JPH085863B2 - １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤 - Google Patents
１４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤Info
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- JPH085863B2 JPH085863B2 JP4278087A JP4278087A JPH085863B2 JP H085863 B2 JPH085863 B2 JP H085863B2 JP 4278087 A JP4278087 A JP 4278087A JP 4278087 A JP4278087 A JP 4278087A JP H085863 B2 JPH085863 B2 JP H085863B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化学物質、14−アニソイルアコニン
に関するものであり、また、その14−アニソイルアコニ
ンを友効成分とする鎮痛・抗炎症剤に関するものであ
る。
に関するものであり、また、その14−アニソイルアコニ
ンを友効成分とする鎮痛・抗炎症剤に関するものであ
る。
トリカブト属植物の塊根に含まれるアコニチン系アル
カロイドが強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有するこ
とは既に報告されている。しかしながら、アコニチン系
アルカロイドは毒性が強く、安全域が狭いとされてい
る。
カロイドが強力な鎮痛作用および抗炎症作用を有するこ
とは既に報告されている。しかしながら、アコニチン系
アルカロイドは毒性が強く、安全域が狭いとされてい
る。
本発明者は、アコニチン系アルカロイドの有する鎮痛
・抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の低いアコニチン系
アルカロイド化合物の誘導体につき種々研究し、模索し
た結果、新規な化合物である14−アニソイルアコニンが
強力な鎮痛・抗炎症活性を有し、さらに母体のジエサコ
ニチンよりも著しく低毒性であることを見いだした。ま
た、この新規化合物は、麻薬拮抗薬と併用してもその鎮
痛作用は影響されないという利点を有しモルヒネとは異
なる作用機序を有するものであることが明らかとなっ
た。
・抗炎症作用を保持し、かつ、毒性の低いアコニチン系
アルカロイド化合物の誘導体につき種々研究し、模索し
た結果、新規な化合物である14−アニソイルアコニンが
強力な鎮痛・抗炎症活性を有し、さらに母体のジエサコ
ニチンよりも著しく低毒性であることを見いだした。ま
た、この新規化合物は、麻薬拮抗薬と併用してもその鎮
痛作用は影響されないという利点を有しモルヒネとは異
なる作用機序を有するものであることが明らかとなっ
た。
本発明は、かかる知見に基づくものである。したがっ
て、本発明は、式、 （式中、R1はアニソイル基を表わす） で表わされる新規な14−アニソイルアコニンならびに該
14−アニソイルアコニンを有効成分として含有する新規
な鎮痛・抗炎症剤を提供するものである。
て、本発明は、式、 （式中、R1はアニソイル基を表わす） で表わされる新規な14−アニソイルアコニンならびに該
14−アニソイルアコニンを有効成分として含有する新規
な鎮痛・抗炎症剤を提供するものである。
本発明に係る前記式で表わされる新規物質、14−アニ
ソイルアコニンは式、 で表わされるジエサコニチンを加水分解することにより
製造することができる。この加水分解の操作は、一般に
は、水又は水−有機溶媒混液中で加熱還流することによ
り行われる。
ソイルアコニンは式、 で表わされるジエサコニチンを加水分解することにより
製造することができる。この加水分解の操作は、一般に
は、水又は水−有機溶媒混液中で加熱還流することによ
り行われる。
以下に、本発明に係る新規化合物について、その製造
例、該化合物の物性、分析データ、薬理作用その他の詳
細につき、具体的に説明する。
例、該化合物の物性、分析データ、薬理作用その他の詳
細につき、具体的に説明する。
例１ ジエサコニチン100mgをジオキサン−水（1:1）混液20
ml中で４時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧下
留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーあ
るいは薄層クロマトグラフィーで分離・精製し、前記式
Ｉで表わされる14−アニソイルアコニンを得る（収率78
％）。
ml中で４時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧下
留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーあ
るいは薄層クロマトグラフィーで分離・精製し、前記式
