JP3273108B2

JP3273108B2 - 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JP3273108B2
Application number: JP25164194A
Authority: JP
Inventors: 俊明和賀
Original assignee: Asahi Breweries Ltd
Current assignee: Asahi Breweries Ltd
Priority date: 1994-09-21
Filing date: 1994-09-21
Publication date: 2002-04-08
Anticipated expiration: 2017-04-08
Also published as: JPH0892250A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、活性酸素に起因する症
状を改善する医薬化合物として有用な、新規ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、およびその製造方法
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
やプテリン誘導体は古くから数多くの化合物が合成さ
れ、それらの有用性が検討されてきた。特にそれらの２
位が置換された化合物は、例えばUS-2940972に記載のプ
テリン誘導体には冠拡張効果、鎮静、解熱および鎮痛効
果、US-3159627に記載のプテリン誘導体には利尿作用お
よび抗高血圧作用、特開昭60-25991および61-140585 に
記載のプテリン誘導体には抗血栓、転移阻害効果および
腫瘍生育の阻害効果、英国特許774095に記載のピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体には抗菌作用、特開昭
47-3634 およびヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メデ
ィシナル・ケミストリー（Eur. J. Med. Chem)24巻、20
9 ページ（1989年）に記載のピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン誘導体には利尿作用が報告されている。

【０００３】ところが、２位が置換されたピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびプテリン誘導体には活
性酸素消去作用があるとの報告はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】近年、活性酸素によっ
て生じる障害が各種疾患の発症・進展に深く関与してい
ることが明らかにされつつある。そこで虚血性心疾患後
遺症、脳梗塞後遺症、ストレス潰瘍などの虚血障害、慢
性リュウマチ、腎炎、喘息などの炎症性疾患、さらには
癌、糖尿病、白内障、動脈硬化、薬物および農薬中毒、
未熟児網膜症、光線過敏症、放射線障害などの活性酸素
やラジカルが関与すると考えられる疾病が数多く知られ
ているため、活性酸素やラジカルを消去する化合物はこ
れらに対して効果的な治療を期待することができる。

【０００５】

【課題を解決するための手段】発明者らは鋭意検討を重
ねた結果、新規２位置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体には、活性酸素およびラジカルを消去する作用
があることを見出し、本発明を完成した。さらにその活
性は、従来より抗酸化物質として用いられているアスコ
ルビン酸（ビタミンＣ）と同等以上の活性を示した。

【０００６】従って、本発明はピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン誘導体及びその製造方法である。本発明の化合
物は、一般式（１）

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒはピロリジノ、ピぺリジノまた
はピペラジノ基を表し、Ｚ¹ はメチレン基を表わす）で
示されるピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体および
その薬学的に許容される塩である。本発明の化合物
（１）は医薬として用いる場合、遊離の形で用いること
ができる他、薬学的に許容される塩の形で使用すること
もできる。薬学的に許容される塩としては、例えば、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等のごとき無機
酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマー
ル酸塩、メタンスルホン酸塩等のごとき有機酸塩が挙げ
られる。これらの塩は、通常の手段で生成させることが
でき、例えば、塩が不溶な溶媒又は媒質中で、あるいは
真空乾燥又は凍結乾燥によって除去できる水のような溶
媒中で、遊離の酸の形にある化合物を１等量又はそれ以
上の適当な塩基と反応させるか、適当なイオン交換樹脂
にて、現存の塩のイオンを他のイオンに交換することに
より生成させることができる。

【０００９】本発明によれば、一般式（１）の新規な２
位置換ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体は、一般
式（２）

【００１０】

【化５】

【００１１】（式中、Ｘは求核的に置換しうる基、好ま
しくは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を表わし、
Ｚ²はＣＨまたは窒素原子を表わす）で示される既に公
知の化合物と、ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジ
ンとそれ自体公知の方法で反応させ、次いで接触還元に
よりＢ環のみを還元することにより得られる。また、一
般式（１）で示される化合物は、一般式（３）

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｘは前記と同じであり、Ｚ³はメ
チレン基またはイミノ基を表わす）で示される既に公知
の化合物とピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンと
それ自体公知の方法で反応させることでも得られる。以
下、上記反応を詳しく説明する。一般式（２）の化合物
とピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンと、必要な
らば塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム等の炭酸塩又はトリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−エチルモルホリン等の有機塩基の存在下に反応
させて、最終生成物（１）の中間体が得られる。使用す
る溶媒は、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニ
トリル、ピリジン及び／又はプロトン型溶媒、例えばメ
タノール及びエタノールが適当な溶媒として使用され
る。反応温度は、−20℃〜120℃程度が好ましく、原料
ないしは生成化合物の性質により適宜選択される。さら
にこの中間体をパラジウム黒、パラジウム−炭素、酸化
白金等の金属触媒を使用した接触還元をはじめとする公
知の手法によって希望する生成物を得ることができる。

