KR20020012314A - 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제 - Google Patents

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KR20020012314A
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엔도타카시
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후지무라모리히로
고마가타토시카주
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히라이 가쯔히꼬
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Abstract

으로 나타나는 퀴놀리노몰피난유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유한 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제이다.

Description

빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제{REMEDIES OR PREVENTIVES FOR FREQUENT URINATION OR URINARY INCONTINENCE}
최근, 고령화 사회의 도래와 동시에 빈뇨 또는 요실금으로 고민하는 환자수가 해마다 증가하는 경향을 띠고 있다. 현재, 빈뇨 또는 요실금에 대한 약물치료제로는 주로 항콜린작용, 평골근직접이완작용을 가진 염산프로피베린, 염산옥시부티닌 및 염산프라복사이트가 사용되고 있다.
그러나, 이들 기존약은 구갈, 변비 등의 소화기증상, 기립성저혈압 등의 순환기증상, 또 요폐, 잔뇨 등의 배뇨장애가 부작용으로서 많이 발생한다.
뇌혈관장애와 치매증은 고령자에 있어서의 배뇨장애의 최대의 원인으로 생각되고 있다. 최근, 이들 뇌질환에 수반하는 빈뇨 또는 요실금의 치료에 항콜린작용을 가지는 기존약을 적응함으로써, 뇌내의 아세틸콜린의 기능이 억제되어, 뇌질환자체가 진행되어버리는 것이 염려되고 있다.
이들 기존약이 가지는 부작용은 환자의 삶의 질(QOL)에 있어서 만족할 수 없는 것이고, 부작용이 없는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제의 개발이 매우 요망되고 있다.
한편, 퀴놀리노몰피난유도체의 선행기술로 미국특허 4,816,586호를 비롯하여,국제공개특허94/14445호, 국제공개특허98/43977호가 있다. 이들 특허에는 진통, 진해와 뇌장애치료제 등이 개시되어 있으나, 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제에 관해서는 전혀 개시되어 있지 않다.
본 발명은 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제에 관한다.
본 발명의 목적은 부작용이 경감된 신규의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제를 제공하는 것에 있다.
상기의 목적은 이하 본 발명에 의해 달성된다.
즉, 본 발명은 일반식(I)
(식중, R1은 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5∼7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6∼12의 아릴, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 탄소수 2∼7의 알케닐, 탄소수 1∼5의 알카노일, 푸란-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다), 또는 티오펜-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다)을 나타내고,
R2및 R3는 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 탄소수 7∼13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 7∼13의 아릴카르보닐옥시를 나타내고,
m은0∼4의 정수를 나타내고,
R5는 벤젠환상의 치환기이며, 각각 별개로 R18을 나타내고, 또는 인접한 탄소로 각각 치환하는 2개의 R5가 하나가 되어서 축합환구조 A를 나타내며(단, 남은 0∼2개의 R5는 별개로 R18을 나타내거나, 또는 다른 1조의 축합환구조 A를 나타내며),
축합환구조 A는 0∼4개의 치환기R9로 치환된 벤조, 인데노, 나푸토, 피리도, 또는 탄소수 5∼7의 시클로알케노, 또는 무치환의 디옥소레노를 나타내고,
R9및 R18은 (1)각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)kCO2R7, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)kNR7R8, 또는 (CH2)kN(R7)COR8(여기서, k는 0∼5의 정수를 나타내고, R6는 탄소수 1∼5의 알킬을 나타내고, R7및 R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼6의 시클로알킬알킬을 나타낸다)를 나타내고,및/또는 (2)환축합부를 사이에 두고 인접한 탄소로 각각 치환하는 R9와 R18이 하나로 되어서 R9-R18로 되어, 에타노, 프로파노, 또는 o-벤제노 중 어느 하나의 가교구조를 나타내고,
R4는, 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 히드록시알킬, 탄소수 6∼12의 아릴(단, 1종 이상의 치환기 R17에 의해 치환되어 있어도 좋다), NR10R11,OR12, COOR13, 또는 CONR14R15를 나타내고, 또는 페리위치에 치환한 R5와 하나로 되어 R4-R5로 되고, N(R16)C0, N(R16) C(=NH), N(R16) CH2, o-벤제노, 에타노, 프로파노, 또는 부타노 중 어느 하나의 가교구조를 나타내고,
R17은, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노를 나타내고, R10, R11, R12및 R16은 각각 별개로 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 또는 탄소수 1∼5의 알카노일을 나타내고, R13, R14및 R15는, 각각 별개로 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 6∼12의 아릴, 또는 탄소수 7∼13의 아랄킬을 나타낸다) 로 나타내어지는 퀴놀리노몰피난유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유한 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제를 제공한다.
