende når Y er en gruppe av formel (V), som gir en forbindelse av formel (I) når X er S.
Mellomproduktene av formel (IV) kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse av formel (III), som definert ovenfor, eller en alkylester derav, ved omsetning av den valgte forbindelse av formel (III) enten med en forbindelse av formel (V)^ : eller med en forbindelse av formel (VI)"<*>":
Omsetning med en forbindelse av formel (VI) vil naturligvis gi
et mellomproduktyåv formel (IV) hvor Y er en gruppe av formel (V) . Likeledes vil omsetning med en forbindelse av formel "(VI)"'"gi et mellomprodukt av formel (IV) hvor Y er en gruppe av formel (VI).
Når X er NH, kan forbindelsen av formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter behandling av en tilsvarende forbindelse av formel (I) hvor X er 0 eller S, med ammoniakk, og deretter om ønskes danne et alternativt salt eller den tilsvarende frie karboksylforbindelse.
Denne fremgangsmåte utføres gjerne som et ytterligere trinn i de to prosesser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene av formel (I) hvor X er 0 eller S, idet disse forbindelser naturligvis er mellomproduktene i denne reaksjon.
Følgende eksempler illustlrerer fremstilling av noen
av forbindelsene av formel (I) og illustrerer den biologiske aktivitet av slike forbindelser.
Eksempel 1
Isokumarin- 3- karboksylsyre
En blanding av 2-ka|rboksybenzaldehyd (20,Og), dietylbrommalonat (20,Og) og vannfritt kaliumkarbonat (20,Og) i etylmetyl-keton (200ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med omrø.ring i 5 timer. Den avkjølte blanding ble inndampet til tørrhet og 300 ml vann tilsatt til inndampningsresten. Etter ekstråksjon med en blanding av eter/kloroform ble de organiske ekstrakter vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med en blanding av konsentrert saltsyre (360 ml) og eddiksyre (240 ml) i 2 timer. Etter avkjøling ble blandinge hellet ned i 1.200 ml isvann. Filtrering ga produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 241-242° (lit smp. 239-240°), (funnet: C, 62,87;
H, 3,39. C1QH604krever C, 63,16; H 3,18).
Eksempel 2
4- metylisokumarin- 3- karboksylsyre
En blanding av 2-acetylbenzoesyre (6,21 g), dietylbrommalonat Q9,0 g) og kaliumhydroksyd (2,12 g) i etanol (50 ml)
ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den avkjølte blanding ble inndampet til tørrhet, 100 ml vann tilsatt og ekstra-hert med eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med en blanding av konsentrert saltsyre (160 ml) og eddiksyre (100 ml) i 2 timer, avkjølt og hellet ned i 1 liter, isj/jann. Filtrering ga produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 250-252°, ( lit smp. 248-249°) (funnet: C, 64,59; H, 4,01. C11H8°4krever c'64,70; H, 3,95).
