JP2003520768A - ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本願発明は、チアゾロ［４，５−ｄ１］ピリミジンの誘導体及び炎症誘発性サイトカインの阻害剤としてのそれらの使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の背景 （本願発明は、ＮＩＨ認可第ＢＭ２３２００号の援助によりなされた。米国政
府は、本願発明において一定の権利を有する。） 白血球による炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１及び腫瘍壊死因子−アルフ
ァ（ＴＮＦα）の放出は、感染を含めた病原体の侵襲と闘う免疫系の媒体である
。ＴＮＦαは、白血球及び内皮細胞の接着因子の発現及び活性を刺激し、二次刺
激に対する亢進された炎症性応答のために好中球を初回抗原刺激し、そして接着
性好中球の酸化活性を亢進する。Sharma et al., Med. of Inflamm., 6, 175 (1
987)を参照のこと。加えて、マクロファージ／樹状細胞は、リンパ球への提示の
ために抗原をプロセッシングする補助的な細胞として働く。同様に、前記リンパ
球は、刺激され炎症誘発性の細胞毒性細胞として働く。

【０００２】 一般的に、サイトカインは好中球を刺激して酸化的（例えば過酸化物及び二次
産物）並びに非酸化的（例えばミエロペルオキシダーゼ及び他の酵素）炎症性活
性を亢進する。不適当なサイトカイン及びサイトカインの過剰放出は、細胞傷害
性酸化及び非酸化産物の放出を通して逆効果を生じる悪化した病原効果を生じう
る（K.G. Tracey et al., J. Exp. Med., 167, 1211 (1988)；及びD.N. Maennel
et al., Rev. Infect. Dis., 9 (suppl. 5), S602-S606 (1987)）。例えばＴＮ
Ｆαは、好中球の血管壁への接着、そしてその後の組織を通り抜けて傷害部位ま
での移動並びにそれらの酸化及び非酸化炎症性産物の放出を惹起しうる。

【０００３】 たとえ単球が炎症性病巣にゆっくり集まるとしても、良好な条件が与えられれ
ば、前記単球は、長期間存在する補助的な細胞及びマクロファージに発達する。
炎症トリガーによる刺激で、単球／マクロファージも（ＴＮＦαを含む）多数の
サイトカイン、補体、脂質、反応性酸素種、プロテアーゼ及び組織を再構築し、
そして周囲組織機能を制御する成長因子を産出し、そして分泌する。

【０００４】 次の疾患を発病させる炎症性サイトカインを以下に示した：関節炎（C.A. Din
arello, Semin. Immunol., 4, 133 (1992)）；虚血（A. Seekamp et al., Agent s-Actions-Supp. , 41, 137 (1993)）；敗血性ショック（D.N. Maennel et al., Rev. Infect. Dis. , 9 (suppl. 5), S602-S606 (1987)）；喘息（N.M. Cembrzyn
ska et al., Am. Rev. Respir. Dis., 147, 291 (1993)）；臓器移植拒絶反応（
D.K. Imagawa et al., Transplantation, 51, 57 (1991))；多発性硬化症（H.P.
Hartung, Ann. Neurol., 33, 591 (1993)）；及びＡＩＤＳ（T. Matsuyama et
al., AIDS, 5, 1405 (1991))。さらに、白血球内の過酸化物の形成は、ヒト免疫
不全ウィルス（ＨＩＶ）の複製の活性化に関係する（S. Legrand-Poels et al.,
AIDS Res. Hum. Retroviruses, 6, 1389 (1990)）。

【０００５】 プテリジンジオン（Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）、キナゾリノン（ｑｕ
ｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ）、及びイソキノロン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ
）を含む一連の置換キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎｅ）様化合物が、インビトロで
リポポリサッカライド（ＬＰＳ）により刺激したヒト単球においてＴＮＦαの産
生又は働きを抑制することが報告された。例えばH.B. Cottam et al., J. Med. Chem. , 35, 2 (1996）及びD. Carson et al.（米国特許第５，８４３，９４３）
を参照のこと。それらの系列の最も活性な化合物を、前記プテリジンジオン・ク
ラスの中に存在し、そしてそれらの活性がホスホジエステラーゼ阻害と無関係で
あることを見い出した。さらに、それらの化合物は、アデノシン・レセプターＡ ₁ 及びＡ_2aにのみごく弱く結合し、それ故に細胞内サイクリックＡＭＰレベルの
上昇がそれらの生物学的活性に重要な役割を演じているとは考えられない。

【０００６】 しかしながら、サイトカインを介した哺乳類炎症応答の有害な作用を遮断しう
る化合物の存在が続くことは必要である。

【０００７】 発明の要約 本願発明は、以下の式（Ｉ）のチアゾロピリミジンを提供する。

【０００８】

【化３】

【０００９】 〔式中Ｒ¹ が、−Ｚ−Ａであり、ここでＺが、（ａ）１−２個の二重結合、１−
２個の非過酸化Ｏ又は１−２個のＮＲ｛Ｒが、個々に、Ｈ、フェニル、Ｃ₂ −Ｃ ₄ アルカノイル、ベンジル又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである｝を場合により含むＣ ₁ −Ｃ₇ アルキル；（ｂ）Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル；（ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
アルキルＣ₁ −Ｃ₃ アルキル；（ｄ）Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール；又は（ｅ）Ｃ₆ −Ｃ ₁₀ アリールＣ₁ −Ｃ₃ アルキルであり；Ａが、Ｎ（Ｒ）₂ 、Ｃ₂ −Ｃ₄ アシルオ
キシ、ＳＯ₃ Ｈ、ＰＯ₄ Ｈ₂ 、Ｎ（ＮＯ）（ＯＨ）、ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、ＰＯ（ＯＨ
）ＮＨ₂ 、ＯＨ、ＳＯ₂ Ｒ³ テトラゾールイル又はＣＯＯＲ³ ｛Ｒ³ が、Ｈ、フ
ェニル、ベンジル又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであって、場合により１−２個のＯＲ
、Ｃ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、フ
ェニル、テトラゾールイル又はアミノ酸のエステルにより置換されたもの｝であ
り； Ｒ² が、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールＣ ₁ −Ｃ₂ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリールＣ₁ −Ｃ₂ アルキルであり；そ
して Ｘが、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ₃ 又はＮ（Ｒ）₂ である。〕により表される
化合物又は医薬として許容されるその塩。

