JPWO2002074341A1

JPWO2002074341A1 - 鎮痒剤

Info

Publication number: JPWO2002074341A1
Application number: JP2002573048A
Authority: JP
Inventors: 達哉尾山; 恭子坂野
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2004-10-14
Also published as: CN1509184A; CA2441425A1; KR20030085005A; US20080103163A1; RU2003130752A; US20040116450A1; WO2002074341A1; EP1371376A4; US20080103162A1; EP1371376A1

Abstract

本発明は、ノシセプチンアンタゴニストを有効成分とする鎮痒剤に関する。ノシセプチンアンタゴニストは、優れた掻き行動抑制作用、すなわち、抗掻痒作用、鎮痒作用を有するので、掻痒を伴う疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹）、虫排泄・分泌物が原因となる局所性皮膚掻痒症、結節性痒疹、腎透析、糖尿病、血液疾患、肝疾患、腎疾患、内分泌・代謝異常、内臓悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、自己免疫疾患、多発性硬化症、神経疾患、精神神経症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎又は嗜好品・薬剤の過度の使用などに伴っておこる痒みの予防・治療剤として用いることができる。

Description

技術分野
本発明は、鎮痒剤に関する。
背景技術
掻痒は、皮膚の表層と皮膚に隣接した粘膜に起こる感覚（痒覚）である。痒覚は、皮膚表層の寄生虫や刺激物を感知し、掻き動作などにより侵入物・刺激物を除去するための感覚である。掻痒は、掻きたいとの衝動を起こす感覚として容易に理解できる感覚であるが、その機構はまだ十分には理解されていない。
掻痒を伴う疾患には、大きく分類すると、皮膚病変を伴う掻痒性皮膚症（例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、乾皮症、白癬）と皮膚病変を伴わず、腎透析や内臓疾患［例えば、糖尿病、血液疾患、胆汁うっ滞性肝障害（原発性胆汁性肝硬変）及び腎疾患］、甲状腺機能亢進症、多発性硬化症などの原因で掻痒を起こす皮膚掻痒症（ｐｒｕｒｉｔｕｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）がある。その他、強い痒みを伴う疾患としてアレルギー性結膜炎などの角膜、結膜の疾患が挙げられる。いずれの疾患も近年激増しており、ＱＯＬ（生活の質）の観点から大きな問題となっている。多くの掻痒疾患は、掻破により悪循環を引き起こすという共通点がある。掻痒惹起物質の代表的なものとしてヒスタミンが知られており、外因的に加えた場合も、内部的に肥満細胞から遊離された場合も掻痒を誘導する。
掻痒性皮膚症の治療には抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬、ステロイド外用剤などが使用される。しかし、いずれも副作用がみられ、掻痒性皮膚症による掻痒を治療するに満足しうる医薬品はない。また、アトピー性皮膚炎による掻痒にはヒスタミン以外の要素が関与していることが最近になり報告され、実際、臨床でも抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬がアトピー性皮膚炎による掻痒に著効を示さない例も多い。皮膚掻痒症の治療には、抗ヒスタミン薬やステロイド外用剤が処方される場合もあるが、ほとんど効果はなく、有効な治療法がないのが現状である。上記のように掻痒を伴う疾患に満足しうる医薬品はなく、原因疾患に関係なく効果的に掻痒を抑える薬物が臨床上渇望されている。
ノシセプチンアンタゴニストのいくつかは、現在、鎮痛薬として開発が進められている。請求項２の一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物は、ノシセプチンアンタゴニスト作用を有し、鎮痛薬として有用なことが知られている（国際公開公報ＷＯ０１／７２７１０号、ＷＯ９８／５４１６８号、ＷＯ９９／４８４９２号）。しかしながら、これらの化合物が鎮痒作用を有することは、まったく知られていない。
発明の開示
本発明の目的は、新しい作用機序を有する優れた鎮痒剤、より詳しくは、ノシセプチンアンタゴニスト作用を作用機序とする鎮痒剤を提供することにある。
本発明者らは、痒覚の伝達経路を抑制するような作用機序をもつ薬剤を求めて鋭意検討した。その結果、ノシセプチンアンタゴニストが鎮痒作用を有することを見出した。より具体的には、請求項２の一般式（ＩＩ）に記載の化合物がノシセプチンアンタゴニスト作用を有し、かつ鎮痒作用を有すること、及びノシセプチンアンタゴニスト作用を有することが知られている、請求項２の一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）に記載の化合物が鎮痒作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
本発明は、以下のとおりである。
（１）ノシセプチンアンタゴニストを有効成分とする鎮痒剤。
（２）ノシセプチンアンタゴニストが次の一般式（Ｉ）−（ＩＶ）で示される化合物又はその塩である請求項１記載の鎮痒剤。
１）一般式（Ｉ）

式中、Ｘ、Ｙは、同一又は異なって、窒素原子又はＣＨを表し；
Ｒ^１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を１個含有していてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄは、同一又は異なって、水素原子、アルキル若しくはフェニルを表し、Ｒ^２Ｂは水素原子、アルキル、シアノ基、ニトロ基若しくはフェニルを表すか、又はグアニジノ基の二つの窒素原子がその置換基であるＲ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ又はＲ^２Ｄのうちの一つ又は二つとともに環を形成して飽和又は不飽和の５員又は６員の環を表すか；
又は−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ）−で５〜７員の環を表し；
Ｅは、（１）エテニレン基、（２）−ＮＲＣＯ−、（３）−ＮＲＣＯＮＨ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）エチニレン基、（６）−ＮＲＳＯ_２−又は（７）アミノアルキレン基（ここにＲは水素又は置換されていてもよいアルキルを表す）を表し；
Ｒ^３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ^４、Ｒ^５は、同一又は異なって、（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＲ^７、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ここにＲ^６、Ｒ^７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ^４とＲ^５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
２）一般式（ＩＩ）

式中、Ｒ^１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を１個含有していてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ^２Ａ’、Ｒ^２Ｂ’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表すか；
又は−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ’）−で５〜７員の環を表し；
Ｒ^３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ^４、Ｒ^５は、同一又は異なって、（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＲ^７、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ここにＲ^６、Ｒ^７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ^４とＲ^５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
２）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物

［式中、

は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を表し；Ｃｙはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−Ｒ^１４で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基を表し；

は、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ｒ^１３で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜１４の１又は２環性脂肪族含窒素複素環基を表し；Ｒ^１１は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ａｒ^２で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ^１２は水素原子又は低級アルキル基を表し；Ｒ^１３はアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環及び−Ｒ^１５で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ^１４は炭素数３〜１０のシクロアルキル基及び芳香族炭素及び複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ^１５は、芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基；Ａｒ^２はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を意味する］で表される化合物、その塩又はエステル；
４）一般式（ＩＶ）で示される化合物

［式中、Ｒ^２１及びＲ^２２はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸基によって置換されてもよい低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ^２３及びＲ^２４はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、環Ａはアリール基又は複素環基であり、環Ｂはフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基又はシクロヘキセニル基であり、Ｘ^２０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アミノ基、シアノ基又は