【００１４】また化合物（１）は、化合物（３）から前
記化合物（２）と同様な反応でも製造することができ
る。かくして得られる縮合物は、反応混合物から通常の
分離生成手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー等の手段を用いることによって単離、精製することが
できる。

【００１５】本発明の新規な２位置換ピリド〔２，３−
ｄ〕ピリミジン誘導体またはその塩は、医薬中の活性化
合物として使用される。本化合物は、活性酸素消去作
用、ラジカル消去作用を示す。この新規な活性化合物
は、通常の方法で、不活性な無毒性で薬学的に適当な賦
形剤または溶剤を用いて、通常の配合剤、例えば錠剤、
カプセル、糖衣剤、丸薬、細粒剤、顆粒剤、エアロゾ
ル、シロップ、乳化液、懸濁剤および液剤にすることが
できる。治療に有効な化合物は、それぞれの場合、配合
剤全体に対して約0.5 ないし90重量％の濃度、即ち上述
した治療を達成するのに十分な量を含むよう存在させる
ことができる。配合剤は、例えば活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、もし適当ならば乳化剤および／ま
たは懸濁剤を用いて増量して製造される。希釈剤として
水を使用する場合は、もし適当ならば補助溶剤として有
機溶剤を使用することもできる。補助剤として、例えば
水、非毒性有機溶剤、例えばパラフィン（例えば石油溜
粉）、植物油（例えば落花生油、胡麻油）およびアルコ
ール類（例えばエタノールおよびグリセリン) 、賦形
剤、例えば粉末にした天然鉱物（例えばクレー、アルミ
ナ、タルクおよびチョーク）、粉末状合成鉱物（例えば
高度分散性シリカおよび珪酸塩）、糖類（例えばショ
糖、ラクトースおよびデキストロース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシ
エチレン脂肪アルコールエーテル、アルキルスルホン酸
塩、アリールスルホン酸塩）、懸濁剤（例えばリグニン
亜硫酸廃棄液、メチルセルロース、澱粉およびポリビニ
ルピロリドン）および滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル酸ナトリ
ウム）が挙げられる。

【００１６】投与は通常の方法、好ましくは経口で用い
られるが、または非経口的にも投与される。その特別な
場合、経舌的にまたは静脈内に行うこともできる。注射
用媒体としては、特に水を使用し、これは注射溶液で常
用の安定化剤、溶解補助剤および／または緩衝液を含有
する。このような添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液、ホ
ウ酸塩緩衝液、エタノール、ジメチルスルホキシド、錯
化剤（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘稠調整
のための高分子ポリマー（例えば液状ポリエチレンオキ
シド）または水素化ソルビタンのポリエチレン誘導体で
ある。経口投与の場合、特に水性懸濁剤の場合、矯味矯
臭剤あるいは着色剤を先にあげた補助剤とともに活性化
合物に添加することができる。

【００１７】投与量は受容者の年令、健康状態および体
重、病気の程度、同時に、場合により実施される他の治
療の種類、治療の頻度および所望の作用の種類に依存す
る。通例、１日用量は活性化合物0.01〜50mg／体重kgで
ある。所望の結果を得るためには、通例0.05〜40および
殊に0.1 〜20mg／kgが１日当り１回または数回の使用で
有効である。