【００１０】 好ましくは、Ｒ¹ が−（ＣＨ₂ ）_n Ａであり、ここでｎが２〜６、場合により
１−２個のＣＨ₂ は１−２個の非過酸化Ｏ又はＮＨで置き替えられる；又はＲ¹
がＡにより置換したフェニル、つまり４−Ａ−フェニルであり；好ましくはＡが
ＣＯ₂ Ｒ³ であり；好ましくはＸがＮ（Ｒ）₂ であって、ここでそれぞれのＲが
各個にＨ，（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル又はフェニルであ
り；好ましくはＲがＨ又はＣＨ₃ である。

【００１１】 これらの化合物は、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン環系の誘導体であり、
そしてキサンチン様でもある。米国特許第５，８４３，９４３号の化合物と比較
した際、式（Ｉ）の化合物は、１０〜２０倍の抗ＴＮＦα作用物質としての効果
を表すことができる。したがって、インビトロの試験は、式（Ｉ）のいくつかの
化合物について５００nM未満のＩＣ₅₀値を示す。マウスにおけるインビボ実験は
、これらの化合物のいくつかが急性炎症モデルにおいて経口活性をもつが、しか
し重大な毒性を表さないことを示す。

【００１２】 式（Ｉ）の化合物は、ＴＮＦα放出阻害剤であり、そして炎症誘発性サイトカ
インが主要な役割を演じることが示されたそれら疾患の治療に有効でありうる。
これらは、自己免疫疾患、例えばリューマチ様関節炎、多発性硬化症、喘息、乾
癬、及び炎症性腸疾患を含む。その他の症状、例えば心筋症及び心機能不全、並
びにインシュリン耐性糖尿病も本願化合物を用いて治療されうる。

【００１３】 式（Ｉ）のいくつかの化合物は、例えば以下に描いた式（Ｉ）の他の化合物の
調製における中間体として有用である。

【００１４】 発明の詳細な説明 他に記載のない限り、以下の定義を用いる。ハロ（Ｈａｌｏ）は、フルオロ、
クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシ、アラルキル（ａｒａ
ｌｋｙｌ）、アルキルアリール（ａｌｋｙｌａｒｙｌ）などは、直鎖及び分枝ア
ルキル基の両方を意味する；しかしながら個々の基、例えば、「プロピル」に対
する言及は、直鎖状基のみを包含し、側鎖異性体、例えば「イソプロピル」は、
はっきり限定して言及される。アリールは、フェニル基又は少なくとも１つの環
が芳香族である約９〜１０の環原子を有するオルト融合二環式炭素環基を含む。
ヘテロアリールは、炭素から成る５又は６環原子を含む単芳香環の環状炭素を介
して結合した基及び非過酸化酸素、硫黄、及びＮ（Ｘ）（Ｘが不存在又はＨ，Ｏ
，（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル、フェニル又はベンジルである）から成る群からそれ
ぞれ選ばれた１〜４ヘテロ原子を包含し、同様にそこから取り出される約８〜１
０環原子のオルソ融合二環式ヘテロ環の基、特にベンズ誘導体又はプロピレン、
トリメチレン若しくはテトラメチレンジラジカルをそれに融合することにより誘
導された基を含む。

【００１５】 用語「アミノ酸のエステル」は、水酸基とＮ−保護アミノ酸のカルボキシル基
との反応、場合により保護基の除去の後の上記反応産物を包含する。有用なアミ
ノ酸は、「タンパク質のアミノ酸」及びRemington's Pharmaceutical Sciences
(18th ed.)の３９１ページに列挙されているもののジ−及びトリ−ペプチドを含
む。これらのエステルは、H. Han et al., Pharmaceutical Res., 15, 1154 (19
98）に記載の手順により調製されうる。

【００１６】 いくつかの化合物は、多型を表しうる。本願発明が、本明細書に記載の有用な
特性を備えるあらゆるラセミの、光学活性の、多型の若しくは立体異性の形態又
はそれらの混合物、本技術分野で周知の光学活性型の調製方法（例えば再結晶に
よるラセミ型の分解により、酵素学的技術、光学活性出発物質からの合成により
、キラル合成により又はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により）
及び本明細書に記載の試験又は本技術分野で周知の他の類似の試験を用いるアデ
ノシン・アゴニストの測定方法を包含することは理解される。

【００１７】 以下に列挙した基、置換基及び範囲についての特有の、そして好ましい意味は
、説明のためだけに存在し；他に定義される意味又は前記基及び置換基について
定義される範囲の中の他の意味が除かれることはない。

【００１８】 特に、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル又はヘ
プチルでありうる；（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルでありうる；（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロ
アルキル（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル
、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル又は２−シクロヘキシル
エチルでありうる。

【００１９】 本明細書に用いられる、前記用語「シクロアルキル」は、場合により１−２Ｎ
Ｈ，Ｏ又はＳを含むビシクロアルキル（ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、
２，２，２−ビシクロオクチルなど）及びトリシクロアルキル（アダマンチルな
ど）を、包含する。

【００２０】 （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−又はブトキシであることができ、
（Ｃ₂ −Ｃ₄ ）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルであることができ、（Ｃ₂ −Ｃ ₆ ）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル又はペンタノイルで
あることができ；ハロ（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル
、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２
−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチル
であることができ、ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルは、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシブチル、４−ヒ
ドロキシブチル、１−ヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、１−ヒド
ロキシヘキシル又は６−ヒドロキシヘキシルでありえ；（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキ
シカルボニル（ＣＯ₂ Ｒ³ ）は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル又はブトキシカルボニルである
ことができ；（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ又はイソブチルチオであることができ；
（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルカノイロキシは、アセトキシ、プロパノイロキシ、ブタノイ
ロキシ、イソブタノイロキシ、ペンタノイロキシ又はヘキサノイロキシであるこ
とができ；アリールは、フェニル、インデニル又はナフチルであることができ；
そしてヘテロアリールは、フリール、イミダゾールイル、トリアゾールイル、ト
リアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾールイル、イソチアゾイル
、ピラキソールイル、ピルロールイル、ピラジニル、テトラゾールイル、ピリジ
ル（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド
）、インドールイル、イソキノールイル（又はそのＮ−オキシド）又はキノール
イル（又はそのＮ−オキシド）であることができる。