｛式中、Ｗは単結合、−ＣＨ＝ＣＲ^２６−（式中、Ｒ^２６は水素原子又はアリール基である。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^２７−（式中、Ｒ^２７は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基である。）、カルボニル基、スルフィニル基又は−ＮＨＣＯ−であり、環Ｇはアリール基、複素環基、シクロアルキル基又は縮合アリール基であり、Ｒ^２５はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又はフェニル基であり、ｔは環Ｇ上の置換基の数を表す０若しくは１〜５の整数であり、ｔが２〜５の整数であるときＲ^２５は同一若しくは異なってもよく、ｍは０若しくは１〜８の整数であり、ｇは０若しくは１〜４の整数である。｝である。］で表されるアミド誘導体又はその製薬上許容される塩。
（３）ノシセプチンアンタゴニストが上記（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）で示される化合物である鎮痒剤。
（４）ノシセプチンアンタゴニストが（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩及びＮ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩からなる群より選択される化合物である鎮痒剤。
（５）ノシセプチンアンタゴニストの治療上有効量と製薬上許容しうる担体又は賦形剤を含有する鎮痒剤。
本発明の特徴は、ノシセプチンアンタゴニストにこれまで知られていない鎮痒作用を見出した点にある。
以下に本発明を詳述する。
本発明において使用する用語及び置換基の定義は、以下のとおりである。
「ノシセプチンアンタゴニスト」とは、生理活性物質であるノシセプチン（又はオーファニンＦＱとも呼ばれる）の受容体と結合して拮抗作用を示す薬物をいう。ノシセプチンアンタゴニストとして使用される化合物としては、ノシセプチンアンタゴニスト作用を有するものであればいかなるものでもよい。例えば、上記式（Ｉ）−（ＩＶ）に含まれる化合物、より好ましくは、（ＩＩ）としては、実施例に掲げる化合物、（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）としては、後に掲げる化合物を挙げることができる。
「鎮痒剤」とは、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、乾皮症、白癬、尋常性白斑、虫排泄・分泌物が原因となる局所性皮膚掻痒症、結節性痒疹、腎透析、糖尿病、血液疾患、肝疾患、腎疾患、内分泌・代謝異常、内臓悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、自己免疫疾患、多発性硬化症、神経疾患、精神神経症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎又は嗜好品・薬剤の過度の使用などに伴っておこる痒みを抑える薬物をいう。
本明細書における請求項２に記載の、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の各置換基の定義は、以下のとおりである。
「アルキル」としては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、５−イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。
「アルコキシ」としては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６もの、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１〜４のものが好ましい。
「アラルキルオキシ」としては、炭素数７〜１０のもの、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、ベンジルオキシが好ましい。
「二価の脂肪族炭化水素基」としては、直鎖又は分枝状の炭素数１〜６のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−（エチル）トリメチレン、１−（メチル）テトラメチレン）、直鎖又は分枝状の炭素数２〜６のアルケニレン（例えば、ビニレン、プロペニレン）及び直鎖又は分枝状の炭素数２〜６のアルキニレン（例えば、エチニレン）を挙げることができる。かかる脂肪族炭化水素基は、間にＮＨ、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１個含有していてもい。
「シクロアルキレン」としては、炭素数３〜８のもので不飽和結合を含んでいてもよく、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、シクロオクテニレン等を挙げることができる。かかるシクロアルキレンは、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシを挙げることができる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、沃素原子を挙げることができる。
「複素環基」、「二価の複素環基」における複素環としては、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子１〜２個を含み、１〜４個の不飽和結合を有していてもよい、４〜８員の単環又は縮合環を挙げることができる。Ｒ^３としては、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジノリル、２−ピラジニル、３−ピラジニルを挙げることができる。かかる複素環は、１〜２個の置換基を有していてもよく、置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフォニルアミノ、Ｎ−（アルキル）アルキルスルフォニルアミノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチルを挙げることができる。Ｑにおける複素環としては、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ホモピペラジン、フラン、チオフェン等を挙げることができる。Ｑにおける複素環は、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノ等を挙げることができる。
「フェニレン基」は、１〜２個の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ又はトリフルオロメチルを挙げることができる。
−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ）−で表される環としては、５〜７員の、飽和の環、例えば、ピペラジノ又はホモピペラジノを挙げることができる。
「塩」としては、薬理的に許容される塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
一般式（Ｉ）において、好ましくは、Ｘ、Ｙが窒素原子、Ｒ^１が水素原子又はアルキル、Ａ^１及びＡ^２が、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよいアルキレン、Ｑが（１）単結合、（２）置換されていてもよい４〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい５〜７員の、二価の複素環基、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄが、同一又は異なって、水素原子、アルキル又はフェニルであるか、又は−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ）−で５〜７員の環、Ｅが（１）エテニレン、（２）−ＮＲＣＯ−又は（３）−ＣＯＮＲ−、Ｒ^４、Ｒ^５が、（１）同一又は異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、を表すか、又は（２）隣接するＲ^４とＲ^５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物。より好ましくは、Ｘ、Ｙが窒素原子、Ｒ^１が水素原子、Ａ^１及びＡ^２が同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよいアルキレン、Ｑが（１）単結合、（２）置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキレン基又は（３）置換されていてもよいフェニレン基、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄが同一又は異なって、水素原子、アルキル若しくはフェニル、Ｅが（１）エテニレン又は（２）−ＮＲＣＯ−、Ｒ^４、Ｒ^５が同一又は異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン又はニトロであるの化合物。
一般式（ＩＩ）において、好ましくは、Ｒ^１が水素原子又はアルキル、Ａ^１及びＡ^２が、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよいアルキレン、Ｑが（１）単結合、（２）置換されていてもよい４〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい５〜７員の、二価の複素環基、Ｒ^２Ａ’、Ｒ^２Ｂ’が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであるか、又は−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ’）−で５〜７員の環、Ｒ^４、Ｒ^５が、（１）同一又は異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、を表すか、又は（２）隣接するＲ^４とＲ^５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物。より好ましくは、Ｒ^１が水素原子、Ａ^１及びＡ^２が同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよいアルキレン、Ｑが（１）単結合、（２）置換されていてもよい５〜７員のシクロアルキレン基又は（３）置換されていてもよいフェニレン基、Ｒ^２Ａ’、Ｒ^２Ｂ’、が同一又は異なって、水素原子又はアルキル、Ｒ^４、Ｒ^５が同一又は異なって水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン又はニトロであるの化合物。
本明細書において請求項２に記載の、一般式（ＩＩＩ）の各置換基の定義は、国際公開公報ＷＯ９８／５４１６８号に記載のとおりである。
すなわち、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、ベンゼン環、ナフタレン環又はアントラセン環を意味する。
「芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１〜３のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環又は該単環式芳香族複素環と前記芳香族炭素環が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環を意味し、例えばピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、インダゾール環、プリン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環基」とは、前記芳香族炭素環から形成される基を意味し、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味する。
「芳香族複素環基」とは、前記芳香族複素環から形成される基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
「低級アルキリデン基」とは、炭素教１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキリデン基を意味し、例えばメチレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロビリデン基、ブチリデン基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−ペンチニル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素教３〜６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「１、２又は３環性脂肪族炭素環基」とは、飽和又は不飽和の脂肪族炭素環基であって、１、２又は３環性の環式基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１−シクロヘプテニル基、２−シクロヘプテニル基、１，３−シクロヘプタジエニル基、１−シクロオクテニル基、２−シクロオクテニル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル基、１，３−シクロオクタジエニル基、１−シクロノネニル基、２−シクロノネニル基、３−シクロノネニル基、４−シクロノネニル基、１，３−シクロノナジエニル基、１−シクロデセニル基、２−シクロデセニル基、３−シクロデセニル基、４−シクロデセニル基、１，３−シクロデカジエニル基、１−シクロウンデセニル基、２−シクロウンデセニル基、１，３−シクロウンデカジエニル基、１−シクロドデセニル基、２−シクロドデセニル基、１，３−シクロドデカジエニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカ−１−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカ−２−イル基、ビシクロ［４．４．０］デカ−３−イル基、トリシクロ［３．２．１．１^３，７］ノナ−１−イル基、トリシクロ［３．３．１．^３，７］デカ−１−イル基、トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカ−２−イル基等が挙げられる。
「１又は２環性脂肪族含窒素複素環基」とは、環原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する飽和の脂肪族複素環基であって、１又は２環性の環式基を意味し、例えば、