본 발명에 의해, 부작용이 경감된 신규의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제가 제공되었다.
본 발명은 상기 일반식(I)으로 나타내지는 퀴놀리노몰피난유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로부터 이루어진 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제이다.
일반식(I)로 나타내지는 퀴놀리노몰피난유도체 중, R1, R2, R3, R5, m은 상기 정의와 동일하며, R4는 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, NR10R11, 또는 페리위치에 치환한 R5와 하나가 되어 R4-R5로 되고, N(R16) C0의 가교구조(R10, R11및 R16은 상기 정의와 동일)인 화합물이 바람직하고, 그 중에서도 R1이 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 푸란-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다), 또는 티오펜-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다)인 화합물이 바람직하다.
일반식(I)의 퀴놀리노몰피난유도체의 각 치환기에 관해서 보다 구체적으로 설명한다.
R1로서는 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬메틸, 탄소수5∼7의 시클로알케닐메틸, 페닐, 나프틸, 탄소수 7∼13의 페닐알킬, 탄소수 2∼7의 알케닐, 탄소수1∼5의 알카노일, 탄소수 1∼5의 푸란-2-일알킬(단, 여기서나타내는 탄소수는, 푸란-2-일알킬의 알킬부분의 탄소수를 나타낸다), 탄소수 1∼5의 티오펜-2-일알킬(단, 여기서 나타내는 탄소수는, 티오펜-2-일알킬의 알킬부분의 탄소수를 나타낸다)이 바람직하고, 특히 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 아세틸, 푸란-2-일메틸, 푸란-2-일에틸, 푸란-2-일프로필, 티오펜-2-일메틸, 티오펜-2-일에틸, 티오펜-2-일프로필이 바람직하다. 이들 중에서도 특히 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필메틸, 페네틸, 푸란-2-일에틸, 티오펜-2-일에틸이 바람직하다.
R2, R3로서는 수소, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 푸로폭시, 아세톡시, 벤질옥시, 벤조일옥시가 바람직하다. 이들 중에서도 특히 R2로서는 히드록시, 메톡시, 아세톡시가, 또한 특히 R3로서는 수소, 히드록시, 메톡시가 바람직하다.
R5는, 축합환구조 A를 형성하지 않는 경우에는 R18를 나타내고, 이 경우의 R18로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, SR6, SOR6·SO2R6, CO2R7, CH2CO2R7, (CH2)2CO2R7SO2NR7R8, CONR7R8, NR7R8, CH2NR7R8,(CH2)2NR7R8, N(R7)COR8, CH2N(R7) COR8, 또는(CH2)2N(R7) COR8가 바람직하고, 이들 경우의 R6으로서는 메틸, 에틸, R7로서는 수소, 메틸, R8로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필부틸이 각각 바람직하다. 또한, R5중 2개의 R5가 하나가 되어서 축합환구조 A를 형성하는 경우에는, 나머지 O∼2개의 R5는 상기 설명의 R18이거나, 또는 2개의 R5가 하나가 되어 축합환구조 A를 형성하거나 한다. 이 축합환구조 A로서는, 0∼2개의 R9로 치환된 벤조, 인데노, 나프토, 피리도, 또는 시클로헥세노, 또는 무치환의 디옥소레노가 바람직하며, 특히 O∼1개의 R9로 치환된 벤조, 인데노, 시클로헥세노, 무치환의 디옥소레노가 바람직하다. 예컨대, 2개의 R5가 하나가 되어서 1개의 축합환구조 A를 형성하여, 이 축합환구조 A가 벤조인 경우는, 일반식(I)의 화합물은, 구체적으로는 하기의 일반식(IIa), (IIb), (IIc), (IId)으로 예시되지만, 이들은 일반식(I)을 한정하는 것은 아니다.