Eksempel 5
8- metylisokumarin- 5- karboksylsyre
8-metylisokumrain-3-karboksylsyre, smp. (EtOH-H20) 236-237°, (funnet: C, 64,66; H, 3,95. C-^HgC^krever C, 64,70;
H, 3,95), ble fremstilt fra 2-karboksy-3-metylbenzaldehyd ved en analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 4
4, 8- dimetylisokumarin- 5- karboksylsyre
4,8-dimetylisokumrain-3-karboksylsyre, smp. (EtOH-dilute HC1) 237-239°, (funnet: C, 66,33; H, 4,77. C12<H>1()<0>4 krever C, 66,j@}5; H, 4,62) ble fremstilt fra 2-acetyl-6-metylbenzoe-syre (ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 5
7- metoksyisokumarin- 3- karboksylsyre
7-metoksyisokumarin-3-karboksylsyre, smp. (EtOH) 280-283°, (funnet: C, 60,11; H, 3,93. CnH805 krever C, 60 ,00 ;
H, 3,66) ble fremstilt fra 2-karboksy-4-metoksybenzåldehyd ved en fremgangsmåte .som var analog med den som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 6
7- bromisokumarin- 3- karboksylsyre
7-bromisokumarin-3-karboksylsyre, smp. (EtOH-H20) 320-324°, (funnet: C, 44,72; H, 1,86; Br. 29,41. C1QH5Br04
krever C, 44,64; H, 1,87; Br. 29,70), ble fremstilt fra 4-brom-2-karboksybenzaldehyd ved analog fremgangsmåte med den som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 7
4, 6, 7- trimetylisokumarin- 3- karboksylsyre- monohydrat
4,6,7-trimetylisokumarin-3-karboksylsyre-monohydrat, smp. (EtOH-H20) 241°, (funnet: C, 62,27; H, 5,74. C13H12<0>4<.H>2<0>krever C, 62,39; H, 5,64) ble fremstilt fra 2-ajcetyl-4,5-dimetylben-zoesyre ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 8
6, 7- dimetoksyisokumarin- 3- karboksylsyre
6,7-dimetoksyisokumarin-3-karboksylsyre, smp. 295-297°, (lit smp. 295-296°), (funnet: C, 57,31; H, 4,03. C12H1()06krever
C, 57,60; H, 4,03), ble fremstilt fra 2-karboksy-4,5-dimetoksy-benzaldehyd (m-opianicsyre) ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 9
Isokarbostyri1- 3- karboksylsyre
Isokumarin-3-karboksylsyre (l,40g) ble tilsatt til en løsning av ammoniakk (d=0,88, lOml) i etanol (40ml) ved 0° og fikk henstå i 24 timer. Etter fjerning av løsningsmiddel i vakuum ble 6n saltsyre (70 ml) tilsatt og fikk henstå il time ved 0°. Filtrering ga produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 327-330°
(lit smp. 326-328°), (funnet: C, 62,91; H, 3,69; N, 7,46. ClQH7N03 krever C, 63,49; H, 3,73; N, 7,40).
Eksempel 10
4- metylisokarbostyril- 3- karboksylsyre
4-metylisokarbostyril-3-karboksylsyre, smp. (HOAc) 336-340° (d) (lit smp. 335-336°), (funnet: C, 65,18; H, 4,52;
N, 6,41. C1;LH9N03krever C, 65 ,02; H, 4,46; N, 6,89), ble fremstilt fra 4-metylisokumrain-3-karboksylsyre ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 11
6, 7- dimetoksyisokarbostyril- 3- karboksylsyre
6,7-dimetoksyisokarbostyril-3-karboksylsyre, smp.
(HOAc) 316-318° (lit smp. 313-314°) ble oppnådd som et hygro-skopisk, fast stoff, fra omsetningen av 6,7-dimetoksyisokumarin-3-karboksylsyre med ammoniakk i etanol ved 50°, ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 9.
Eksempel 12
2- tiaisokumarin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5-(o-karboksybenzyliden) rodanin (4,68 g) og natriumhydroksyd (5,Og) i 40 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 timer, avkjølt og hellet ned i 250 ml 5n saltsyre. Filtrering og rekrystallisering ut fra etanol/vann ga produktet som et hvitt, fast stoff, smp. 260,5-261° (lit smp. 261-263°), (funnet: C, 58,10; H, 2,92; S, 15,41. C1QH6S03krever C, 58,24; H, 2,93; S, 15,55).
Eksempel 13
4- mety1- 2- tiaisokumarin- 3- karboksylsyre
4-metyl-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre smp. (EtOH-H20) 250,5-251,5° (lit smp. 243-245°), (funnet: C, 60,40; H, 3,98;
S, 14,80 C1;LH8S03 krever C, 59 ,99 ; H, 3,66; S, 14,56) ble fremstilt fra 5-(o-karboksy-a-metylbenzyliden)rodanin ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 14
6. 7- dimetoksy- 2- tiaisokumrain- 3- karboksylsyre 6 ,.7-dimetoksy-2-tiaisokumrain-3-karboksylsyre , smp .