【００２１】 Ｘ特有の値は、アミノ、モノメチルアミノ又はジメチルアミノである。

【００２２】 Ｒ¹ 特有の値は、カルボキシ（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコ
キシカルボニル（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル、３−Ｎ−ピリジルプロピロキシカルボ
ニル（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル；又は３−ヒドロキシプロピロキシカルボニル（Ｃ ₁ −Ｃ₇ ）アルキル、及びそれらの３−α−アミノ酸エステルである。

【００２３】 好ましくは、Ｒ¹ のＣ₁ −Ｃ₇ アルキルは、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ −である。

【００２４】 アミノ酸エステル特有の値は、Ｌ−バリン又はＬ−グリシンのエステルである
。

【００２５】 Ｒ² 特有の値は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル又はフェニルである。

【００２６】 式（Ｉ）の化合物は、J.A. Baker et al., J. Chem. Soc(c), 2478 (1970）に
記載の手順により合成され、そして米国特許第５，８４３，９４３号及び第５，
８７７，１８０において説明される一般的な手順により修飾されることができる
。

【００２７】 好ましい式（Ｉ）の化合物及びその時の合成物を、以下の表１及び図解１〜４
に示す。

【００２８】

【化４】

【００２９】

【化５】

【００３０】

【化６】

【００３１】

【化７】

【００３２】

【化８】

【００３３】 式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩の例は、生理学的に許容される陰
イオンを発生する酸により形成される有機酸付加塩、例えばトシル塩、メタンス
ルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク
酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセ
ロリン酸塩である。好適な無機塩は、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及
び炭酸塩を含み、形成されることもできる。

【００３４】 医薬として許容されうる塩を、本技術分野で周知の標準的手順、例えば十分な
塩素性化合物、例えばアミンと生理学的に許容されうる陰イオンを供給する好適
な酸の反応により得ることもできる。カルボン酸のアルカリ金属塩（例えばナト
リウム、カリウム又はリチウム）又はアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム）
も作りうる。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤として配合され、そして哺乳類の宿主に対して
投与されうる、例えば患者には選択された投与経路に適合したさまざまな形態に
おいて、すなわち経口又は静中、筋中、表在局所若しくは皮下経路により非経口
的に投与されうる。

【００３６】 したがって、本化合物は、例えば医薬として許容されうる担体、例えば薬理作
用をもたない希釈剤又は同化性食用担体との併合において、経口的に全身的な投
与がなされうる。それらを、ハード又はソフト・シェルのゼラチン・カプセルに
包むことができ、錠剤に圧縮することができ又は患者の食事の食品に直接混ぜる
ことができる。治療目的の経口投与のために、前記活性な化合物は、１つ以上の
添加剤と併合され、そして経口摂取されうる錠剤、バッカル錠、トローチ、カプ
セル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態において使用さ
れうる。上記組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性な化合物を含むこと
が望ましい。組成物及び製剤の前記パーセンテージは、もちろん変更することが
でき、そして好都合には、与えられた単位投与形態の重量の約２〜約６０％であ
りうる。上記医薬として有効な組成物中の活性な化合物量は、有効な投与量レベ
ルが得られるであろう量である。

【００３７】 前記錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどは、以下の添加剤をも含みうる：結
合剤、例えばトラガカント・ゴム、アカシアコーン・スターチ又はゼラチン；賦
形剤、例えばリン酸２カルシウム；崩壊剤、例えばコーン・スターチ、ポテト・
スターチ、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘
味料、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム又
は香料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油若しくはサクランボの香料
が添加されうる。前記単位投与形態がカプセルの場合、上記タイプの成分に加え
て、それは、液状担体、例えば植物油又はポリエチレン・グリコールを含みうる
。さまざまな他の成分が、コート剤として又は固形単位投与形態の物理形態の異
なる変更のために提供されうる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセルは、ゼラチン
、ワックス、セラック又は糖などによりコートされうる。シロップ又はエリキシ
ル剤は、前記活性な化合物、甘味料としてスクロース又はフルクトース、防腐剤
としてメチル及びプロピルパラベン、染料及び香料、例えばサクランボ又はオレ
ンジ風味を含みうる。もちろん、いずれかの単位投与形態の調製に用いられるあ
らゆる成分は、医薬として許容され、そして必要量において実質的に無毒でなく
てはならない。加えて、前記活性な化合物は、徐放性製剤及びデバイス中に組み
込まれうる。

【００３８】 前記活性な化合物は、注入又は注射により静中又は腹腔内に投与することもで
きる。前記活性な化合物又はその塩の溶液は、水で調製されることができ、場合
によっては、無毒の界面活性剤と混合されることができる。分散液を、グリセロ
ール、液状ポリエチレン・グリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中並
びに油中に調製することもできる。通常の保存及び使用条件下、これらの製剤は
、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。

【００３９】 注射又は注入のための前記医薬としての投与形態は、滅菌水溶液、分散液又は
無菌の注射用又は注入用溶液又は分散液の必要に応じて調製される製剤として適
用させた前記活性成分を含む無菌の粉末を含むことができ、場合によりリポソー
ム内にカプセル化されることができる。全ての場合において、最終的な投与形態
は、製造及び保存条件下で無菌な、流動的な、そして安定なものでなくてはなら
ない。前記液体担体又は媒体は、溶媒又は液体分散媒質、例えば水、エタノール
、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレン・グリコール、液状ポリエチレ
ン・グリコールなど）、植物油、無毒のグリセリル・エステル、及び好適なそれ
らの混合物を含む。前記適切な流動性は、例えばリポソームの形成により、分散
液の場合には必要とされる粒子サイズの継持により又は界面活性剤の使用により
維持されうる。微生物の影響の予防は、さまざまな抗菌剤及び抗カビ剤、例えば
パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによ
りもたらされることができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液又は塩化
ナトリウムを含むことが望ましい。前記注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅ら
せる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを前記化合物
中に用いることによりもたらされうる。