R9로서는, R18과 하나가 되어 R9-R18의 가교구조를 형성하지 않는 경우에는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 히드록시메틸, SR6, SOR6, SO2R6, CO2R7, CH2C02R7, (CH2)2C02R7, SO2NR7R8, CONR7R8, CONR7R8, NR7R8, CH2NR7R8, (CH2)2NR7R8, N(R7)COR8, CH2N(R7)COR8, 또는 (CH2)2N(R7)COR8이 바람직하고, 이들 경우의 R6으로서는 메틸, 에틸, R7로서는 수소, 메틸, R8로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필메틸, 시클로프로필부틸이 각각 바람직하다. 또한, R9와 R18이 하나가 되어서 R9-R18로 되어 가교구조를 형성해도 좋고, 이 경우에는, 이 가교구조로서는 에타노, o- 벤제노가 바람직하다. 예컨대, 이 가교가 에타노이며, 또한 상기 축합환구조 A가 벤조인 경우는, 일반식(I)의 화합물은, 구체적으로는 하기의 일반식(IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId)로 예시할수가 있지만, 이들은 일반식(I)을 한정하는 것은 아니다.
(Ⅲd)
R4로서는, 페리위치에 치환한 R5와 하나가 되어서 R4-R5의 가교구조를 형성하지 않는 경우에는, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬, 탄소수 6∼12의 아릴(단, 1종 이상의 치환기 R17에 의해 치환되어 있어도 좋다), NR10R11, OR12, COOR13, CONR14R15가 바람직하고, 이 경우의 R10으로서는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, R11로서는 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 벤질, 페네틸, 탄소수 1∼5의 알카노일, R12로서는 수소, 메틸, 아세틸, R13으로서는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, R14로서는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, R15로서는 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, R17로서는 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노, 메틸, 에틸이 바람직하다. 이들 R4중에서도, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 페닐, 나프틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, (시클로헥실메틸)아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 히드록시, 메톡시, 아세톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 벤질카르바모일, 디메틸카르바모일이 바람직하고, 이들 중에서도 특히, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시메틸, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, (시클로헥실메틸)아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 호르밀아미노, 아세틸아미노, 히드록시, 메톡시, 카르복실, 메톡시카르보닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일이 바람직하다. 또한 R4중, 페리위치에 치환한 R5와 하나로 되어서 R4-R5의 가교구조를 형성하는 경우에는, 이 R4-R5의 가교구조는, N(R16)CO, N(R16)C(=NH), N(R16)CH2, o-벤제노, 프로파노가 바람직하고, 이들 중에서도 특히, N(R16)CO, N(R16)C(=NH), N(R16)CH2가 바람직하다. 이 경우의 R16으로서는 수소, 메틸, 에틸, 벤질, 아세틸이 바람직하다. 예컨대, R4가 페리위치에 치환한 R5와 하나가 되어서 R4-R5의 가교구조를 형성하여, 이 R4-R5의 가교구조가 N(R16)CO인 경우에는, 일반식(I)의 화합물은, 구체적으로는 하기의 일반식 (lV)으로 예시되지만, 이들이 일반식(I)을 한정하는 것은 아니다.
약리학적으로 바람직한 산부가염으로서는, 염산염, 황산염, 초산염, 취화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 유산염, 구연산염, 옥살산염, 굴루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸말산염, 만델산염, 말레인산염, 안식향산염, 프탈산염 등의 유기카르본산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄퍼술폰산염 등의 유기술폰산염 등이 있고, 그 중에서도 염산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염등이 바람직하지만, 물론 이들에 한하는 것은 아니다.
본 발명의 일반식(I)로 나타내지는 화합물은 미국특허4,816,586호 또는 국제공개특허 WO98/43977호에 개시된 방법에 의해 제조하는 것이 가능하다.