（ここにおいて、ｆは３〜９の整数を；ｑ、ｒ及びｔは同一又は異なって、０〜３の整数を；ｓは１〜４の整数を意味する）で表わされる基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、即ち、炭素教２〜７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、前記低級アルキル基によりジ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記低級アルキル基を有するスルホニルアミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基」とは、前記低級アルキルアミノ基を有するスルホニルアミノ基を意味し、例えば（メチルアミノ）スルホニルアミノ基、（エチルアミノ）スルホニルアミノ基、（プロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（イソプロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（ブチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）スルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基」とは、前記ジ低級アルキルアミノ基を有するスルホニルアミノ基を意味し、例えば（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジエチルアミノ）スルホニルアミノ基、（エチルメチルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジプロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（メチルプロピルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジイソプロピルアミノ）スルホニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルバモイル）アミノ基」とは、前記低級アルキルカルバモイル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（メチルカルバモイル）アミノ基、（エチルカルバモイル）アミノ基、（プロピルカルバモイル）アミノ基、（イソプロピルカルバモイル）アミノ基、（ブチルカルバモイル）アミノ基、（ｓｅｃ−ブチルカルバモイル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基」とは、前記ジ低級アルキルカルバモイル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば（ジメチルカルバモイル）アミノ基、（ジエチルカルバモイル）アミノ基、（エチルメチルカルバモイル）アミノ基、（ジプロピルカルバモイル）アミノ基、（メチルプロピルカルバモイル）アミノ基、（ジイソプロピルカルバモイル）アミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルバモイルオキシ基」とは、前記低級アルキルカルバモイル基を有するオキシ基を意味し、例えばメチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」とは、前記ジ低級アルキルカルバモイル基を有するオキシ基を意味し、例えばジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジプロピルカルバモイルオキシ基、メチルプロピルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性の複素環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えば、アンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシアルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシアルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニルアルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等の低級カルボキシアルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等の低級カルバモイルオキシアルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
本明細書において請求項２に記載の、一般式（ＩＶ）の各置換基の定義は、国際公開公報ＷＯ９９／４８４９２号（特開平１１−３３５３５５号）に記載のとおりである。
すなわち、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ^２３、Ｒ^２４、及びＲ^２５において好ましくは塩素原子である。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
「低級アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキルオキシ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロホキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキルチオ基である。具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、より好ましくはメチルチオ基である。
「低級アルカノイル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキルカルボニル基である。具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ^２５においてより好ましくはアセチル基である。
「低級アルキルスルホニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキルスルホニル基である。具体的にはメシル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ^２５においてより好ましくはメシル基である。
「低級アルカノイルオキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキルカルボニルオキシ基である。具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ^２５においてより好ましくはアセトキシ基である。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルキルオキシカルボニル基である。具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。Ｒ^２５においてより好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ^２７においてより好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
「水酸基によって置換されてもよい低級アルキル基」とは、上記定義の「低級アルキル基」が１若しくは複数個の水酸基に置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、２−（ヒドロキシメチル）ブチル基等が挙げられる。Ｒ^２１及びＲ^２２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルキル基」とは、上記定義の「低級アルコキシ基」によって置換されてもよい上記定義の「低級アルキル基」であり、無置換のアルキル基を含む。具体的にはメチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−（メトキシメチル）ブチル基等が挙げられる。好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖アルキル基であり、Ｘ^２０においてより好ましくはメトキシメチル基である。
「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基」とは、上記定義の「低級アルコキシ基」によって置換されてもよい上記定義の「低級アルコキシ基」であり、無置換のアルコキシ基を含む。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、２−（メトキシメチル）ブチルオキシ基等が挙げられる。好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ^２５においてより好ましくはメトキシ基、メトキシメトキシ基である。
「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよい「低級アルキル基」とは、上記定義の「低級アルキル基」が同一若しくは異なって、１若しくは複数個の上記定義の「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基」、上記定義の「ハロゲン原子」、水酸基若しくは上記定義の「低級アルカノイルオキシ基」で置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる。好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。Ｒ^２５においてより好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシメトキシメチル基であり、更に好ましくはエチル基である。
「低級アルキルアミノ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるモノアルキルアミノ基である。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ^２１及びＲ^２２においてより好ましくはメチルアミノ基である。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、そのアルキル部位が同一若しくは異なって上記定義の「低級アルキル基」であるジアルキルアミノ基である。具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−イソブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２５においてより好ましくはジメチルアミノ基である。
「低級アルケニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖アルケニル基を表し、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２，４−ブタジエニル基、１−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル基及び１，３，５−ヘキサトリエニル基等が挙げられる。Ｘ^２０において好ましくはビニル基である。
「アリール基」とは、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基でありフェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基、ピレニル基等が挙げられる。環Ａにおいて好ましくはフェニル基及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。環Ｇ及びＲ^２６において好ましくはフェニル基である。また、環Ｇがフェニル基であるとき、置換基Ｒ^２５の好ましい置換位置はパラ位である。
「複素環基」とは、ヘテロ原子として酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかを１種或るいは複数種、１個或るいは複数個含み、環を構成する原子数が５〜２０の環式化合物基である。具体的にはピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾリジニル基、インドリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、クロマニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、シノリニル基、プテリジニル基、４Ｈ−キノリジニル基、カルバゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロアクリジニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリル基等が挙げられる。環Ｇにおいて好ましくはピリジル基、ベンゾフラニル基及び２，３−ジヒドロベンゾフラニル基であり、より好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である。環Ａにおいて好ましくは、ヘテロ原子として窒素原子を１個或るいは複数個含み、環を構成する原子数が９〜１４の環式化合物基であり、より好ましくはキノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾイミダゾリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロアクリジニル基及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリル基であり、更に好ましくはキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロアクリジニル基及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリル基であり、最も好ましくはキノリル基である。なお、環Ａがキノリル基であるとき、Ｒ^２１がアミノ基でありかつ４位に置換することが好ましく、Ｒ^２２が低級アルキル基でありかつ２位に置換することが好ましく、−ＮＨＣＯ−は６位に置換することが好ましい。
「シクロアルキル基」とは炭素数３〜８個の飽和シクロアルキルである、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を表す。環Ｇにおいて好ましくはシクロヘキシル基である。
「縮合アリール基」とは、上記定義の「シクロアルキル基」が縮合した上記定義の「アリール基」であり、環を構成する炭素数が５〜１８の環式化合物基である。具体的には、インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アントリル基、１，２，３−トリヒドロアズレニル基等である。環Ｇにおいて好ましくは、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。
「保護されたアミノ基」とは、通常の化学合成に用いられるアミノ保護基で保護されたアミノ基であり、保護基として具体的にはホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基、ベンジル基、トシル基等が挙げられる。
「カルボキシ基の保護基」とは、通常の化学合成に用いられるカルボキシ基の保護基であり、具体的にはメチル基、メトキシエトキシメチル基、フェナシル基、フタルイミドメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−メチルチオエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。「水酸基の保護基」とは、通常の化学合成に用いられる水酸基の保護基であり、具体的にはトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、メチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシエチル基、アセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
上記一般式（ＩＶ）の各記号の定義において好ましい態様を以下に示す。環Ｇにおいて好ましくはアリール基である。Ｒ^２５において好ましくは、ハロゲン原子；低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基；ニトロ基；シアノ基；低級アルカノイル基であり、より好ましくは低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよい低級アルキル基である。ｔにおいて好ましくは０又は１〜２の整数であり、より好ましくは１である。Ｗにおいて好ましくは単結合及び−Ｏ−であり、さらに好ましくは−Ｏ−である。Ｗが−Ｏ−のとき、ｍにおいて好ましくは１〜７の整数であり、より好ましくは１であり、ｇにおいて好ましくは０である。Ｗが単結合のとき好ましくは、ｍ＋ｇが２のものである。