(EtOH) 300-302°, (lit. smp. 306-307°), (funnet: C, 54,03; H,
3,80; S, 11,83, C12H1()S05 krever C, 54,13; H, 3,79; S, 12,04)
ble fremstilt fra 5-(2'-karboksy-45<1->dimetoksybenzyliden)rodanin ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevej? i eksempel 12.
Eksempel 15
7. 8- dimetoksyisokumrain- 3- karboksylsyre
7,8-dimetoksykumarin-3-karboksylsyre, smp. 262-263°
(lit smp. 261°), (funnet: C, 57,23; H, 3,91. C12H10O6krever C, 57,60; H, 4,03), ble fremstilt fra 2-karboksy-3,4-dimetoksy-benzaldehyd (a-opianicsyre) ved en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 16
Biologiske resultater
Alle de forbindelser som var fremstilt i de foregående eksempler, ble underkastet biologisk testing. Test-systernet var den passiv-kutane anafylaksetest for rotter (P^CJA)-teste£ som er beskrevet nedenunder under (II). (I) Serum som inneholdt varmelabilt homocytotropisk antistoff, ble dyrket i rotter ved en metode lik den som er anvendt av Mota. (I. Mota: Immunology 1964, ]_, 681).
Hann-Wistar-retter på 250-300 g ble injisert intra-peritonealt med 0,5 av Bordatella pertussis-vaksine (inneholdende 4 x 10"^ døde organismer pr. ml) og subkutant med 0,5 ml av en emulsjon av lOOmg ovalbumin i 2ml saltvann og 3ml ufullstendig Freunds' hjelpestoff. Det ble tatt blodprøver av rotter ved kardialpunktur på dag 18, blodet ble oppsamlet og separert og serumet lagret ved -20° og tinet bare én gang før bruk.
(II) PCA-testen var lik den som var beskrevet av Ovary og 0. E. Bier, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 1952 , 81^, 584) og
Goose og Blair (J. Soose og AMJ. N. Blair, Immunology 1969, 16, 769).
/p,,lml av hver av seks dobbelte seriefortynninger av serumet i 0,91 saltvann ble injisert intradermalt på den barberte ryggflate til Wistar-rotter med vekt 250-350g. 72 timer senere ble dyrene utfordret ved intravenøs injeksjon av 0,3ml av 1% gvalbumin blandet med 0,lml av en 5% løsning av
"pontamine sky blue" farvestoff, begge i isotonisk saltvann O som var pufret med Sørensen-puffer med pH 7,2 (P.B.S.).
Rottene ble slaktet etter 20 minutter, og diameteren av de blå utslettsområder på antistoffinjeksjonsstedene ble målt. Utgangsfortynningen av serumet ble justert slik at det etter utfordring ikke var noen respons på stedet med injeksjon av høyeste fortynning, og maksimalrespons ved laveste fortynning. Typisk ble det anvendt seks dobbelte seriefortynninger av serumet fra 1/4. til 1/1.28.
Forbindelser ble testet med hensyn til evne tgJ.
å redusere diameteren av utslettområdene på injeksjonsstedene med fortynninger av antistoff som på alle kontrollprøvene. har mindre enn maksimal respons. Mengder av forbindelsene ble administrert til rotter, hver mengde til en testgruppe på seks dyr på et spesifisert tidspunkt før intravenøs utfordring med ovalbumin. Diameterne til de blå utslettsområder som utviklet seg på testgruppen av dyr, ble sammenliknet med dem for en
kontrollgruppe på seks dyr som var behandlet på samme måte som testgruppen, men som ikke hadde fått forbindelsen som skulle testes.