일반식(I)로 나타내어지는 퀴놀리노몰피난유도체가 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방에 유효하는 것은, 동물에 있어서 율동적 방광수축운동을 억제하는 작용 또는 배뇨반사를 연장하는 작용을 나타낸 것으로 확인할 수 있다. 동물에 있어서 율동적 방광수축운동을 억제하는 작용 또는 배뇨반사를 연장하는 작용의 평가는 이미 보고 되어있는 문헌[Brain.Res., vol.297,191(1984) 또는 J.Pharmcol.Exp.Ther. ,vol.240,978(1987)]의 방법으로 행할 수 있지만, 반드시 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은, 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방에 유용한 의약품으로서 이용할 수 있다. 특히, 신경성 방광장애, 야간빈뇨, 과활동형방광, 불안정방광, 신경성빈뇨, 심리적인 원인으로 인한 빈뇨, 야뇨증, 방광경련, 만성방광염, 만성전립선염, 전립선비대, 전립선암 등, 이들 질환에 의해서 생기게 되는 빈뇨 또는 요실금 등의 배뇨장애의 치료 또는 예방에 이용할 수 있다. 여기서, 말하는 신경성 방광장애는 방광, 요도, 외요도괄약근으로 이루어지는 하부요로를 지배하고 있는 신경이 어떠한 장애를 받은 결과, 하부요로의 축뇨, 배뇨기능이 이상을 초래한 상태를 말한다. 신경에 장애를 주는 질환으로서는 뇌혈관장애, 뇌종양, 뇌외상, 뇌염, 정상압수두증, 치매, 파킨슨병, 선조체흑질변성증, 진행성 핵상성 마비, 올리브·교·소뇌위축증, Shy-Drager증후군, 척수손상, 척수혈관장애, 척수종양, 척수염, 경추압박성질환, 척수공동증, 다발성경화증, 이분척추, 척수수막류, Tethered cord 증후군, 미에로퍼티(myelopathy) 등이 있다 . 단, 본 발명의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제의 이용은 이러한 질환예에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제를 의약품으로서 임상으로 사용하는 때는, 약제는 프리의 염기 또는 그 염 자체이어도 좋고, 또한 부형제, 안정제, 보존제, 완충제, 용해보조제, 유화제, 희석제, 등장화제 등의 첨가제가 적당하게 혼합되어 있어도 좋다. 투여형태로서는 비경구투여, 경구투여의 어떤 것이라도 사용할 수 있고, 비경구투여로서는, 정맥주사, 피하주사, 근육주사, 경직장투여 등을 들 수 있다. 투여제형으로서는 주사제, 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 이들 제형은 공지의 제제기술에 의해서 제조할 수 있다. 투여량은 환자의 증상이나 연령, 체중, 투여방법 등에 따라서 적당하게 선택되지만, 성인에 대한 유효성분량은 1일 O.O001mg∼10g, 바람직하게는 O.O01mg∼1g이며, 각각 1회 또는 수회 분할하여 투여할 수 있다.
(실시예)
이하, 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 또, 이하의 참고예로 합성한 각 화합물의 구조 및 물성데이터는, 하기표1∼8에 나타내진다.
참고예1
17-시클로프로필메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-[4', 5'-[이미노(옥소메타노)]퀴놀리노]몰피난·염산염(화합물1), 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(4' -아미노퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물2), 17-시클로프로필메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(6',6''-에타노-7', 8'-벤조퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물3)의 합성
상기의 3개의 화합물은 국제공개특허 W098/43977호에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성했다.
참고예2
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(4'-메틸퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물4)의 합성
국제공개특허WO98/43977호에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성했다. 17-메틸-6-옥소-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시몰피난315㎎(1.00㎜o1), O-아미노아세트페논133μL(1.10㎜o1)를 초산6mL에 용해하여, 가열환류하여 퀴놀린합성을 했다. 반응용액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨수용액을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3', -(4'-메틸퀴놀리노)몰피난382 ㎎(수율92%)을 얻었다. 이 정제물을 DMF10mL에 용해하고, n-프로판티올0.40mL(4.58 ㎜o1), 칼륨t-부톡시드496㎎(4.42㎜ol)을 가하고, 120℃에서 3시간 반응시켰다. 반응용액을 냉각한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름:메탄올(4:1)혼합용매로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 표제화합물의 프리체181㎎ (수율49%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물4를 얻었다.
참고예3
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(4'-히드록시퀴놀리노)몰피난·메타술폰산염(화합물5)의 합성
참고예1에 기재되어 있는 방법으로 제조한 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-디히드록시-3-메톡시6, 7, 2', 3'- (4'-아미노퀴놀리노)몰피난400㎎(O.9 6㎜ol)을 초산2.5mL과 20%황산수용액4mL의 혼합용매에 용해하여 0℃로 냉각하여,아초산나트륨87㎎의 수용액1mL을 적하하여, 그대로 O℃에서 1시간 교반하여, 이 후 계속해서 4시간 가열환류했다. 반응용액을 방냉하여, 2규정수산화나트륨 수용액을 가하여 염기성으로 하여, 클로로포름: 메탄올(4:1)혼합용매로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α- 에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-(4'-히드록시퀴놀리노)몰피난167㎎(수율40%)을 얻었다. 이 정제물을 DMF 7mL에 용해하고, n-프로판티올 O.17mL(1.84㎜o1), 칼륨t-부톡시드215㎎ (1.92㎜ol)을 가하고, 120℃에서 3시간 반응시켰다. 반응용액을 냉각한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름: 메탄올(4:1)혼합용매로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 표제화합물의 프리체69㎎(수율45%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물5를 얻었다.