また、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、「製薬上許容されるその塩」とは、上記一搬式（ＩＶ）で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基；又はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
また、本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
請求項２に記載の、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物には、シス（Ｚ体）、トランス（Ｅ体）異性体が存在する化合物もあるが、各異性体及びそれらの混合物もまた本発明に含まれるものである。
ノシセプチンアンタゴニストとして使用される、一般式（Ｉ）に含まれる化合物としては、具体的には次の化合物を挙げることができる。
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アセトイミド−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−４−グアニジノメチル−Ｎ−｛２−［２−（２−ピリジル）エテニル］−６−メトキシキナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩、
Ｎ−２−（２−イミダゾリニル）−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン二塩酸塩、Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，３−プロパンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［６−ｔ−ブチル−２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６，７−ジメチルキナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６，７−ジメチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−３−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
トランス−Ｎ−アミジノ−３−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−キナゾリン−４−イル］−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メチル−２−［２−（４−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
（１Ｓ，２Ｒ）−シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロペンチルアミン二塩酸塩、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロペンチルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
（１Ｒ，２Ｓ）−シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
（１Ｓ，２Ｒ）−シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（４−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［６−メトキシ−２−（２−メトキシスチリル）キナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−Ｎ’−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン三塩酸塩、
トランス−Ｎ−アミジノ−Ｎ’−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン三塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，６−ヘキサンジアミン三塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，８−オクタンジアミン三塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−６−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノ−ヘプチルアミン三塩酸塩、
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−Ｎ’−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩、
シス−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−２−グアニジノメチルシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
Ｎ−２−（２−イミダゾリニル）−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，２−エタンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキノリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−Ｎ’−［２−（４−クロロスチリル）キノリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキノリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキノリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
シス−Ｎ−アミジノ−２−［３−（４−クロロスチリル）イソキノリン−１−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノメチル−ベンジルアミン三塩酸塩、
Ｎ−（Ｎ−イソブチル−Ｎ’−フェニル）アミジノ−Ｎ’−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，６−ヘキサンジアミン三塩酸塩、
２−グアニジノエトキシ−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝エチルアミン三塩酸塩、
Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ’−フェニル）アミジノ−Ｎ’−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，６−ヘキサンジアミン三塩酸塩、
Ｎ−（Ｎ−エチル−Ｎ’−メチル）アミジノ−Ｎ’−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝−１，６−ヘキサンジアミン三塩酸塩、
２−グアニジノプロピルオキシ−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝エチルアミン三塩酸塩、
３−グアニジノエトキシ−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝プロピルアミン三塩酸塩、
Ｎ−アミジノ−２−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノエチル−フェニルエチルアミン三塩酸塩、
トランス−４−グアニジノメチル−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩、
シス−４−グアニジノメチル−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩。
ノシセプチンアンタゴニストとして使用される、一般式（ＩＩ）に含まれる化合物としては、具体的には後に記載する実施例の化合物を挙げることができる。
ノシセプチンアンタゴニストとして使用される、一般式（ＩＩＩ）に含まれる化合物としては、具体的には次の化合物を挙げることができる。
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−（フェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２，３−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩後塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−メトキシメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−アセトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−アミノフェノキシ）メチル］ベンズアミド二塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩竣塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ジメチルアミノフェノキシ）メチル］ベンズアミド二塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−（４−ビフェニリルオキシメチル）ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
４−｛２−［Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）カルバモイル］ベンジルオキシ｝安息香酸メチルエステル塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ヨードフェノキシ）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−（３−ピリジルオキシメチル）ベンズアミド塩酸塩、
４−｛２−［（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）カルバモイル］ベンジルオキシ｝安息香酸塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（３−シアノフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−メシルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、
４−｛２−［（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）カルバモイル］ベンジルオキシ｝ベンジル酢酸塩酸塩、
Ｎ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩
及びＮ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩一水和物。
ノシセプチンアンタゴニストとして使用される、一般式（ＩＶ）に含まれる化合物としては、具体的には次の化合物を挙げることができる。
１−（１−シクロヘキシルメチル−４−ピペリジル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロプロピルメチル−４−ピペリジル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（ビシクロ［４．４．０］デカ−３−イルメチル）−４−ピペリジル］−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（ビシクロ［４．４．０］デカ−２−イルメチル）−４−ピペリジル］−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−シクロヘキシルエチル）−４−ピペリジル］−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−シクロヘキシルエチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカ−２−イルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（ビシクロ［４．４．０］デカ−３−イルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロノニルメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロデシメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（４−ピリジルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（３−ピリジルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（２−ピリジルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩、
１−（１−シクロヘプチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−シクロオクテニルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−シクロデセニルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−イソブチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（２−メチレンシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（２−メチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−メトキシメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン二塩酸塩、１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−３−（２−ジエチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン二塩酸塩、１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−メチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−メチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−シクロオクチルメチル−３−メチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−エトキシカルボニル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−シクロオクチルメチル−３−エトキシカルボニル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−エトキシカルボニル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ビシクロ［４．４．０］デカ−２−イルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロノニルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１−［１−シクロオクチルメチル−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−シクロオクチルメチル−３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（２ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−メトキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ベンジルオキシメチル−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−（メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−メチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−プロピルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ジメチルアミノメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−メチルアミノメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−３−アミノメチル−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−（２−アミノエチル）−１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（２−エトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−エチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−（２−アミノエチル）−１−［（３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（ビシクロ［４．