Unhibering av PCA=100 (1 - f|j)
a = gjennomsnitt av summen av diameterne av utslett-stedene frembrakt i testgruppen av dyr på de antistoffsteder hvor hele kontrollgruppen av dyr ga mindre enn maksimalOrespons.
b = gjennomsnitt av summen av diametere av utslett-steder frembrakt hos kontrollgruppen av dyr på de antistoffsteder hvor alle dyr i gruppen ga mindre enn maksimal respons.
Den foretrukne administreringsmetode var en løsning av test-forbindelsen oppløst i puffer med pH 7,2 og nøytralisert med natriumbikarbonat.
Biologiske resultater
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) :
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i hvilken formel X er 0, S eller NH, R er hydrogen eller en alkylgruppe; R^ , R2 ,
R^ og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl-, alkoksy-, aryl-, aralkyl-, heterocykliske, halogen-, karboksylsyregrupper eller farmasøytisk akseptable salt-, ester- eller amid-derivater av karboksylsyregrupper, eller acyloksygrupper, og hvilke som helst to av R^ , R2, R^ og R^ kan sammen representere resten av et substituert eller usubstituert karbosyklisk eller heterosyklisk ringsystem; under den forutsetning at forbindelsen av formel (I) som definert ovenfor ikke kan være en av de følgende forbindelser, eller i et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Isokumarin-3-karboksylsyre
4-metylisokumarin-3-karboksylsyre
6,7-dimetoksyisokumarin-3-karboksylsyre
Isokarbostyril-3-karboksylsyre
4-metylisokarbos tyril-'3-karboksylsyre 6,7-dimetylaksyisokarbostyril-3-karboksylsyre 2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre
4-metyl-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre 6.7- dimetoksy-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre7.8- dimetoksyisokumarin-3-karbo(kjsylsyre karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (IV):
med et alkali, idet i formel (IV) R, R^ , R^ , R^ og R^ er som definert ovenfor, Z er en karbonyl- eller forestret karbonylgruppe, og Y er enten en gruppe av formel (V):
hvor X er S i den resulterende forbindelse av formel (I), eller en gruppe av formel (VI):
i hvilket tilfelle X er 0 i den resulterende forbindelse av formel (I); og deretter, om ønskes, omdannelse av den således dannede forbindelse av formel (I) hvor X er S eller 0, til den tilsvarende forbindelse hvor X er NH, ved behandling med ammoniakk; og også deretter om nødvendig omdannelse av produktet til et alternativt farmasøytisk akseptabelt salt eller til cen frie karboksylforbindelse.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er S.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor R, R1 og R^ er hydrogen, R2 og R^ er separat etoksy, n- eller iso-propoksy,
og én av R2 og R^ kan være metoksy.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, tilpasset for fremstilling av 8-metylisokumarin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i hvilken formel X er 0 eller NH, R er hydrogen eller en alkylgruppe; R^ , R2 , R? og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller alkyl-, alkoksy-, aryl-, aralkyl-, heterocykliske, halogen-, karboksylsyregrupper eller farmasøytisk akseptable salt-, ester- eller amid-derivater av karboksylsyregrupper, eller acyloksygrupper, og hvilke som helst to av R^ , R2 , Rj og R^ kan sammen representere resten av et substituert eller usubstituert karbosyklisk eller heterosyklisk ringsystem; under den forutsetning at forbindelsen av formel (I) som definert ovenfor ikke kan være en av de følgende forbindelser, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
Isokumarin-3-karboksylsyre
4-metylisokumarin-3-karboksylsyre
6,7-dimetoksyisokumarin-3-karboksylsyre Isokarbostyri1-3-karboksylsyre
4-metylisokarbostyril-3-karboksylsyre
6,7-dimetyloksyisokarbostyril-3-karboksylsyre 2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre
4-metyl-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre 6.7- dimetoksy-2-tiaisokumarin-3-karboksylsyre7.8- dimetok s <y> isok umS rin -3 -karboksylsyre , karakterisert ved å utsette en forbindelse av formel (II):
for syrehydrolyse, hvor R, R-^ R2 , R^ og R4 er som definert ovenfor, forutsatt at de er stabile under syrehydrolysebetingelsene som 12
velges, og R og R er separat en ester-rest som er tilbøyelig til syrehydrolyse for å gi en forbindelse av formel (I), hvor X er 0; og deretter, om ønskes, omdannelse av denne forbindelse til en tilsvarende forbindelse hvor X er NH, ved behandling med ammoniakk; og også, om nødvendig, omdannelse av produktet til et alternativt farmasøytisk akseptabelt /galt eller til den frie karboksylforbindelse.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor X er 0.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 5 eller 6, tilpasset for fremstilling av en forbindelse av formel CI) hvor R, R^ og R^ er hydrogen, R2 og R^ er separate etoksy, n- eller iso-propoksy, og én av R2 og R^ kan være metoksy.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, tilpasset for fremstilling av 8-metylisokumarin-3-karboksylsyre, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