참고예4
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물6)의 합성
참고예2의 기재방법에 준하여, O -아미노아세트페논 대신에 0 -아미노벤즈알데히드를 이용함으로써 표제화합물6을 얻었다.
참고예5
17-페네틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물7)의 합성
참고예1에 기재되어 있는 방법으로 제조한 17-수소-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-디히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난150㎎(0.39㎜o1)에 페닐아세트알데히드240㎎(0.80㎜ol), 수소화붕소트리아세톡시나트륨165㎎(O.78㎜ol) 을 가하여, 1,2-디클로로에탄5㎜L과 초산22μL에 용해시켜, 실온에서 2시간 교반했다. 반응종료 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 제조하여, 17-페네틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난186㎎(수율97%)을 얻었다. 이 정제물을 DMF 5mL에 용해하고, n-프로판티올0.19mL(2.10㎜ol), 칼륨t-부톡시드 210㎎(1.87㎜ ol)을 가하여, 120℃에서 3시간 반응시켰다. 반응용액을 냉각한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름:메탄올(4:1)혼합용매로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 표제화합물의 프리체143㎎(수율79%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물7을 얻었다.
참고예6
17-(2-티에닐)에틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물8)의 합성
참고예1에 기재되어 있는 방법으로 제조한 17-수소-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-디히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-몰피난99㎎(0.39 mol)을 벤젠8mL에 용해시키고, (2-티에닐)에틸토실레이트327㎎(1.16㎜ol), 트리에틸아민O.36mL(2.58㎜ol)를 가하여 가열환류하여 하룻밤 교반했다. 반응액을 방냉 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-(2-티에닐)에틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난112㎎(수율88%)를 얻었다. 이 정제물을 DMF 5mL에 용해하고, n-프로판티올 O.10mL(1.10㎜ol), 칼륨t-부톡시드124mg(1.11㎜ol)을 가하고, 120℃에서 3시간 반응시켰다. 반응용액을 냉각한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름:메탄올(4:1)혼합용매로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 표제화합물의 프리체85㎎(수율79%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물8을 얻었다.
참고예7
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3-히드록시-14β-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물9)의 합성
참고예4기재의 합성중간체17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난200㎎(O.50mol)을 디메틸포름아미드7mL에 용해시켜 O℃로 냉각한 후, 수소화나트륨24㎎(1.00㎜ol)을 가하여 15분간 교반했다. 그 반응액에 요오드메탄47μL(O.75㎜ol)을 가하여 1시간 교반했다. 반응혼합액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β- 디메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난166㎎(수율80%)을 얻었다. 이 정제물을 염화메틸렌1OmL에 용해시켜 -20℃에 냉각하고, 1규정삼취화붕소용액1.9mL(1.93㎜ol)를 가하여 1시간 교반했다. 이 반응액에 20%암모니아수용액 20mL을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 그 후 이 반응혼합액을 클로로포름:메탄올(4:1)혼합용매로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 표제화합물의 프리체99㎎(수율64%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여 표제화합물9를 얻었다.
참고예8
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3' -(8'-클로로퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물10)의 합성
17-메틸-6-옥시-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시몰피난500mg(1.35㎜ol ) 및 2-클로로아닐린O.58mL(5.40㎜ol)에 트리플루오로초산10mL을 첨가하여 가열환류했다. 반응용액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-메틸-6,7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-(8'-클로로퀴놀리노)몰피난과 미환화체의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 THF 10mL에 용해하여, 6규정염산 10mL을 가하여 가열환류했다. 반응용액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 얻어진 반응조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-(8'-클로로퀴놀리노)몰피난290㎎(수율49%)을 얻었다. 이 정제물을 디클로로메탄10mL에 용해하고 1규정삼취화붕소용액2.0mL를 O℃에서 첨가하여 15분간교반한 후, 실온에서 30분 교반했다. 반응용액을 0℃로 냉각하여, 7% 암모니아 수용액10mL을 가하여, 1시간 교반했다. 반응용액을 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조하여, 농축했다. 농축하여 얻어진 반응조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물의 프리체139㎎(수율 50%)을 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 표제화합물10을 얻었다.