【００４０】 無菌の注射用溶液は、必要とされる量の前記活性な化合物を前記適切な溶媒中
に必須として先に列挙された他の成分とともに組み込むことにより調製され、ろ
過滅菌がその後に続く。無菌の注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ま
しい調製方法は、前もってろ過滅菌した溶液中に存在する前記活性成分とあらゆ
る付加的な必須成分の粉末を生じる減圧乾燥及び凍結乾燥技術である。

【００４１】 局所投与のために、本化合物を、純粋な状態で適用されうる、すなわちそれら
が液体の場合である。しかしながら、固形又は液状でありうる皮膚科学的に許容
されうる担体との組合わせにおいて、組成物又は配合物としてそれらを皮膚に対
して投与することが一般的に望ましいことであろう。

【００４２】 有用な固形担体は、細かく割られた固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セル
ロース、シリカ、アルミナなどを含む。有用な液状担体は、場合により無毒な界
面活性剤の助けをともない本化合物を、有効レベルで溶解又は分散しうるところ
の水、アルコール若しくはグリコール又は水−アルコール／グリコール混合物を
含む。与えられた用途に特性を最適化するために補助剤、例えば芳香及び付加的
な抗菌剤が添加されうる。前記得られた液状化合物は、吸収性パッドから適用さ
れ、包帯及び他の包帯剤への浸透に使用され又はポンプ式若しくはエアゾール・
スプレーを用いて患部へスプレーされうる。

【００４３】 増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコー
ル、変性セルロース又は修飾鉱物材料は、利用者の皮膚に直接投与するための塗
り広げられるペースト、ゲル、軟膏、せっけんなどを形成する液状担体とともに
使用されることもできる。

【００４４】 前記式（Ｉ）の化合物を皮膚に運ぶために用いられうる有用な皮膚科学的組成
物の例は、Jacquet et al., （米国特許第４，６０８，３９２号）、Geria （米
国特許第４，９９２，４７８号）、Smith et al., （米国特許第４，５５９，１
５７号）、及びWortzman（米国特許第４，８２０，５０８）の中に記載されてい
る。

【００４５】 本願発明の化合物の投与量は、投与される個々の化合物の効能と同様に、治療
される受容者の年齢、体重、及び呈している症状に依存して変化する。上記変化
する要素は、医療分野の技術者により容易に明らかにされるであろう。特に、投
与量は、治療される症状の重さ及び本願発明の医薬製剤への標的細胞の接近の可
能性に基づいて、それぞれの受容者についてより多く又はより少なく調節される
であろう。もし可能であれば、標的細胞部位において局所で、例えば炎症皮膚上
又は受容者の他の組織への注入により、本願発明の医薬製剤を投与することは、
好ましいことであろう。したがって、投与量は、投与経路及び本願発明の製剤が
希釈又はクリアランスの前に標的細胞に到達することを期待されるところの量に
依存して変化することもあるであろう。

【００４６】 一般的に、外部刺激に対する細胞内応答の他の阻害剤の経験（例えばペントキ
シフィリン）及び本明細書で提供されるデータに基づいて、体重約６０kgの大人
の受容者に約２５０〜約４，０００mg／日、好ましくは約１，０００〜約３，５
００mg／日（すなわち「治療としての有効投与量（therapeutically effective
dosage）」）の投与量範囲において良好な結果が得られることを期待できる。こ
れらの投与は、炎症及び線維症の他の慣用医薬治療；例えば非ステロイド抗炎症
薬の投与と併合されうる。

【００４７】 本願発明に係る化合物は、効能が変化する。当業者は、投与している個々の化
合物の効能に依存して要求される本願発明の化合物の投与量の不足又は過剰を理
解するであろう。式（Ｉ）の化合物の有効投与量は、動物モデルにおけるそれら
のインビトロ活性とインビボ活性の比較により決定されうる。マウス及び他の動
物の有効投与量からヒトのそれを推測する方法が、本分野で知られている；例え
ば米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。

【００４８】 当業者は、特に本明細書に記載の化合物に対する、たとえそれと構造が同一で
なくても同じ生物学的活性を備えるところのアナログを開発する手段を熟知して
いるであろう。上記化合物は、本願発明の範囲内であり、そして下記及び本実施
例に記載のプロトコールに従って確認されうる。

【００４９】 制御された条件下で細胞を本願発明の化合物に晒すことによって、炎症性作用
物質に対する細胞の反応性及びそのための細胞内メカニズムを調べることができ
る。この情報は、特定の刺激に対する細胞性応答を招く細胞内経路をより明らか
にするであろうだけでなく、抗炎症及び抗線維症治療用化合物の同定の助けにも
なるであろう。

【００５０】 症状例えば炎症及び線維症の治療への使用のための治療用化合物の同定及び選
択のために、炎症性作用物質又は線維芽細胞増殖誘発作用物質（例えばＬＰＳ，
ＴＮＦα，ＩＬ−１，ＰＤＧＦ）に晒されたことのない細胞（又は細胞内成分、
例えばミクロソーム）を、上記作用物質及び候補治療用化合物に晒す。特に、対
照群の細胞を、既知量の炎症性又は線維芽細胞増殖誘発作用物質とともにインキ
ュベートする。処理群の細胞を、候補治療用化合物のアリコートと同様に同量の
炎症性又は線維芽細胞増殖誘発作用物質に晒す。それぞれの群における炎症性応
答又は線維芽細胞増殖を、当業者の知る慣用手段（例えばアッセイ・ステップは
、本実施例中に記載）により検出し、そして比較する。