Ｉで表わされる14−アニソイルアコニンを得る（収率78
％）。
なお、上記のカラムクロマトグラフィーは、シリカゲ
ル（Merck.Art 7734 Kieselgel 60 70〜230mesh） 溶出液：アンモニア飽和クロロホルム を用いて行ったものであり、また上記の薄層クロマトグ
ラフィーは、 薄層板:Merck.Art 13895 20×20cm Kieselgel 60 F2
54 展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム:MeOH＝97:3 を用いて行ったものである。
ル（Merck.Art 7734 Kieselgel 60 70〜230mesh） 溶出液：アンモニア飽和クロロホルム を用いて行ったものであり、また上記の薄層クロマトグ
ラフィーは、 薄層板:Merck.Art 13895 20×20cm Kieselgel 60 F2
54 展開溶媒：アンモニア飽和クロロホルム:MeOH＝97:3 を用いて行ったものである。
14−アニソイルアコニンの物性値および分析データ： １）〔α〕▲19 Ｄ▼＝＋10.8°（CHCl3,c＝100） ２）赤外線吸収スペクトル（KBr）分析 3450,2950,1740cm-1に吸収の極大を示す。
３）紫外線吸収スペクトル（エタノール）分析 257.5nm（logε＝3.94）に吸収の極大を示す。
４）1H核磁気共鳴スペクトル分析（CDCl3） 次のシグナルを示す（δppm 3.97（1H,二重線,J＝5.27Hz）（14位のＨ） 4.51（1H,多重線）（15位のＨ） 4.09（1H,二重線,J＝6.26Hz）（６位のＨ） 3.85（3H,単重線）（アニソイル基のメトキシ基のＨ） 1.09（3H,三重線,J＝6.92Hz）（N-CH2‐CH3のメチル基
のＨ）。
のＨ）。
５）13C核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）分析 次のシグナル（δppm）を示す。
165.9（14位のアニソイル基由来のカルボニル基のＣ） 122.1,131.8,113.6,163.5（アニソイル基由来のＣ） 78.6,90.7,83.5,82.4,79.5,81.9,74.8,77.3,71.9（8,1
6,6,1,14,15,13,18,3位のＣ） ６）EI質量スペクトル分析 m/z＝633（分子イオン）にピークを示す。
6,6,1,14,15,13,18,3位のＣ） ６）EI質量スペクトル分析 m/z＝633（分子イオン）にピークを示す。
７）性状および溶解性 無色・無臭の融点183.0〜184.0℃の結晶。
エーテル、クロロホルム、ベンゼン、エタノール、メ
タノール、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチル
スルホキシドに可溶。ヘキサン、水に不溶。
タノール、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチル
スルホキシドに可溶。ヘキサン、水に不溶。
例２ 生附子を修治加工した加工ブシをメタノールで抽出
し、抽出液を減圧下濃縮乾固する。残渣を５％塩酸に溶
解しヘキサンにて洗浄する。塩酸層にアンモニアを加
え、pHを約９に調整し、クロロホルムにて抽出する。ク
ロロホルム層をアルミナカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム、酢酸エチルおよびクロロホルム：メ
タノール（1:1）で順次溶出し、酢酸エチルおよびクロ
ロホルム：メタノール（1:1）で溶出した画分を合わ
せ、分取用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）にかけ
ることにより14−アニソイルアコニンを単離する。
し、抽出液を減圧下濃縮乾固する。残渣を５％塩酸に溶
解しヘキサンにて洗浄する。塩酸層にアンモニアを加
え、pHを約９に調整し、クロロホルムにて抽出する。ク
ロロホルム層をアルミナカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム、酢酸エチルおよびクロロホルム：メ
タノール（1:1）で順次溶出し、酢酸エチルおよびクロ
ロホルム：メタノール（1:1）で溶出した画分を合わ
せ、分取用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）にかけ
ることにより14−アニソイルアコニンを単離する。
上記のHPLCは下記の条件を用いて行ったものである。
カラム：イナートシルODS 22.2φ×25cm 移動層:0.02Mリン酸塩緩衝液（pH 2.35）・テトラヒド
ロフラン・アセトニトリル＝65:25:10 流速:10ml/min 検出波長:260nm 次に、本発明に係る新規化合物、14−アニソイルアコ
ニンの薬理作用および急性毒性について説明する。
ロフラン・アセトニトリル＝65:25:10 流速:10ml/min 検出波長:260nm 次に、本発明に係る新規化合物、14−アニソイルアコ