참고예9
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(6'-클로로퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물11)의 합성
참고예8기술방법에 준하여, 2-클로로아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 이용하고, 용매로서 크실렌를 이용하고, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-(6'-클로로퀴놀리노)몰피난과 미환화체의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 메탄올12 mL에 용해하여, O℃로 냉각하며, 수소화붕소나트륨 220㎎(5.80㎜ol)을 가하여 15분간 교반하여, 실온에서 16시간 더 교반했다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 감압농축하여 얻어진 잔사를 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 얻어진 반응조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 17-메틸-6,7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-(6'-클로로퀴놀리노)몰피난 163㎎ (수율38%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 표제화합물11을 얻었다.
참고예10
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(5'-클로로퀴놀리노)몰피난·주석산염(화합물12)의 합성
참고예9에 기술한 방법에 준하여, 4-클로로아닐린 대신에 3-클로로아닐린을 이용하여 표제화합물의 프리체를 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물 12를 얻었다.
참고예11
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(8'-메틸퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물13)의 합성
참고예9에 기술한 방법에 준하여, 4-클로로아닐린 대신에 O-톨루이딘을 이용함으로써 표제화합물13을 얻었다.
참고예12
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(6'-메틸퀴놀리노)몰피난·메탄술폰산염(화합물14)의 합성
참고예9에 기술한 방법에 준하여, 4-클로로아닐린의 대신에 P-톨루이딘을 이용함으로써 표제화합물14을 얻었다.
참고예13
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-(8'-플루오로퀴놀리노)몰피난·주석산염(화합물15)의 합성
참고예10에 기술한 방법에 준하여, 3-클로로아닐린 대신에 2-플루오로아닐린을 이용하여 표제화합물15를 얻었다.
참고예14
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디아세톡시-6, 7, 2', 3-퀴놀리노몰피난·주석산염(화합물16)의 합성
참고예4기재방법으로 제조한 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β -히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난200㎎(0.39㎜ol)을 피리딘5mL에 용해하고, 무수초산10mL(1.10㎜ol)을 가하여, 실온에서 16시간 교반했다. 반응용액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 얻어진 반응조생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물의 프리체250㎎(수율 98%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물16을 얻었다.
참고예15
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3-히드록시-14β-아세톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·주석산염(화합물17)의 합성
참고예14기재의 방법으로 합성한 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디아세톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난156㎎(0.03㎜ol)을 메탄올10㎜L와 클로로포름2mL의 혼합용매에 용해하고, 탄산칼륨68.1㎎(O.49㎜ol)을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 감압농축하여얻어진 잔사를 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산마그네슘으로 건조 후, 농축하여 얻어진 반응조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물의 프리체104㎎(수율73%)를 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물17을 얻었다.
참고예16
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3-아세톡시-14β-히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·주석산염(화합물18)의 합성
참고예4기재방법으로 합성한 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β -디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난150㎎(O.39㎜ol), 무수초산109μL (1.16 ㎜ol)을 피리딘5mL에 용해시켜 3시간 실온에서 교반했다. 반응액을 톨루엔으로 2, 3회 공비시켜 피리딘를 제거하여, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토로 정제하여, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3-아세톡시-14β-히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난110㎎(수율66%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물18을 얻었다.
참고예17
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3-메톡시-14β-히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·주석산염(화합물19)의 합성
참고예4기재방법으로 합성한 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난을 주석산염으로 하여 표제화합물19를 얻었다.
참고예18
17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·주석산염(화합물20)의 합성
17-메틸-6-옥시-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-몰피난112㎎(O.39㎜ol), O-아미노벤즈알데히드143㎎(1.18㎜ol), 메탄술폰산77μL(11.8㎜ol)을 에탄올10mL에 용해하여, 3시간 가열환류하여 퀴놀린합성을 했다. 반응용액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난114㎎(수율79%)을 얻었다. 이것을 주석산염으로 하여 표제화합물20을 얻었다.
참고예19
17-시클로프로필메틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2' ,3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물21)의 합성
미국특허4,816,586호에 기재되어 있는 방법으로 합성했다.
참고예20
17-알릴-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물22)의 합성
미국특허4,816,586호에 기재되어 있는 방법으로 합성했다.