【００５１】 細胞の老化又はアポトーシスの症状の治療に使用する治療用化合物の同定及び
選択のために、老化又はアポトーシス誘発作用物質（例えばサイトカイン（ＴＮ
Ｆα）及び外因性刺激（熱、放射線、及び化学物質））に晒されたことのない細
胞を、上記作用物質及び候補治療用化合物に晒す。老化又はアポトーシスの阻害
は、細胞増殖機能として計測される。当業者は、その例が以下に提供されている
ところの上記計測を行うための技術について熟知しているであろう。

【００５２】 「医薬として有効な化合物（therapeutically effective compounds)」は、本
願発明及び正しい医療の慣習に従って投与されるとき、先に選んだ誘発作用物質
に対する細胞性反応について対照値と比較して細胞に炎症関連症状に対する保護
作用を提供するものであろう。

【００５３】 本願発明は十分に記載され、その実施について説明する実施例を、以下に説明
する。しかしながら、これらの実施例は、付随した請求により定義される本願発
明の範囲を制限することを企図するものでない。

【００５４】 本実施例において、略語「min.」は、分を、「hrs 」及び「ｈ」は、時間を指
し、そして計測単位（例えば「ml」）は、通例の略語により指示される。「mp」
は、融点を指す。

【００５５】 実施例１ ６−アミノ−５−ブロモ−１−メチルウラシル（２ａ） ６−アミノ−１−メチルウラシル（１４．０ｇ、１００mmol）、Ｎ−ブロモサ
クシンイミド（２１．０ｇ、１１８mmol）、と乾性ＤＭＦ（２５０mL）の混合物
を、８０℃３時間加熱した。前記反応混合物を、真空中で蒸発させ、そして上記
残渣を氷冷５０％水性エタノール（１５０mL）によりスラリーにし、そしてろ過
した。得られた灰白色の固体をエタノール、次にエーテルで洗浄し、そして乾燥
して１８．０ｇの２ａ（８３％）を産生した。ｍｐ２７４℃ ｄｅｃ；ＵＶ pH
１ λｍａｘ ２７６nm；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）３．２６（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃ ），７．０２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂ ），１０．８９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。

【００５６】 実施例２ ２−アミノ−４−メチルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン ・ナトリウム塩（６ａ） 化合物１Ｉ−１６０（２ａ）（１４．０ｇ、６４mmol）、チオシアン酸カリウ
ム（１４．０ｇ、１４４mmol）、とＤＭＦ（２５０mL）の混合物を、８０℃２時
間加熱し、そして熱いうちにろ過して無機物を除いた。ろ液を真空中で蒸発させ
乾かし、そしてヘキサメチルジシラザン（hexamethyldisilazane）（２００mL）
を加え、そしてこの混合物を１３０℃３０分間加熱した。前記サーモンピンク色
の固体は、溶解せずに一部シリル化が起きたことを示すアンモニアを発した。前
記ＨＭＤＳを前記固体からデカントし、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０mL
）を加えた。前記混合物を沸騰状態で数分間加熱してその中の前記固体をほぼ溶
解し、そしてその後この混合物は、再びひじょうに濃厚になった。前記混合物を
氷の上で冷やし、氷冷５０％水性エタノールとともにつき砕き、そしてろ過した
。前記固体を冷エタノール、次にエーテルで洗浄し、そして五酸化リンの上で乾
かし１３．７ｇの産物を産出した。前記未精製産物を１Ｎ水酸化ナトリウムから
再結晶し６ａのナトリウム塩の灰白色の微針状結晶を提供しうる。ｍｐ＞３２０
℃；ＵＶ pH１ λｍａｘ ２２３nm（ε１３，４００），３０９（８，１００
）；pH７ λｍａｘ ２２３nm（ε１７，１００），３０９（１０，５００）pH
１１ λｍａｘ ２１８nm（ε１７，５００），３０４（８，８００）；ＮＭＲ
δ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ３．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃ ），８．５０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ ₂ ），１１．０５（ｂｒ ｓ、残留ＮＨ）。

【００５７】 実施例３ エチル４−［２−アミノ−４−メチル−５，７−ジオキソチアゾロ［４，５− ｄ］ピリミジン−６−イル］−ブタノエート（８ａ） 化合物１Ｉ−１７３（６ａ）（１０．０ｇ、４５mmol）と炭酸カリウム（３．
０ｇ）を含む７５℃乾性ＤＭＦ（２００mL）の混合物に対し同一ロットのエチル
４−ブロモブチレート（６．７mL、５０mmol）をシリンジにより加える。前記混
合物を７５℃で２時間撹拌し、蒸発させて乾燥し、そしてその残渣を水（１００
mL）と酢酸エチル（１５０mL）の間で分配した。前記水層をエタノール酢酸（２
×７５mL）により抽出し、そしてその組合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾かし、ろ過して、そしてシリカゲル（４０mLの７０〜２３０メッシュのシリカ
・ゲル６０）上で蒸発させた。５％メタノール／塩化メチレンを用いたフラッシ
ュ・カラム・クロマトグラフィー（５×２０cm、２００〜４００メッシュ）によ
り黄色固体の８ａを７．０ｇ（５０％）得た。ｍｐ１７０−１７１℃；ＵＶ pH
１，７，１１ λｍａｘ ２２４nm（ε２６，３００），３０９（１６，４００
）；ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）１．１（ｔ，３Ｈ、エチル・エステルのメチル
末端）、１．８（ｍ，２Ｈ，Ｃ−３ブタノエートのメチレン）、２．３（ｔ，２
Ｈ，Ｃ−２メチレン）、３．４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−４メチル）、３．８（ｔ，２Ｈ
，Ｃ−４メチレン）、４．０（ｑ，２Ｈ、エチル・エステルのメチレン）、８．
５５（ｓ，２Ｈ、アミノ）。