ニンの薬理作用および急性毒性について説明する。
〔実施例１〕（鎮痛作用） 酢酸ライシング法に基づく鎮痛活性の測定 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20〜22g）を使用し
た。動物は室温24〜25℃、自由な摂水摂食および12時間
周期の明暗条件下で飼育した。被検薬物を皮下投与後30
分後に0.7％酢酸/0.9％生理食塩液を10ml/kgの割合で腹
腔内に注射し、注射後10分から10分間に発現するライシ
ング数を数えた。陰性対照として0.9％生理食塩液を、
陽性対照として塩酸モルヒネ、インドメサシンおよびア
スピリンを使用した。また、ED50値は陰性対照群のライ
シング数の1/2以下のものを鎮痛活性陽性とし、Litchfi
eld-Wilcoxon法に基づき算出した。その結果を表１とし
て示す。
た。動物は室温24〜25℃、自由な摂水摂食および12時間
周期の明暗条件下で飼育した。被検薬物を皮下投与後30
分後に0.7％酢酸/0.9％生理食塩液を10ml/kgの割合で腹
腔内に注射し、注射後10分から10分間に発現するライシ
ング数を数えた。陰性対照として0.9％生理食塩液を、
陽性対照として塩酸モルヒネ、インドメサシンおよびア
スピリンを使用した。また、ED50値は陰性対照群のライ
シング数の1/2以下のものを鎮痛活性陽性とし、Litchfi
eld-Wilcoxon法に基づき算出した。その結果を表１とし
て示す。
表１の結果より、14−アニソイルアコニンは用量依存
的な鎮痛活性を有し、モルヒネよりは弱いがインドメサ
シン、アスピリンよりも強力な鎮痛作用を有することが
判る。
的な鎮痛活性を有し、モルヒネよりは弱いがインドメサ
シン、アスピリンよりも強力な鎮痛作用を有することが
判る。
ティル・イマージョン法に基づく鎮痛活性の測定 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20〜22g）を使用し
た。あらかじめ58°に調整した湯浴にマウスの尾を浸
し、尾を激しく動かすか、あるいは体を強くひねるまで
の時間を測定した。尾組織の熱による損傷を防ぐため
に、湯の中に尾を浸す時間は５秒以内とした。ティル・
イマージョン法における薬物の鎮痛活性は下記の式から
算出した。analgesic indexに基づき評価した。また、E
D50値は薬物投与前の反応時間の２倍以上の反応時間を
呈したものを鎮痛活性陽性とし、Litchfield-Wilcoxon
法に基づき算出した。その結果を表２として示す。
た。あらかじめ58°に調整した湯浴にマウスの尾を浸
し、尾を激しく動かすか、あるいは体を強くひねるまで
の時間を測定した。尾組織の熱による損傷を防ぐため
に、湯の中に尾を浸す時間は５秒以内とした。ティル・
イマージョン法における薬物の鎮痛活性は下記の式から
算出した。analgesic indexに基づき評価した。また、E
D50値は薬物投与前の反応時間の２倍以上の反応時間を
呈したものを鎮痛活性陽性とし、Litchfield-Wilcoxon
法に基づき算出した。その結果を表２として示す。
表２の結果から、14−アニソイルアコニンは、熱刺激
による痛みに対しても強力な鎮痛作用を有することが判
る。
による痛みに対しても強力な鎮痛作用を有することが判
る。
麻薬拮抗薬との併用実験 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20〜22g）を使用し
た。酒石酸レバロルファンを皮下投与後30分に被検薬物
を皮下投与し、その後30分後に酢酸ライシング法に基づ
き鎮痛活性を測定した。その結果を表３に示す。
た。酒石酸レバロルファンを皮下投与後30分に被検薬物
を皮下投与し、その後30分後に酢酸ライシング法に基づ
き鎮痛活性を測定した。その結果を表３に示す。
表３の結果から、モルヒネの鎮痛作用がレバロルファ
ンで拮抗されるのに対して、14−アニソイルアコニンの
鎮痛作用はレバロルファンで影響されず、モルヒネとは
異なる作用機序を有することが判る。
ンで拮抗されるのに対して、14−アニソイルアコニンの
鎮痛作用はレバロルファンで影響されず、モルヒネとは
異なる作用機序を有することが判る。
〔実験例２〕（抗炎症作用） カラゲニン足蹠浮腫の測定 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20〜22g）を使用し
た。被検薬物投与後30分後に0.9％生理食塩液に懸濁し
たカラゲニン（0.5mg/25ml）25μｌを起炎剤としてマウ
ス右後肢足蹠皮下に注射した。対照として左後肢足蹠皮
下に0.9％生理食塩液25μｌを注射した。カラゲニン投
与後１、２、３、４、５および６時間に足の厚さをダイ
ヤルゲージキャリパーを用いて測定した。その結果とし
て左右の足の厚さの差を表４に示した。
た。被検薬物投与後30分後に0.9％生理食塩液に懸濁し
たカラゲニン（0.5mg/25ml）25μｌを起炎剤としてマウ
ス右後肢足蹠皮下に注射した。対照として左後肢足蹠皮