４．０］デカ−２−イルメチル）−４−ピペリジル］−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−ベンジル−１−［１−（ビシクロ［４．４．０］デカ−３−イルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−エチル−１−［１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−シクロプロピルメチル−１−［１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１−［１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−（２−アミノエチル）−１−［１−（１−エチルシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−カルボキシル−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−カルバモイル−１−（１−シクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル）−４−ピペリジル−３−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−（２−ジメチルアミノエチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−プロパルギル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−（１−シクロオクチルメチル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−［（２−（メチルスルホニルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−［（２−（スルファモイルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−［（２−（ジメチルスルファモイルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（３−メチルアミノプロピル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−シクロオクチルメチル−３−（３−メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−アミノプロピル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ビニル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−３−メチレン−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（３−アミノエチル）−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−シクロオクチルメチル−３−（３−ジメチルスルファモイル）アミノ−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３Ｓ^＊，４Ｓ^＊）−１−シクロオクチルメチル−３−（３−スルファモイルアミノ）メチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
５−ブロモ−１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノエチル−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（スルファモイルアミノ）メチル−４−ピペリジル］−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（メチルスルホニルアミノ）メチル−４−ピペリジル］−３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−（２−フルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（５，５−ジフルオロシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−３−ピロリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−３−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−（２−アミノエチル）−１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（スルファモイルアミノ）メチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−カルボキシメチル−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノ−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（２−シクロオクチルメチル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（８−シクロオクチルメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（２−ピリジルメチル）オキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（４−ピリジルメチル）オキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（３−ピリジルメチル）オキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−（カルバモイルアミノ）メチル−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−カルバモイルオキシメチル−１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−［２−（カルバモイルアミノ）エチル］−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−３，３−ジメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−ｒ−３，ｃ−５−ジメチル−ｔｅｒｔ−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−ｒ−３，ｃ−５−ジメチル−ｃ−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（５，５−ジフルオロシクロオクチルメチル）−４−ピペリジル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−アリル−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−シクロペンチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−｛１−［１−（シクロヘキシルメチル）シクロオクチル］メチル−４−ピペリジル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（１−ベンジルシクロオクチル）メチル−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［１−（トリシクロ［３．２．１．１^３，７］ノナ−１−イルメチル）−４−ピペリジル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−メトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−シクロブチル−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−メトキシカルボニル−４−ピペリジル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル）−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−ジメチルアミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−シクロオクチルメチル−３−（５−テトラゾリルメチル）−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−３−エトキシカルボニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、
３−（２−カルバモイルオキシエチル）−１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン。
鎮痒剤としては、（Ｉ）−（ＩＶ）で示される化合物、なかでも、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩及びＮ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩が好ましい。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、例えば、国際公開公報ＷＯ０１／７２７１０号に記載の方法により製造することができる。
（ＩＩ）の化合物は、例えば、国際公開公報ＷＯ９３０７１２４号、特許公報第２９２３７４２号、国際公開公報ＷＯ９８５０３７０号、国際公開公報ＷＯ９９０９９８６号、特開昭４７−２９２７号に記載された方法に従って製造する事ができる。
（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開公報ＷＯ９８／５４１６８号に記載されている方法により製造することができる。
（ＩＶ）の化合物は、国際公開公報ＷＯ９９／４８４９２号に記載されている方法により製造することができる。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される本発明に係る化合物は、後記の試験例に示すように掻き行動抑制作用を示すので、抗掻痒剤、鎮痒剤として有用である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％〜９９．５％、好ましくは０．１％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、経口投与、静脈内投与又は局所投与（経皮投与、点眼）が好ましい。
鎮痒剤としての用量は、年齢、体重、疾病の性質、程度等の患者の状態、投与経路を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、１ｍｇ〜５ｇ／成人の範囲、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲である。静脈投与の場合、１日あたり、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲、好ましくは、１ｍｇ〜５０ｍｇ／成人の範囲である。経皮投与の場合、０．０１％〜５％の範囲、好ましくは０．０１％〜０．１％の範囲である。点眼の場合、０．００１％〜０．５％の範囲、好ましくは０．００１％〜０．０１％の範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回又は数回に分けて投与するか又は１日１〜２４時間かけて静脈内に連続投与することができる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠、坐剤、その他の剤型によって行うことができる。末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油など）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ペパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。
組織内投与は、皮下・筋肉内、膀胱内又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備してもよい。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
点眼は、液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、点眼の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備してもよい。点眼液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。
本発明の鎮痒剤には、他の薬剤、例えば、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、ステロイド剤等を配合又は併用することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、代表的な原料化合物の製造例（参考例）、新規化合物の製造例（実施例）、代表的な試験例、処方例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比旋光度は２０℃で測定した。実施例化合物の構造は、ＭＳの他にＮＭＲや元素分析で確認した。
参考例１
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチルシクロヘキシルアミン
工程１
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール
トランス−４−アミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール１．０ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２．５３ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルにて洗浄して目的化合物０．９７ｇを得た。
工程２
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミン
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール０．９７ｇのトルエン溶液５０ｍｌにトリフェニルホスフィン１．３５ｇを加え、氷冷下フタルイミド０．７５ｇ及び、４０％ジエチルアゾジカルボキシラートトルエン溶液２．２２ｇを滴下し、室温にて一昼夜撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して目的化合物１．２５ｇを得た。
工程３
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチルシクロヘキシルアミン
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミン１．２５ｇのエタノール懸濁液４０ｍｌにヒドラジン一水和物１．００ｇを加え、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残留物に１０％水酸化ナトリウムを加え、クロロホルムにて抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して目的化合物０．７５ｇを得た。
参考例２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン
工程１
トランス−４−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３−メチルシクロヘキシルアミン