9. Kjemisk mellomprodukt av formel (I) som definert i krav 5, med unntagelse av at X er 0 eller S.
10. Kjemisk mellomprodukt som angitt i krav 9, karakterisert ved ag R, R^ og R^ er hydrogen, R2 og Rj er separat etoksy, n- eller iso-propoksy, og én av R2 og Rj kan være metoksy.
11. Kjemisk mellomprodukt som angitt i krav 9, karakterisert ved at det er 8-metylisokumarin-3-karboksylsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB47485/73A GB1480737A (en) | 1973-10-11 | 1973-10-11 | Isocoumarins thiaisocoumarins and isocarbostyrils and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743655L true NO743655L (no) | 1975-05-05 |
Family
ID=10445157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743655A NO743655L (no) | 1973-10-11 | 1974-10-10 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3975535A (no) |
| JP (1) | JPS5064274A (no) |
| BE (1) | BE820791A (no) |
| DE (1) | DE2448387A1 (no) |
| DK (1) | DK530174A (no) |
| ES (2) | ES430949A1 (no) |
| FI (1) | FI295274A (no) |
| FR (1) | FR2247223B1 (no) |
| GB (1) | GB1480737A (no) |
| NL (1) | NL7413376A (no) |
| NO (1) | NO743655L (no) |
| SE (2) | SE7412714L (no) |
| ZA (1) | ZA746271B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187309A (en) * | 1977-06-20 | 1980-02-05 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acids and salts thereof |
| US4360527A (en) * | 1977-10-13 | 1982-11-23 | Warner-Lambert Company | 9-(Hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy)-2-(1H-tetrazol-5-yl)naphtho-(2,1-b)-pyran-1-ones and anti-allergic use thereof |
| US4210667A (en) * | 1979-04-19 | 1980-07-01 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives |
| JPS5910570A (ja) * | 1982-07-08 | 1984-01-20 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 新規イソカルボスチリル誘導体及びその製法 |
| ZA916646B (en) * | 1990-08-23 | 1992-07-29 | Synphar Lab Inc | Novel isocarbostiryl compounds and anti-tumor use thereof |
| WO2013030358A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Glycine b antagonists |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1049289A (en) * | 1962-08-18 | 1966-11-23 | Benger Lab Ltd | Chromone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1147976A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-10 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Chromone derivatives |
| US3578705A (en) * | 1967-07-26 | 1971-05-11 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of homophthalic acid |
| US3864493A (en) * | 1967-08-17 | 1975-02-04 | Fisons Ltd Felixstowe | Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms |
| US3733338A (en) * | 1971-07-29 | 1973-05-15 | Ikeda Pharmaceutical Industry | 1-oxo-isochromenes |
| US3885038A (en) * | 1971-08-23 | 1975-05-20 | Syntex Inc | Method of using substituted xanthone carboxylic acid |
| US3883653A (en) * | 1972-10-24 | 1975-05-13 | Pfizer | Method of preventing asthmatic symptoms |
| ES426134A1 (es) * | 1973-05-09 | 1976-12-01 | Carter Wallace | Procedimiento para la produccion de ariltioalcanoles. |
-
1973
- 1973-10-11 GB GB47485/73A patent/GB1480737A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-30 US US05/510,803 patent/US3975535A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-02 ZA ZA00746271A patent/ZA746271B/xx unknown
- 1974-10-07 FR FR7433636A patent/FR2247223B1/fr not_active Expired
- 1974-10-07 BE BE149292A patent/BE820791A/xx unknown