【００５８】 実施例４ 本発明の化合物によるＴＮＦα産生の阻害 末梢血液単核細胞を、ハイパック（商標）−フィコール（商標）密度勾配によ
り正常ヒト血液から単離した。単球の１００μｌの分取標本を、１０％自家血漿
を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中に５×１０⁶ 細胞／ウェルの密度において９６
穴マイクロタイター・プレートに移した。２４時間のインキュベーション後、Ｄ
ＭＳＯ中のさまざまな濃度の試験化合物を、１００μｌの容量において平板培養
細胞に加え、１時間インキュベートした。インキュベート後、１０μｇ／mlのＬ
ＰＳをそれぞれのウェルに加えた。

【００５９】 前記平板培養細胞のＬＰＳへの１８時間の暴露後、１００μｌの培地をそれぞ
れのウェルから採取し、そして標準として組換えヒトＴＮＦを用いて、ＩＬ−１
及びＴＮＦαの放出について（Ｒ＆Ｄシステム社、ＥＬＩＳＡにより）分析した
（ｎ＝５）。前記アッセイの感度は、１０〜１００pg／mlの範囲をとる。

【００６０】 図１は、ＴＮＦα産生への化合物８ａ，８ｂ、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ
）、及びＳＢ−２１０３１３の作用を示す。ロリプラムは、ホスホジエステラー
ゼ−４の阻害剤の１つであり、ヒトＴＮＦα産生の強力な阻害剤であることが報
告されている。スミス・クライン・ビーチャム社により開発された、ＳＢ−２１
０３１３は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテイン・キナーゼの阻害剤の１つで
あり、そしてＴＮＦα合成の強力な阻害剤であることが報告されている。８ｂ（
ＩＣ₅₀＝４２１nM）及び８ａ（ＩＣ₅₀＝６７６nM）は、ロリプラム（ＩＣ₅₀＝２
５００nM）又はＳＢ−２１０３１３（ＩＣ₅₀＝１１４６nM）より強力である。

【００６１】 図２は、前記ＴＮＦαの試験に用いたのと同じ条件下で、ＬＰＳ刺激したヒト
単球によるＩＬ−１β産生における８ｂ及び８ａの作用を要約する。化合物８ｂ
及び８ａの両者とも約１〜３μＭの５０％阻害投与量をもってＩＬ−１産生を阻
害する。

【００６２】 実施例５ ジャーカット細胞の増殖における８ａ及び８ｂの作用 この実験において、持続性ヒト・リンパ芽球腫ジャーカット細胞株の細胞を、
ＤＭＳＯ中に溶解したさまざまな濃度の８ａ及び８ｂを含む完全培地の中に１×
１０⁵ 細胞／mlで懸濁した。７２時間後前記細胞密度を、テトラゾリウム色素の
減少を計測するＭＴＴアッセイを用いて評価した。前記細胞密度をいずれの付加
的薬剤も欠く対照培養と比較した。８ｂも８ａも５０μＭ以下の濃度において有
意な増殖阻害活性をもたないことに留意のこと。

【００６３】 実施例６ 本発明の化合物によるホスホジエステラーゼIV活性の阻害 ホスホジエステラーゼ・タイプ４は、例えばロリプラムのＴＮＦα合成阻害の
標的である。したがって、Ｕ９３７ヒト単球細胞株から精製したＰＤＥ４酵素に
おける８ｂ及び８ａの作用を評価した。この細胞株の抽出物を、セファデックス
（商標）カラムにより分離し、そして前記ロリプラムが阻害しうる画分を単離し
た。 ³Ｈ−サイクリックＡＭＰのＡＭＰへの、さらにその後のアデノシンへの変
換を計測する市販のラジオアッセイにより、イオン交換クロマトグラフィーによ
る評価としてＰＤＥ４を分析した。前記反応を、ＰＤＥの添加により開始し、そ
して３７℃１０分間インキュベートして、次に２分間煮沸することにより終了し
た。前記反応完了の後、５′−ヌクレオチダーゼ（シグマ社）を添加し、全ての
ＡＭＰをアデノシンへと変換した。次にＤｏｗｅｘ（商標）−Ｉスラリーを、添
加し、負電荷をもつ〔 ³Ｈ〕−ｃＡＭＰを吸収した。５００μｌの０．１Ｍ Ｈ
ＥＰＥＳ／０．１Ｍ塩化ナトリウム（pH８．５）をそれぞれの試験管に添加し、
次にその反応混合物をカラムにかけた。未反応ｃＡＭＰをＨｅｐｅｓ／塩化ナト
リウムにより洗い流し、そして酢酸により反応混合物を溶離させた。回収率を〔 ¹⁴ Ｃ〕−ＡＭＰにより測定した。

【００６４】 図４に示すとおり、前記試験化合物ロリプラムは、１９６nMのＩＣ₅₀をもって
ＰＤＥ４を阻害した。それに反して、８ａ及び８ｂのＩＣ₅₀値はそれぞれ４３μ
Ｍ及び２．１μＭであった。これらの値は、ＴＮＦα合成阻害剤としての前記化
合物の効能とは極めて対照的である。この実験は、８ａ及び８ｂが主にＰＤＥ４
の阻害により作用するという可能性を排除する。

【００６５】 実施例７ 急性毒性試験 ＩＣＲマウス（約２０ｇ）に５０mg／kgのイノシトールリン酸並びに水性ヒド
ロキシプロピルβ−シクロデキストリン（５０％ｗ／ｖ）中に分散したそれぞれ
１００mg／kgの８ａ及び８ｂを５日間注射した。１００mg／kgの５日間毎日のイ
ノシトールリン酸注射は、３０日間の観察の間前記マウスにおいて体重変化又は
確認しうる嗜眠を生じることはなかった。