참고예21
17-(4-메틸페닐)에틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물23)의 합성
참고예1에 기재되어 있는 방법으로 제조한 17-수소-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-몰피난95㎎(O.25㎜ol)을 벤젠8mL에 용해시키고, (4-메틸페닐)에틸토실레이트335mg(1.15㎜ol), 트리에틸아민O.30mL(2.15 ㎜ol)을 가하여 가열환류하여 하룻밤 교반했다. 반응액을 방냉 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조 후, 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-(4-메틸페닐)에틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-14β-히드록시-3-메톡시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난90㎎(수율 73%)를 얻었다.
이 정제물을 디클로로메탄5mL에 용해하여 O℃로 냉각한 후 1규정삼취화붕소용액 1.30mL(1.30㎜ol)을 가하여, 그 후 실온에서 30분간 교반했다. 이 반응액에 암모니아 수용액6mL을 적하하여 1시간 교반했다. 이 반응혼합용액에 포화탄산수소나트륨용액을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 합친 유기층을 포화식염수로 세정하여 황산마그네슘으로 건조 후, 감압농축했다. 농축하여 얻어진 조생성물을 실리카겔컬럼크로마토로 정제하여, 17-(4-메틸페닐)에틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시-6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난83㎎(수율95%)를 얻었다. 이것을 메탄술폰산염으로 하여, 표제화합물23을 얻었다.
참고예22
17-(4-플루오로페닐)에틸-6, 7-데히드로-4, 5α-에폭시-3, 14β-디히드록시6, 7, 2', 3'-퀴놀리노몰피난·메탄술폰산염(화합물24)의 합성
참고예21에 기술한 방법에 준하고, (4-메틸페닐)에틸토실레이트 대신에(4-플루오로페닐)에틸토실레이트를 이용함으로써 표제화합물24를 얻었다.
상기 화합물1∼24의 구조식, 산부가염, 각종 스펙트럼데이터를 이하의 표에
나타낸다.
(실시예1)
쥐 율동적 방광수축운동에 대한 작용
SD계암컷쥐를 우레탄(1.Og/㎏)의 복강내투여에 의해서 마취했다. 동물의 요도구로부터 폴리에틸렌튜브를 방광까지 삽입하여 결찰고정한 후, 상기 튜브로부터 생리식염수를 적당히 주입(주입속도:약0.2 ml/분, 최대약1.5 m1/마리)하여 방광의 율동적 수축운동을 발현시켰다. 또, 방광의 율동적 수축운동에 관해서는, 방광내에 삽입한 폴리에틸렌튜브를 통해 방광내 압을 측정하는 것에 의해 모니터했다. 안정된 율동적 수축운동을 적어도 10회 확인한 후, 피험화합물을 1ml/㎏의 용량으로 정맥내투여했다. 피험화합물투여 후 10분이내에 방광내 압이 투여직후에 나타난 방광내 압의 50% 이하를 나타낸 경우 방광수축이 있다라고 판정하여, 재차 50% 이상의 방광내압을 나타낼 때 까지의 동안을 율동적 방광수축억제시간으로 했다. 피험화합물의 투여용매로서, 피험화합물 1, 2, 3, 4, 5, 11, 12, 21, 23, 24에는 5%크실리톨용액을 이용하고, 피험화합물 6, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22에는 생리식염수, 피험화합물 7에는 10%에탄올용액 및 피험화합물 8에는 10%DMSO용액을 이용했다. 또, 율동적 방광수축억제시간에 약간 영향을 준다고 하는 5%크실리톨용액, 10%에탄올용액 및 10%DMSO 용액의 각 용매에 관해서도 1mL/㎏의 용량으로 검토했다. 이 결과를 표9에 나타냈다. 어느쪽의 화합물에 있어서도 이용한 용매에만 비교율동적 방광수축억제용이 확인되었다.