【００１８】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はかかる実施例にのみ制限されるもので
はない。実施例１２−ピロリジノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン２−クロロ−４−ヒドロキシピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン（1.0g)〔J. Am. Chem. Soc., 77, 2256 (1955)
〕およびピロリジン（1.8ml) のエタノール（20ml）混
合液を2.5時間、加熱還流した。反応混合液を冷却後、
減圧濃縮した。得られた残渣をジオキサンより再結晶
し、２−ピロリジノ−４−ヒドロキシ−ピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン（670mg, 56％）を得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（270Mz, DMSO-d₆) δ(ppm): 165, 159, 1
55, 152, 135, 117,111, 47, 25 ＦＴ−ＩＲ ν_max(KBr) cm^-1: 2970, 1696, 1673, 15
92, 1563, 1510,1456, 1400, 1358, 1318, 1237, 884,
801 次いで、この結晶を１Ｎ塩酸水溶液（40ml）に溶解し、
酸化白金（300mg）を加え、４kg/cm²の水素圧で接触還
元した。触媒をろ過後、エタノール（40ml）を加え、減
圧濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、２−ピロ
リジノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒド
ロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン（820mg, 90％）を
得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（270Mz, DMSO-D₂O)δ(ppm): 165, 160, 1
52, 87, 50, 44, 28,23, 21 ＦＴ−ＩＲ ν_max(KBr) cm^-1: 3212, 2800, 1650, 15
76, 1510, 1449,1364, 1304, 1266, 1225, 1194, 1156,
885, 749 実施例２２−ピペリジノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン２−クロロ−４−ヒドロキシピリド〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン（1.0g）およびピペリジン（2.2ml) のジオキサ
ン（20ml）混合液を３時間、加熱還流した。反応混合液
を冷却後、減圧濃縮した。得られた残渣を１Ｎ塩酸水溶
液（40ml）に溶解し、酸化白金（350mg）を加え、４kg/
cm²の水素圧で接触還元した。触媒をろ過後、エタノー
ル（40ml）を加え、減圧濃縮した。残渣をエタノールか
ら再結晶し、２−ピペリジノ−４−ヒドロキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン（900mg, 53％）を無色結晶として得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（270Mz, D₂O) δ(ppm): 165, 159, 154,
87, 50, 44, 2826, 23, 21 ＦＴ−ＩＲ ν_max(KBr) cm^-1: 3106, 2950, 2741, 16
69, 1581, 1505,1460, 1289, 1256, 1200, 1140, 1032,
862, 747 実施例３２−ピペラジノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンピロリジンの代わりにピペラジン（1.8ml) を用いた以
外は、実施例１と同様に反応と処理を行い、２−ピペラ
ジノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン（930mg, 69％）を無
色結晶として得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（270Mz, D₂O) δ(ppm): 165, 163, 155,
88, 46, 45, 4323, 21 ＦＴ−ＩＲ ν_max(KBr) cm^-1: 3252, 3000, 1649, 16
20, 1559, 1435,1416, 1321, 1281, 1196, 1084, 1061,
934, 868 実施例４２−ピペラジノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロプテリジン２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロプテ
リジン（1.0g)〔J. Am. Chem. Soc.,88, 2464 (1959)
〕およびピペラジン（2.1g) のエタノール（20ml）混
合液を６時間、加熱還流した。反応混合液を冷却後、減
圧濃縮した。得られた残渣をピリジン（40ml）に溶解
し、無水酢酸（6.0ml）を加え一晩攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで粗精製した。
得られた残渣をジオキサン（20ml）および４Ｎ塩酸水溶
液（20ml）に溶解し、３時間、加熱還流後、減圧濃縮し
た。残渣を水から再結晶し、２−ピペラジノ−４−ヒド
ロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン（10
0mg,６％）を無色結晶として得た。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（270Mz, D₂O) δ(ppm): 163, 154, 151,
88, 45, 44, 43, 41 ＦＴ−ＩＲ ν_max(KBr) cm^-1: 3281, 3000, 1707, 16
40, 1572, 1443,1348, 1163, 1014, 777, 721 実施例５ＤＰＰＨ（１，１−ジフェニル−２−ピクリ
ルヒドラジル）ラジカル消去活性測定方法は、ブロイスの方法（N. S. Blois. Nature,18
1, 1199 (1958)) に従った。すなわち、ＤＰＰＨの100
μMのエタノール溶液（４ml) に試験試料の各種濃度の
エタノール溶液（0.2ml) を加え、室温で10分間放置し
た後、517nmでの吸光度を測定した。吸光度を半減させ
る試験試料の最終濃度（IC₅₀）を求め、これを抗酸化活
性の指標とした。

【００１９】その結果を下記表に示す。試験試料ＤＰＰＨラジカル消去活性（IC₅₀: μM) 実施例１４０実施例２５６実施例３１００実施例４９．６アスコルビン酸３３中間体１^* ＞３００＊：実施例１記載の２−ピロリジノ−４−ヒドロキシ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン

【００２０】

【発明の効果】本発明のピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン誘導体およびその薬学的に許容される塩は活性酸素お
よびラジカルを消去する作用があるため、活性酸素やラ
ジカルが関与すると考えられる疾病に有効な医薬品とし
て利用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 27/02 27/02 27/12 27/12 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 39/02 39/02 39/06 39/06 Ｃ０７Ｄ 475/02 Ｃ０７Ｄ 475/02

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）：【化１】（式中、Ｒはピロリジノ、ピぺリジノまたはピペラジノ
基を表わし、Ｚ¹ はメチレン基を表わす）で示されるピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその薬学的
に許容される塩。
【請求項２】一般式（２）：【化２】（式中、Ｘは求核的に置換しうる基を表わし、Ｚ² はＣ
Ｈを表わす）で示される化合物とピロリジン、ピペリジ
ンまたはピペラジンと反応させ、次いで接触還元により
Ｂ環のみを還元することを特徴とする請求項１記載のピ
リド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項３】活性物質として請求項１記載のピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体または、その薬学的に
許容される塩を含む活性酸素消去剤。
【請求項４】活性物質として請求項１記載のピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体または、その薬学的に
許容される塩を１種またはそれ以上の不活性担体および
／または希釈剤とともに含む活性酸素消去剤。