- 1974-10-09 SE SE7412714A patent/SE7412714L/xx unknown
- 1974-10-10 NO NO743655A patent/NO743655L/no unknown
- 1974-10-10 FI FI2952/74A patent/FI295274A/fi unknown
- 1974-10-10 DE DE19742448387 patent/DE2448387A1/de not_active Withdrawn
- 1974-10-10 DK DK530174A patent/DK530174A/da unknown
- 1974-10-10 NL NL7413376A patent/NL7413376A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-10-11 JP JP49117000A patent/JPS5064274A/ja active Pending
- 1974-10-11 ES ES430949A patent/ES430949A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-07-08 ES ES449699A patent/ES449699A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-10-19 SE SE7711779A patent/SE7711779L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5064274A (no) | 1975-05-31 |
| AU7409174A (en) | 1976-04-15 |
| SE7711779L (sv) | 1977-10-19 |
| DK530174A (no) | 1975-06-09 |
| BE820791A (fr) | 1975-04-07 |
| NL7413376A (nl) | 1975-04-15 |
| SE7412714L (no) | 1975-04-14 |
| FR2247223B1 (no) | 1978-07-21 |
| ZA746271B (en) | 1975-10-29 |
| FR2247223A1 (no) | 1975-05-09 |
| ES449699A1 (es) | 1977-07-01 |
| US3975535A (en) | 1976-08-17 |
| GB1480737A (en) | 1977-07-20 |
| ES430949A1 (es) | 1977-01-01 |
| DE2448387A1 (de) | 1975-04-17 |
| FI295274A (no) | 1975-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4006237A (en) | Tetrahydrocarbostyril derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| US3178348A (en) | Hypotensive quinolines | |
| US4036964A (en) | Isocarbostyril-3-carboxylic acid derivatives for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis | |
| US3974289A (en) | Coumarin derivatives for the treatment of allergies | |
| EP0237028A1 (en) | N-(phenyl) or n-(phenylcyclopropyl)-2,5-dihydro-2-oxo-4, (substituted phenyl) amino-3-furancarboxamide derivatives | |
| NO743655L (no) | ||
| EP0053789B1 (en) | 2-pyridinecarboxamide derivative, process for preparing same and pharmaceutical composition, useful as an anti-allergic agent | |
| US4760078A (en) | Immunomodulator 1,2-dithiol-3-thione derivative composition, use method and process of producing the same | |
| US4406908A (en) | Tetrazolylcoumarin derivatives and antiallergic compositions containing the same | |
| US4031099A (en) | 4-Hydroxy-3-nitro-5,6,7,8 tetrahydro-carbostyrils | |
| US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
| US4032544A (en) | 3-cyano-4-hydroxy coumarin derivatives | |
| US4065457A (en) | 4-Hydroxy-3-nitro-carbostyril compounds | |
| US4798832A (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidine compounds, corresponding intermediates and use as SRS-A antagonists | |
| NO150280B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidinderivater | |
| NO743654L (no) | ||
| JPS6222993B2 (no) | ||
| EP0002562B1 (en) | Triazolo-quinoline derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
| SU1512482A3 (ru) | Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3983156A (en) | Substituted ω-nitroacetophenones | |
| JP2003520768A (ja) | ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン | |
| US4845122A (en) | Anti-allergy treatment using 2-(substituted amino)-4,5-dihydro-4-oxo-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4059704A (en) | Tetrazole coumarin derivatives | |
| US4005219A (en) | Pharmaceutical compositions and their administration for the prophylaxis of asthma, hayfever and rhinitis |