피험화합물 투여량 예수 평균율동적방광수축억제시간(분)
5%크실리톨 1㎖/kg 4 1.3
화합물1 30mg/kg 4 6.2
화합물2 10mg/kg 4 4.5
화합물3 20mg/kg 4 5.0
화합물4 10mg/kg 4 13.9
화합물5 30mg/kg 4 5.7
화합물11 10mg/kg 4 12.4
화합물12 0.3mg/kg 5 14.6
화합물21 10mg/kg 4 10.0
화합물23 10mg/kg 4 9.2
화합물24 10mg/kg 4 2.3
생리식염수
화합물6 3mg/kg 6 24.1
화합물9 1mg/kg 6 7.3
화합물10 10mg/kg 4 7.4
화합물13 1mg/kg 4 6.5
화합물14 3mg/kg 4 12.3
화합물15 1mg/kg 6 10.7
화합물16 0.3mg/kg 4 15.0
화합물17 1mg/kg 5 7.4
화합물18 1mg/kg 4 6.6
화합물19 1mg/kg 4 7.7
화합물20 1mg/kg 4 11.1
화합물22 10mg/kg 3 1.4
10%에탄올 1㎖/kg 5 1.5
화합물7 10mg/kg 5 17.1
10%DMSO 1㎖/kg 4 3.5
화합물8 10mg/kg 4 19.5

Claims (3)

  1. 일반식(I)
    (식중, R1은 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5∼7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6∼12의 아릴, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 탄소수 2∼7의 알케닐, 탄소수 1∼5의 알카노일, 푸란-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다), 또는 티오펜-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다)을 나타내고,
    R2및 R3는 독립적으로 수소, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 탄소수 7∼13의 아랄킬옥시, 또는 탄소수 7∼13의 아릴카르보닐옥시를 나타내고,
    m은0∼4의 정수를 나타내고,
    R5는 벤젠환상의 치환기이며, 각각 별개로 R18을 나타내고, 또는 인접한 탄소로 각각치환하는 2개의 R5가 하나가 되어서 축합환구조 A를 나타내며(단, 남은 0∼2개의 R5는 별개로 R18을 나타내거나, 또는 다른 1조의 축합환구조 A를 나타내며),
    축합환구조 A는 0∼4개의 치환기R9로 치환된 벤조, 인데노, 나푸토, 피리도, 또는 탄소수 5∼7의 시클로알케노, 또는 무치환의 디옥소레노를 나타내고,
    R9및 R18은 (1)각각 별개로 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 페닐, 탄소수 1∼3의 히드록시알킬, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)kCO2R7, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)kNR7R8, 또는 (CH2)kN(R7)COR8(여기서, k는 0∼5의 정수를 나타내고, R6는 탄소수 1∼5의 알킬을 나타내고, R7및 R8은 각각 별개로 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼6의 시클로알킬알킬을 나타낸다)를 나타내고, 및/또는 (2)환축합부를 사이에 두고 인접한 탄소로 각각 치환하는 R9와 R18이 하나로 되어서 R9-R18로 되어, 에타노, 프로파노, 또는 o-벤제노 중 어느 하나의 가교구조를 나타내고,
    R4는, 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 히드록시알킬, 탄소수 6∼12의 아릴(단, 1종 이상의 치환기 R17에 의해 치환되어 있어도 좋다), NR10R11,OR12, COOR13,또는 CONR14R15를 나타내고, 또는 페리위치에 치환한 R5와 하나로 되어 R4-R5로 되고, N(R16)C0, N(R16) C(=NH), N(R16) CH2, o-벤제노, 에타노, 프로파노, 또는 부타노 중 어느 하나의 가교구조를 나타내고,
    R17은, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 니트로, 아미노, 히드록시, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 1∼5의 알콕시, 탄소수 1∼5의 알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노를 나타내고, R10, R11, R12및 R16은 각각 별개로 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼7의 시클로알킬알킬, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 또는 탄소수 1∼5의 알카노일을 나타내고, R13, R14및 R15는, 각각 별개로 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 6∼12의 아릴, 또는 탄소수 7∼13의 아랄킬을 나타낸다) 로 나타내어지는 퀴놀리노몰피난유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R4가 수소, 탄소수 1∼5의 알킬, NR10R11, 또는 페리위치에 치환한 R5와 하나로 되어 R4-R5로 되고, N(R16) C0의 가교구조(R10, R11및 R16은 제1항에 기재된 정의와 동일함)인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
  3. 제 2항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R1이 탄소수 1∼5의 알킬, 탄소수 4∼ 7의 시클로알킬알킬, 탄소수 7∼13의 아랄킬, 푸란-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다), 또는 티오펜-2-일알킬(단, 알킬부분의 탄소수는 1∼5이다)인 것을 특징으로 하는 빈뇨 혹은 요실금의 치료 또는 예방제.
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