下に0.9％生理食塩液25μｌを注射した。カラゲニン投
与後１、２、３、４、５および６時間に足の厚さをダイ
ヤルゲージキャリパーを用いて測定した。その結果とし
て左右の足の厚さの差を表４に示した。
表４の結果から、14−アニソイルアコニンは、カラゲ
ニン足蹠浮腫抑制作用を有することが判る。
ニン足蹠浮腫抑制作用を有することが判る。
〔実験例３〕（急性毒性） 実験にはStd:ddY系雄性マウス（20〜22g）を使用し
た。被検薬物投与後72時間の致死数から、Litchfield-W
ilcoxon法に基づきLD50値を算出した。その結果を表５
に示す。
た。被検薬物投与後72時間の致死数から、Litchfield-W
ilcoxon法に基づきLD50値を算出した。その結果を表５
に示す。
表５の結果から、14−アニソイルアコニンはジエサコ
ニチンの毒性に比べ著しく毒性が低いことが判る。
ニチンの毒性に比べ著しく毒性が低いことが判る。
以上の各種の実験結果から総合的に判断して、本発明
に係る新規化合物は、ジエサコニチンよりも著しく毒性
が低く、また強力な鎮痛・抗炎症活性を有することが明
らかとなった。また、この新規化合物の鎮痛作用機序は
モルヒネとは異なるタイプのものであることが示され
た。したがって、本発明は極めて有用な新しい鎮痛・抗
炎症剤を提供するものである。
に係る新規化合物は、ジエサコニチンよりも著しく毒性
が低く、また強力な鎮痛・抗炎症活性を有することが明
らかとなった。また、この新規化合物の鎮痛作用機序は
モルヒネとは異なるタイプのものであることが示され
た。したがって、本発明は極めて有用な新しい鎮痛・抗
炎症剤を提供するものである。
本発明に係る鎮痛・抗炎症剤の臨床投与量は、活性成
分として成人0.01〜10mg/回が好ましい。製剤は、任意
所要の製剤用担体あるいは賦形剤を使用し、慣用の方法
で調製される。
分として成人0.01〜10mg/回が好ましい。製剤は、任意
所要の製剤用担体あるいは賦形剤を使用し、慣用の方法
で調製される。
経口投与用の錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル等の調製
には、慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、
ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることが
できる。錠剤は、周知の方法でコーティングすることが
できる。経口用液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他適宜の剤形とする
ことができる。
には、慣用の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、リン酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、
ばれいしょでんぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、アラビアゴム等を用いることが
できる。錠剤は、周知の方法でコーティングすることが
できる。経口用液体製剤は水性または油性の懸濁液、溶
液、シロップ、エリキシル剤、その他適宜の剤形とする
ことができる。
各種製剤においては、14−アニソイルアコニンを塩と
して用いてもよく、注射用製剤は、用時溶解型のものが
好ましい。また、各種製剤には懸濁化剤、安定剤または
分散剤のような処方用添加剤を含有させてもよく、滅菌
蒸留水、精油例えばピーナッツ油、とうもろこし油ある
いは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール等を含有させることができる。
して用いてもよく、注射用製剤は、用時溶解型のものが
好ましい。また、各種製剤には懸濁化剤、安定剤または
分散剤のような処方用添加剤を含有させてもよく、滅菌
蒸留水、精油例えばピーナッツ油、とうもろこし油ある
いは非水溶媒、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール等を含有させることができる。
直腸内投与のためには坐剤用組成物の形で提供され、
周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラ
ノリン、ココナット油等を含有させることができる。
周知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラ
ノリン、ココナット油等を含有させることができる。
局所適用のために軟膏用組成物あるいは硬膏用組成物
の形で提供することができ、周知の製剤用担体、例えば
ワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベー
ス、親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製
ラノリン、ゴムなどを含有せしめてもよい。
の形で提供することができ、周知の製剤用担体、例えば