【００６６】 実施例８ 経口投与した８ａの生体内作用 ＩＣＲマウスに、実施例７のとおり調製したシクロデキストリン中の８ａを２
５，５０、及び１００mg／kg経口的に投与した。１時間後、それぞれのマウスに Ｅ．ｃｏｌｉ ＬＰＳ（１μｇ／マウス）を注射した。２時間後、麻酔状態にす
ることなく後部眼窩放血により２５０μｌの血液サンプルを採取した。前記血液
をヘパリン処理し、１０Ｋrpm （４℃）において１０分間遠心分離し、そしてＥ
ＬＩＳＡによりＴＮＦαを測定した。図５に示すとおり、２５mg／kgの８ａでさ
え有意な（５０mg／kgにおいてはさらに強力な）ＴＮＦα血漿中濃度への作用を
有した。前記図中最上部の２本の横棒は、マウス血漿中のＴＮＦαの基準レベル
（検出不可能）を示し、さらに８ａ単独投与の作用（無視できる）を示す。

【００６７】 実施例９ ＴＮＦα阻害の経時試験 この実験の目的は、胃管栄養法による化合物８ａの投与後、どれ位の間ＬＰＳ
誘導したＴＮＦα産生に対する阻害作用を検出できるかを測定することであった
。したがって、この例証において全てのＩＣＲマウスに胃管栄養法により１００
mg／kgの投与量において８ａを与えた。次に１，４，１０、及び２４時間後にそ
れぞれの動物に１μｇ／mlイノシトールリン酸ＬＰＳを与え、そしてその２時間
後（つまり３，６，１２、及び２６時間後）にＴＮＦα ＥＬＩＳＡのために血
液を採取した。図６に示すとおり、２４時間後でさえ、この多量投与の８ａは、
ＬＰＳ接種マウスの血漿中へのＴＮＦα蓄積を完全に阻害した。この実験は、８
ａが経口的に活性であり、そしてインビボにおいて比較的長い生物学的作用をも
つことを証明する。

【００６８】 実施例１０ アジュバント関節炎の阻害 ＴＮＦαアンタゴニストがリウマチ関節炎の治療において際立った有用性を示
したので、化合物８ａをＴＮＦα依存性のモデル動物において評価した。アジュ
バント関節炎は、不完全フロイントのアジュバント中に分散させた熱死滅ミコベ
クテリアの投与により特定のラットの系統において誘導される急性炎症性疾患で
ある。この疾患は、主に足首及び足の重度の関節腫張に現れる。

【００６９】 ２群の７匹のルイス・ラットのそれぞれを、不完全フロイントのアジュバント
中に乳化した５mgの熱死滅ミコバクテリウム・ツベルクロシス（mycobacterium
tuberculosis）により皮内注射的に免疫感作させた。１日後、一方の群の動物（
Ｎ＝７）に胃管栄養法により１００mg／kgの８ａを与えた。もう一方の群の動物
には、何も処理をほどこさなかった。前記経口投与を毎日３０日目まで継続した
。動物の臨床スコアを、どちらの群が処理されたのか知らない観察者により１４
日目から１日おきに測定した。この結果を図７に示す。最大スコア１６をもたら
す平均関節炎スコアは、各肢ごとに０〜４まで変化しうる。前記無処理動物（群
１）は、１８日目に平均関節炎スコア１０に達した。これに対し、前記処理動物
は、平均関節炎スコア５に達し、５０％阻害に当たることに留意のこと。この結
果は、ｐ＜０．０５のレベルで統計的に有意である。

【００７０】 全ての刊行物、特許、及び特許明細書を、あたかも個々に援用したかのように
本明細書に援用する。本願は、さまざまに固有の、そして好ましい態様及び技術
への言及を記載した。しかしながら、本願の本質及び範囲の中にとどまる限り多
くの変更及び修正がなされうることは理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ＥＬＩＳＡを用いた、ヒト単球におけるＴＮＦα産生に対する本発明
の化合物の作用を表すグラフである。

【図２】 図２は、ＥＬＩＳＡを用いた、ヒト単球におけるＩＬ−１Ｂ産生に対する８ｂ
及び８ａの作用を表すグラフである。

【図３】 図３は、ＭＴＴ分析を用いた、ジャーカット細胞（Ｊｕｒｋａｔ ｃｅｌｌ）
成長に対する８ａ及び８ｂの作用を表すグラフである。

【図４】 図４は、Ｕ９３７細胞抽出物におけるＴｙｐｅ IV ＰＤＥ阻害剤としての本
願化合物対ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）の活性を表すグラフである。

【図５】 図５は、ＬＰＳ誘導したＴＮＦα刺激に対する前記８ａの用量応答を表すグラ
フである。

【図６】 図６は、ＬＰＳ誘導した急性炎症に対する前記８ｂの時間経過を表すグラフで
ある。

【図７】 図７は、未処理マウスと８ａにより処理したマウスの経時的な関節炎スコアを
表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/10 9/10 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/00 37/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コタム，ハワード ビー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 92025， エスコンディド，レンディー ドライブ 1890 (72)発明者 デン，リン アメリカ合衆国，カリフォルニア 91344， グレナンダ ヒルズ，アームステッド ス トリート 16435 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC03 CC16 EE13 FF09 GG07 GG08 JJ02 4C076 AA12 AA22 AA30 AA53 BB01 CC03 CC04 CC07 CC11 CC16 CC21 4C086 AA01 AA03 BC43 CB27 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA01 ZA36 ZA68 ZA96 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZC35