トランス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−トランス−２−メチルシクロヘキサノール０．５４ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に氷冷下、トリエチルアミン０．３５８ｇ、塩化ベンゾイル０．３５６ｍｌを滴下し、室温にて１５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して目的化合物０．６１ｇを得た。
工程２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキサノール
トランス−４−ベンゾイルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シス−３−メチルシクロヘキシルアミンを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤカラム；ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝９７０：３０：１）にて光学分割し、先行画分より得られた［α］^２０ _Ｄ＋３７．７８（ｃ＝１．０，メタノール）である化合物を得た。得られた化合物をメタノール中、１０％水酸化ナトリウム水溶液にてベンゾイル基を除去し、目的化合物を得た。絶対配置は得られたアルコール体を（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリド及び、（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロリドと反応させ、対応するエステルとした後、ＮＭＲ測定によって決定した。
工程３
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキサノールを参考例１の工程２と同様にして目的化合物を得た。
工程４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−フタロイルシクロヘキシルアミンを参考例１の工程３と同様にして目的化合物を得た。
参考例３
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン
参考例２の工程２で得られた後方画分［α］^２０ _Ｄ−３９．９４（ｃ＝１．０，メタノール）を参考例２の工程２、工程３、工程４と同様にして目的化合物を得た。
実施例１
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩
工程１
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン
４−クロロ−６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン７０ｍｇ、シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチルシクロヘキシルアミン６０ｍｇ及びトリエチルアミン１００ｍｇのトルエン溶液１０ｍｌに触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、２４時間加熱還流した。反応溶液を留去した後、残留物に水を加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製して目的化合物５０ｍｇを得た。
工程２
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩
シス−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン５０ｍｇのメタノール３ｍｌ及びクロロホルム３ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液５ｍｌを加え、５０℃にて４８時間反応した。濃縮後、酢酸エチルにて結晶化させて目的化合物４０ｍｇを淡黄色粉末として得た。正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１と同様にして次の化合物を製造した。
実施例２
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，２−エチレンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色粉末
実施例３
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３５３［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色結晶
実施例４
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色粉末
実施例５
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色粉末
実施例６
Ｎ−［６−クロロ−２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例７
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例８
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，４−ブタンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
白色粉末
実施例９
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
白色粉末
実施例１０
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，８−オクタンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡赤色粉末
実施例１１
トランス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡黄色粉末
実施例１２
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：暗淡黄色粉末
実施例１３
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−５−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１４
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−８−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１５
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］−１，４−ジアミノ−２−ブテン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡黄色結晶
実施例１６
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］−１，２−エチレンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋
白色粉末
実施例１７
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−７−メチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１８
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−ｔｅｒｔ−ブチルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色粉末
実施例１９
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋
橙黄色粉末
実施例２０
Ｎ−｛２−［２−（３−インドリル）エテニル］−６−メチルキナゾリン−４−イル｝−１，６−ヘキサンジアミン塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２１
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２２
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２３
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６，７−ジメチルキナゾリン−４−イル］−１，５−ペンタンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２４
Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］−１，６−ヘキサンジアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２５
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２６
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２７
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２８
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例２９
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−エチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３０
シス−３−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３１
トランス−３−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３２
シス−２−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
黄色粉末
実施例３３
シス−２−［６−ベンジルオキシ−２−（４−クロロスチリル）キナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］^＋
淡緑色粉末
実施例３４
シス−４−｛６−メチル−２−［２−（４−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３５
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノメチルシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３６
トランス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３７
シス−４−｛６−メチル−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例３８
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−エトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
橙黄色粉末
実施例３９
シス−４−アミノメチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例４０
シス−４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例４１
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−イソプロピルオキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋
黄白色粉末
実施例４２
シス−４−アミノ−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例４３
シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例４４
シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例４５
シス−４−｛６−メトキシ−２−［２−（４−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例４６
シス−４−アミノ−シス−３−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色粉末
実施例４７
シス−４−［２−（４−クロロスチリル）−６−ヒドロキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋
淡黄色粉末
実施例４８
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−［２−（４−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］シクロヘキシルアミン
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：白色粉末
実施例４９
シス−４−［２−（２−クロロスチリル）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４０９［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例５０
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（３−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡黄色粉末
実施例５１
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡黄色粉末
実施例５２
シス−４−アミノ−シス−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例５３
シス−４−｛６−クロロ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノシクロヘキシルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例５４
４−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノメチルベンジルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：黄色粉末
実施例５５
２−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノエトキシエチルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：黄色粉末
実施例５６
２−｛６−メトキシ−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝アミノエチルフェニルエチルアミン三塩酸塩
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：黄色粉末
実施例５７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩
４−クロロ−６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン１００ｍｇ、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン８０ｍｇを実施例１と同様にして目的化合物６０ｍｇを得た。
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡黄色粉末
比旋光度：［α］_Ｄ ^２０＝−３４．７８／ＭｅＯＨｃ＝１．０５８
実施例５８
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−｛６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン−４−イル｝シクロヘキシルアミン三塩酸塩
４−クロロ−６−メチル−２−［２−（２−ピリジル）エテニル］キナゾリン１００ｍｇ、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルシクロヘキシルアミン８０ｍｇを実施例１と同様にして目的化合物５５ｍｇを得た。
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
性状：淡黄色粉末
比旋光度：［α］_Ｄ ^２０＝＋３６．８２／ＭｅＯＨｃ＝０．９８３
実施例５９
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩工程１
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノシクロヘキシルアミン
２，４−ジクロロ−６−メチルキナゾリン４．８０ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液にトリエチルアミン９．１２ｇ及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミン５．３１ｇを加え室温にて２４時間撹拌した。濃縮後、水を加え塩化メチレンにて抽出、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して目的化合物８．３０ｇを得た。
工程２
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノシクロヘキシルアミン４．００ｇ、４−メトキシベンジルアミン５．９１ｇのＮ−メチル−２−ピロリドン３０ｍｌ溶液に４−ジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え、１１０℃にて２４時間撹拌した。反応溶媒に５％酢酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して目的化合物５．１０ｇを得た。
工程３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−アミノ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノシクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−（４−メトキシベンジルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン９．３７ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸９５ｍｌを加え７２時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて中和し、クロロホルム：メタノール＝１０：１にて抽出、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をフジシリシアＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製して目的化合物４．６０ｇを得た。
工程４
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミジノ−２−［（２−アミノ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］シクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（２−アミノ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］シクロヘキシルアミン４．５３ｇの塩化メチレン９０ｍｌ溶液にＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン５．１８ｇを加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンにて抽出、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して目的化合物８．５０ｇを得た。
工程５
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．７２ｍｌの塩化メチレン４０ｍｌ溶液に４−ジメチルアミノピリジン４０８ｍｇ、４−クロロベンゾイルクロリド４．２４ｍｌを加え３０分撹拌した。これに（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミジノ−２−［（２−アミノ−６−メチルキナゾリン−４−イル）アミノ］シクロヘキシルアミン８．５０ｇの塩化メチレン５０ｍｌ溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンにて抽出、乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製して目的化合物９．６８ｇを得た。
工程６
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）］アミジノ−２−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン９．５０ｇのメタノール４０ｍｌ及びクロロホルム３０ｍｌ溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液１００ｍｌを加え、５０℃にて２４時間反応した。濃縮後、メタノール−エチルエーテルにて再結晶して目的化合物４．２０ｇを無色粉末として得た。
正イオンＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋
比旋光度［α］^２０ _Ｄ＝−７８．６１（ｃ＝１．０１メタノール）
試験例１
４−６週齢雄性ｄｄＹマウスの背部にｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（５０μｇ／０．１ｍｌ）を皮下投与し、投与部位付近に対する掻き行動の回数を３０分間測定した。
被験化合物として、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノシクロヘキシルアミン二塩酸塩（化合物Ａ）、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩（化合物Ｂ）及びＮ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩（化合物Ｃ）を用いた。薬物はｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与５分前に静脈内投与した。対照群として溶媒０．６％ＤＭＳＯを投与した。
それぞれの結果を第１図〜第３図に示す。
化合物Ａ、Ｂ及びＣのいずれの化合物も強い掻き行動抑制作用を示した。異なる骨格をもつ三つのノシセプチンアンタゴニストがともに鎮痒作用を示したことから、この作用はノシセプチン受容体を介したものであると思われる。
試験例２
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊに戻し交配をかけた７−９週齢雌性の野生型およびノシセプチン受容体欠損型マウスの背部にｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（５０μｇ／０．１ｍｌ）を皮下投与し、投与部位付近に対する掻き行動の回数を３０分間測定した。
被験化合物として、化合物Ａを用いた。薬物はｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与５分前に静脈内投与した。対照群として蒸留水を投与した。
結果を第４図に示す。
野生型マウスにおいて、化合物Ａは強い掻き行動抑制作用を示した。野生型マウスでみられた掻き行動抑制作用はノシセプチン受容体欠損型マウスにおいて完全に消失した。この結果から、化合物Ａはノシセプチン受容体を介して掻き行動の抑制作用を発現するものと思われる。
試験例３
４−６週齢雄性ＩＣＲマウスの右目に１％セロトニン塩酸塩（以下、セロトニンと称す）１０μｌを点眼し、セロトニン点眼によって誘発される点眼側の目付近に対する掻き行動の回数を１０分間測定した。
被験化合物として、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩（化合物Ｄ）を用いた。薬物はセロトニン点眼５分前に１０μｌを点眼した。対照群として蒸留水を点眼した。
結果を第５図に示す。
化合物Ｄはセロトニン点眼によって誘発された眼の掻き行動を強く抑制した。このことから、ノシセプチンアンタゴニストは点眼剤として用いることにより眼の痒みにも有効であると思われる。
試験例４
５週齢雄性ＩＣＲマウスの頚背部をエーテル麻酔下にて剃毛し、剃毛部位にアセトン・エーテルの１：１混液を適用した後、蒸留水を適用する処理を１日２回の頻度で連日（１０日間）実施することにより角層バリアを破壊した。角層バリアを破壊したことによって起こる剃毛部位付近に対する自発的な掻き行動を無人下ビデオにて被験薬投与前後各３０分間測定した。溶媒には１００％エタノールを用い、被験化合物として化合物Ｄを用いた。薬物は剃毛部位付近に塗布（１００μｌ）した。
結果を第６図に示す。
化合物Ｄ（０．１％）は角層バリアを破壊によって誘発された自発的掻き行動を強く抑制した。このことから、ノシセプチンアンタゴニストは外用剤として用いることにより乾皮症その他全身の痒みにも有効であると思われる。
処方例１
化合物Ａ１００ｇ、Ｄ−マンニトール２９２ｇ、トウモロコシデンプン１２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８ｇを流動層造粒乾燥機（ＳＴＲＥＡ；パウレック）に投入し、５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を所定量噴霧し造粒する。乾燥後、粉砕・整粒機（コーミル；パウレック）により整粒を行い、混合機（ボーレコンテナミキサーＭＣ２０型；コトブキ技研）にて所定量のステアリン酸マグネシウムと混合後、ロータリー打錠機（コレクト１２ＨＵＫ；菊水）により直径７ｍｍ、１４０ｍｇ／錠に成形し、本薬物２５ｍｇを含有する錠剤を得る。
処方例２
化合物Ａ７５ｇ、乳糖１８０ｇ、トウモロコシデンプン７５ｇ、カルメロースカルシウム１８ｇを攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ−０１型）に投入し、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を所定量加え造粒した後、流動層造粒乾燥機（ＳＴＲＥＡ；パウレック）により乾燥し、粉砕・整粒機（コーミル；パウレック製）にて整粒する。整粒物をカプセル充填器（カプセルフィラー；シオノギクオリカプス）により３号カプセルに１２０ｍｇを充填し、本薬物２５ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
処方例３
化合物Ａ２．５ｇ及び塩化ナトリウム４．５ｇを秤取し、注射用水４５０ｍＬを加え攪拌溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５に調整する。その後注射用水を加え、全量５００ｍＬとする。調整液をメンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された５ｍＬ褐色アンプルに無菌的に５．３ｍＬ充填し、本薬物２５ｍｇ含有する注射剤を得る。なお調製から充填まで無菌操作法により製する。
処方例４
ウイテプゾールＨ−１５（ヒュルス社製）９９．７５ｇを４５℃で溶融した後、化合物Ａ０．２５ｇを添加し、かきまぜ分散させる。これを、温時沈降に注意しながら１ｇ坐剤型に注入し、固化後型から分離し本薬物２５ｍｇを含有する坐剤を得る。
処方例５
化合物Ｄを０．５ｇ、リン酸二水素ナトリウムを５．２ｇ、リン酸一水素ナトリウムを１１．９ｇ、塩化ナトリウムを２．５ｇ、塩化ベンザルコニウムを０．３ｇ秤取し、精製水９５０ｍＬを加え攪拌溶解し、更に精製水を加えて全量を１０００ｍＬとする。調製液をメンブランフィルター（孔径０．２μｍ）を用いて加圧ろ過する。次に滅菌された５ｍＬ用点眼瓶に無菌的に５ｍＬ充填し、本薬物０．５ｍｇ／ｍＬの点眼剤（５ｍＬ）を得る。なお調製から充填まで無菌操作法により製する。
処方例６
オリーブ油を８０ｇ、セタノールを１５ｇ、ステアリルアルコールを１５ｇ秤取し、水浴上で７０℃に加温し攪拌溶解する（油相）。別に化合物Ｄを１ｇ、ポリソルベート８０を１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウムを５ｇ、パラオキシ安息香酸メチルを０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピルを０．１５ｇ、精製水を８８０ｇ秤取し、水浴上で７０℃に加温し攪拌溶解する（水相）。真空乳化装置に油相および水相を入れ７０℃、真空下、ホモミキサーにて高速回転で乳化する。その後、低速攪拌しながら３５℃まで水冷する。次に５０ｍＬのローション用容器に５０ｍＬ充填し、本薬物１．０ｍｇ／ｍＬのローション剤（５０ｍＬ）を得る。
処方例７
白色ワセリンを２５０ｇ、ステアリルアルコールを２５０ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を４０ｇ秤取し、水浴上で７０℃に加温し攪拌溶解する（油相）。別に化合物Ｄを１ｇ、プロピレングリコール１２０ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．２５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピルを０．１５ｇ、精製水を３４０ｇ秤取し、水浴上で７０℃に加温し攪拌溶解する（水相）。真空攪拌混合装置に油相及び水相を入れ、７０℃、真空下、攪拌し乳化する。その後冷却し、固まるまで緩く攪拌して製し、得られた軟膏は、１０ｇ用軟膏つぼ又は１０ｇ用軟膏チューブに充填し、本薬物１．０ｍｇ／ｇの軟膏を得る。
処方例８
ゼラチンを１１０ｇ、ポリビニルアルコールを２５ｇ、メチルセルロースを１０ｇ秤取し、混合し、混合末を得る。これにグリセリン１３ｇを加え小型混合機を用いて分散する。これに精製水１００ｇを加え６０℃に加温し溶解する。更にカオリン８５ｇを加え、６０℃で分散する。別途グリセリン２０ｇ及びポリアクリル酸ナトリウム５ｇを混合し得られたを分散液を加え、６０℃で溶解分散する。次にポリブテン１５ｇを加え６０℃で分散する。これに化合物Ｄ０．５ｇを加え５０℃で分散しペーストを得る。（５００ｇ中、化合物Ｄを０．５ｇ含有）その後、支持体（不織布）に展延（１００ｇ／７００ｃｍ^２）し、ポリエチレンフィルム（５０μｍ）のライナーでカバーし裁断し、貼付剤を得る。本薬物１ｍｇは貼付剤７ｃｍ^２に含有する。
産業上の利用可能性
第１図〜第６図から明らかなようにノシセプチンアンタゴニストは、優れた掻き行動抑制作用、すなわち、鎮痒作用を有するので、掻痒を伴う疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、乾皮症、白癬、尋常性白斑、虫排泄・分泌物が原因となる局所性皮膚掻痒症、結節性痒疹、腎透析、糖尿病、血液疾患、肝疾患、腎疾患、内分泌・代謝異常、内臓悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、自己免疫疾患、多発性硬化症、神経疾患、精神神経症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結膜炎又は嗜好品・薬剤の過度の使用などに伴っておこる痒みの予防・治療剤として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発掻き行動に対する化合物Ａ静脈内投与の影響を示す。縦軸は、３０分間の掻き回数を平均値±標準誤差、括弧内の数字は各例数を示す。^＊はＰ＜０．０５、^＊＊はＰ＜０．０１対溶媒投与群（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）を示す。
第２図は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発掻き行動に対する化合物Ｂ静脈内投与の影響を示す。縦軸は、３０分間の掻き回数を平均値±標準誤差、括弧内の数字は各例数を示す。^＊はＰ＜０．０５、^＊＊はＰ＜０．０１対溶媒投与群（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）を示す。
第３図は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発掻き行動に対する化合物Ｃ静脈内投与の影響を示す。縦軸は、３０分間の掻き回数を平均値±標準誤差、括弧内の数数字は各例数を示す。^＊＊はＰ＜０．０１対溶媒投与群（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）を示す。
第４図は、ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０誘発掻き行動に対する化合物Ａ静脈内投与の野生型（ａ）およびノシセプチン受容体欠損型マウス（ｂ）における影響を示す。縦軸は、３０分間の掻き回数を平均値±標準誤差、括弧内の数字は各例数を示す。^＊はＰ＜０．０５対溶媒投与群（ｔ−検定）を示す。
第５図は、セロトニンの点眼によって誘発される眼掻き行動に対する化合物Ｄ点眼の影響を示す。縦軸は、１０分間の掻き回数を平均値±標準誤差、括弧内の数字は各例数を示す。^＊はＰ＜０．０５対溶媒投与群（ｔ−検定）を示す。
第６図は、角層バリア破壊マウスの自発的掻き行動に対する化合物Ｄ塗布の影響を示す。縦軸は、３０分間の掻き回数を示す。（ａ）個体別の値、（ｂ）平均値±標準誤差、括弧内の数字は各例数を示す。^＊＊はＰ＜０．０１対塗布前値（対応のあるｔ−検定）を示す。