ワセリン、パラフィン、加水ラノリン、プラスチベー
ス、親水ワセリン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製
ラノリン、ゴムなどを含有せしめてもよい。
Claims (2)
- 【請求項１】式、 （式中、R1はアニソイル基を表す） で表わされる14−アニソイルアコニン。
- 【請求項２】14−アニソイルアコニンを有効成分として
含有する新規な鎮痛・抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4278087A JPH085863B2 (ja) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4278087A JPH085863B2 (ja) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63211269A JPS63211269A (ja) | 1988-09-02 |
| JPH085863B2 true JPH085863B2 (ja) | 1996-01-24 |
Family
ID=12645482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4278087A Expired - Lifetime JPH085863B2 (ja) | 1987-02-27 | 1987-02-27 | １４−アニソイルアコニンおよびそれを有効成分とする新規な鎮痛・抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH085863B2 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5171691A (en) * | 1990-03-02 | 1992-12-15 | Chevron Research And Technology Company | Method for controlling multistage reforming process to give high octane barrel per calendar day throughput |
| JP3117251B2 (ja) * | 1991-07-08 | 2000-12-11 | 三和生薬株式会社 | １４−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイルアコニンおよび鎮痛・抗炎症剤 |
| EP0739882B1 (en) * | 1991-09-27 | 2001-06-13 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Novel aconitine compounds and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same |
| DE69132165T2 (de) * | 1991-09-27 | 2000-10-05 | Sanwa Shoyaku K K | Aconitinverbindung und analgetisches/entzündungshemmendes mittel |
| EP0564648B1 (en) * | 1991-09-27 | 2000-05-03 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent |
| WO1993006087A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Novel aconitine compound and analgesic/antiinflammatory agent |
| US5496825A (en) * | 1991-09-27 | 1996-03-05 | Sanwa Shoyaku Kabushiki Kaisha | Aconitine compounds and analgesic/anti-inflammatory agent containing the same |
| DE69512715T2 (de) * | 1994-02-09 | 2000-03-02 | Sanwa Shoyaku K K | Aconitin ähnliche verbindung und antipyretisches, analgetisches und entzündungshemmendes mittel |
-
1987
- 1987-02-27 JP JP4278087A patent/JPH085863B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63211269A (ja) | 1988-09-02 |
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