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 〔式中Ｒ¹ が、−Ｚ−Ａであり、ここでＺが、（ａ）１−２個の二重結合、１−
   ２個の非過酸化Ｏ又は１−２個のＮＲ｛Ｒが、個々に、Ｈ、フェニル、ベンジル
   、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである｝を場合により含むＣ ₁ −Ｃ₇ アルキル；（ｂ）Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル；（ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロ
   アルキルＣ₁ −Ｃ₃ アルキル；（ｄ）Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール；又は（ｅ）Ｃ₆ −Ｃ ₁₀ アリールＣ₁ −Ｃ₃ アルキルであり；Ａが、Ｎ（Ｒ）₂ 、Ｃ₂ −Ｃ₄ アシルオ
   キシ、ＳＯ₃ Ｈ、ＰＯ₄ Ｈ₂ 、Ｎ（ＮＯ）（ＯＨ）、ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、ＰＯ（ＯＨ
   ）ＮＨ₂ 、ＯＨ、ＳＯ₂ Ｒ³ テトラゾールイル又はＣＯＯＲ³ ｛Ｒ³ が、Ｈ、フ
   ェニル、ベンジル又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであって、場合により１−２個のＯＲ
   、Ｃ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、フ
   ェニル、テトラゾールイル又はアミノ酸のエステルにより置換されたもの｝であ
   り； Ｒ² が、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールＣ ₁ −Ｃ₂ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリールＣ₁ −Ｃ₂ アルキルであり；そ
   して Ｘが、Ｈ、ハロ、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ₃ 又はＮ（Ｒ）₂ である。〕により表される
   化合物又は医薬として許容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｚが、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキル又はフェニルである、請求項
   １に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ａが、ＣＯ₂ Ｒ³ である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ³ が、Ｈ又は場合によりＯＨ、Ｃ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリール
   又はアミノ酸のエステルにより置換される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルである、請求
   項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記アミノ酸のエステルが、Ｌ−バリン残基又はＬ−グリシ
   ン残基である、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ³ が、４−ピリジルに置換される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
   である請求項４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 −Ｚ−Ａが、エトキシカルボニルプロピルである、請求項１
   又は２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘが、ＮＨ₂ である請求項１又は２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ² が、ＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ であ
   る請求項１又は２に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 医薬として許容される担体とともに請求項１の化合物を含
    む医薬製剤。
11. 【請求項１１】 薬剤としての請求項１に記載の化合物の使用。
12. 【請求項１２】 炎症誘発性サイトカインの過剰産生に関連した病的な症状
    を治療するための薬剤としての請求項１に記載の化合物の使用。
13. 【請求項１３】 前記症状が、病的な炎症応答を含む、請求項１２の使用。
14. 【請求項１４】 前記炎症応答が、関節炎に帰因する、請求項１３の使用。
15. 【請求項１５】 前記炎症応答が、自己免疫疾患に帰因する、請求項１３の
    使用。
16. 【請求項１６】 前記自己免疫疾患が、リューマチ様関節炎、多発性硬化症
    、喘息、乾癬、炎症性腸疾患である、請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記症状が、心筋症又はうっ血性心不全を含む、請求項１
    ２に記載の使用。
18. 【請求項１８】 前記症状が、インスリン耐性糖尿病を含む、請求項１２に
    記載の方法。
19. 【請求項１９】 哺乳類細胞の炎症性サイトカイン放出の阻害方法であって
    、上記細胞を、上記炎症性サイトカイン放出の抑制に有効な一定量の請求項１に
    記載の化合物と、接触させることを含む前記方法。
20. 【請求項２０】 前記サイトカインが、ＴＮＦ−αである、請求項１９に記
    載の方法。
21. 【請求項２１】 前記サイトカインが、ＩＬ−１である、請求項１９に記載
    の方法。
22. 【請求項２２】 経口投与に好適である、担体とともに以下の式（Ｉ）： 【化２】 〔式中Ｒ¹ が、−Ｚ−Ａであり、ここでＺが、（ａ）１−２個の二重結合、１−
    ２個の非過酸化Ｏ又は１−２個のＮＲ｛Ｒが各個にＨ、フェニル、ベンジル、Ｃ ₂ −Ｃ₄ アルカノイル又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルである｝を場合により含むＣ₁ −
    Ｃ₇ アルキル；（ｂ）Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル；（ｃ）Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアル
    キルＣ₁ −Ｃ₃ アルキル；（ｄ）Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール；又は（ｅ）Ｃ₆ −Ｃ₁₀ア
    リールＣ₁ −Ｃ₃ アルキルであり；Ａが、Ｎ（Ｒ）₂ 、Ｃ₂ −Ｃ₄ アシルオキシ
    、ＳＯ₃ Ｈ、ＰＯ₄ Ｈ₂ 、Ｎ（ＮＯ）（ＯＨ）、ＳＯ₂ ＮＨ₂ 、ＰＯ（ＯＨ）Ｎ
    Ｈ₂ 、ＯＨ、ＳＯ₂ Ｒ³ テトラゾールイル又はＣＯＯＲ³ ｛Ｒ³ がＨ、フェニル
    、ベンジル又はＣ₁ −Ｃ₆ アルキルであって、場合により１−２個のＯＲ、Ｃ₆
    −Ｃ₁₀ヘテロアリール、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、フェニル
    、テトラゾールイル又はアミノ酸のエステルにより置換されたもの｝であり； Ｒ² が、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルケニル、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリールＣ ₁ −Ｃ₂ アルキル又はＣ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリールＣ₁ −Ｃ₂ アルキルであり；そ
    して Ｘが、Ｈ、ハロ、ＯＲ，ＳＲ，Ｎ₃ 又はＮ（Ｒ）₂ である。〕により表される
    化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬製剤。
23. 【請求項２３】 Ｚが、（Ｃ₂ −Ｃ₆ ）アルキル又はフェニルである、請求
    項２２に記載の製剤。
24. 【請求項２４】 Ａが、ＣＯ₂ Ｒ³ である、請求項２２又は２３に記載の製
    剤。
25. 【請求項２５】 Ｒ³ が、場合によりＯＨ，Ｃ₆ −Ｃ₁₀ヘテロアリル又はア
    ミノ酸のエステルに置換されるＨ又は（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキルである、請求項２
    ４に記載の製剤。
26. 【請求項２６】 前記アミノ酸のエステルが、Ｌ−バリン残基又はＬ−グリ
    シン残基である、請求項２５に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ³ が、４−ピリジルに置換される（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキ
    ルである、請求項２５に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 −Ｚ−Ａが、エトキシカルボニルプロピルである、請求項
    ２２又は２３に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｘが、ＮＨ₂ である、請求項２２又は２３に記載の化合物
    。
30. 【請求項３０】 Ｒ² が、ＣＨ₃ ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ 又はＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ で
    ある、請求項２２又は２３に記載の製剤。
31. 【請求項３１】 前記製剤が、水性溶液、水性分散液、粉末、ゼラチン・カ
    プセル又は圧縮した錠剤である、請求項２２又は２３に記載の製剤。