Claims

ノシセプチンアンタゴニストを有効成分とする鎮痒剤。
ノシセプチンアンタゴニストが次の一般式（Ｉ）−（ＩＶ）で表される化合物又はその塩である請求項１記載の鎮痒剤。
１）一般式（Ｉ）

式中、Ｘ、Ｙは、同一又は異なって、窒素原子又はＣＨを表し；
Ｒ^１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を１個含有していてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｃ、Ｒ^２Ｄは、同一又は異なって、水素原子、アルキル若しくはフェニルを表し、Ｒ^２Ｂは水素原子、アルキル、シアノ基、ニトロ基若しくはフェニルを表すか、又はグアニジノ基の二つの窒素原子がその置換基であるＲ^２Ｂ、Ｒ^２Ｃ又はＲ^２Ｄのうちの一つ又は二つとともに環を形成して飽和又は不飽和の５員又は６員の環を表すか；
又は−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ）−で５〜７員の環を表し；Ｅは、（１）エテニレン基、（２）−ＮＲＣＯ−、（３）−ＮＲＣＯＮＨ−、（４）−ＣＯＮＲ−、（５）エチニレン基、（６）−ＮＲＳＯ_２−又は（７）アミノアルキレン基（ここにＲは水素又は置換されていてもよいアルキルを表す）を表し；
Ｒ^３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ^４、Ｒ^５は、同一又は異なって、（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＲ^７、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ここにＲ^６、Ｒ^７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ^４とＲ^５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
２）一般式（ＩＩ）

式中、Ｒ^１は、水素原子又はアルキルを表し；
Ａ^１及びＡ^２は、同一又は異なって、（１）単結合又は（２）置換されていてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基（かかる脂肪族炭化水素基は、間に−ＮＨ−、Ｏ及びＳからなる群より選択されるヘテロ原子を１個含有していてもよく、また任意の位置に１〜３個の不飽和結合を含んでいてもよい）を表し；
Ｑは、（１）単結合、（２）置換されていてもよい３〜８員のシクロアルキレン基、（３）置換されていてもよいフェニレン基、又は（４）置換されていてもよい４〜８員の、二価の複素環基を表し；
Ｒ^２Ａ’、Ｒ^２Ｂ’は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表すか；
又は−Ｎ（Ｒ^１）−Ａ^１−Ｑ−Ａ^２−Ｎ（Ｒ^２Ａ’）−で５〜７員の環を表し；
Ｒ^３は、置換されていてもよいフェニル基又は複素環基を表し；
Ｒ^４、Ｒ^５は、同一又は異なって、（１）水素原子、アルキル、アルコキシ、アラルキルオキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、−ＮＲ^６Ｒ^７、−ＮＲ^６ＣＯＲ^７、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^７、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、（ここにＲ^６、Ｒ^７は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す）を表すか、又は（２）隣接するＲ^４とＲ^５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯ−（式中、ｎは１又は２の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す；
３）一般式（ＩＩＩ）で示される化合物

［式中、

は、ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を表し；Ｃｙはハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基及び−Ｒ^１４で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜２０の１、２又は３環性脂肪族炭素環基を表し；

は、ハロゲン原子、低級アルキリデン基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ｒ^１３で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜１４の１又は２環性脂肪族含窒素複素環基を表し；Ｒ^１１は水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基若しくはジ低級アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基及び−Ａｒ^２で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ^１２は水素原子又は低級アルキル基を表し；Ｒ^１３はアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジ低級アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（低級アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、芳香族複素環及び−Ｒ^１５で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ^１４は炭素数３〜１０のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し；Ｒ^１５は、芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルコキシ基；Ａｒ^２はハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を意味する］で表される化合物、その塩又はエステル。
４）一般式（ＩＶ）で示される化合物

［式中、Ｒ^２１及びＲ^２２はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸基によって置換されてもよい低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ^２３及びＲ^２４はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、環Ａはアリール基又は複素環基であり、環Ｂはフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基又はシクロヘキセニル基であり、Ｘ^２０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、アミノ基、シアノ基又は

｛式中、Ｗは単結合、−ＣＨ＝ＣＲ^２６−（式中、Ｒ^２６は水素原子又はアリール基である。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ^２７−（式中、Ｒ^２７は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル基である。）、カルボニル基、スルフィニル基又は−ＮＨＣＯ−であり、環Ｇはアリール基、複素環基、シクロアルキル基又は縮合アリール基であり、Ｒ^２５はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又はフェニル基であり、ｔは環Ｇ上の置換基の数を表す０若しくは１〜５の整数であり、ｔが２〜５の整数であるときＲ^２５は同一若しくは異なってもよく、ｍは０若しくは１〜８の整数であり、ｇは０若しくは１〜４の整数である。｝である。］で表されるアミド誘導体。
ノシセプチンアンタゴニストが請求項２の（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）に記載された化合物である請求項１記載の鎮痒剤。
ノシセプチンアンタゴニストが（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メトキシキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−アミジノ−２−｛［２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−６−メチルキナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシルアミン二塩酸塩、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−シクロオクチルメチル−３−ヒドロキシメチル−４−ピペリジル］−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン塩酸塩及びＮ−（４−アミノ−２−メチル−６−キノリル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩からなる群より選択される化合物である請求項１記載の鎮痒剤。
ノシセプチンアンタゴニストの治療上有効量と製薬上許容しうる担体や賦形剤を含有する鎮痒剤。